KR20220012274A - 플루오린 함유 화합물 및 이의 항암 의학적 용도 - Google Patents

플루오린 함유 화합물 및 이의 항암 의학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 II/III로 표시되는 플루오린-함유 화합물 및 이의 항암 의학적 용도를 제공한다.

Description

플루오린 함유 화합물 및 이의 항암 의학적 용도
본 발명은 항암 화합물의 연구 및 개발 분야에 속하고, 중국 특허 출원번호 2016800150788(공개번호: CN107530556A)에 대응하는, 특허 출원 번호 PCT/US2016/021581(공개번호: WO2016145092A1)에 개시된 화합물을 추가로 연구 및 개발하여 얻은 일련의 AKR1C3 효소활성 DNA 알킬화제에 관한 것이다.
플루오린-함유 화합물 및 이의 항암 의학적 용도에 관한, 2019년 5월 13일에 본 출원인에 의해 출원된 중국 특허 출원 번호 CN201910392606.7 및 플루오린-함유 화합물 및 이의 항암 의학적 용도에 관한, 2019년 12월 20일에 본 출원인에 의해 출원된 중국 특허 출원 번호 CN201911324466.6가 본원에 참조로 포함된다.
본 사에서 개발하는 과발현된 aldo-keto 환원효소 1C3(AKR1C3)(중국 특허 출원번호 CN2016800150788(공개번호: CN107530556A)에 대응하는, 특허 출원 번호 PCT/US2016/021581(공개번호 WO2016/145092)의 DNA 알킬화제)을 타겟으로 하는 DNA 알킬화 항암제의 모든 화합물은 황색 오일이다. 이 화합물들은 고체가 아니기 때문에, 후속 연구 및 제제(formulation) 개발에 다음과 같은 어려움이 있다.
분리 및 정제는 복잡하고 비용이 많이 소요된다. 이러한 화합물은 오일로서 고효율/저비용의 재결정 또는 슬러리 정제로는 정제할 수 없으며, 컬럼 크로마토그래피로만 정제할 수 있다. 이는 복잡한 조작을 초래하므로, 활성 약제학적 성분의 제조에 높은 비용이 소요되게 한다.
제제는 불편하고 안정성이 좋지 않다. 오일은 편리하게 운송/계량할 수 없다. 중요하게는, 오일은 제제의 제형을 개발하고 다양화하는 것을 불가능하거나 불편하게 한다. 일반적으로 동결건조된 주사용 분말이나 투여용 주사액으로만 개발이 가능하며, 투여 방법이 다양하지 않고 비용이 많이 소요된다. 또한 일부 환자는 동결건조된 분말 또는 주사액을 주입하는 것에 잘 따르지 않는다.
전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 DNA 알킬화제에 관한 중국 특허 출원 번호 CN2016800150788(공개번호: CN107530556 A)에 대응하는 특허출원 번호 PCT/US2016/021581(공개번호 WO2016/145092)에 개시된 바와 같이 화합물을 구조적으로 변형하여 일련의 불소 함유 화합물을 설계 및 합성한다.
따라서, 전술한 중국 특허 출원번호 2016800150788(공개번호: CN107530556A)에 대응하는, 특허 출원 번호 PCT/US2016/021581(공개번호: WO2016145092A1)가 본원에 참조로 포함된다. 본원에 제공된 임의의 정의 또는 개념이 전술한 출원 문서에 제공된 정의 또는 개념과 다른 경우, 본원에 제공된 정의 또는 개념이 우선한다. 본원에 제공된 임의의 정의 또는 개념이 명확하게 정의되거나 제한되지 않는 경우, 전술한 출원 문서에 따라 정의된다. 본원에서 명확하게 정의되거나, 제한되지 않는 다른 개념 또는 정의는 무엇보다도 유기화학 및 의약 화학의 교과서 및 핸드북에 따라 해석되어야 한다.
특허 출원 PCT/US2016/021581, PCT/US2016/025665 및 PCT/US2016/062114에 개시된 화합물 3424는, 국제적으로 독창적인, 종양 선택성이 높은 소분자 타겟 치료제로서, 다양한 전임상세포 및 동물 모델에서 우수한 항암효과를 나타내었다. 이들 화합물은 aldo-keto reductase AKR1C3의 특이적 기질로서, AKR1C3를 과발현하는 암 세포에서만 빠르고 효과적으로 환원될 수 있어, 세포 독소를 방출하여 암세포를 고도로 선택적으로 죽이는 효과를 나타낸다.
문헌들(문서 1: Richard B. Lock, Kathryn Evans, Raymond Yung, Tara Pritchard, Beverly A. Teicher, JianXin Duan, Yuelong Guo, Stephen W.Erickson, Malcolm A. Smith. The AKR1C3-Activated Prodrug OBI-3424 Exerts Profound In Vivo Efficacy Against Preclinical Models of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia(T-ALL); a Pediatric Preclinical Testing Consortiu LCM Study [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets 및 Cancer Therapeutics; 2017 Oct 26-30; Philadelphia, PA. Philadelphia(PA): AACR; Mol Cancer Ther 2018; 17 (1Suppl): Abstractnr LB-B16; 문서 2: Evans K, Duan J, Pritchard T, Jones CD, McDermottL, Gu Z, Toscan CE, El-ZeinN, MayohC, Erickson SW, Guo Y, Meng F, Jung D, Rathi KS, Roberts KG, Mullighan CG, Shia CS, Pearce T, Teicher BA, Smith MA, Lock RB. OBI-3424, a novel AKR1C3-activated prodrug, exhibits potent efficacy against preclinical models of T-ALL. Clin Cancer Res. 2019 Apr 23. pii:clin canres.0551.2019.doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551 포함)에서 알수 있듯이, 화합물 AST-3424(OBI-3424)(즉, 화합물 2870의 S-이성질체)는 백혈병, 폐암과 같은 암에 대한 1상 임상시험에서 좋은 결과를 나타내었다.
이러한 일련의 모든 화합물은 보관, 수송, 계량이 용이하지 않아 결점이 많은 오일이기 때문에, 실온에서 고체인 유사 화합물의 개발이 필요하다.
연구군은 염 형성에 의해 오일을 고체 염으로 전환하는 해결방법을 사용하는 것을 생각했다. 그럼에도 불구하고, 황산/염산과 같은 무기산과 질소 함유 3원 고리 사이의 염 형성 반응으로, 원하는 염을 만들 수 없다는 것을 실험을 통해 발견하였고: 실험은 산성 조건 하에서, 전술한 CN107530556A에 개시된 화합물의 질소-함유 3원 고리가 개방되어 고리-열림 부산물을 형성할 것이라는 것을 입증하였다. 수많은 실험적 시도가 전술한 기존의 방법이 실현 가능하지 않음을 나타내었다.
경험 및 실험 결과에 따르면, 상기 화합물의 구조에서 특수한 위치(예를 들어, 니트로벤젠 고리 및 포스페이트 아민기의 사이의 위치)에 특수한 트리플루오로메틸기, 플루오린-치환 아릴기, 또는 헤테로아릴기와 같은 플루오린-함유기를 창조적으로 도입하였다. 이러한 변형 후, 생성된 모든 화합물은 고체(고체 및 왁스 포함)인 것으로 밝혀졌다.
추가 시험관 내(in vitro) 실험은 이러한 화합물이 시험관 내에서 암세포의 증식을 억제하는 강력한 활성을 가진다는 것을 나타낸다. 또한, 화합물 및 AKR1C3 억제제 TH03021의 조합은 감소된 억제 활성을 가진다는 것이 밝혀졌다. 이는 특정 위치에 특정 플루오린-함유기를 도입하면 화합물을 고체로 만들어 제제 제조를 용이하게 하고, 계량 및 보관을 용이하게 할 수 있고, AKR1C3 효소-활성 DNA 알킬화제를 여전히 얻을 수 있음을 입증한다.
화합물 I, II 또는 III, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물이 제공된다.
Figure pct00001
여기서,
R1은 C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 또는 7-15원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리이고;
R2는 수소, 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 설프히드릴, 아미노, OTs, OLCMS, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 에테르 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 Z-치환 알콕시, -CONR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR7, -OCOR6, -NR6SO2R7 또는 -NR6SO2NR6R7이거나, 또는 R2는, 이와 결합되어 있는 R1 기의 원자와 함께 7-15원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리를 형성하고;
R3는 수소, 할로겐, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 설프히드릴, 아미노, OTs, OLCMS, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 Z-치환 C1-C6 알콕시, -CONR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R6, -OCO-R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR7, -OCOR6, 또는 -NR6SO2R7이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 설프히드릴, 아미노, OTs, OLCMS, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 Z-치환 C1-C6 알콕시, -CONR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR6, -OCOR6 또는 -NR6SO2R7이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 벤젠 고리의 원자와 함께 7-15원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리를 형성하고;
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 시아노 또는 이소시아노, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알콕시 또는 Z-치환 C1-C6 알콕시이거나, 또는 R6 및 R7는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-7원 헤테로시클릴 또는 Z-치환 5-7원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8 및 R10는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아릴 또는 Z-치환 아릴, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬이고, R8 및 R10 중 적어도 하나는 반드시 수소 또는 중수소이고;
R9는 적어도 하나의 플루오린 원자 또는 니트로기가 치환된, 치환된 C6-C10 아릴, 적어도 하나의 플루오린 원자 또는 니트로기가 치환된, 치환된 4-15원 헤테로고리, 또는 적어도 하나의 플루오린 원자 또는 니트로기가 치환된, 치환된 5-15원 헤테로아릴이고;
치환기 Z는 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 설프히드릴, 아미노, OTs, OLCMS, C1-C3 알킬 또는 치환된 알킬, C1-C3 알콕시 또는 치환된 알콕시, C2-C3 알케닐 또는 치환된 알케닐, C2-C3 알키닐 또는 치환된 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 방향족 고리, 헤테로고리, 헤테로방향족 고리 및 융합 고리 또는 치환된 방향족 고리, 헤테로고리, 또는 헤테로방향족 고리 및 융합 고리이고, 치환 패턴은 단일(mono)-치환 또는 이중(di)-치환이고;
R9의 치환된 C6-C10 아릴, 치환된 4-15원 헤테로고리 또는 치환된 5-15원 헤테로아릴의 치환기는 할로겐 원자, 니트로, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 아미노, C1-C3 알킬 또는 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 벤젠 고리, 치환된 벤젠 고리, C1-C3 알콕시 또는 할로겐 원자-치환된 알콕시이다.
치환은 넓은 의미를 가진다. 이는 단일-치환(벤젠 고리의 하나의 탄소 원자의 하나의 수소 등이 치환될 수 있음) 또는, 특정 C 원자에 대한 다중 치환, 즉, 이중-치환, 삼중(tri)-치환(예를 들어, 젬-디플루오로메틸(gem-difluoromethyl) 및 젬-트리플루오로메틸(gem-trifluoromethyl)), 또는 고리 중의 상이한 C 원자에 분리 치환(예를 들어, 퍼플루오로벤젠)을 포함하는 다중 치환일 수 있다.
헤테로고리 및 헤테로아릴은 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리 및 7원 고리를 포함한다. 이의 예를 하기에 기재하였다.
3원 고리는 에틸렌 산화물, 아지란 및 에틸렌 설파이드를 포함하고;
4원 고리는 아제티딘, 옥사에티딘, 티아에티딘 및 에티딘을 포함하고;
5원 고리는 피롤리딘, 피롤린, 1-피롤린, 3-피롤린, 2-피롤린, 피롤, 피라졸리딘, 2-피라졸린, 이미다졸, 피라졸, 푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 티오펜, 설포란, 포스폴, 옥사졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 1, 3, 4-티아디아졸을 포함하고;
6원 고리는 피페리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 피리딘, 피란, 티오피란, 디히드로피리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리다진, 피라진, 1,3,5-트리아진 및 1,3,5-트리티안을 포함하고;
7원 고리는 아제판(아자시클로헵탄), 옥사헵탄, 티아헵탄, 아제핀, 옥세핀, 및 티에핀을 포함한다.
융합 고리는 상기 헤테로고리 및 헤테로아릴의 축합 또는 상기 헤테로 고리 및 헤테로아릴과 시클로알칸 구조의 축합으로 정의된다. 축합은 단일 결합을 통해 결합하거나 또는 1, 2, 또는 심지어 3개의 원자를 공유하는 형태(즉, 스피로시클릭, 축합 또는 가교 고리)일 수 있다. 하기는 일반적인 융합 고리 구조의 일부이다: 나프탈렌, 퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴노옥살린, 비페닐, 쿠마린, 플루오렌, 디페닐카란, 카르바졸, 안트라센, 아크리딘, 티오페나진, 아다만탄, 아줄렌, 페난트렌, 안트라퀴논, 플라보노이드 및 이소플라본.
명백히, 상기 화합물은 동위원소 Z로 치환된 화합물 또한 포함한다. Z 치환의 일반적인 패턴은 수소 할로겐 원자 H가 중수소 원자 중수소(D)로 치환되는 것이다.
특히, 중수소로 치환된 위치는 하기 식에 나타내었듯이, 식 II 및 III의 Ph-C*-에 위치한다.
Figure pct00002
또한, 상기 제공된 화합물에서,
R1은 페닐 또는 Z-치환 페닐, 6원 질소-함유 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 6원 질소-함유 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 또는 9-14원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리이고;
R2은 수소, 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 질소-함유 헤테로고리 또는 Z-치환 질소-함유 헤테로고리, 5-15원 질소-함유 헤테로아릴 또는 치환된 질소-함유 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 플루오린-치환 C1-C6 알콕시, -CONR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR7, -OCOR6, -NR6SO2R7 또는 -NR6SO2NR6R7이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 플루오린-치환 C1-C6 알콕시이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-7원 헤테로고리기 또는 Z-치환 5-7원 헤테로고리기를 형성한다.
또한, 상기 제공된 화합물에서,
R1은 페닐 또는 Z-치환 페닐, 6원 질소-함유 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 6원 질소-함유 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 또는 9-14원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리이고;
R2는 수소, 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 질소-함유 헤테로고리 또는 Z-치환 질소-함유 헤테로고리, 5-15원 질소-함유 헤테로아릴 또는 치환된 질소-함유 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 플루오린-치환 C1-C6 알콕시, -CONR6R7, -SO2R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR6, -OCOR6, -NR6SO2R6, 또는 -NR6SO2NR6R7이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 플루오린-치환 C1-C6 알콕시이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-7원 헤테로고리기 또는 Z-치환 5-7원 헤테로고리기를 형성한다.
또한, 상기 제공된 화합물에서, R1은 페닐, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 푸란, 피란, 티오피란, 티아졸, 디히드로피리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리다진, 피라진, 1,3,5-트리아진, 나프탈렌, 퀴닌, 벤조티아졸, 벤조티오피란, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인돌, 이미다조피리딘 또는 Z-치환 페닐, 피페리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 푸란, 피란, 티오피란, 티아졸, 디히드로피리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리다진, 피라진, 1,3,5-트리아진, 나프탈렌, 퀴닌, 벤조티아졸, 벤조티오피란, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인돌 또는 이미다조피리딘이고;
R2는 -CON(CH3)2, -SO2CH3, -OCOO-CH3, -COOCH3, -NHCOCH3, -NMeCOCH3, -NHCOCF3, -OCOCH3, -NHSO2CH3, -NMeSO2CH3, -NHSO2CF3, -NMeSO2CF3, -CF3, F, Cl, Me, 벤젠, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, -OCF3, 피리딜, 플루오로피리딜, 클로로피리딜, 푸릴, 티오피란, 티아졸, -CONMePh, C5-C6 시클로알킬 또는 F-치환 C5-C6 시클로알킬,
Figure pct00003
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Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이다. 상기 물결선은 왼쪽에서 연결된 원자가 위치한 고리의 모든 원자가 될 수 있는 위치에서 다른 원자를 연결하는 화학 결합을 의미한다.
또한, 식 I의 R2는 H이다.
또한, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H이다.
또한, R8 및 R10는 각각 독립적으로 H이다.
또한, R9는 모노플루오로, 플루오로클로로, 디플루오로 또는 테트라플루오로-치환 페닐이다.
또한, R9는
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 또는
Figure pct00022
이다.
상기 물결선으로 잘린 실선은 화학 결합을 나타낸다. 화학 결합의 한쪽 끝은 고리에 있는 임의의 원자인 다른 원자를 연결하거나, 원자를 연결하여 임의의 구조(E/Z 또는 R/S)를 형성한다.
또한, 상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
,
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
또한, 상기 제공된 화합물에 관하여, 염은 염기성 염 또는 산성 염일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 화학식 II 또는 화학식 III의 염의 형태를 포함할 수 있다. 즉, 본 발명은 본원에 나타낸 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 염은 무기 염기(예: 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물) 또는 유기 염기(예: 모노에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민)와의 화합물의 염을 포함하는 염기성 염일 수 있다. 대안적으로, 염은 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산) 또는 유기산(예: 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 옥살산, 말레산 및 시트르산)와의 화합물의 염을 포함하는 산성염일 수 있다. 화합물의 허용 가능한 염, 용매화물 등을 선택하여 제조하는 것은 당업계에 잘 알려진 기술이다.
또한, 상기 제공된 화합물에 관하여, 용매화물은 수화물, 알코올화물 등이다.
본원에 기재된 화합물은 용매화물 형태로 사용될 수도 있다. 즉, 본 발명은 본원에 나타낸 식 II 또는 III의 화합물은 약학적으로 허용되는 용매화물을 제공한다. 상기 용매화물은 수화물, 알코올화물 등이고, 상기 알코올화물은 에탄올레이트를 포함한다.
또한, 본 발명은 전술한 식 II 또는 식 III의 화합물의 종양 및 암을 치료하는 약제 제조에 대한 용도 또한 제공한다.
또한, 본 발명은 환자의 종양 및 암 질환을 치료하는데 사용하기 위한 전술한 식 II 또는 식 III의 화합물을 포함하는 약제 또는 제제 또한 제공한다.
상기 종양 및 암은
폐암, 비소세포 폐암, 간암, 췌장암, 위암, 골암, 식도암, 유방암, 전립선암, 고환암, 결장암, 난소암, 방광암, 자궁경부암, 흑색종, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭성 선암종, 낭성 암종, 수질 암종, 기관지 암종, 골세포 암종, 상피암, 담관암 암종, 융모암, 배아 암종, 정상피종, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 교모세포종, 성상 세포종, 수 모세포종, 두개인두종, 뇌실막 세포종, 송과체 종양, 혈구아 세포종, 성대 신경종, 수막종, 신경 모세포종, 시신경 모세포종, 망막 모세포종, 신경 섬유종, 섬유 육종, 섬유 모세포종, 섬유종, 섬유 선종, 섬유 연골종, 섬유 낭종, 섬유 점액종, 섬유 골종, 섬유 점액 육종, 섬유 유두종, 점액 육종, 점액 낭종, 점액 연골종, 점액 연골 육종, 점액 연골 섬유 육종, 점액성 섬유 육종, 점액 모세포종, 지방 육종, 지방종, 지방 선종, 지방 모세포종, 지방 연골종, 지방 섬유종, 지방 혈관종, 점액 지방종, 연골 육종, 연골종, 연골 근종, 척삭종, 융모암, 융모막상피종, 융모막암종, 골육종, 골모세포종, 골연골섬유종, 골연골 육종, 골연골종, 골낭종, 뼈 상아질종(
Figure pct00036
), 골섬유종, 골섬유 육종, 혈관 육종, 혈관종, 혈관 지방종, 혈관연골종, 혈관모세포종, 혈관각화종, 혈관성 교종, 혈관 내피종, 혈관 섬유종, 혈관 근종, 혈관 지방종, 혈관 림프관종(
Figure pct00037
), 혈관 지방근종, 혈관 근지방종, 혈관 근육종, 혈관 점액종, 혈관 조혈피종, 림프관 육종, 림프 육아종, 림프관종, 림프종, 림프 점액종, 림프 육종, 림프관 섬유종, 림프구종, 림프 상피종, 림프 모세포종, 내피종, 내피 모세포종, 활막종, 활막 육종, 중피종, 결합조직 종양, 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근종, 평활근 육종, 평활근 모세포종, 평활근 섬유종, 횡문근종, 횡문근 육종, 횡문근 점액종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 질별성 빈혈, 적혈구 증가증, 림프종, 자궁 내막암, 신경아교종, 결장 직장암, 갑상선암, 요로 상피암 또는 다발성 골수종을 포함하고; 바람직하게는, 상기 암 또는 종양은 중추신경계의 암 또는 종양이다.
실험을 통해 본 발명의 화합물 중 일부는 세포막 투과성이 비교적 양호하고 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)을 비교적 잘 통과하여 중추 신경계로 들어갈 수 있음이 확인되었다. 따라서 이러한 화합물은 뇌의 두개강(cranial cavity)과 중추신경계의 척수에 있는 종양 및 암에 보다 쉽게 작용할 수 있다.
본 발명은 전술한 약제 또는 제제를 적용하는 단계; 및 AKR1C3 항체를 사용하여 환자의 암 세포의 AKR1C3 환원효소 함량 또는 발현 수준을 결정하는 단계, 및 측정된 AKR1C3 환원효소 함량 또는 발현 수준이 소정값 이상인 경우 전술한 약제 또는 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 종양의 치료 방법을 제공한다.
AKR1C3 환원효소 함량은 ELISA 및 ICH 방법을 포함하는 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
혈장 및 혈액과 같은 액체 샘플은 시판되는 인간 aldo-keto 환원효소 1c3(AKR1C3) ELISA 분석 키트를 사용하여 직접 검출할 수 있다. 다른 샘플은 처리 후 검출된다.
면역조직화학(ICH) 방법은 고체 종양 샘플을 검출하는 데 적합하다.
본 발명은 전술한 약제 또는 제제를 적용하는 단계; 및 AKR1C3 환원효소 함량을 조절하는 단계, 및 AKR1C3 환원효소 함량이 소정값 이상으로 조절된 경우 전술한 약제 또는 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 종양 치료 방법을 제공한다.
연구에 따르면 방사선 치료 후, 두경부암 환자의 종양 조직에서 AKR1C3 효소의 함량이 증가한다. 따라서 방사선 치료에 사용되는 방사선을 환자의 종양 조직에 조사하여 AKR1C3 효소의 발현 수준을 높이는 것이 가능하다. 방사선은 방사성 동위원소(radioisotopes)에 의해 생성되는 α, β, γ선과 다양한 x-선 처리기 또는 가속기에 의해 생성되는 x-선, 전자선, 양성자선 및 기타 입자선을 포함한다.
이 방법은 주로 환자의 AKR1C3 환원효소 함량이 상대적으로 낮은 경우에 시행하며, 특정 조절 치료/투여 과정을 통해 환자의 AKR1C3 환원효소 함량 수준을 적정 수준으로 조절하여 수행된다.
본 발명은 또한 하기 화합물의 제조를 위한 반응식을 제공한다:
화합물 V 및 VI를 닫힌 고리(closed ring)에 대한 축합 반응을 시켜, 상기 식 II 및 III의 화합물을 제공한다:
Figure pct00038
여기서 Y는 이탈기이고, 남은 변수들은 식 II 및 III의 화합물에서 정의하였다.
또한, 전술한 제조 방법에서,
Y는 Cl, Br, I, -OTs, -ONO2, -OLCMS 또는 -OTf이고,
축합 반응에서, 유기 아민은 산-결합제로 사용되고, 명백히 무기 염기도 산-결합제로 사용될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염을 포함한다.
또한, 상기 제조 방법에서, Y는 Br이고, 축합 반응에서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)이 산-결합제로 사용되고, 산화은(Ag2O)이 촉매로 사용된다.
본 발명은 하기 제조 반응식 또한 제공한다:
전술한 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00039
화합물 VII를 R2R1OH와 반응시켜 화합물 II를 제조하고, 및 화합물 VIII를 R2R1OH와 반응시켜 화합물 III를 제조하거나, 또는
Figure pct00040
를 YR1R2와 반응시켜 화합물 II 및 III를 수득하고,
여기서 Y는 이탈기이고, M은 H 또는 알칼리 금속이고, 잔여 치환기는 상기 반응식에서 정의하였다.
또한, 상기 제조 방법에서, Y는 F, Cl, Br, I, -OTs, -ONO2, -OLCMS 또는 -OTf이고, 염기는 반응 중에 첨가된다.
여기서 염기는 유기 염기(유기 아민 포함) 또는 무기 염기(MOH, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속임)일 수 있고: 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 중탄산염, 아황산염 및 중아황산염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 및 수소화물, 또는 기타 탈수소화 시약: 알칼리 금속 알킬레이트(RM, R은 알킬기 , M은 알칼리 금속) 및 알칼리 금속 알코올레이트(MOR, R은 히드로카빌기 및 M은 알칼리 금속)일 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제 또는 제제에 관하여, 제조된 약제는 제시된 화합물 또는 이들의 염 또는 용매화물의 특정 투여량 범위를 함유하고, 및/또는 제조된 약제는 특정 투여 형태이고, 특정 투여 방식을 사용하여 투여된다.
본 명세서에 기재된 용도와 관련하여, 제조된 약제는 또한 약학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 상기 약제는, 예컨대 정제, 좌제, 분산성 정제, 장용-코팅 정제, 츄어블 정제, 경구 붕해 정제, 캡슐제, 당-코팅 정제, 과립, 건조 분말, 경구 용액, 주사용 소바늘, 주사용 동결 건조 분말, 또는 주입 용액과 같은 임상적 투여를 위한 임의의 투여 형태일 수 있다. 특정 투여 형태 및 투여 방식에 따라, 약제 내 약학적으로 허용 가능한 보조제 또는 부형제는 희석제, 가용화제, 붕해제, 현탁제, 윤활제, 접착제, 충전제, 향미제, 감미료, 항산화제, 계면 활성제, 방부제, 포장제 및 안료 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
바람직하게는 상기 환자는 포유류이고, 더 바람직하게는 인간이다.
이하, 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 설명한다. 당업자는 이러한 실시예가 본 발명을 설명하기 위해서만 사용되며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
하기 실시예의 실험 방법은 달리 언급되지 않는 한 모두 통상적인 방법이다. 하기 실시예에 사용된 의약의 원료, 시약 등은 달리 언급되지 않는 한 모두 시판품이다.
"환자" 및 "대상"은 암 치료를 필요로 하는 포유동물을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 일반적으로, 환자는 인간이다. 일반적으로, 환자는 암을 진단받은 인간이다. 특정 구현예에서, "환자" 또는 "대상"은, 약물 및 치료법을 스크리닝, 특정, 및 평가하는데 사용되는 비-인간 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 마우스 또는 랫트를 지칭한다.
"전구약물"은, 투여된 후, 적어도 하나의 특성에 대해 생물학적으로 활성인 또는 보다 활성인 화합물(또는 약물)로 대사되거나 아니면 변환되는 화합물을 지칭한다. 약물에 대해 전구약물은, 약물에 비해 덜 활성이거나 비활성이 되는 형태로 화학적으로 변형되지만, 화학적 변형은, 전구약물이 투여된 후, 대사적 또는 기타 생물학적 과정에 의해 해당 약물이 생성되도록 하는 것이다. 전구약물은, 활성 약물에 비해, 변경된 대사 안정성 또는 수송 특성, 더 적은 부작용 또는 더 낮은 독성, 또는 개선된 향을 가질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 388-392] 참조, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서의 내용에 포함됨). 전구약물은 해당 약물 외에 반응물을 사용하여 합성될 수 있다.
"고형 종양"은, 뼈, 뇌, 간, 폐, 림프절, 췌장, 전립선, 피부 및 연 조직 (육종)에서의 전이 종양을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
약물의 "치료적 유효량"은, 암 환자에 투여될 때, 예컨대, 암 환자의 하나 이상의 징후의 완화, 개선, 경감 또는 제거와 같은 의도된 치료 효과를 가지게 될 약물의 양을 의미한다. 치료 효과는 반드시 1회의 투여로 나타나지 않고, 일련의 투여 후에만 나타날 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
상태 또는 환자"의 치료"는, 임상 결과를 포함하여, 유익한 결과 또는 바람직한 결과를 얻기 위해 단계를 밟는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는, 암의 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선; 질환 정도의 약화; 질환 진행의 지연 또는 지체; 질환 상태의 완화, 경감, 또는 안정화; 또는 다른 유익한 결과를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 암의 치료는, 몇몇 경우에 부분적 반응 또는 안정적인 질환을 일으킬 수 있다.
"종양 세포"는, 임의의 적절한 종, 예를 들어, 쥣과 동물, 개과 동물, 고양잇과 동물, 말과 동물, 인간과 같은 포유 동물의 종양 세포를 의미한다.
본 발명의 상기 설명의 구현예들은 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 당업자는, 본 발명에 따라 다양한 개질 및 변형을 시도할 수 있고, 본 발명의 기술적 사상 이내의 개질 및 변형은 본 발명에 첨부된 청구범위의 범위에 포함될 것이다.
1. H460 암세포 억제에 대한 테스트 데이터
시험관 내 인간 종양 세포주 세포독성 분석
H460 비소세포폐암 인간 종양 세포주에 대한 시험관 내 증식 데이터는 하기 화합물 표에 기록되어있다.
IC50 값은 나노몰로 기록되며, 2시간 동안 다양한 농도의 화합물을 노출시킨 후 세척 단계 및 새로운 배지(media)를 첨가한 후 성장 및 세포 생존성 염색(cell viability staining) 및 배지로만 처리된 대조군과 비교한 결과이다.
구체적으로, 기하급수적으로 성장하는 세포를 96 웰 플레이트에 웰당 4 x 103 세포의 밀도로 시딩(seeding)하고, 테스트 화합물을 첨가하기 전에, 24시간 동안 37℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대습도에서 인큐베이션하였다. 화합물을 원하는 최종 테스트 농도의 200배로 100% DMSO에 용해시켰다. 약물 첨가 시 화합물을 완전한 배지로 원하는 최종 농도의 4배로 추가 희석하였다. 특정 농도의 화합물 50μl의 분취량(aliquot)을 이미 150μl의 배지를 포함하는 미량정량(microtiter) 웰에 첨가하여 기록된 최종 약물 농도를 얻었다. 약물 첨가 후, 플레이트를 추가로 2시간 동안 인큐베이션한 다음, 약물을 세척하고 새로운 배지를 첨가하고 플레이트를 37℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 70시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션이 끝나고, AlamarBlue 분석을 사용하여 생존 세포를 정량화했다. 50%의 성장 억제를 초래하는 약물 농도(IC50)를 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 계산하였고, 그 결과를 하기 표에 나열하였다.
유사하게, 화합물이 인간 AKR1C3(aldosterone reductase family 1 member C3)에 의해 활성화되는지 추가로 증명하기 위해, H460 암세포의 증식에 대한 일부 화합물의 효과를 특정 AKR1C3 효소 억제제(3 마이크로몰 농도에서)의 존재 하에 테스트하였다. 억제제가 첨가된 화합물 용액이 화합물로 처리하기 2시간 전에 세포 배양물에 첨가되었다. 사용된 억제제는 화합물 36, 즉, Flanagan et al., Bioorganic 및 Medicinal Chemistry (2014), pages 962-977의
Figure pct00041
이었다.
번호 화합물 IC 50　 (nM) AKR1C3 억제제 TH-3021 를 첨가할 때 얻은 IC 50　 (nM)
1
Figure pct00042
 1.97 460
2
Figure pct00043
 0.3518 >1000 　
3
Figure pct00044
 0.4172 >1000
4
Figure pct00045
 9.308 >1000
5
Figure pct00046
 5.874 228.1
6
Figure pct00047
 1.268 813.1
7
Figure pct00048
 25.57 >1000
8
Figure pct00049
 0.5265 >1000
9
Figure pct00050
 18.45 >1000
10
Figure pct00051
 테스트하지 않음 테스트하지 않음
11
Figure pct00052
 137.2 >1000
12
Figure pct00053
 87.3 >1000
13
Figure pct00054
 42.25 >1000
14
Figure pct00055
 29.99 >1000
15
Figure pct00056
 11.39 >1000
16
Figure pct00057
 6.782 >1000
17
Figure pct00058
 7.258 >1000
18
Figure pct00059
 35.45 >1000
19
Figure pct00060
 312.9 >1000
20
Figure pct00061
 46.81 >1000
21
Figure pct00062
 6.984 176.2
22
Figure pct00063
 1.374 139.2
23
Figure pct00064
 6.04 794.8
24
Figure pct00065
 4.325 >1000
25
Figure pct00066
 1.859 179.1
26
Figure pct00067
 1.199 175.2
27
Figure pct00068
 9.316 >1000
28
Figure pct00069
 2.364 649.2
29
Figure pct00070
 60.08 >1000
30
Figure pct00071
 79.9 >1000
33
Figure pct00072
 테스트하지 않음 테스트하지 않음
34
Figure pct00073
 38.54 >1000
35
Figure pct00074
 테스트하지 않음 테스트하지 않음
36
Figure pct00075
 <4.37 237.5
37
Figure pct00076
 12.34 136
38
Figure pct00077
 5.526 267.1
39
Figure pct00078
 7.794 137.3
40
Figure pct00079
 14.72 >1000
41
Figure pct00080
 2.541 341.2
42
Figure pct00081
 29.3 >1000
43
Figure pct00082
 30.42 102
44
Figure pct00083
 9.418 >1000
47
Figure pct00084
 8.135 테스트하지 않음
48
Figure pct00085
 3.697 테스트하지 않음
49
Figure pct00086
 9.605 >1000
실험은 인간 AKR1C3이 상기 화합물의 활성화를 촉진함과 동시에 이 일련의 화합물이 암세포의 증식을 억제하는 활성을 갖는다는 것을 입증한다.
2. 화합물 합성예
THF는 테트라히드로푸란을 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; EA 또는 EtOAC는 에틸 아세테이트를 나타내고; TEA는 트리에틸아민을 나타내며; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고; MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르를 나타내고; DMAP은 4-디메틸아미노피리딘을 나타내며; DBAD는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트를 나타내고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내며; LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분석을 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내며; t-BuOH는 tert-부탄올을 나타내고; DMF는 디메틸포름아미드를 나타내며; PE는 석유 에테르를 나타내고; 당량은 등가, 즉 몰비를 나타내며; TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 나타내고; DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타낸다.
합성 과정에서, 출처가 표시되지 않은 모든 화학 시약 및 약제는 분석적 또는 화학적으로 순수하고, 상업적인 시약 회사에서 구입하였다.
본원에 언급된 기타 영어 약어는 유기화학 분야의 해석에 따른다.
화합물 1의 합성
Figure pct00087
1-D (5g, 38.4 mmol)를 TFA(40mL)에 용해시키고, 우로트로핀 (5.6 g, 38.4 mmol, 1 당량, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 용매를 농축하여 제거하였다. 잔류물을 DCM (70 mL)에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 세척한 후, 농축된 염산으로 pH를 1로 조절하였다. 수용성 상(aqueous phase)를 DCM (50 mL x 2)으로 추출하고, 유기상을 혼합하고, Na2SO4로 건조하고, 농축시켜 백색 고체인 1-E (2.5 g, 수율 41.3%)을 얻었다. 1H-NMR (300M, CDCl3): δppm9.82 (s, 1H), 7.49 (d, J=6.6Hz, 2H). LCMS: 계산치 158.1, 실측치 157.0 ([M-H]-).
질소의 보호 하에서,
Figure pct00088
(1 g, 3.16 mmol) 및 1-E (1 g, 6.32 mmol)를 초건조(ultra-dry) THF (15 mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (1.66 g, 6.32 mml, 2 당량)을 첨가하였다. DBAD (1.46 g, 6.32 mmol, 2 당량)의 THF 용액 (6mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 물 8 mL를 0℃에서 적가하였다. 추출을 DCM(20ml×3)으로 수행한 뒤, 건조 및 농축하였다. 샘플을 혼합하고, 컬럼(200-300 메쉬 실리카겔, 석유 에테르:EA=3:1)을 통과시켜, 연노란색 고체 1-F(680 mg, 수율 47% 및 함량 80%)를 얻었다.
질소의 보호 하에서, 1-F (510 mg, 1.11 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰다. 수소화붕소나트륨 (84 mg, 2.22 mmol, 2 당량)을 배치로 첨가하고, 온도를 0°C로 유지시켰다. 반응을 1시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액 (3 mL)을 적가하였다. 추출을 EA (10 mL×3)로 수행한 후, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(100-200 메쉬 실리카겔, DCM: 메탄올=50:1)하여 생성물 1-B (300 mg, 수율=58.9%)를 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300M, CDCl3): δppm8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.09 (brs, 6H). LCMS: 계산치 458.4, 실측치 459.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 1-B (300 mg, 0.65 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (375 mg, 1.43 mmol, 2.2 당량), 및 브로모이소포스포르아미드 질소 머스타드 중간체(bromoisophosphoramide nitrogen mustard intermediate)(Br-IPM, 442 mg, 1.43 mmol, 2.2 당량, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 온도를 0°C로 감소시켰다. THF (3 mL) 중 DBAD (329 mg, 1.43 mmol, 2.2 당량)를 적가하였고, 실온에서 3시간 반응시켰다. 물 3mL를 적가하였다. 추출을 DCM (10 mL×3)으로 수행한 후, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, DCM: 메탄올=30: 1)하여 생성물(400 mg, 수율 82%)을 적갈색(reddish brown) 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300M, CDCl3): δppm7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.45-3.43 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 4H), 3.07 (brs, 6H). LCMS: 계산치 750.3, 실측치 750.8 ([M+1]+).
질소의 보호 하에서, 1-C (400 mg, 0.533 mmol)를 초건조 THF(4mL)에 용해시켰다. 산화은 (1.46 g, 6.29 mmol, 11.8 당량)를 첨가하였고, 및 디이소프로필에틸아민 (345 mg, 2.67 mmol, 5 당량)을 적가하였다. 온도를 환류 온도로 증가시켰고, 반응을 LCMS로 모니터링하고, 반응을 2.5시간 내에 완료시켰다. 셀라이트(celite)를 통한 흡입여과(suction filtration)를 수행한 후, THF로 수 회 세척하였고, 저온에서 농축시켜, 화합물 1(19 mg, 수율 6.07%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm7.99 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 8H). LCMS: 계산치 588.0, 실측치 589.0 ([M+H]+).
화합물 2의 합성
Figure pct00089
2-A1 (10.0 g, 50.99 mmol), 트리에틸 오쏘포르메이트 (9.8 g, 66.07 mmol, 1.32 당량), 12N HCl (0.15 ml)를 EtOH (30 ml)에 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 스핀-건조하여 2-A2(11.2 g, 조생성물)을 얻었다.
반응 완료 전, 2-A2 (11.2 g, 조생성물, 51.0 mmol) 및 KOH (2.3 g, 204.0 mmol, 4 당량)를 t-BuOH (150 ml)에서 4시간 동안 환류시켰다. 온도를 실온으로 감소시켰고, 물(100ml)를 첨가하고, 추출을 EtOAc (100 ml×3)로 수행하였다. 수용성 상을 12N HCl로 pH를 3-4로 조절하였고, 밤새 교반하였다. 그 후, EtOAc (100 ml×3)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 스핀-건조한 후, 석유 에테르(PE)(20ml)로 슬러리화하여, 2-A3 (4.4 g, 수율 44.4%)을 황백색(off-white) 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm10.21 (s, 1H), 6.46 (s, 1H). LCMS: 계산치 194.0, 실측치 192.8 ([M-H]-).
질소의 보호 하에서, 2-B1 (500 mg, 1.5 mmol), 즉,
Figure pct00090
, 2-A3 (1.45 g, 7.5 mmol, 5 당량), 및 DIEA (965 mg, 7.5 mmol, 5 당량)를 DMF(5ml)에 첨가하고, 50℃로 밤새 가열하였다. 반응의 전환율은 약 50%에 도달한 후 더 이상 증가하지 않았다. 실온으로 냉각한 후, H2O (20 ml)를 첨가하고, EtOAc (20 ml×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 염수(15 ml×3)로 세척하고, 물(15 ml×5)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켰고, 스핀-건조하여 용매를 제거하였고, 200-300 실리카겔 컬럼(PE: EtOAc=3:1)에 통과시켜 2-A4 (290 mg, 수율=33.9%)를 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm10.15 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). LCMS: 계산치 492.1, 실측치 493.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 온도를 0℃로 감소시키기 전, THF (3 ml)에 2-A4 (270 mg, 0.548 mmol)를 용해시켰다. 그 후, NaBH4 (42 mg, 1.1 mmol, 2 당량)를 시스템에 배치로 첨가하였고, 반응을 30분 내에 완료시켰다. H2O (5 ml)를 적가하고, DCM (10 ml×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 물(10 ml×3)로 세척하였고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켰고, 스핀-건조하였고, 컬럼(PE: EtOAc=1:1)에 통과시켜 2-A5 (95 mg, 수율=35.0%)를 노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). LCMS: 계산치 495.1, 실측치 495.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, POCl3 (100 mg, 0.405 mmol, 2 당량)를 DCM (2 ml)에 용해시킨 후, 온도를 -40 oC로 감소시켰다. 그 후, 2-A5 (100 mg, 0.202 mmol, 1 당량) 및 TEA (51 mg, 0.506 mmol, 2.5 당량)를 시스템에 첨가하였고, 반응이 완료될 때까지 6시간 동안 -40℃에서 유지시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (338 mg, 1.618 mmol, 8 당량)를 시스템에 첨가하고, 이후 TEA (164 mg, 1.618 mmol, 8 당량)를 시스템에 적가하였다. 완료 후, 온도를 -40℃로 유지시켰고, 반응을 30분 이내에 완료시켰다. 온도를 실온으로 증가시킨 후, NH4Cl 용액 (15 ml)을 적가하였고, DCM (10 ml×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 물(10 ml×3)로 세척하였고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 스핀-건조 후, 200-300 실리카겔 컬럼 (EtOAc)에 통과시켜 AST-2-A6 (50 mg, 함량 70%, 및 수율 31.4%)를 노란색 고체로 수득하였다.
질소의 보호 하에서, 2-A6 (30 mg, 0.038 mmol, 1 당량), Ag2O (44 mg, 0.191 mmol, 5 당량) 및 DIEA (26 mg, 0.191 mmol, 5 당량)를 THF (1 ml)에 첨가하였고, 65℃로 가열하고 환류시켰다. 반응을 2시간 이내에 완료하였다. 실온으로 냉각한 후, 시스템을 실리카겔을 통해 흡입 여과하였고, THF로 세척하였다. 모액을 스핀-건조한 후, 중성 분취 액체 크로마토그래피로 분리하고, DCM으로 추출하고, 스핀-건조 및 동결건조하여 화합물 2(6 mg, 수율=25.2%)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, MeOD): δ8.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.25 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 8H). LCMS: 계산치 624.1, 실측치 625.2 ([M+H]+).
화합물 3의 합성
Figure pct00091
질소의 보호 하에서, 3-B1 (500 mg, 1.49 mmol,
Figure pct00092
), 3-A0 (1.45 g, 7.470 mmol, 5 당량) 및 DIEA (965 mg, 7.470 mmol, 5 당량)를 DMF (10 ml)에 첨가하고, 50°C로 밤새 가열하였다. 반응의 전환율은 약 50%에 도달한 후 더 이상 증가하지 않았다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O (20 ml)을 첨가하였고, EtOAc (20 ml×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 물(15 ml×5)로 세척하였고, 포화 염수(15 ml×3)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 스핀-건조하고, 200-300 실리카겔 컬럼 (PE:EtOAc=3:1)에 통과시켜 3-A1 (295 mg, 수율=40.1%)를 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm10.22 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LCMS: 계산치 492.1, 실측치 493.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 온도를 0°C로 감소시키기 전, 3-A1 (290 mg, 0.589 mmol)를 THF (3 ml)에 용해시켰다. 이후, NaBH4 (45 mg, 1.178 mmol, 2 당량) 를 시스템에 배치로 첨가하고, 반응을 30분 이내에 완료하였다. H2O (5 ml)를 시스템에 적가하였고, DCM (10 ml×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 물(10 ml×3)로 세척하였고, 유기상을 건조 및 스핀-건조하고, 컬럼 (PE: EtOAc=1:1)에 통과시켜 3-A2 (m=100 mg, 수율=35.0%)를 노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.13 (dd, d, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.02 (m, 6H). LCMS: 계산치 494.1, 실측치 495.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, POCl3 (61 mg, 0.202 mmol)를 DCM (2 ml)에 용해시킨 후, -40 oC로 냉각시켰다. 그 후, 3-A2 (50 mg, 0.101 mmol) 및 TEA (26 mg, 0.253 mmol, 2.5 당량)를 시스템에 첨가하였고, 반응이 완료될 때까지 6시간 동안 -40°C에서 유지시켰다. 1-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (169 mg, 0.81 mmol) 를 시스템에 첨가한 후, TEA (82 mg, 0.809 mmol, 8 당량)를 시스템에 적가하였다. 완료 후, 반응의 완료 전 온도를 30분동안 -40°C로 유지시켰다. 온도를 실온으로 증가시킨 후, NH4Cl 용액 (10 ml)을 적가하였고, DCM (8 ml×3)으로 추출을 수행하였다. 유기상을 물(5 ml×3)로 세척하였고, 유기상을 건조 및 스핀-건조하였고, 200-300 실리카겔 컬럼 (EtOAc)에 통과시켜 3-A3 (62 mg, 80.0%, 함량 70%)를 노란색 고체로 수득하였고, 후속 단계에 사용하였다.
질소의 보호 하에서, 3-A3 (60 mg, 0.08 mmol, 1 당량), Ag2O (88 mg, 0.382 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 DIEA (49 mg, 0.38 mmol)를 THF (2 ml)에 첨가하고, 65°C로 가열하고 환류시켰다. 반응을 2시간 이내에 완료하였다. 실온으로 냉각한 후, 시스템을 실리카겔을 통해 흡입 여과시켰고, THF로 세척하였다. 모액을 스핀-건조하였고, 제조하였고, DCM으로 추출하였고, 스핀-건조하였고, 동결건조하여 화합물 3(10 mg, 수율=12%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, MeOD): δ8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.25 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 8H). LCMS: 계산치 624.1, 실측치 625.1 ([M+H]+).
화합물 4의 합성
Figure pct00093
질소의 보호 하에서, 4-A1 (3.7 g, 18.45 mmol) 및 p-트리플루오로메틸페놀 (2 g, 12.3 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 ACN (30 mL)에 용해시켰다. K2CO3 (3.4 g, 24.6 mmol)를 첨가하였고, 80°C로 가열하였고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 시스템을 셀라이트를 통해 흡입 여과하였고, 농축하여 조생성물 4-A2 (5.6 g, 97.2%)를 노란색 고체로 수득하였고, 이를 바로 후속 단계에 사용하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.03-7.95 (m, 2H), 7.76 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). LCMS: 계산치 341.1, 실측치 342.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 4-A2 (1.6 g, 4.7 mmol)를 THF (30 mL)에 용해시켰다. NaBH4 (1.4 g, 37.6 mmol)를 배치로 첨가하였고, 60°C로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 5°C로 감소시켰고, 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)을 적가하였다. DCM (20 ml)로 추출을 수행한 다음, 물(4×5 mL)로 세척하였고, 건조하였고, 농축하여 조생성물 4-A3 (1.6 g)를 노란색 기름진 액체로 수득하였고, 이를 바로 후속 단계에 사용하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 1.86 (s, 1H). LCMS: 계산치 313.1, 실측치 314.0342.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 상기 단계의 조생성물 4-A3 (600 mg, 1.92 mmol)을 초건조 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰고, SOCl2 (457 mg, 3.84 mmol)를 천천히 적가하였다. 1시간 후, 추가로 TEA 1 당량 (194 mg, 1.92 mmol)을 첨가하였고, 반응은 30분 이내에 완료되었다. 온도를 감소시켰고, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)을 적가하였다. DCM (15 mL×2)로 추출을 수행한 다음, 물 (5 mL×3)로 세척하였고, 건조하고, 농축시켜 조생성물 4-A4 (580 mg)를 연노란색 액체로 수득하였고, 이를 바로 후속 단계에 사용하였다.
질소의 보호 하에서, 4-A4 (580 mg, 1.75 mmol) 및
Figure pct00094
(692 mg, 4.375 mmol)를 DMF (10 ml)에 용해시킨 후, DIEA (1.4 g, 10.5 mmol)를 첨가하였고, 반응을 40℃에서 밤새 수행하였다. 반응이 완료된 후, EA (15 mL×2)로 추출을 수행한 다음, 물 (5 mL×6)로 세척하였고, 건조하고, 농축시키고, 및 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, N-헵탄:EA=10:1-5:1)하여 생성물 4-A5 (300 mg, 55.0%)를 노란색 기름진 액체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm9.84-9.85 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.32 (s, 2H).
질소의 보호 하에서, 4-A5 (300 mg, 0.66 mmol)를 THF (6 mL)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰다. NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 배치로 첨가하였고. 반응은 30분 이내에 완료되었다. 포화 NH4Cl 용액 (5 mL) 을 0°C에서 적가하였다. DCM (15 mL×2)로 추출을 수행한 다음, 물 (5 mL×3)로 세척하고, 건조하고, 농축하고 및 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, 헵탄:EA=10:1-5:1)하여 생성물 4-A6 (190 mg, 90.6%)를 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.63 (s, 2H).
질소의 보호 하에서, POCl3 (130 mg, 0.84 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 초건조 DCM (5 mL)에 용해시켰다. 온도를 -30°C로 감소시켰다. 4-A6 (190 mg, 0.42 mmol)의 DCM (5 ml) 용액을 적가한 후, TEA (106 mg, 1.05 mmol)을 적가하였고, 원료가 완전히 사라질때까지 6시간 동안 온도를 -30℃로 유지시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (688 mg, 3.36 mmol)를 -30°C에서 첨가한 후, TEA (340 mg, 3.36 mmol)을 적가하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 0°C로 감소시켰고, 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)을 첨가하였다. DCM (15 mL×2)로 추출을 수행한 후, 물 (5 mL×4)로 세척하였고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, 헵탄:EA=1:2-EA)하여 생성물(120 mg, 수율=57.6%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.14-3.46 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.14 (m, 2H). LCMS: 계산치 747.0, 실측치 748.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 4-A7 (120 mg, 0.16 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시키고, 및 Ag2O (222 mg, 0.96 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (124 mg, 0.96 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 첨가하였다. 반응을 수행하기 위해 온도를 65℃로 증가시켰다. 반응을 2시간 이내에 완료하였다. 그 후, 셀라이트를 통해 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM (20 mL)로 세척하였고, 모액을 농축하였고, 및 순수 생성물(14.3 mg, 28.4%)을 노란색 왁스 고체로 고성능 액체 크로마토그래피로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.06 (d, J=8.4Hz, 2H), 2.13-2.23 (m, 8H). LCMS: 계산치 585.1, 실측치 586.1 ([M+H]+).
화합물 5의 합성
Figure pct00095
질소의 보호 하에서, 5-A1 (5.8 g, 28.9 mmol) 및 2-클로로-5-히드록시피리딘 (2.5 g, 19.3 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(5.3 g, 38.6 mmol)을 첨가한 후, 온도를 80℃로 증가시키고, 밤새 교반을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통해 흡입 여과를 수행하였다. 모액을 농축시키고, n-헵탄으로 슬러리화하고, 흡입 여과하여, 순수 생성물 5-A2 (5.7g, 95.7%)를 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3):ppm8.20 (s, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). LCMS: 계산치 308.0, 실측치 309.0 ([M+H]+)
질소의 보호 하에서, 5-A2 (2 g, 6.5 mmol)을 THF (30 mL)에 용해시킨 후, NaBH4 (1.97 g, 52 mmol)를 배치로 첨가하였다. 온도를 60℃로 증가시키고, 교반을 밤새 수행하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 감소시켰고, 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)을 적가하였다. DCM (20 mL)로 추출을 수행한 다음, 물 (4×5 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=5:1-1:1)하여 생성물 5-A3 (m=800 mg, 수율=44.4%)을 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): ppm8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.84 (s, 1H). LCMS: 계산치 280.0, 실측치 281.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 5-A3 (800 mg, 2.85 mmol)를 초건조 DCM (10 ml)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰고, SOCl2 (1.19 g, 9.98 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응을 4시간 이내에 완료하였다. 온도를 감소시켰고, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)을 적가하였다. DCM (15 mL×3)으로 추출을 수행하였다. 유기상을 NaHCO3 용액 (5 mL×2)로 세척하였고, 건조하였고, 농축시켜 생성물 5-A4 (440 mg, 연노란색 액체, 51.6%)를 수득하였고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
질소의 보호 하에서, 5-A4 (440 mg, 1.47 mmol) 및
Figure pct00096
(581 mg, 3.675 mmol)를 DMF (10 ml)에 용해시킨 후, DIEA (1.14 g, 8.82 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 수행하였다. 반응이 완료된 후, EA (15 mL×2)로 추출을 수행한 후, 물 (5 mL×6)로 세척하였고, 건조하였고, 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=10:1-5:1)하여 생성물 5-A5 (m=340 mg, 수율=55.0%)를 노란색 기름진 액체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δ ppm9.85 (t, J=1.6Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 5.32 (s, 2H). LCMS: 계산치 420.0, 실측치 421.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 5-A5 (340 mg, 0.81 mmol)를 THF (6 mL)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰고, 수소화붕소나트륨 (61 mg, 1.62 mmol)를 배치로 첨가하였다. 반응은 30분 이내에 완료되었다. 포화 NH4Cl 용액 (5 mL)을 0°C에서 적가하였다. DCM (10 mL×2)로 추출을 수행한 후, 물 (5 mL×3)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 생성물 5-A6 (310 mg, 연노란색 고체, 90.6%)을 수득하였고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (400M, DMSO-d 6 ): ppm8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.01 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.6 1 (d, J=6.4Hz, 2H). LCMS: 계산치 422.0, 실측치 423.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 옥시염화인(224 mg, 1.46 mmol)을 초건조 DCM (5 mL)에 적가하였다. 온도를 -30°C로 감소시켰다. 5-A6 (310 mg, 0.73 mmol)의 DCM (5 ml) 용액을 적가한 후, 트리에틸아민(185 mg, 1.825 mmol)을 적가하였고, 온도를 원료가 완전히 사라질 때까지 5시간 동안 -30℃로 유지시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1.2 g, 5.84 mmol)을 -30°C에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (591 mg, 5.84 mmol)을 적가하였다. 반응이 완료된 후, DCM (15 mL×2)로 추출을 수행한 다음 물 (5 mL×4)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔)하여 생성물 5-A4 (300 mg, 수율=57.6%)을 연노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): ppm8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.92 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.42-3.48 (m, 4H), 3.29-3.36 (m, 4H), 3.20-3.22 (m, 2H). LCMS: 계산치 713.9, 실측치 714.9 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 5-A7 (300 mg, 0.42 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시켰고, 및 산화은 (584 mg, 2.52 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (326 mg, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 반응을 수행하기 위해 온도를 60℃로 증가시켰다. 반응을 2.5시간 이내에 완료시켰다. 그 후, 셀라이트를 통해 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM (20 mL)으로 세척하였고, 모액을 농축하여, 순수 화합물 5 (66 mg, 28.4 %)를 연노란색 고체로 고성능 액체 분취 크로마토그래피로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): ppm8.16 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.06 (d, J=8.0Hz, 2H), 2.24-2.14 (m, 8H). LCMS: 계산치 552.1, 실측치 553.1 ([M+H]+).
화합물 6의 합성
Figure pct00097
질소의 보호 하에서, 6-A1 (1.5 g, 9.15 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및
Figure pct00098
(1 g, 6.10 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL)에 용해시켰다. 온도를 80℃로 증가시켰고, 반응을 5시간 이내에 완료하였다. 온도를 실온으로 감소시켰고, 셀라이트를 통해 흡입 여과를 수행하였고, 여과 케이크를 EA로 세척하였다. 모액을 농축시켰고, 실리카겔 컬럼 (200-300 메쉬 실리카겔, 헵탄:EA=2:1-1:1)으로 분리(isolate)하여 생성물 6-A2 (1.2 g, 수율=63.2%)를 연노란색의 기름진 액체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm9.96 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LCMS: 계산치 314.1, 실측치 315.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 6-A2 (550 mg, 1.75 mmol)를 THF (10 ml)에 용해시켰고, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 (373 mg, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 온도를 0°C로 감소시켰고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.04 mL, 0.04 mmol, 1MinTHF)를 적가하였다. 2시간 후, 염산 3N(0.5 mL)을 적가하였다. DCM (10 mL×2)로 추출을 수행한 다음, NaHCO3 용액 (5 mL×3)로 세척하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하였으며, 건조하고 농축시켜 조생성물 6-A3 600mg을 연노란색 기름진 액체로 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
질소의 보호 하에서, 옥시염화인 (376 mg, 2.45 mmol)을 초건조 DCM (15 ml)로 첨가하였다. 온도를 -30°C로 감소시켰다. 6-A3 (470 mg, 1.22 mmol, 미가공)의 DCM 용액 (5 mL)을 적가한 후, 트리에틸아민 (312 mg, 3.03 mmol)을 적가하였고, 원료가 완전히 전환될 때까지 온도를 4시간 동안 -30℃로 유지시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (2.0 g, 9.78 mmol)를 -30°C에서 첨가한 후, 트리에틸아민(940 mg)을 적가했다.
질소의 보호 하에서, 6-A4 (440 mg, 0.65 mmol)을 THF (25 mL)에 용해시켰고, 산화은 (910 mg, 3.92 mmol)을 첨가한 후, DIEA (510 mg, 3.92 mmol)을 첨가하였다. 온도를 65°C로 증가시켰다. 반응을 2시간 이내에 완료하였다. 온도를 실온으로 감소시켰다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM으로 세척하였고, 모액을 농축시켜, 순수 화합물 6(90.0 mg, 27%)을 백색 고체로 고성능 액체 분취 크로마토그래피로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.72 (dq, J=12.2, 6.1Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.32-1.89 (m, 8H). LCMS: 계산치 514.1, 실측치 515.1 [(M+H)+].
화합물 7의 합성
Figure pct00099
질소의 보호 하에서, 7-A1 (1.5 g, 9.15 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 p-트리플루오로메틸페놀 (990 mg, 6.10 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(1.7 g, 12.2 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 온도를 80°C로 증가시켰고, 반응을 2.5시간 이내에 완료시켰다. 온도를 실온으로 감소시켰고, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, 여과 케이크를 EA로 세척하였다. 모액을 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, 헵탄:EA=5:1-1:1)하여 생성물 7-A2 (1.1 g, 수율=38.6%)을 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm10.01 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H).
질소의 보호 하에서, 7-A2 (400 mg, 1.29 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시켰고, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 (274 mg, 1.93 mmol))을 첨가하였다. 온도를 0°C로 감소시켰고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.04 mL, 0.04 mmol, 1 mol/L THF 용액)를 적가하였다. 2시간 후, 3N 염산(0.5 mL)을 적가하였다. DCM (10 mL×2)로 추출을 수행한 다음, NaHCO3 용액 (5 mL×3)로 세척하였고, 물로 세척하였으며, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 조생성물 7-A3 450mg을 연노란색의 기름진 액체로 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.04 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 3.26 (s, 1H). LCMS: 계산치 381.2, 실측치 382.0 ([M+1]+).
질소의 보호 하에서, 옥시염화인 (362 mg, 2.36 mmol)을 초건조 DCM (15 ml)에 첨가하였다. 온도를 -30°C로 감소시켰다. 7-A3 (450 mg, 1.18 mmol, 미가공)의 DCM 용액 (5 mL)을 적가한 후, 트리에틸아민 (300 mg, 2.95 mmol)을 적가하였고, 원료를 완전히 전환할 때까지 온도를 4시간 동안 -30℃로 유지시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1.9 g, 9.44 mmol)를 -30°C에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (960 mg, 9.44 mmol)을 적가하였다. 온도를 -30℃로 유지시켰다. 반응을 1시간 이내에 완료시켰다. 0°C에서, 포화 염화암모늄 수용액 (6 mL)을 적가하였다. DCM (15 mL×2)로 추출을 수행한 다음, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, 헵탄:EA=1:1-0:1)하여 생성물 7-A4 (440 mg, 55.4%)를 노란색의 기름진 액체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm8.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.72-5.64 (m, 1H), 3.40-3.10 (m, 10H). LCMS: 계산치 672.9, 실측치 673.9 ([M+1]+).
질소의 보호 하에서, 7-A4 (400 mg, 0.59 mmol)를 THF (25 mL)에 용해시켰고, 산화은 (826 mg, 3.57 mmol)를 첨가한 후 DIEA (461 mg, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 온도를 65°C로 증가시켰다. 반응을 2시간 이내에 완료하였다. 온도를 실온으로 감소시켰고. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM으로 세척하였고, 모액을 농축하였고, 순수 화합물 7 (68 mg, 수율=22.5%)를 백색 고체로 고성능 액체 분취 크로마토그래피로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.75 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.33-1.98 (m, 8H). LCMS: 계산치 LCMS: 511.1, 실측치 512.0 ([M+H]+).
화합물 8의 합성
Figure pct00100
8-A1 (5.5 g, 27.6 mmol) 및 p-트리플루오로메틸페놀 (3.0 g, 18.5 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 아세토니트릴 (30 mL)에 용해시켰다. K2CO3 (5.1 g, 37.0 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 첨가하였다. 온도를 80°C로 증가시켰고, 반응이 완료되기 전 교반을 밤새 수행하였다. 온도를 자연스럽게 실온으로 감소시켰고, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, 여과 케이크를 EA(10 ml×3)로 세척하였다. 모액을 농축하였고, 조생성물 8-A2 (4.6 g, 72.9%)를 노란색 고체로 메틸 tert-부틸 에테르의 결정화로 수득하였다. 이 조생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다.
8-A2 (2.5 g, 7.33 mmol)를 THF에 용해시켰고, 수소화붕소나트륨 (2.2 g, 58.7 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 배치로 첨가하였고, 실온에서 30분 동안 교반을 수행하였다. 온도를 65℃로 증가시켰고, 교반을 수행하였고, 반응 진행 상황을 모니터링했다. 반응을 2시간 이내에 완료하였다. 시스템을 0℃로 냉각시켰고, H2O (20 ml)을 적가하였고, 교반을 20분 동안 수행하였다. Extraction was performed with DCM (50 mL×3)로 추출을 수행한 다음, 물로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조하였고 농축하여 조생성물 8-A3 (1.5 g, 65.4%)을 연노란색 고체로 수득하였다.
질소의 보호 하에서, 8-A3 (1.5 g, 4.79 mmol)을 DCM (20 ml)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰고, SOCl2 (1.1 g, 9.58 mmol) 및 TEA (485 mg, 4.79 mmol)를 적가하고 교반하였다. 반응 진행 상황을 모니터링하였다. 반응을 1시간 이내에 완료하였다. 0°C에서, 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)을 적가하였다. DCM (20 mL×3)으로 추출을 수행한 후, NaHCO3 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조생성물 8-A5 (1.3 g, 81.8%)를 적갈색 액체로 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
8-A4 (220 mg, 0.66 mmol) 및 2,3,5,6-테트라플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (513 mg, 2.65 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시켰다. DIEA (430 mg, 3.32 mmol)를 적가하고 교반하였다. 온도를 45°C로 증가시켰다. 반응 진행 상황을 모니터링하였다. 반응은 3시간 이내에 완료되었다. H2O (10 mL)를 첨가하였고, 온도를 자연스럽게 실온으로 감소시켰다. EA (8 mL×3)로 추출을 수행한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여, 조생성물 8-A5 (70 mg)를 연노란색 액체로 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
8-A5 (70 mg, 0.14 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰다. NaBH4 (11 mg, 0.37 mmol)를 배치로 첨가하였고. 반응 진행 상황을 모니터링하였다. 반응은 0.5시간 이내에 완료되었다. 0°C에서, H2O (3 mL)을 적가하였고, 20분 동안 교반하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 물로 세척하였고, 무수 Na2SO4으로 건조하였고, 농축하여 조생성물 8-A6 50mg을 연노란색 액체로 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
POCl3 (31 mg, 0.20 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 DCM (3mL)에 용해시켰다. 온도를 -30°C로 감소시켰다. 8-A6 (50 mg, 0.10 mmol)의 DCM 용액 (1 mL)을 적가한 다음, 트리에틸아민 (26 mg, 0.26 mmol)의 DCM 용액 (1 mL)을 적가하였다. 반응을 수행하기 위해 온도를 -30°C로 유지시켰다. 반응 진행 상황을 모니터링하였다. 원료는 2시간 이내에 사라졌다. 온도를 -40°C로 감소시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (167 mg, 0.82 mmol) 및 TEA (83 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 온도를 -40℃로 유지시켰다. 반응은 30분 이내에 완료되었다. 온도를 5℃로 증가시킨 후, H2O (5 mL)을 첨가하였고, DCM (5 mL×3)로 추출을 수행한 다음, 물 (3mL×2)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조하였고, 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=1:1)하여 생성물 8-A7 (50 mg, 62.7%)를 연노란색 액체로 수득하였다.
8-A7 (50 mg, 0.064 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시켰고, Ag2O (74 mg, 0.32 mmol, 상업적으로 입수가능함), 및 DIEA (41 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 온도를 65°C로 증가시켰다. 반응 진행 상황을 모니터링하였다. 반응은 1시간 이내에 완료되었다. 온도를 실온으로 감소시켰고, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, 고체를 THF (2 ml×3)로 세척하였다. 모액을 농축하였고, 고성능 액체 크로마토그래피로 생성물 (2.2 mg, 5.5%)을 백색 왁스로 분리 및 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3) δ8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.36 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (d, J=6.1Hz, 2H), 2.26-2.15 (m, 8H). LCMS: 계산치 621.1, 실측치 622.1 ([M+H]+).
화합물 9의 합성
Figure pct00101
질소의 보호 하에서, 9-A1 (500 mg, 2.97 mmol) 및 4-플루오로-4'-히드록시비페닐 (723 mg, 3.84 mmol, 상업적으로 입수가능한 의약품)을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(820 mg, 5.94 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 온도를 85℃로 증가시켰고, 반응이 완료되기 전 2시간 동안 교반을 수행하였다. 온도를 실온으로 감소시켰고, 흡입 여과를 수행하였다. 모액을 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카겔, 헵탄:EA=20:1)로 분리를 수행하여 생성물 (420 mg, 수율=42.0%)을 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm9.98 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.70 (dd, J 1 =8.0Hz, J 2 =1.6Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 4H).
질소의 보호 하에서, 9-A2 (400 mg, 1.19 mmol)를 무수 THF (8 mL)에 용해시킨 후, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 (254 mg, 1.79 mmol)을 적가하였다. 온도를 0°C로 감소시켰고, TBAF (0.03 mL, 1MinTHF)를 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 온도를 0℃로 1.5시간 동안 유지시켰다. 3N 염산 2 mL를 적가하였다. 온도를 자연스럽게 실온으로 증가시켰다. 교반을 1시간 동안 수행하였다. 물 5mL를 첨가하였다. DCM (10 m×3)으로 추출을 수행한 다음, 물(5 mL×3)로 세척하였고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=10:1)하여 생성물 9-A3 (380 mg, 수율=78.4%)을 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 4H), 7.35 (d, J=8.4Hz), 7.24 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 4H), 5.04-5.06 (m, 1H). LCMS: 계산치 407.0, 실측치 430.0 ([M+Na]+).
질소의 보호 하에서, 옥시염화인 (285 mg, 1.866 mmol)을 무수 DCM (10 mL)에 적가하였다. 온도를 -40°C로 감소시켰다. 9-A3 (380 mg, 0.933 mmol)의 DCM 용액 (4 mL)을 적가한 후, 트리에틸아민 (236 mg, 2.333 mmol)을 적가하였고, 온도를 2시간 동안 -40°C 및 -35°C 사이의 온도로 유지시켰다. LC-LCMS로 모니터링한 바와 같이, 9-A3는 사라졌고, 중간체로 전환되었다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1.53 g, 7.464 mmol)를 -40°C에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (755 mg, 7.464 mmol)의 DCM 용액 (2 ml)을 적가하였다. 온도를 1시간 동안 -40℃로 유지시켰고, 중간체가 완전히 전환되었다. 온도를 자연스럽게 0℃로 증가시켰고, 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 적가하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 순수한 물(3 mL×3)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=1:1)하여 생성물 (m=350 mg, 수율=53.7%)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 4H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 5H), 5.61-5.68 (m, 1H), 3.13-3.81 (m, 10H). LCMS 계산치: 699.0, 실측치 700.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 9-A4 (350 mg, 0.5 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시킨 후, 산화은 (700 mg, 3.0 mmol) 및 DIPEA (390 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 온도를 65℃로 증가시켰고, 3시간 동안 교반을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM으로 세척하였고, 모액을 농축하였고, 순수한 생성물 (m=31.4 mg, 백색 고체, 수율=11.7%)를 분취 크로마토그래피로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CD3OD): δppm8.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 4H), 5.99-6.04 (m, 1H), 2.03-2.24 (m, 8H). LCMS: 계산치 537.0, 실측치 538.0 ([M+H]+).
화합물 11의 합성
Figure pct00102
질소의 보호 하에서, 11-A1 (500 mg, 2.97 mmol) 및 p-트리플루오로메톡시페놀 (684 mg, 3.84 mmol, 상업적으로 입수가능한 의약품)을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(820 mg, 5.94 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 온도를 85℃로 증가시켰고, 반응이 완료되기 전 교반을 2시간 동안 수행하였다. 온도를 실온으로 감소시켰고, 및 흡입 여과를 수행하였다. 모액을 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=30:1)로 분리를 수행하여 생성물 11-A2 (총 520 mg, 연노란색 고체, 수율=53.5%)를 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm9.99 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.73 (dd, J 1 =8.4Hz, J 2 =1.6Hz, 1H), 7.50 (d, J 2 =1.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H).
질소의 보호 하에서, 11-A2 (500 mg, 1.528 mmol)를 무수 THF (8 mL)에 용해시킨 후, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 (370 mg, 2.598 mmol)을 적가하였다. 온도를 0°C로 감소시켰고, TBAF (0.03 mL, 1MinTHF)를 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 온도를 0℃로 1.5시간 동안 유지시켰다. 3N 염산 2 mL를 적가하였다. 온도를 자연스럽게 실온으로 증가시켰다. 교반을 1시간 동안 수행하였다. 물 5mL를 첨가하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 물(5 mL×3)로 세척하였고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=20:1-10:1)하여 생성물 (400 mg, 수율=65.9%)을 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.04-5.09 (m, 1H), 3.05 (brs, 1H)
질소의 보호 하에서, 옥시염화인 (310 mg, 2.014 mmol)을 무수 DCM (10 mL)에 적가하였다. 온도를 -40°C로 감소시켰다. o11-A3 (400 mg, 1.007 mmol)의 DCM 용액 (4 mL)을 적가한 후, 트리에틸아민 (255 mg, 2.518 mmol)을 적가하였고, 온도를 2시간 동안 -40°C 내지 -35°C 범위의 온도로 유지시켰다. LC-LCMS로 모니터링한 바와 같이, 11-A3는 사라졌고, 중간체로 전환되었다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1.65 g, 8.056 mmol)를 -40°C에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (815 mg, 8.056 mmol)의 DCM 용액 (2 ml)을 적가하였다. 온도를 1시간 동안 -40℃로 유지시켰고, 중간체가 완전히 전환되었다. 온도를 자연스럽게 0℃로 증가시켰고, 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 적가하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 순수한 물(3 mL×3)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=1:1-100% EA)하여 생성물 11-A4 (m=160 mg, 수율=23.1%)를 노란색 기름진 액체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.63-5.68 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.02-3.25 (m, 4H). LCMS: 계산치 LCMS: 688.9, 실측치 689.8 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 11-A4 (160 mg, 0.230 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, 산화은 (323 mg, 1.393 mmol) 및 DIPEA (180 mg, 1.393 mmol)를 첨가하였다. 온도를 65℃로 증가시켰고, 3시간 동안 교반을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM으로 세척하였고, 모액을 농축하였고, 및 순수 화합물 11 (m=26.3 mg, 수율=21.7%)를 노란색 왁스로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.01 (d, J=8.4Hz1H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 5.60-5.74 (m, 1H), 2.00-2.26 (m, 8H). LCMS: 계산치 527.1, 실측치 528.0 ([M+H]+).
화합물 12의 합성
Figure pct00103
12-A1 (1.0 g, 5.9 mmol) 및 4-플루오로-3 (트리플루오로메틸)페놀 (2.1 g, 11.8 mmol, 2 당량, 상업적으로 입수가능함)을 were dissolved in 아세토니트릴 (20 mL)에 용해시켰고, 질소 하에서, K2CO3 (1.6 g, 11.8 mmol, 2 당량)를 시스템에 첨가하였다. 온도를 80°C로 증가시켰다. 1시간 동안 모니터링한 후, 원료가 사라졌고, 반응이 완료되었다. 후처리를 하기에 따라 수행했다. 실온으로 냉각한 후, 시스템을 셀라이트를 통해 흡입 여과하였고, DCM으로 세척하였따. 모액을 스핀-건조한 후, 샘플을 300-400 실리카겔(10 회)과 혼합하고, 플래쉬 컬럼 (n-헵탄:EA=94%:6%)을 통과시켜 12-A2 (1.15g, 59.2%)를 연노란색 기름진 액체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm10.00 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.76 (dd, J 1 =8.4Hz, J 2 =1.6Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.27-7.2 8 (m, 1H), 7.26-7.53 (m, 1H).
질소의 보호 하에서, 12-A2 (620 mg, 1.9 mmol) 및 TMSCF3 (539 mg, 3.8 mmol, 2 당량)를 THF (6 mL)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰다. TBAF (0.04 ml, 0.04 mmol, 1MinTHF, 상업적으로 입수가능함)를 시스템에 적가하였다. 온도를 30분 동안 0℃로 유지시켰고, 12-A2는 완전히 사라졌다. 3N HCl (3 ml)를 시스템에 적가하였고, 시스템이 깨끗해졌다. 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 모든 원료는 생성물로 전환되었다. 후처리를 하기에 따라 수행했다. DCM (5 mL×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 물(5 ml×3)로 세척하였고, 건조 및 스핀-건조하였다. 샘플을 300-400 실리카겔 (7 회) (n-헵탄:EA=95:5)와 혼합하여 12-A3 (600 mg, 79.1%)을 연노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29 (dd, J 1 =6.4Hz, J 2 =2.8Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 5.08 (dd, J 1 =12.4Hz, J 2 =6.0Hz, 1H).
질소의 보호 하에서, POCl3 (384 mg, 2.5 mmol, 2 당량)를 DCM (5 ml)에 용해시켰다. 그 후, 온도를 -40°C 감소시켰다. 이후, TEA (317 mg, 3.1 mmol, 2.5 당량)과 시스템에 적가되기 전에, 12-A3 (500 mg, 1.3 mmol)를 DCM (2 ml)에 용해시켰다. 2시간 동안 온도를 -40℃로 유지시킨 후, 12-A3를 중간체로 완전히 전환시켰다. 그 후, 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (2.1 g, 10.0 mmol, 8 당량) 및 TEA (1.0 g, 10.0 mmol)를 시스템에 첨가하였다. 모니터링을 수행하였다. 반응은 30분 이내에 완료되었다. 후처리를 하기에 따라 수행했다. 0°C에서, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)를 첨가했다. DCM (20 ml×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 스핀-건조하였다. 그 후, 샘플을 200-300 실리카겔 (8 회) (n-헵탄:EA=1:1)와 혼합하여 12-A4 (350 mg, 39.0%)를 연노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2), 7.17 (s, 1H), 5.70 (dd, J=11.5, 6.0Hz, 1H), 3.86-2.96 (m, 10H). LCMS: 계산치 690.9, 실측치 691.8 ([M+1]+).
질소의 보호 하에서, 12-A4 (350 mg, 0.5 mmol)를 THF (10 ml)에 용해시켰다. 이후, Ag2O (587 mg, 2.5 mmol) 및 DIEA (327 mg, 2.5 mmol, 5 당량)를 시스템에 첨가하였다. 온도를 환류 온도로 증가시켰고, 반응을 모니터링하였고, 반응을 2시간 이내에 완료하였다. 온도를 실온으로 감소시켰고.　셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. DCM으로 세척을 수행하였다. 모액을 스핀-건조하였다. 화합물 12 (74 mg, 26.4%)를 연노란색 고체로, 중성 분취 크로마토그래피로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 2.27-2.02 (m, 8H). LCMS: 계산치 529.1, 실측치 530.0 ([M+1]+)
화합물 13의 합성
Figure pct00104
질소의 보호 하에서, 13-A1 (500 mg, 2.95 mmol) 및 3-히드록시퀴놀린 (470 mg, 3.24 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 아세토니트릴 ACN (5 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(830 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 온도를 80°C로 증가시켰고, 4시간 동안 교반을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행한 다음 농축하였다. 샘플을 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피 분리 (100-200 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=10:1)하여 생성물 (560 mg, 64.5%)을 백색 고체로 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO): δppm10.02 (s, 1H), 8.92 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.94 (t, J=8.2Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.2Hz, 1H). LCMS: 계산치 294.0, 실측치 295.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 13-A2 (460 mg, 1.56 mmol), 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (430 mg, 3 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시켰다. °C에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액 (0.1 mL, 0.1 mmol, 1 M)을 적가하였다. 온도를 6시간 동안 유지시켰다. 1N 염산 (2 mL)을 첨가하였고, 10분 동안 교반하였다. THF를 농축하여 제거하였다. 물 (10 ml)을 조생성물에 첨가하였고, DCM (20 ml)으로 추출을 수행하였다. 유기상을 분리 및 농축하였고, 샘플을 혼합하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 분리 (100-200 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=10:1)하여 생성물 (400 mg)을 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO): δppm8.87 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.76 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.4Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J=5.9Hz, 1H), 5.43-5.31 (m, 1H). LCMS: 계산치 364.0, 실측치 365.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, POCl3 (168 mg, 1.1 mmol)을 초건조 DCM (5 ml)에 적가하였다. 온도를 -30°C로 감소시켰다. 13-A3 (200 mg, 0.55 mmol)의 DCM (5 ml) 용액을 적가한 후 TEA (170 mg, 1.65 mmol)을 적가하였고, 원료가 완전히 사라질때까지 온도를 -30°C로 6시간 유지시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (897 mg, 4.4 mmol)를 -30°C에서 첨가한 후, TEA (440 mg, 4.4 mmol)을 적가하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 0°C로 감소시켰다. NH4Cl 포화 용액 (10 ml)을 첨가하였다. DCM (15 ml×2)으로 추출을 수행한 다음, 물 (5 mL×4)로 세척하고, 건조 및 농축하여 조생성물 150mg을 노란색 고체로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
질소의 보호 하에서, 13-A4 (150 mg, 0.23 mmol)을 THF (10 ml)에 용해시켰고, Ag2O (170 mg, 1.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (163 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 온도를 65°C로 증가시켰다. 반응이 2시간 이내에 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM (20 ml)으로 세척하였고, 모액을 농축하였고, 순수 화합물 13 (41 mg, 36%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피로 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm8.82 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.4Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.13-6.02 (m, 1H), 2.29-1.98 (m, 8H). LCMS: 계산치 494.1, 실측치 495.0 ([M+H]+).
화합물 14의 합성
Figure pct00105
질소의 보호 하에서, m-브로모페놀 (14-A0, 1.5 g, 8.57 mmol) 및 p-플루오로페닐보론산 (14-A1, 1.0 g, 7.15 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 디옥산 (30 ml) 및 H2O (5 ml)의 혼합액에 첨가하였다. 배기(evacuation) 및 질소 충전을 3회 수행하였다. Pd(AcO)2 (80 mg, 0.36 mmol), PPh3 (94 mg, 0.36 mmol) 및 K2CO3 (3.0 g, 21.44 mmol)를 첨가한 후, 배기(evacuation) 및 질소 충전을 다시 3회 수행하였고, 온도를 100℃로 증가시켰다. 반응이 완료되기 전, 반응을 1시간 동안 모니터링하였다. 후처리를 하기에 따라 수행했다. 온도를 실온으로 감소시켰다. 흡입 여과 후, EtOAc (50 ml×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 물로 세척하였고, 염수로 세척하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=12:1-9:1)하여 생성물 14-A2 (1.1 g, 수율=62.7%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, MeOD): δppm7.59-7.54 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H). LCMS: 계산치 188.1, 실측치 189.1 ([M+H]+).
14-A2 (580 mg, 3.08 mmol) 및 3-플루오로-4-니트로벤즈알데히드 (434 mg, 2.57 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시켰다. 질소 하에서, K2CO3 (887 mg, 6.42 mmol) 를 시스템에 첨가하고. 온도를 80°C로 증가시켰다. 2시간 동안 모니터링한 후, 반응이 완료되었다. 온도를 실온으로 감소시킨 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행한 다음, DCM으로 세척하였다. 모액을 농축하였고, 컬럼 분리(플래쉬 역상 컬럼, 아세토니트릴: H2O=50%:50%)하여 생성물 14-A3 (320 mg, 33.7%)을 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm9.98 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.69-7.43 (m, 5H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H).
질소의 보호 하에서, 14-A3 (350 mg, 1.04 mmol) 및 TMSCF3 (296 mg, 2.08 mmol)을 THF (4 mL)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰다. TBAF (0.01 mL, 0.01 mmol, 1 M in THF)를 시스템에 적가하였다. 30분 동안 온도를 0°C로 유지시킨 후, 반응물 14-A3가 완전히 사라졌다. 3N HCl (2 ml)를 시스템에 적가하였고, 시스템이 깨끗해졌다. 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 모든 원료를 생성물로 전환시켰다. DCM (5 mL×3)으로 추출을 수행하였다. 유기상을 물(5 ml×3)로 세척하였고, 건조하고, 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=12:1-10:1)하여 생성물 (350 mg, 수율=82.8%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.03-5.02 (m, 1H). LCMS: 계산치 407.1, 실측치 408.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, POCl3 (188 mg, 1.23 mmol)을 DCM (5 ml)에 용해시켰다. 그 후, 온도를 -40°C로 감소시켰다. 이후, 14-A4 (250 mg, 0.61 mmol)를 TEA (155mg, 1.53 mmol)과 시스템으로 적가되기 전, DCM (2 ml)에 용해시켰다. 온도를 3시간 동안 -40℃로 유지시킨 후, 15-A3를 중간체로 완전히 전환시켰다. 이후, 브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1.0 g, 4.91 mmol) 및 TEA (497 mg, 4.91 mmol)를 시스템에 첨가하였다. 모니터링을 수행하였다. 반응은 30분 이내에 완료되었다. 0°C에서, 포화 NH4Cl (5 ml)를 첨가하였다. 추출을 DCM (20 ml×3)로 수행하였다. 유기상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=2:1-1:1)하여 생성물 (200 mg, 46.6%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.54-7.33 (m, 5H), 7.25 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J=1.2Hz, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 3.38-3.08 (m, 8H). LCMS: 계산치 699.0, 실측치 699.9 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 15-A5 (150 mg, 0.22 mmol)를 THF (15 ml)에 용해시킨 후, 산화은 (497 mg, 2.1 mmol) 및 DIPEA (277 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 온도를 65℃로 증가시켰고, 1.5시간 동안 교반을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM으로 세척하였고, 모액을 농축하였고, 순수 생성물 (56 mg, 48.6%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피로 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD) δ8.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.31 (d, J=2.2Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 2.29-1.89 (m, 8H). LCMS: 계산치 537.1, 실측치 538.1 ([M+H]+).
화합물 15의 합성
Figure pct00106
15-A1 (500 mg, 2.96 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 15-A0 (554 mg, 2.69 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시켰다. 질소 하에서, K2CO3 (743 mg, 5.38 mmol) 를 시스템에 첨가하였다. 온도를 80°C로 증가시켰다. 1.5시간 동안 모니터링한 후, 반응이 완료되었다. 온도를 실온으로 감소시킨 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, DCM으로 세척을 수행하였다. 모액을 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=15:1-10:1)하여 생성물 (535 mg, 수율=56.0%)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm9.99 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.56-7.55 (m, 3H), 7.41 (dd, J 1=8.44.8Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00-6.91 (m, 2H).
질소의 보호 하에서, 15-A2 (400 mg, 1.13 mmol) 및 TMSCF3 (320 mg, 2.25 mmol)을 THF (4 mL)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰다. TBAF (0.02 ml, 0.02 mmol, 1MinTHF)를 시스템에 적가하였다. 30분 동안 온도를 0°C로 유지시킨 후, 15-A2가 완전히 사라졌다. 3N HCl (2 ml)를 시스템에 적가하였고, 시스템이 깨끗해졌다. 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, DCM (5 mL×3)으로 추출을 수행하였다. 유기상을 물(5 ml×3)로 세척하였고, 건조 및 농축하여 조생성물 (405 mg, 수율=56.4%)을 노란색 고체로 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: 계산치 425.3, 실측치 426.0 ([M+1]+).
질소의 보호 하에서, POCl3 (209 mg, 1.36 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 DCM (5 ml)에 용해시켰다. 그 후, 온도를 -40°C로 감소시켰다. 이후, 15-A3 (290 mg, 0.68 mmol)를 TEA (173 mg, 1.70 mmol)와 시스템에 적가하기 전, DCM (2 ml)에 용해시켰다. 온도를 -40℃로 2시간 동안 유지시킨 후, 15-A3를 중간체로 완전히 전환시켰다. 이후, 브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1.1 g, 5.46 mmol) 및 TEA (552 mg, 5.46 mmol)를 시스템에 첨가하였다. 모니터링을 수행하였다. 반응은 30분 이내에 완료되었다. 0°C에서, 포화 NH4Cl (5 ml)를 첨가하였다. DCM (20 ml×3)으로 추출을 수행하였다. 유기상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고. 유기상을 건조하였고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=5:1-3:1)하여 생성물 (250 mg, 수율=51.1%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.68-5.62 (m, 1H), 3.42-3.11 (m, 8H). LCMS: 계산치 717.2, 실측치 717.9 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 15-A4 (230 mg, 0.32mmol)를 THF (15 ml)에 용해시킨 후, 산화은 (372 mg, 1.60 mmol) 및 DIPEA (207 mg, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 온도를 65℃로 증가시켰고, 1.5시간 동안 교반을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM으로 세척하였고, 모액을 농축하였고, 순수 생성물 (102 mg, 57.5%)를 고성능 액체 분취 크로마토그래피로 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.6Hz, 2H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 5.72-5.69 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 8H). LCMS: 계산치 555.1, 실측치 556.1 ([M+H]+).
화합물 16의 합성
Figure pct00107
질소의 보호 하에서, 3-플루오로-4-브로모페놀 (5.0 g, 26.2 mmol, 상업적으로 입수가능함, 97%) 및 p-플루오로페닐보론산 (4.0 g, 28.8 mmol, 상업적으로 입수가능함, 97%)을 디옥산 및 물의 혼합 용매(100 ml, 디옥산:물=9:1)에 용해시켰다. 그 후, 탄산칼륨(10.8g, 78.6mmol)을 첨가하였다. 배기 및 가스 충전을 3회 수행하였다. 팔라듐 아세테이트(295 mg, 1.31 mmol, 상업적으로 입수가능함, 95%), 및 트리페닐포스핀 (345 mg, 1.31 mmol, 상업적으로 입수가능함, 97%)를 첨가한 후, 배기 및 가스 충전을 다시 3회 수행하였다. 온도를 100°C로 증가시켰고, 교반을 밤새 수행하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, EA로 세척을 수행하였다. 모액을 농축하였고, 1N 염산으로, pH를 3으로 조절하였다. EA (50 ml×3)로 추출을 수행한 후, 물 (10 ml×3)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(100-200 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=20:1)하여 생성물 16-A0 (3.5 g, 64.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300M, DMSO-d6): δppm10.02 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 3H), 6.71-6.64 (m, 2H). LCMS: 계산치 206.1, 실측치 204.8 ([M-H]-).
질소의 보호 하에서, 16-A1 (930 mg, 5.50 mmol, 상업적으로 입수가능함, 97%) 및 16-A0 (1.36 g, 6.60 mmol)을 아세토니트릴 (20 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(1.52 g, 11.0 mmol, 상업적으로 입수가능함, 99%)을 첨가하였다. 온도를 85℃로 증가시켰고, 반응이 완료되기 전 교반을 2시간 동안 수행하였다. 온도를 실온으로 감소시킨 후, 흡입 여과를 수행하였다. 모액을 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=15:1)하여 16-A2 (1.10 g, 56.4%)를 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm10.05 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.09 (dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H).
질소의 보호 하에서, 16-A2 (700 mg, 1.970 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 용해시킨 후, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 (476 mg, 3.35 mmol, 상업적으로 입수가능함, 98%)을 적가하였다. 온도를 0°C로 감소시켰고, TBAF (0.04 mL, 1MinTHF)을 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 온도를 0°C로 1.5시간 유지시켰다. 3N 염산 2mL를 적가하였다. 온도를 자연스럽게 실온으로 증가시켰다. 교반을 1시간 동안 수행하였다. 물 5mL를 첨가하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 후, 물 (5 mL×3)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=15:1-10:1)하여 생성물 16-A3 (810 mg, 96.7%)을 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm8.19 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J=8.9Hz, 2H), 7.21 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.14 (dd, J=11.7, 2.4Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H).
질소의 보호 하에서, 옥시염화인 (580 mg, 3.76 mmol, 상업적으로 입수가능함, 97%)을 무수 DCM (10 mL)에 적가하였다. 온도를 -40°C로 감소시켰다. 16-A3 (800 mg, 1.88 mmol)의 DCM 용액 (4 mL)을 적가한 후 트리에틸아민 (476 mg, 4.70 mmol)을 적가하였고, 및 온도를 -40°C 내지 -35°C 범위의 온도로 2시간 동안 유지시켰다. LC-LCMS로 모니터링한 바와 같이, 16-A3가 사라졌고, 중간체로 전환되었다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (3.08 g, 15.04 mmol)를 -40℃에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.52 g, 15.04 mmol)을 DCM 용액 (2 ml)에 적가하였다. 온도를 -40°C로 1시간 동안 유지시켰고, 및 중간체가 완전히 전환되었다. 온도를 0°C로 자연스럽게 증가시켰고, 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 적가하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 순수한 물 (3 mL×3)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=1:1-100)하여 생성물 16-A4 (totaling 600 mg, 수율=44.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.95-6.83 (m, 2H), 5.69 (dd, J=11.4, 6.1Hz, 1H), 3.50-3.18 (m, 8H). LCMS: 계산치 716.9, 실측치 717.8 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 16-A4 (600 mg, 0.837 mmol)를 THF (15 ml)에 용해시킨 후, 산화은 (1.16 mg, 5.02 mmol) 및 DIPEA (649 mg, 5.02 mmol)을 첨가하였다. 온도를 65°C로 증가시켰고, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM으로 세척하였고, 모액을 농축하였다. 무수 에테르를 1.5ml 첨가하여 결정화를 수행하였고, 흡입 여과를 수행하여 순수 화합물 16 (159 mg, 수율=34.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD) δppm8.12 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.98 (dd, J=7.8, 5.3Hz, 2H), 6.15-5.98 (m, 1H), 2.39-1.93 (m, 8H). LCMS: 계산치 555.1, 실측치 556.1 ([M+H]+).
화합물 17의 합성
Figure pct00108
질소의 보호 하에서, 17-A1 (1.7 g, 11 mmol, 상업적으로 입수가능함), 17-A2 (2 g, 10 mmol), 팔라듐 아세테이트(21.5 mg, 0.1 mmol), 트리페닐포스핀 (39 mg, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨(2.8, 20 mmol)을 디옥산 (20 ml) 및 물 (2 ml)에 용해시켰다. 온도를 80°C로 증가시켰고 및 교반을 밤새 수행하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행한 다음, 농축하였다. 샘플을 혼합하고 컬럼 크로마토그래피 분리 (100-200 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=5:1)하여 생성물 17-A3 (900 mg, 40%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO) δ10.17 (s, 1H), 7.55-7.08 (m, 3H), 6.79-6.50 (m, 3H). LCMS: 계산치 224.0, 실측치 222.6 [(M-H)-].
질소의 보호 하에서, 17-A3 (500 mg, 2.2 mmol), 및 3-플루오로-4-니트로벤즈알데히드 (370 mg, 2.2 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 ACN (5 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(830 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 온도를 80°C로 증가시켰고 4시간 동안 교반을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행한 다음, 농축하였다. 샘플을 혼합하고 컬럼 크로마토그래피 분리 (100-200 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=10:1)하여 조생성물 17-A4 (백색 고체, 순도 80%) 700mg을 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO) δ10.03 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.40 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.6Hz, 1H).
질소의 보호 하에서, 17-A4 (680 mg, 1.82 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (510 mg, 3.6 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 THF (8 mL)에 용해시켰다. 0°C에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액 (0.1 mL, 0.1 mmol, 1 M, 상업적으로 입수가능함)을 적가하였다. 온도를 6시간 동안 유지시켰다. 1N 염산 (2 mL)를 첨가하였고, 10분 동안 교반하였다. THF를 농축하여 제거하였다. 물 (10 ml)을 조생성물에 첨가하였고, DCM (20 ml)으로 추출을 수행하였다. 유기상을 분리 및 농축하였고, 샘플을 혼합하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=10:1)로 분리하여 생성물 17-A5 (400 mg, 수율=49.6%, 순도=90%)를 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO) δ8.19 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76 (t, J=8.5Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.89 (dd, J=8.8, 1.7Hz, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H).
질소의 보호 하에서, POCl3 (168 mg, 1.1 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 초건조 DCM (5 ml)에 적가하였다. 온도를 -30°C로 감소시켰다. 17-A5 (220 mg, 0.5 mmol)의 DCM (5 ml) 용액을 적가한 후, TEA (170 mg, 1.65 mmol)을 적가하였고, 온도를 원료가 완전히 사라질 때까지 -30℃로 6시간 유지시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (897 mg, 4.4 mmol)를 -30°C에서 첨가시킨 후, TEA (440 mg, 4.4 mmol)를 적가하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 0°C로 감소시켰다. NH4Cl 포화 용액 (10 ml)을 첨가하였다. DCM (15 ml×2)으로 추출을 수행한 다음 물 (5 mL×4)로 세척하고, 건조 및 농축하여 조생성물 17-A6 250 mg을 노란색 고체로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: 계산치 732.9, 실측치 733.9 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 17-A6 (250 mg, 0.34 mmol)를 THF (10 ml)에 용해시켰고, Ag2O (210 mg, 1.7 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 온도를 65℃로 증가시켰다. 반응이 2시간 이내에 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM(20ml)로 세척하였고, 모액을 농축하였고, 순수 화합물 17 (백색 고체, 11%) 22mg을 고성능 액체 분취 크로마토그래피로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ8.26 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.41 (dt, J=10.3, 2.5Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.03 (dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 6.36-6.32 (m, 1H), 2.20-1.91 (m, 8H). LCMS: 계산치 573.1, 실측치 574.1 ([M+H]+).
화합물 18의 합성
Figure pct00109
질소의 보호 하에서, 2-브로모-5-히드록시피리딘 (3.0 g, 17.2 mmol, Xingtai All Fine 제조) 및 p-플루오로페닐보론산 (18-A0, 2.7 g, 19.0 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 디옥산 및 물의 혼합 용매(60 ml, 디옥산:물=9: 1)에 용해시켰다. 그 후, 탄산칼륨(4.7 g, 34.4 mmol)를 첨가하였다. 배기 및 가스 충전을 3회 수행하였다. 팔라듐 아세테이트(193 mg, 0.86 mmol, 상업적으로 입수가능함), 및 트리페닐포스핀 (225 mg, 0.86 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 첨가한 후, 배기 및 가스 충전을 다시 3회 수행하였다. 온도를 100°C로 증가시켰고, 및 교반을 밤새 수행하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰고. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고 EA로 세척을 수행하였다. 모액을 농축하였다. 물 15mL를 첨가하였다. EA (50 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 물 (10 ml×3)로 세척하였고, 염수로 세척하였고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=15:1)하여 생성물 (1.2 g, 36.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, DMSO-d6): δppm10.03 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H). LCMS: 계산치 189.1, 실측치 190.2 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 18-A1 (600 mg, 3.55 mmol) 및 18-A0 (806 mg, 4.26 mmol)를 아세토니트릴 (15 ml)에 용해시켰다. 그 후, 탄산칼륨(980 mg, 7.1 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 온도를 85°C로 증가시켰고, 반응이 완료되기 전 교반을 2시간 동안 수행하였다. 온도를 실온으로 감소시켰고. 흡입 여과를 수행하였다. 모액을 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=10:1)하여 생성물 18-A2 (760 mg, 63.3%)를 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm10.03 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.19-8.11 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.3, 1.6Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 2H). LCMS: 계산치 338.1, 실측치 339.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 18-A2 (700 mg, 2.07 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 (500 mg, 3.52 mmol)을 적가하였다. 온도를 0°C로 감소시켰고, TBAF (0.03 mL, 1MinTHF)을 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 온도를 0°C로 1.5시간 유지시켰다. 3N 염산 (2 mL)을 적가하였다. 온도를 자연스럽게 실온으로 증가시켰다. 교반을 1시간 동안 수행하였다. 물 5mL를 첨가하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 물 (5 mL×3)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=15:1-10:1)하여 생성물 (550 mg, 65.1%)을 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δppm8.52 (d, J=2.9Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 3.3Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.18 (dd, J=5.8, 3.4Hz, 1H), 5.43-5.34 (m, 1H). LCMS: 계산치 408.1, 실측치 409.2 [M+H]+).
질소의 보호 하에서, 옥시염화인 (414 mg, 2.70 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 무수 DCM (10 mL)에 적가하였다. 온도를 -40°C로 감소시켰다. 18-A3 (550 mg, 1.35 mmol)의 DCM 용액 (4 mL)을 적가한 후 트리에틸아민 (342 mg, 3.36 mmol)을 적가하였고, 온도를 -40°C 내지 -35°C 범위의 온도로 2시간 동안 유지시켰다. LC-LCMS로 모니터링한 바와 같이, 18-A3는 사라졌고, 중간체로 전환되었다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (2.2 g, 10.8 mmol)를 -40°C에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.1 g, 10.8 mmol)의 DCM 용액 (2 ml)을 적가하였다. 온도를 -40°C로 1시간 동안 유지시켰고, 중간체가 완전히 전환되었다. 온도를 0°C로 자연스럽게 증가시켰고, 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 적가하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 순수한 물 (3 mL×3)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=1:1-100% EA)하여 생성물 (520 mg, 55.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.49 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.7Hz, 2H), 5.69 (dq, J=12.3, 6.2Hz, 1H), 3.49-3.16 (m, 8H). LCMS: 계산치 700.0, 실측치 700.9 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 18-A4 (520 mg, 0.743 mmol)를 THF (15 ml)에 용해시킨 후, 산화은 (1.03 g, 4.46 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 DIPEA (580 mg, 4.46 mmol)을 첨가하였다. 온도를 65°C로 증가시켰고, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM으로 세척하였고, 및 모액을 농축하였다. 순수 화합물 18 (106.7 mg, 26.7%)를 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm8.43 (d, J=2.9Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.46 (s1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.13-6.03 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 8H). LCMS: 계산치 538.1, 실측치 539.1 ([M+H]+).
화합물 19의 합성
Figure pct00110
질소의 보호 하에서, 19-A1 (500 mg, 2.65 mmol, 상업적으로 입수가능함), 19-A2 (460 mg, 2.65 mmol, 상업적으로 입수가능함), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (373 mg, 0.3 mmol) 및 플루오르화 칼륨(300 mg, 5.2mmol)을 톨루엔 (10 ml) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 온도를 80°C로 증가시켰고, 교반을 밤새 수행하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행한 다음, 농축하였다. 샘플을 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피 분리 (100-200 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=10:1)하여 생성물 19-A3 (600 mg, 94.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO) δ10.24 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H). LCMS: 계산치 239.0, 실측치 240.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 19-A3 (870 mg, 2.9 mmol), 및 3-플루오로-4-니트로벤즈알데히드 (490 mg, 2.9 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 ACN (8 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(830 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 온도를 80°C로 증가시켰고, 4시간 동안 교반을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행한 다음, 농축하였다. 샘플을 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피 분리 (100-200 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=10:1)하여 생성물 19-A4 (640 mg)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ10.03 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 3H), 7.87-7.75 (m, 4H), 7.60-7.51 (m, 2H). LCMS: 계산치 388.0, 실측치 389.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 19-A4 (640 mg, 1.64 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (430 mg, 3 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 THF (5 mL)에 용해시켰다. 0°C에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액 (0.1 mL, 0.1 mmol, 1M, 상업적으로 입수가능함)을 적가하였다. 온도를 6시간 동안 유지시켰다. 1N 염산 (2 mL)를 첨가하였고, 10분 동안 교반하였다. THF를 농축하여 제거하였다. 물 (10 ml)을 조생성물에 첨가하였고, DCM (20 ml)으로 추출을 수행하였다. 유기상을 분리 및 농축하였고, 샘플을 혼합하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, n-헵탄:EA=10:1)로 분리하여 생성물 (640 mg, 85.2%)을 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO) δ8.59 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.19 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J=5.8Hz, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H). LCMS: 계산치 458.0, 실측치 459.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, POCl3 (200 mg, 1.3 mmol)을 초건조 DCM (5 ml)에 적가하였다. 온도를 -30°C로 감소시켰다. 19-A5 (300 mg, 0.65 mmol)의 DCM (5 ml) 용액을 적가한 후, TEA (270 mg, 2.6 mmol)을 적가하였고, 원료가 완전히 사라질때까지 온도를 6시간 동안 -30°C로 유지시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1.1 g, 5.2 mmol)을 -30°C에서 첨가한 후, TEA (530 mg, 5.2 mmol)을 적가하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 0°C로 감소시켰다. NH4Cl 포화 용액 (10 ml)을 첨가하였다. DCM(15 ml×2)로 추출을 수행한 다음, 물 (5 mL×4)로 세척하고, 건조 및 농축하여 조생성물 200mg을 노란색 고체로 수득하였고, 이를 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.46 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.07-7.99 (m, 3H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 3H), 5.65-5.61 (m, 1H), 3.51-3.04 (m, 10H). LCMS: 계산치 747.9, 실측치 748.9 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 19-A6 (150 mg, 0.23 mmol)을 THF (10 ml)에 용해시켰고, Ag2O (170 mg, 1.38 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (163 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 온도를 65°C로 증가시켰다. 반응이 2시간 이내에 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM(20ml)로 세척하였고, 모액을 농축하였고, 순수 생성물 (41 mg, 36%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ8.61 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.27 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.72 (dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.32-6.28 (m, 1H), 2.17-1.90 (m, 8H). LCMS: 계산치 588.1, 실측치 589.1 ([M+H]+).
화합물 20의 합성
Figure pct00111
질소의 보호 하에서, 2-브로모-5-히드록시피리딘 (1.5 g, 8.52 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 p-히드록시페닐보론산 (1.4 g, 10.23 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 DME (33 mL) 및 H2O (7 mL)의 혼합액에 첨가하였다. 배기(evacuation) 및 질소 충전을 3회 수행하였다. Pd(PPh3)4 (300 mg, 0.26 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 Na2CO3 (1.8g, 17.05mmol)을 첨가한 후, 배기 및 질소 충전을 다시 3회 수행하였다. 반응을 수행하기 위해 온도를 80°C로 증가시켰다. 반응이 완료되기 전, 2.5시간 동안 반응을 모니터링하였다. 온도를 실온으로 감소시켰다. EtOAc (50 ml×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=12:1-9:1)하여 생성물 (1.4 g, 수율=86.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, MeOD): δppm8.43 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.7Hz, 2H). LCMS: 계산치 189.1, 실측치 190.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 20-A3 (즉, 화합물 46, 100 mg, 0.27 mmol)을 아세톤 (15 ml)에 용해시킨 후, 20-A2 (102 mg, 0.54 mmol), 및 Cs2CO3 (309mg, 0.95 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 아세톤으로 세척하고, 모액을 농축하였고. 순수 화합물 20 (17 mg, 11.7%)를 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 갈색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD) δ8.52 (d, J=2.9Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.92 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 7.68 (dt, J=8.6, 2.9Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.06-5.99 (m, 1H), 2.27-1.97 (m, 8H). LCMS: 계산치 538.1, 실측치 539.1 ([M+H]+).
화합물 21의 합성
Figure pct00112
질소의 보호 하에서, 21-A1 (2.0 g, 14.5 mmol) 및 염화티오닐(8 ml)을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 염화티오닐를 스피닝(spinning)으로 제거하였다. THF 10ml를 첨가하였고, 시스템을 0°C로 냉각하고, 피페리딘 (1.85 g, 21.8 mmol) 및 TEA (2.2 g, 21.8 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 완료 후, 시스템의 온도를 자연스럽게 실온으로 증가시켰다. 반응이 완료되기 전 모니터링을 1시간 동안 수행하였다. 시스템을 EtOAc (50 ml)에 용해시켰고, H2O (30 ml×5)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하였고, 이를 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=1:1-0:1)하여 생성물 (720 mg, 수율=24.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm, 9.64 (s, 1H) 7.23 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.70 (d, J=1.2Hz, 1H)3.54 (m, 2H)3.26 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H). LCMS: 계산치 205.1, 실측치 206.2 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 21-A2 (60 mg, 0.25 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, 21-A3 (i.e., 화합물 46, 55.6 mg, 0.25 mmol), 및 Cs2CO3 (245 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 아세톤으로 세척하였고, 모액을 농축하였다. 순수 화합물 21 (25.0 mg, 16.9%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δppm, 8.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.20 (dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.33-6.25 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 8H), 1.59-1.52 (m, 6H). LCMS: 계산치 554.2, 실측치 555.2 ([M+H]+).
화합물 22의 합성
Figure pct00113
질소의 보호 하에서, 22-A1 (0.2 g, 1.45 mmol), 및 T3P 용액 (무수 프로필포스포닉 커플링제, CAS:68957-94-8, 50% EA 용액)를 DCM 5ml에 용해시켰다. 4,4-디플루오로피페리딘 (0.25 g, 1.6 mmol)을 실온에서 첨가하고 교반하였다. 반응이 완료되기 전, 모니터링을 2시간 수행하였다. 시스템을 DCM (20 ml)에 용해시켰고, 물 (10 ml×5)로 세척하였고, 유기상을 건조하였고, 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=1:1)하여 생성물 (190 mg, 수율=54.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm6.94-6.89 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 4H). LCMS: 계산치 241.1, 실측치 242.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 22-A2 (60 mg, 0.25 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, 22-A3 (i.e., 화합물 46, 55.6 mg, 0.25 mmol), 및 Cs2CO3 (245 mg, 0.75 mmol)를 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 아세톤으로 세척하였고, 모액을 농축하였다. 순수 화합물 22 (25.0 mg, 16.9%)를 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm8.21 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.33-6.26 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H)2.15-1.93 (m, 12H). LCMS: 계산치 590.1, 실측치 591.1 ([M+H]+).
화합물 23의 합성
Figure pct00114
질소의 보호 하에서, 23-A1 (2.0 g, 14.5 mmol) 및 염화티오닐(8 ml)을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 염화티오닐을 스피닝으로 제거하였다. THF 10ml를 첨가하였고, 시스템을 0℃로 냉각하였고, 테트라히드로피롤 (1.5 g, 21.8 mmol) 및 TEA (2.2 g, 21.8 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 완료 후, 시스템 온도를 자연스럽게 실온으로 올렸다. 반응이 완료되기 전 1시간 동안 모니터링을 수행하였다. 시스템을 EtOAc (40 ml)에 용해시켰고, H2O (40 ml×5)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=1:1-EA)하여 조생성물 (850 mg, 30.7%, the content of the 조생성물 being 80%)을 무색 오일로 수득하였다.
질소의 보호 하에서, 23-A2 (103 mg, 0.54 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, 23-A3 (i.e., 화합물 46, 120 mg, 0.54 mmol), 및 Cs2CO3 (265 mg, 0.81 mmol)를 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 아세톤으로 세척하고, 모액을 농축하였다. 순수 화합물 23 (35.0 mg, 18.8%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm8.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0Hz, 1H)7.53 (t, J=8.0Hz, 1H) 7.39-7.38 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.32-6.25 (m, 1H).3.43 (t, J=6.8Hz, 2H)3.36-3.34 (m, 2H)1.92-2.14 (m, 8H)1.84-1.77 (m, 4H). LCMS: 계산치 540.1, 실측치 541.1 ([M+H]+).
화합물 24의 합성
Figure pct00115
질소의 보호 하에서, 24-A1 (500 mg, 3.6 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 T3P (4.6 g, 14.4 mmol, 50% EA 용액)를 DCM 10ml에 용해시켰고, 4, 4-디메틸피페리딘 염산염 (540 mg, 3.6 mmol, Shanghai Anmike 제조)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되기 전까지, 2시간 동안 모니터링을 수행하였다. 시스템을 DCM (20 ml)에 용해시켰고, H2O (10 ml×5)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=1:1-EA)하여 생성물 (600 mg, 수율=71.4%)을 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm7.20 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 3.66 (m, 2H) 3.34 (s, 2H), 1.41 (m, 2H).1.30-1.29 (m2H), 0.97 (s, 6H). LCMS: 계산치 233.1, 실측치 234.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 24-A2 (103 mg, 0.54 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, 24-A3 (즉, 화합물 46, 120 mg, 0.54 mmol), 및 Cs2CO3 (265 mg, 0.81 mmol)를 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 아세톤으로 세척하였고, 모액을 농축하였다. 순수 화합물 24 (35.0 mg, 18.8%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO): δppm8.21 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.40 (s, 1H).7.24 (d, J=76Hz, 1H) 7.19 (ddJ=76, 2.4Hz, 1H), 7.06-7.07 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.26 (m, 2H)2.13-1.94 (m, 8H).1.23 (m, 2H)1.14 (m, 2H), 0.94 (s, 6H). LCMS: 계산치 582.2, 실측치 583.2 ([M+H]+).
화합물 25의 합성
Figure pct00116
질소의 보호 하에서, 25-A1 (500 mg, 2.19 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (1.0 g, 6.57 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 DCM (10 ml)에 첨가한 후, T3P (5.6 g, 8.77 mmol, 50% in EtOAc, 상업적으로 입수가능함)를 시스템에 적가하였다. 이후, 시스템을 5°C로 냉각하였고, DIEA (1.2 g, 8.77 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 시스템에 적가하였다. 완료 후, 온도를 자연스럽게 실온으로 올렸다. 반응이 완료되기 전까지, 2시간 동안 모니터링을 수행하였다. 용매를 농축하여 제거한 다음, EtOAc (20 ml)에 용해시키고, H2O (20 ml×5)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축시켜 생성물 (790 mg, 수율=98.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm7.42 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.75-7.72 (m, 1H), 3.08-3.08 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H). LCMS: 계산치 363.1, 실측치 364.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 25-A2 (780 mg, 2.15 mmol) 및 Pd(OH)2 (90 mg, 상업적으로 입수가능함)를 EtOH (10 ml)에 첨가하였다. 배기 및 질소 충전을 3회 수행하였다. 배기 및 질소 충전을 3회 수행한 후, 온도를 밤새 35℃로 증가시켰다. 다음 날, 반응이 완료될 때까지, 모니터링을 수행하였다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, DCM으로 세척을 수행하였다. 모액을 농축하여 25-A3 (390 mg, 수율=66.6%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm77.26 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.1, 2.3Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.06-1.79 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H). LCMS: 계산치 273.1, 실측치 274.2 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 25-A4 (즉, 화합물 46, 100 mg, 0.27 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, 25-A3 (148 mg, 0.54 mmol) 및 Cs2CO3 (309 mg, 0.95 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 반응이 완료되기 전 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 다음과 같이 수행하였다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, 아세톤으로 세척을 수행하였고, 모액을 농축하였다. 순수 화합물 25 (40.8 mg, 24.2%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피을 이용하여 노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ8.20 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.28 (dq, J=12.9, 6.4Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 8H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.39-1.37 (m, 2H). LCMS: 계산치 622.1, 실측치 623.1 ([M+H]+).
화합물 26의 합성
Figure pct00117
질소의 보호 하에서, 26-A1 (1.0 g, 4.38 mmol) 및 p-히드록시 피페리딘 (1.3 g, 13.12 mmol)을 DCM (20 ml)에 첨가한 후, T3P (11.2 g, 8.77 mmol, 50% in EtOAc)를 시스템에 적가하였다. 시스템을 5°C로 냉각한 후, DIEA (2.4 g, 17.54 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 시스템에 적가하였다. 완료 후, 온도를 실온으로 자연스럽게 올렸다. 반응이 완료되기 전, 모니터링을 5시간 동안 수행하였다. 후처리를 다음과 같이 수행하였다. 시스템을 농축하였고, EtOAc (40 ml)에 용해시켰고, H2O (40 ml×5)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=1:1-0:1)하여 26-A2 (920 mg, 수율=67.4%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm7.43 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.6Hz, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.03 (s, 1H). LCMS: 계산치 311.2, 실측치 312.2 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 26-A2 (900 mg, 2.89 mmol) 및 PdOH 촉매(121 mg)를 EtOH (10 ml)에 첨가하였다. 배기 및 질소 충전을 3회 수행하였다. 배기 및 질소 충전을 3회 수행한 후, 온도를 35°C로 밤새 증가시켰다. 다음 날, 반응이 완료될 때까지 모니터링을 수행하였다. 후처리를 다음과 같이 수행하였다. 질소의 보호 하에서, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, DCM으로 세척을 수행하였다. 모액을 농축하여 생성물 26-A3 (460 mg, 수율=71.9%)을 무색 기름진 액체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz，MeOD):δppm7.26 (d，J=8.0Hz，1H)，6.87 (dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，6.82 (d，J=7.2Hz，1H)，6.79 (d，J=2.0Hz，1H)，4.16 (m，1H)，3.91-3.85 (m，1H)，3.62 (m，2H)，3.31-3.22 (s，1H)，1.80-1.64 (m，1H)，1.54-1.45 (m，2H). LCMS：계산치 221.1，실측치 222.1([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 26-A4 (즉, 화합물 46, 100 mg, 0.27 mmol) 및 26-A3 (120 mg, 0.54 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, Cs2CO3 (265 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였고, 반응이 완료되기 전 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리를 다음과 같이 수행하였다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, 아세톤으로 세척을 수행하였고, 모액을 농축하였다. 순수 화합물 26 (29.0 mg, 18.8%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ8.20 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.9, 2.2Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.4Hz, 1H), 6.29 (dq, J=13.0, 6.4Hz, 1H), 4.77 (d, J=3.7Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.23-1.90 (m, 8H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.52-1.18 (m, 2H). LCMS: 계산치 570.1, 실측치 571.2 ([M+H]+).
화합물 27의 합성
Figure pct00118
질소의 보호 하에서, 27-A2 (즉, 화합물 46, 100 mg, 0.27 mmol) 및 27-A1 (89 mg, 0.54 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, Cs2CO3 (265 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였고, 반응이 완료되기 전 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리를 다음과 같이 수행하였다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, 아세톤으로 세척을 수행하였고, 모액을 농축하였다. 순수 화합물 27 (21.0 mg, 15.9%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 노란색 왁스로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ8.22 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.31 (dq, J=13.0, 6.4Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.22-1.90 (m, 8H). LCMS: 계산치 514.1, 실측치 515.1 ([M+H]+).
화합물 28
Figure pct00119
질소의 보호 하에서, p-히드록시벤조산 (28-A1, 2.0 g, 14.48 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 DCM (40 ml)에 첨가한 후, 염화옥살릴 (5.5 g, 43.44 mmol) 및 DMF (53 mg, 0.72 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2.5시간 동안 모니터링한 후, 원료는 사라졌다. 염화옥살릴을 농축하여 제거하였다. 시스템을 DCM (50 ml)에 용해시킨 후, 질소의 보호 하에서, 피페리딘 (3.7g, 43.44mmol) 및 TEA (5.9 g, 57.92 mmol)를 시스템에 적가하였다. 반응이 완료되기 전, 모니터링을 30분 동안 수행하였다. 후처리를 하기에 따라 수행했다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 이를 1N NaOH 용액 (50 ml)에 용해시킨 후, 5분 동안 교반하였다. DCM (50 ml×3)으로 추출을 수행하였다. 수용성 상을 6N HCl로 산성이 되게 하여 백색 고체로 침전시켰다. 고체를 흡입 여과하고, 건조한 후, 생성물 28-A2 (2.0 g, 수율=67.3%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm7.26 (dd, d1, J=6.8, 2.0Hz, 2H), 6.82 (dd, J=6.4, 2.0Hz, 2H), 3.64-3.48 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 6H). LCMS: 계산치 205.1, 실측치 206.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 28-A3 (즉, 화합물 46, 150 mg, 0.41 mmol) 및 28-A2 (167 mg, 0.81 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, Cs2CO3 (463 mg, 1.42 mmol) 를 시스템에 첨가하고, 반응이 완료되기 전 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리를 다음과 같이 수행하였다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, 아세톤으로 세척을 수행하였고, 모액을 농축하였다. 순수 화합물 28 (57 mg, 25.3%)을 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ8.22 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.13 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.30 (dt, J=12.9, 6.5Hz, 1H), 3.84-3.34 (m, 4H), 2.25-1.86 (m, 8H), 1.70-1.38 (m, 6H). LCMS: 계산치 554.2, 실측치 555.1 ([M+H]+).
화합물 29의 합성
Figure pct00120
질소의 보호 하에서, 29-A1 (500 mg, 2.19 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (1.0 g, 6.57 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 DCM (10 ml)에 첨가한 후, T3P (5.6 g, 4.38 mmol, 50% in EtOAc, 상업적으로 입수가능함)를 시스템에 적가하였다. 시스템을 5°C로 냉각한 후, DIEA (1.2 g, 8.77 mmol)를 시스템에 적가하였다. 완료 후, 온도를 자연스럽게 실온으로 올렸다. 반응이 완료되기 전 반응을 밤새 수행하였다. 후처리를 다음과 같이 수행하였다. 시스템을 농축하였고, EtOAc (20 ml)에 용해시키고, H2O (20 ml×5)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 29-A2 (790 mg, 수율=98.9%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm7.44-7.31 (m, 7H), 7.09-7.06 (m, 2H), 5.14.(s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H). LCMS: 계산치 363.1, 실측치 364.2 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 29-A2 (790 mg, 2.20 mmol) 및 PdOH (100 mg)를 EtOH (10 ml)에 첨가하였다. 배기 및 질소 충전을 3회 수행하였다. 배기 및 질소 충전을 3회 수행한 후, 온도를 35°C로 밤새 증가시켰다. 다음 날, 반응이 완료될 때까지 모니터링을 수행하였다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, DCM으로 세척을 수행하였고, 모액을 농축하여 29-A3 (450 mg, 수율=75.2%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm7.29 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.92 (sm2H), 1.54-1.50 (m, 2H). LCMS: 계산치 273.1, 실측치 274.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 29-A4 (즉, 화합물 46, 100 mg, 0.27 mmol) 및 29-A3 (118 mg, 0.54 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, Cs2CO3 (265 mg, 0.81 mmol)를 첨가하고, 반응이 완료되기 전 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 다음과 같이 수행하였다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, 아세톤으로 세척을 수행하였고, 모액을 농축하였다. 순수 화합물 29 (55.0 mg, 32.6%)를 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ8.22 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.31 (dq, J=12.8, 6.2Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 8H), 1.84 (m, 2H), 1.43 (qd, J=12.6, 4.2Hz, 2H). LCMS: 계산치 622.1, 실측치 623.2 ([M+H]+).
화합물 30의 합성
Figure pct00121
질소의 보호 하에서, 30-A1 (1.5 g, 4.95 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 p-플루오로아이오도벤젠 (1.0 g, 4.50 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 DMF (90 ml)에 첨가하였다. 배기 및 질소 충전을 3회 수행한 후, dppfPdCl2, 즉, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (330 mg, 0.45 mmol, 상업적으로 입수가능함), 및 K2CO3 (1.9 g, 13.51 mmol)을 시스템에 첨가하였다. 완료 후, 배기(evacuation) 및 질소 충전을 다시 3회 수행하였다. 시스템의 온도를 밤새 110℃로 증가시켰다. 다음 날, 모니터링을 수행하였고 반응이 완료될 때까지. 시스템을 실온으로 냉각한 후, 물(100ml)에 부었고, EtOAc (100 ml×3)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=15:1-10:1)하여 생성물 30-A2 (920 mg, 수율=73.6%)를 연두색 액체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm7.34-7.31 (m, 2H), 7.03-6.99 (t, J=8.8Hz, 2H), 5.97 (m, 1H), 4.06 (d, J=2.4Hz, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS: 계산치 277.1, 실측치 222.1 ([M-56+H]+).
30-A2 (800 g, 2.88 mmol)를 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르, 2 ml)에 용해시킨 후, 디옥산 염산염 용액 (4 M, 2 ml, 7.21 mmol)를 시스템에 적가하였다. 온도를 밤새 실온으로 유지시켰다. 다음 날, 반응이 완료될 때까지 모니터링을 수행하였다. 흡입 여과를 수행하였고, 고체를 MTBE로 세척하여 생성물 30-A3 (460 mg, 74.70%)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO): δppm9.18 (s, 2H), 7.52 (d, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.66 (m, 2H). LCMS: 계산치 213.1, 실측치 178.1 ([M-HCl+H]+).
질소의 보호 하에서,
Figure pct00122
(350 mg, 1.53 mmol) 및 30-A3 (407 mg, 2.30 mmol)을 DCM (10 ml)에 첨가한 후, T3P (3.90 g, 6.12 mmol, 50% in EtOAc)를 시스템에 적가하였다. 시스템을 5°C로 냉각한 후, DIEA (791 mg, 6.12 mmol)를 시스템에 적가하였다. 완료 후, 온도를 자연스럽게 실온으로 올렸다. 반응이 완료되기 전 2시간 동안 모니터링을 수행하였다. 시스템을 농축하였고, EtOAc (10 ml)에 용해시키고, H2O (10 ml×5)로 세척하였다. 유기상을 건조하였고, 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=1:1-0:1)하여 생성물 30-A4 (460 mg, 수율=77.9%)를 연두색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm7.45-7.43 (m, 6H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 4H), 6.13-5.97 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.93-3.69 (m, 2H), 2.60 (m, 2H).
질소의 보호 하에서, 30-A4 (450 mg, 1.16 mmol) 및 Pd(OH)2 (81mg, 상업적으로 입수가능함)를 EtOH (10 ml)에 첨가하였다. 배기 및 질소 충전을 3회 수행하였다. 배기 및 질소 충전을 3회 수행한 후, 온도를 35°C로 밤새 증가시켰다. 다음 날, 반응이 완료될 때까지 모니터링을 수행하였다. 셀라이트를 통해 흡입 여과하였고, DCM 으로 세척을 수행하였다. 모액을 농축하여 생성물 30-A5 (310 mg, 수율=89.2%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm7.33-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.19-2.96 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H). LCMS: 계산치 299.1, 실측치 300.1 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 30-A6 (즉, 화합물 46, 100 mg, 0.27 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨 후, 30-A5 (97 mg, 0.33 mmol), 및 Cs2CO3 (265 mg, 0.81 mmol)를 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였고, 아세톤으로 고체를 세척하였고, 및 모액을 농축하였다. 순수 화합물 30 (29.0 mg, 16.5%)를 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm8.22 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.38-6.26 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 8H), 1.86-1.59 (m, 4H). LCMS: 계산치 648.2, 실측치 649.2 ([M+H]+).
화합물 33의 합성
Figure pct00123
질소의 보호 하에서,
Figure pct00124
(1 g, 3.16 mmol) 및 33-A (886 mg, 6.33 mmol, 1.2 당량, 상업적으로 입수가능함)를 THF (15 mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (1.66 g, 6.33 mml, 2 당량, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 온도를 0°C로 감소시켰다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.46 g, 6.33 mmol, 2 당량, 상업적으로 입수가능함)의 THF 용액 (8 mL)을 적가하였다. 반응을 실온에서 수행하였고, 4시간 이내에 완료하였다. 물 10 ml를 첨가하였다. DCM (25 ml×3)으로 추출을 수행한 후, 건조 및 농축하였다. 샘플을 혼합하고, 컬럼 (200-300 메쉬 실리카겔, EA:n-헵탄=2:1)을 통과시켜 생성물 33-B (680 mg, 수율=49.3%)을 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300M, CDCl3): δppm9.87 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 3.08 (brs, 6H). LCMS: 계산치 438.4, 실측치 439.0 ([M+H]+).
33-B (680 mg, 1.55 mmol)를 THF (10 ml)에 용해시켰고, 온도를 0°C로 감소시켰고, 수소화붕소나트륨 (117 mg, 3.10 mmol, 2 당량)를 배치로 첨가하였고, 온도를 0℃로 유지시켰고, 반응은 1시간 이내에 완료되었다. 포화 염화암모늄 수용액 (5 ml)을 적가하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 분리 (100-200 메쉬 실리카겔, EA)하여, 생성물 33-C (410 mg, 60.3%)을 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300M, CDCl3): δppm8.02 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.31 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.3Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 4H), 6.84 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.08 (brs, 6H). LCMS: 계산치 440.4, 실측치 441.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 33-C (400 mg, 0.91 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (480 mg, 1.82 mmol) 및 Br-IPM (564 mg, 1.82 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 온도를 0°C로 감소시켰다. 0°C에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (420 mg, 1.82 mmol)의 THF 용액 (5 mL)을 적가하였다. 반응을 3시간 동안 실온에서 수행하였다. 0°C에서, 물 (5 mL)을 첨가하였다. DCM (10 ml×3)로 추출을 수행한 다음, 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 분리 (200-300 메쉬 실리카겔, DCM:메탄올=50:1)하여 33-D (300 mg, 수율=45.0%)를 연노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (dd, J=11.5, 1.6Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.89 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.45-3.41 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 4H), 3.08 (s, 6H). LCMS: 계산치 732.0, 실측치 732.8 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 33-D (200 mg, 0.27 mmol) 를 THF (5 mL)에 용해시켰다. 산화은 (742 mg, 3.2 mmol, 11.8 당량)을 첨가하였고, 및 디이소프로필에틸아민 (176 mg, 1.365 mmol, 5 당량)을 적가하였다. 온도를 환류 온도로 증가시켰다. 온도를 실온으로 감소시키기 전, 반응을 2시간 동안 수행하였다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행한 다음 THF로 수회 세척하고, 저온에서 농축을 수행하여, 화합물 33 (5 mg, 3.2%)을 백색 고체로 제조 및 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.15 (dd, J=11.6, 2.0Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03-7.07 (m, 3H), 6.91 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.05 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 8H).(retentiontime:7.359min). LCMS: 계산치 570.0, 실측치 571.0 ([M+H]+).
화합물 34의 합성
Figure pct00125
34-A (10.0 g, 71.4 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 아세트산에 첨가한 후, 염화설포닐(14.4 g, 107 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였고, 17시간 동안 실온에서 반응시켰다. 냉수 300 ml를 첨가하였다. EA (300 ml×2)로 추출을 수행하였다. 유기상을 염수(20 ml×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 스핀-건조하여 조생성물을 수득하였다. 상기 조생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화하고, 흡입 여과하여 34-B (3.0 g, 25%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, DMSO-d 6 ): δppm9.98 (s, 1H), 7.80 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.89 (d, J=11.6Hz, 1H). LCMS: 계산치 174.0, 실측치 175.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 34-B (375mg, 2.15 mmol, 2 당량)를 THF (10 ml)에 첨가하였다.
Figure pct00126
(340 mg, 1.08 mmol) 및 트리페닐포스핀 (563 mg, 2.15 mmol, 2 당량, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. DBAD (494.5 mg, 2.15 mmol, 2 당량, 상업적으로 입수가능함)를 0°C에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. DCM (50 ml)을 첨가하여 희석하였다. 유기상을 물 (10 ml×2) 및 포화 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조하고, 스핀-건조하였다. 샘플을 혼합하고 플래쉬 컬럼 (300-400 메쉬 실리카겔, EA 및 n-헵탄, 33% 내지 100%)에 통과시켜 34-C (400 mg, 78.7%)을 백색 생성물로 수득하였다. 1H-NMR (400M, DMSO-d 6 ): δppm10.04 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.97 (s, 6H). LCMS: 계산치 472.1, 실측치 472.9 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 34-C (200 mg, 0.42 mmol)를 THF (10 ml)에 첨가하였고, 수소화붕소나트륨 (32 mg, 0.84 mmol, 2 당량, 상업적으로 입수가능함)을 0°C에서 첨가하였고, 온도를 자연스럽게 증가시켰고, 반응을 0.5시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액 (10 ml)을 적가하였다. DCM (20 ml×3)으로 추출을 수행한 다음, 물 (10 ml)로 세척하였고, 포화 염수 (10 ml)로 세척하였고, 건조 및 스핀-건조하고, 이소프로판올로 슬러리화하고, 흡입 여과하여 34-D (100 mg, 50%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, DMSO-d 6 ): δppm8.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.27 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.97 (s, 6H). LCMS: 계산치 474.1, 실측치 475.0 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, 34-D (100 mg, 0.21 mmol)를 THF (10 ml)에 첨가하였다. 트리페닐포스핀 (110 mg, 0.42 mmol, 2 당량) 및 Br-IPM (129 mg, 0.42 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (97 mg, 0.42 mmol, 2 당량)를 0°C에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 수행하였다. 완료 후, DCM (50 ml)를 첨가하였다. 유기상을 포화 염수 (10 ml)로 세척하였고, 건조 및 스핀-건조하였고, 플래쉬 컬럼 (300-400 메쉬 실리카겔, EA 및 n-헵탄, 0-100%, 및 then DCM:MeOH(20:1))에 통과시켜 34-E (70 mg, 43.7%)를 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CDCl3): δppm7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.25 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.57 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.92 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.36-3.39 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 4H), 3.01 (s, 6H). LCMS: 계산치 766.0, 실측치 766.8 ([M+H]+).
34-E (70 mg, 0.091 mmol)를 THF (5 ml)에 첨가하였고, 및 산화은 (250 mg, 1.08 mmol, 11.8 당량) 및 DIEA (55 mg, 0.428 mmol, 4.7 당량)를 첨가하였고, 65°C로 가열하였고, 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 흡입 여과를 수행하였고, 여과 케이크를 THF (10 ml×2)로 세척하였고, 여과물을 여과막으로 다시 흡입 여과하였고, 여과물을 스핀-건조하여 조생성물을 수득하였다. 화합물 34 (5 mg, 9.1%)를 분취 HPLC를 이용하여 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400M, CD3OD): δppm8.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.06 (d, J=11.2Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.14 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.15-2.14 (m, 8H). LCMS: 계산치 604.0, 실측치 605.0 ([M+H]+).
화합물 35-44/47-49의 합성을 위해, 상기 방법을 참조하길 바란다. 특성, NMR, 및 질량 스펙트럼 데이터를 하기에 기재하였다.
화합물 35
고체, 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.95 (t, J=6.9Hz, 2H), 5.54-5.48 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.21-2.00 (m, 8H), 1.57 (d, J=6.5Hz, 3H). LCMS: 계산치 602.2, 실측치 603.2 ([M+H]+)。
화합물 36
고체, 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.47-5.28 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.06 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 2.32-2.04 (m, 8H). LCMS: 계산치 518.1, 실측치 619.2 ([M+H]+).
화합물 37
왁스, 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.6Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.07 (d, J=8.0Hz, 2H), 2.31-2.06 (m, 8H). LCMS: 계산치 542.1, 실측치 543.1 ([M+H]+).
화합물 38
황백색 고체, 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.06 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.59-4.53 (m, 4H), 2.38-2.02 (m, 8H). LCMS: 계산치 536.1, 실측치 637.1 ([M+H]+).
화합물 39
왁스, 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.06 (d, J=8.0Hz, 2H), 2.28-2.10 (m, 8H). LCMS: 계산치 542.1, 실측치 543.1 ([M+H]+).
화합물 40
황백색 고체, 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm8.90-8.89 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.13 (d, J=10.0Hz), 7.63-7.55 (m, 4H), 7.46 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 8H). LCMS: 계산치 494.1, 실측치 495.1 ([M+H]+).
화합물 41
황백색 고체, 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm8.43 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.13-6.03 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 8H). LCMS: 계산치 576.1, 실측치 577.2 ([M+H]+).
화합물 42
황백색 고체, 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm8.20 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.89 (s, 1H) 7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 8H). LCMS: 계산치 514.1, 실측치 515.0 ([M+H]+).
화합물 43
황백색 고체, 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm8.05 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H)7.68 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.99-5.94 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 8H). LCMS: 계산치 497.1, 실측치 498.1 ([M+H]+).
화합물 44
황백색 고체, 1H-NMR (400MHz, MeOD) δ8.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.07-5.97 (m, 1H), 2.26-2.03 (m, 8H). LCMS: 계산치 519.1, 실측치 520.1 ([M+H]+).
화합물 47
황백색 고체, 1H-NMR (400MHz, MeOD) δ8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, J=5.7Hz, 2H), 6.07-5.94 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 10H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H). LCMS: 계산치 511.1, 실측치 512.2 ([M+H]+).
화합물 48
황백색 고체, 1H-NMR (400MHz, MeOD) δ8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.00-5.96 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 8H), 1.87 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 5H). LCMS: 계산치 525.2, 실측치 526.2 ([M+H]+).
화합물 49
노란색 왁스, 1H-NMR (400MHz, MeOD) δ8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.6Hz, 2H), 5.99 (dd, J=9.9, 6.2Hz, 1H), 2.74 (t, J=12.5Hz, 1H), 2.23-2.04 (m, 10H), 2.02-1.73 (m, 6H). LCMS: 계산치 561.1, 실측치 562.2 ([M+H]+).
화합물 46의 합성
Figure pct00127
질소의 보호 하에서, A2 (2.0 g, 11.8 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 TMSCF3 (2.5 g, 17.7 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 THF (20 mL)에 용해시켰다. 온도를 0°C로 감소시켰다. TBAF (2.6 ml, 0.26 mmol, 1mol/L THF 용액, 상업적으로 입수가능함)를 시스템에 적가하였다. 온도를 0°C로 유지시켰다. 30분 후, A2는 완전히 사라졌다. 3N HCl (2 ml)를 시스템에 적가하였고, 시스템이 깨끗해졌다. 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 모든 원료가 생성물로 전환되었다. DCM (10 ml×3)으로 추출을 수행하였다. 유기상을 물(10 ml×3)로 세척하였고, 건조하고, 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=12:1-10:1)하여 생성물 A3 (1.5 g, 수율=53.2%)를 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm8.13-8.09 (m, 1H), 7.60 (d, J=11.6Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.12-5.18 (m, 1H), 3.06 (d, J=4.4Hz, 1H).
질소의 보호 하에서, POCl3 (963 mg, 4.61 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 DCM (10 ml)에 용해시켰다. 그 후, 온도를 -40°C로 감소시켰다. 이후, A3 (1.5 g, 6.27 mmol)를 TEA (1.6 g, 15.70 mmol)와 함께 시스템이 적가하기 전에, DCM (20 ml)에 용해시켰다. 온도를 2시간 동안 -40℃로 유지시킨 후, 46-A3는 중간체로 완전히 전환되었다. 이후, 브로모에틸아민 히드로브로마이드 (11.99 g, 50.16 mmol) 및 TEA (10.1 g, 0.1mol)를 시스템에 첨가하였다. 모니터링을 수행하였다. 반응은 30분 이내에 완료되었다. 0°C에서, 포화 NH4Cl (20 ml)를 첨가하였다. DCM (50 ml×3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였고, 컬럼 분리(200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=5:1-1:1)하여 생성물 A4 (1.6g, 수율=65.3%)을 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δppm8.15-8.11 (m, 1H), 7.47 (d, J=11.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.78-5.30 (m, 1H), 3.53-3.05 (m, 10H). LCMS: 계산치 529.9, 실측치 531.9 ([M+H]+).
질소의 보호 하에서, A4 (1.6g, 3.0 mmol)를 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 산화은 (4.2 g, 18.0 mmol), 및 DIPEA (2.3 g, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 온도를 65°C로 증가시켰고, 교반을 1.5시간 수행하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 실온으로 감소시켰다. 셀라이트를 통한 흡입 여과를 수행하였다. 고체를 DCM으로 세척하였고, 및 모액을 농축하였고, 컬럼 분리하여 조생성물 (520 mg, 수율=46.8%) (200-300 메쉬 실리카겔, n-헵탄: EA=5:1-1:1)을 수득하였다. 순수 화합물 46 (30 mg)를 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 이용하여 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δppm8.24-8.20 (m, 1H), 7.70 (d, J=11.6Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 8H). LCMS: 계산치 369.1, 실측치 370.1 ([M+H]+).
상기 특정 화합물 실시예의 실험적 사실은 본 발명에서 제공되는 모든 화합물이 고체 또는 왁스(반고체)임을 증명하며, 이는 기존의 DNA 알킬화제가 오일(PCT 출원 PCT/US2016/021581(공개 번호 WO2016145092)에 개시됨, 이는 중국 특허 출원 번호 2016800150788(공개 번호 CN107530556A)에 대응함)이라는 단점을 극복한 것이고, 제제의 제조를 용이하게 한다.

Claims (21)

  1. 식 II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물로서,
    Figure pct00128

    R1은 C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 또는 7-15원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리이고;
    R2는 수소, 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 설프히드릴, 아미노, OTs, OLCMS, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 에테르 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 Z-치환 알콕시, -CONR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR7, -OCOR6, -NR6SO2R7 또는 - NR6SO2NR6R7이거나, 또는 R2는, 이와 결합되어 있는 R1 기의 원자와 함께 7-15원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리를 형성하고;
    R3는 수소, 할로겐, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 설프히드릴, 아미노, OTs, OLCMS, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 Z-치환 C1-C6 알콕시, -CONR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R6, -OCO-R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR7, -OCOR6, 또는 -NR6SO2R7이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 설프히드릴, 아미노, OTs, OLCMS, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 Z-치환 C1-C6 알콕시, -CONR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR6, -OCOR6 또는 -NR6SO2R7이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 벤젠 고리의 원자와 함께 7-15원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리를 형성하고;
    R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 시아노 또는 이소시아노, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알콕시 또는 Z-치환 C1-C6 알콕시이거나, 또는 R6 및 R7는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-7원 헤테로시클릴 또는 Z-치환 5-7원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R8 및 R10는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아릴 또는 Z-치환 아릴, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬이고, R8 및 R10 중 적어도 하나는 반드시 수소 또는 중수소이고;
    R9는 적어도 하나의 플루오린 원자 또는 니트로기가 치환된, 치환된 C6-C10 아릴, 적어도 하나의 플루오린 원자 또는 니트로기가 치환된, 치환된 4-15원 헤테로고리, 또는 적어도 하나의 플루오린 원자 또는 니트로기가 치환된, 치환된 5-15원 헤테로아릴이고;
    치환기 Z는 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 설프히드릴, 아미노, OTs, OLCMS, C1-C3 알킬 또는 치환된 알킬, C1-C3 알콕시 또는 치환된 알콕시, C2-C3 알케닐 또는 치환된 알케닐, C2-C3 알키닐 또는 치환된 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 방향족 고리, 헤테로고리, 헤테로방향족 고리 및 융합 고리 또는 치환된 방향족 고리, 헤테로고리, 또는 헤테로방향족 고리 및 융합 고리이고, 치환 패턴은 단일(mono)-치환 또는 같은 자리(germinal) 이중(di)-치환이고;
    R9의 치환된 C6-C10 아릴, 치환된 4-15원 헤테로고리 또는 치환된 5-15원 헤테로아릴의 치환기는 할로겐 원자, 니트로, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, 아미노, C1-C3 알킬 또는 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 벤젠 고리, 치환된 벤젠 고리, C1-C3 알콕시 또는 할로겐 원자-치환된 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐 또는 Z-치환 페닐, 6원 질소-함유 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 6원 질소-함유 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 또는 9-14원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리이고;
    R2은 수소, 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 질소-함유 헤테로고리 또는 Z-치환 질소-함유 헤테로고리, 5-15원 질소-함유 헤테로아릴 또는 치환된 질소-함유 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 플루오린-치환 C1-C6 알콕시, -CONR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR7, -OCOR6, -NR6SO2R7 또는 -NR6SO2NR6R7이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 플루오린-치환 C1-C6 알콕시이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-7원 헤테로고리기 또는 Z-치환 5-7원 헤테로고리기를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐 또는 Z-치환 페닐, 6원 질소-함유 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 6원 질소-함유 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, 또는 9-14원 융합 고리 또는 Z-치환 융합 고리이고;
    R2는 수소, 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 히드록시, C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 질소-함유 헤테로고리 또는 Z-치환 질소-함유 헤테로고리, 5-15원 질소-함유 헤테로아릴 또는 치환된 질소-함유 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 플루오린-치환 C1-C6 알콕시, -CONR6R7, -SO2R6, -OCOO-R6, -COOR6, -NR6COR6, -OCOR6, -NR6SO2R6, 또는 -NR6SO2NR6R7이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 Z-치환 알킬, C2-C6 알케닐 또는 Z-치환 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 Z-치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 Z-치환 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 Z-치환 아릴, 4-15원 헤테로고리 또는 Z-치환 헤테로고리, 5-15원 헤테로아릴 또는 Z-치환 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 또는 플루오린-치환 C1-C6 알콕시이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-7원 헤테로고리기 또는 Z-치환 5-7원 헤테로고리기를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 식 II 및 식 III에서,
    R1은 페닐, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 푸란, 피란, 티오피란, 티아졸, 디히드로피리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리다진, 피라진, 1,3,5-트리아진, 나프탈렌, 퀴닌, 벤조티아졸, 벤조티오피란, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인돌, 이미다조피리딘 또는 Z-치환 페닐, 피페리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 푸란, 피란, 티오피란, 티아졸, 디히드로피리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리다진, 피라진, 1,3,5-트리아진, 나프탈렌, 퀴닌, 벤조티아졸, 벤조티오피란, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인돌 또는 이미다조피리딘이고;
    R2는 -CON(CH3)2, -SO2CH3, -OCOO-CH3, -COOCH3, -NHCOCH3, -NMeCOCH3, -NHCOCF3, -OCOCH3, -NHSO2CH3, -NMeSO2CH3, -NHSO2CF3, -NMeSO2CF3, -CF3, F, Cl, CN, Me, 벤젠, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, -OCF3, C5-C6 시클로알킬 또는 F-치환 C5-C6 시클로알킬, 피리딜, 플루오로피리딜, 클로로피리딜, 푸릴, 티오피란, 티아졸, -CONMePh,
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    ,
    Figure pct00131
    ,
    Figure pct00132
    ,
    Figure pct00133
    ,
    Figure pct00134
    ,
    Figure pct00135
    ,
    Figure pct00136
    ,
    Figure pct00137
    ,
    Figure pct00138
    ,
    Figure pct00139
    ,
    Figure pct00140
    ,
    Figure pct00141
    ,
    Figure pct00142
    ,
    Figure pct00143
    또는
    Figure pct00144
    인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    R8 및 R10은 각각 독립적으로 H인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    R9는 모노플루오로, 모노플루오로-모노클로로, 디플루오로 또는 테트라플루오로-치환 페닐인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,

    R9는
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    , 또는
    Figure pct00148
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    동위원소 중수소로 치환된 화합물은 하기의 구조를 가지고,
    Figure pct00149

    치환기는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    Figure pct00159

    Figure pct00160

    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    및
    Figure pct00164
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염은 염기성 염 또는 산성 염이고, 상기 용매화물은 수화물 또는 알코올화물인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의 종양 및 암 치료를 위한 약제 제조에 대한, 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 약제 또는 제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약제 또는 제제는 환자의 종양 및 암 질환을 치료하기 위한 것이며,
    상기 종양 및 암은
    폐암, 비소세포 폐암, 간암, 췌장암, 위암, 골암, 식도암, 유방암, 전립선암, 고환암, 결장암, 난소암, 방광암, 자궁경부암, 흑색종, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭성 선암종, 낭성 암종, 수질 암종, 기관지 암종, 골세포 암종, 상피암, 담관암 암종, 융모암, 배아 암종, 정상피종, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 교모세포종, 성상 세포종, 수 모세포종, 두개인두종, 뇌실막 세포종, 송과체 종양, 혈구아 세포종, 성대 신경종, 수막종, 신경 모세포종, 시신경 모세포종, 망막 모세포종, 신경 섬유종, 섬유 육종, 섬유 모세포종, 섬유종, 섬유 선종, 섬유 연골종, 섬유 낭종, 섬유 점액종, 섬유 골종, 섬유 점액 육종, 섬유 유두종, 점액 육종, 점액 낭종, 점액 연골종, 점액 연골 육종, 점액 연골 섬유 육종, 점액성 섬유 육종, 점액 모세포종, 지방 육종, 지방종, 지방 선종, 지방 모세포종, 지방 연골종, 지방 섬유종, 지방 혈관종, 점액 지방종, 연골 육종, 연골종, 연골 근종, 척삭종, 융모암, 융모막상피종, 융모막암종, 골육종, 골모세포종, 골연골섬유종, 골연골 육종, 골연골종, 골낭종, 뼈 상아질종, 골섬유종, 골섬유 육종, 혈관 육종, 혈관종, 혈관 지방종, 혈관연골종, 혈관모세포종, 혈관각화종, 혈관성 교종, 혈관 내피종, 혈관 섬유종, 혈관 근종, 혈관 지방종, 혈관 림프관종, 혈관 지방근종, 혈관 근지방종, 혈관 근육종, 혈관 점액종, 혈관 조혈피종, 림프관 육종, 림프 육아종, 림프관종, 림프종, 림프 점액종, 림프 육종, 림프관 섬유종, 림프구종, 림프 상피종, 림프 모세포종, 내피종, 내피 모세포종, 활막종, 활막 육종, 중피종, 결합조직 종양, 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근종, 평활근 육종, 평활근 모세포종, 평활근 섬유종, 횡문근종, 횡문근 육종, 횡문근 점액종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 질병성 빈혈, 적혈구 증가증, 림프종, 자궁 내막암, 신경아교종, 결장 직장암, 갑상선암, 요로 상피암 또는 다발성 골수종을 포함하는, 약제 또는 제제.
  15. 암 또는 종양을 치료하는 방법으로서,
    제13항의 약제 또는 제제를 적용하는 단계; 및
    AKR1C3 항체를 사용하여 환자에서 암 세포 또는 조직의 AKR1C3 환원효소 함량 또는 발현 수준을 결정하는 단계, 및
    측정된 AKR1C3 환원효소 함량 또는 발현 수준이 소정값 이상인 경우 제13항의 약제 또는 제제를 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  16. 암 또는 종양을 치료하는 방법으로서,
    제13항의 약제 또는 제제를 적용하는 단계; 및
    AKR1C3 환원효소 함량 또는 발현 수준을 조절하는 단계, 및
    AKR1C3 환원효소 함량 또는 발현 수준이 소정값 이상으로 조절된 경우 제13항의 약제 또는 제제를 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    화합물 V 및 VI를 닫힌 고리(closed ring)에 대한 축합 반응을 시켜, 상기 식 II 및 III의 화합물을 제공하고,
    Figure pct00165

    Y는 이탈기이고, 남은 변수들은 제1항에서 정의된 것인, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    Y는 Cl, Br, I, -OTs, -ONO2, -OLCMS 또는 -OTf이고,
    상기 축합 반응에서, 유기 아민이 산-결합제로 사용되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    Y는 Br이고, 상기 축합 반응에서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)이 산-결합제로 사용되고, 산화은(Ag2O)이 촉매로 사용되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00166

    화합물 VII를 R2R1OH와 반응시켜 화합물 II를 제조하고, 및 화합물 VIII를 R2R1OH와 반응시켜 화합물 III를 제조하거나, 또는
    Figure pct00167

    화합물 IX 및 화합물 X를 YR1R2와 반응시켜 화합물 II 및 III를 수득하며,
    여기서 Y는 이탈기이고, M은 H 또는 알칼리 금속이고, 잔여 치환기는 제1항에서 정의된 것인, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    Y는 F, Cl, Br, I, -OTs, -ONO2, -OLCMS 또는 -OTf인 방법.
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