JP7168245B2 - 三環式化合物 - Google Patents
三環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7168245B2 JP7168245B2 JP2020572516A JP2020572516A JP7168245B2 JP 7168245 B2 JP7168245 B2 JP 7168245B2 JP 2020572516 A JP2020572516 A JP 2020572516A JP 2020572516 A JP2020572516 A JP 2020572516A JP 7168245 B2 JP7168245 B2 JP 7168245B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- deuterium
- alkyl
- compound
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Description
本発明は,式Iとして示される,ブロモドメイン(bromodomain)および末端外(extra-terminal)(BET)阻害剤としての特定の新規な三環式化合物(式I),それらの合成および疾患を治療するためのそれらの使用に関する.
より詳細には,本発明は,BETの阻害剤として有用な縮合複素環誘導体,そのような化合物を産生するための方法,および1つ以上のBETブロモドメインの阻害が利益を提供する疾患および状態を治療するための方法に関する.
いくつかの生理学的過程は,DNAメチル化,非コードRNA媒介足場および複合体形成,およびヒストン修飾を含むエピジェネティック調節に寄与する可能性がある.
ヒストン修飾は,ヒストンタンパク質の翻訳後共有結合修飾に関連した過程であり,関連するDNAの転写能力に顕著な影響を及ぼす.
リジンのアセチル化は翻訳後修飾であり,細胞のシグナル伝達および疾患の生物学に広く関連している.
ヒストンのリジンアセチル化を調節する酵素は,「ライター」またはヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)と名付けられ,そして,ヒストンのリジン脱アセチル化を調節する酵素は,「イレイザー」またはヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)と呼ばれる.
エピジェネティックマークの「リーダー」であるブロモドメイン(BRD)は,ヒストン尾部上のε-N-アセチルリジン(Kac)残基を特異的に認識する.
α-ヘリックスは,2つのループ領域(ZAおよびBC)によって一緒に連結され,ヌクレオソームヒストン中のアセチル化リジンと相互作用する表面を形成する(C.Dhalluin,J.E.Carlson,L.Zengら,Nature,1999(399),491-496).
構造/配列類似性に基づく8つのファミリーにわたる,ヒト由来のタンパク質を含有する46の公知のブロモドメインが存在する.これらの中で,ブロモドメインおよび末端外ドメイン(BET)は,ヒストンH3およびH4中のアセチル化リジン残基を認識する.
BRD2,BRD3,BRD4およびBRDTの4つのメンバーを含むBETファミリーは,2つのN末端ブロモドメインおよび高レベルの配列保存を示す余分なC末端ドメイン(ET)を共有する.
報告されているように,BRD2およびBRD3は,活発に転写される遺伝子とともにヒストンと会合し,転写伸長の促進に関与する可能性がある(Leroyら,Mol.Cell 2008 30(1),51-60).
BRD4は,RNAポリメラーゼによる転写調節や転写出力の増加に必須の役割を果たす,陽性の転写伸長因子複合体(pTEF-I3)の取込み(recruitment)に関与していると考えられている(Hargreavesら,Cell,2009 138(1):1294145).
遍在的に発現される他の3つのBETタンパク質とは異なり,BRDT発現は通常精巣特異的であり(M.H.Jonesら,Genomics,1997(45),529-534),BRDTは***形成(spermatogenesis)に必須である(E.Shangら,Development,2007(134),3507-3515).
BETタンパク質がアセチル化ヒストンに結合すると,BETタンパク質が活性転写のための遺伝子のエンハンサー領域とプロモーター領域に動員される.
それによって,それらはコアクチベーター,抑制因子,転写因子および転写機構と相互作用して,タンパク質複合体を形成し,標的遺伝子転写に影響を及ぼす(A.Deyら,Proc.Natl.Acad.Sci,U.S.A.2003(100),8758-8763).
BETタンパク質は類似した構造をもち,通常は転写を増強するが,その結合相手に基づいて異なるプロセスを調節する.このプロセスはしばしば組織特異的である.
癌において,SEはMYC,RUNX1,FOSL2,CCND1,MCL1,およびBCL2L1のような癌遺伝子において豊富化される(B.Chapuyら,Cancer Cell,2013(24),777-790; J.Loven,Cell,2013(153),320-334; W.A.Whyteら,Cell,2013(153),307-319; D.Hniszら,Cell,2013(155),934-947).
BETタンパク質の阻害は,ウイルス学,心不全,炎症,中枢神経系(CNS)障害および種々の癌を含むヒト疾患の有望な標的となっている(J.M.Sahniら,Pharmacol Res,2017,1-21; P.Anandら,Cell,2013(154),569-582; C.-Y.Wangら,Trends Biochem. Sci,2015(40),468-479; A.Stathisら,Cancer Discovery,2017,8(1),1-13).
既存のBET阻害剤よりも改善された特性,例えば,改善された効力,安全性,忍容性,薬物動態および/または薬力学を有するさらなるBET阻害剤を製造する必要性が存在する.
一態様では,式Iの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される:
X1は,O,S,SO,SO2,またはNR1から選択される;
R1は,水素;重水素;-CN;-SOR11;-SO2R11;-SO2NR11R12;-C1-6アルキル;
N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子を含む-C5-6ヘテロアリール;
N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子を含む-C3-8複素環;またはC3-8炭素環から選択され;
そして、前記のそれぞれの基は,存在する場合,独立して、1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして、それぞれの前記置換基は,存在する場合、独立して,重水素,ハロゲン,-OH,オキソ,-CN,-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシ,-NH2,-NH(C1-6アルキル),-N(C1-6アルキル)2,カルボキシルまたはC3-8炭素環から独立して選択される;
N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子を含む-C5-6ヘテロアリール;-C1-6アルキレン-C3-8炭素環;または-C3-8炭素環;そして、
存在する場合、それぞれが独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換され得,そして、それぞれの前記置換基は,独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-CN,-NH2,-NH(C1-6アルキル),-N(C1-6アルキル)2,-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシ,カルボキシル,-SO2(C1-6アルキル)または-C3-8炭素環から選択されるか;または
R11およびR12は,それらが両方とも結合している窒素原子と共に,4~8員複素環を形成し,各出現時に複素環の各々は,N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子をさらに含有することができ,各出現時の複素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,前記出現時の置換基の各々は独立して,重水素;ハロゲン;-OH;オキソ;-CN;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;-SO2(C1-6アルキル);-CON(C1-6アルキル)2;-SO2N(C1-6アルキル)2;-NH2,-NH(C1-6アルキル),-N(C1-6アルキル)2;
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む-C3-6複素環;または,重水素で置換された-C1-6アルキルから独立して,選択される;
R13およびR14は,それらが両方とも結合している炭素原子と共に,3~6員炭素環を形成でき,各出現時の炭素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,各出現時の前記置換基は独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-NH2,-CN,-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキシから選択される;
N,O,S,SOまたはSO2から選択された1,2,3,または4個のヘテロ原子を含む-C3-8複素環;
または-C3-8炭素環から選択され;
そして,
各出現時の各々は,独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,各出現時の前記置換基は独立して,重水素,ハロゲン,-OH,オキソ,-CN,-NH2,-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシ,カルボキシまたは-C3-8炭素環から選択される;
それぞれの出現における,R21およびR22は独立して,水素;重水素;-OH;NH2;-CN;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;-C5-6アリール;
N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子を含む-C5-6ヘテロアリール;-C1-6アルキレン-C3-8炭素環;または,-C3-8炭素環から選択され;
それぞれの出現における前記置換基は,独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換され得,そして,各出現時の前記置換基は独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-CN,-NH2,-NH(C1-6アルキル),-N(C1-6アルキル)2;-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシ,カルボキシ,-SO2(C1-6アルキル)または-C3-8炭素環から選択されるか;または
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む-C3-6複素環;または重水素で置換されたC1-6アルキル;から選択される
それぞれの出現におけるR23およびR24のそれぞれは,水素,重水素,ハロゲン,-NH2,-C1-6アルコキシまたは-C1-6アルキルから独立して選択されるか;または
R23およびR24は,それらが両方とも結合している炭素原子と共に,3~6員炭素環を形成し,各出現時のその炭素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,各出現時の前記置換基は独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-NH2,-CN,-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキシから選択される;
Aは,
Y1は,NまたはCRY1から選択され;
Y2は,O,S,CRY1RY2またはNRY2から選択され;
それぞれの出現におけるRY1およびRY2のそれぞれは,水素,重水素,ハロゲン,-OH,NH2,-CN,-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキシから独立して選択される;
N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子を含む-C5-6ヘテロアリール;
-C1-6アルキレン-C3-8炭素環;または-C3-8炭素環;から選択され,およびそれぞれが出現する際には,それぞれが独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されてもよく,それぞれの出現における前記置換基は,重水素,ハロゲン,-OH,-CN,-NH2,-NH(C1-6アルキル),-N(C1-6アルキル)2,-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシ,カルボキシル,-SO2(C1-6アルキル)または-C3-8炭素環から選択されるか;または
R5およびR6はそれらが両方とも結合している窒素原子と共に,4~8員複素環を形成し,各出現時に,その複素環の各々は,N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子をさらに含有することができ,各出現時の複素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,前記出現時の置換基の各々は独立して,重水素;ハロゲン;-OH;オキソ;-CN;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;-SO2(C1-6アルキル);-CON(C1-6アルキル)2;-SO2N(C1-6アルキル)2;-NH2;-NH(C1-6アルキル);-N(C1-6アルキル)2;N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む-C3-6複素環;または重水素で置換された-C1-6アルキルから選択される;
N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4のヘテロ原子を含む,-C5-10ヘテロアリール;
N,O,S,SOまたはSO2から選択される,1,2,3または4つのヘテロ原子を含む-C3-8複素環;または
-C3-8炭素環;から選択され,その出現時に,それらの各々は独立して,置換されていてもよい.
いくつかの実施形態において,化合物Iは,式II-2の化合物である:
いくつかの実施形態では,化合物Iは式IIIの化合物である:
いくつかの実施形態において,化合物Iは,式III-2の化合物である:
いくつかの実施形態では,化合物Iは,式IVの化合物である:
いくつかの実施形態では,化合物Iは式IV-2の化合物である:
R1は,水素;重水素;-SOR11;-SO2R11;-SO2NR11R12;-C1-6アルキル;
N,O,S,またはSO2から選択される1,2,3もしくは4個のヘテロ原子を含む-C5-6ヘテロアリール;
N,O,SもしくはSO2から選択される1,2,3もしくは4個のヘテロ原子を含む,-C3-8複素環;または,-C3-8炭素環基;
そして,それぞれの出現における前記それぞれの置換基は,独立して1,2,3,4,5もしくは6個の置換基で置換され得,そして,それぞれの出現における前記各々の置換基は,独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシ,-NH2,-NH(1-6アルキル),-N(R1-6アルキル)2または-C3-8炭素環基;から選択される:
そして,それぞれの出現において,それぞれ独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,それぞれの出現における前記置換基はそれぞれ独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-CN,-NH2,-NH(C1-6アルキル),-N(C1-6アルキル)2,-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシ,-SO2(C1-6アルキル)またはC3-8炭素環から選択されるか;または
R11およびR12はそれらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって,4~6員複素環を形成し;そして,それぞれの出現時に複素環のそれぞれは,N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子をさらに含有することができ,そして,それぞれの出現時の複素環のそれぞれは独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,前記出現時の置換基のそれぞれは独立して,重水素;ハロゲン,-OH;オキソ;-CN;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;-SO2(C1-6アルキル);-CON(C1-6アルキル)2;-SO2N(C1-6アルキル)2;-NH2;-NH(C1-6アルキル);-N(C1-6アルキル)2;N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む,-C3-6複素環基;または重水素で置換された-C1-6アルキル;から選択される;
R13およびR14はそれらが両方とも結合している炭素原子と共に3~6員炭素環を形成し,そして,その各出現時の炭素環の各々は独立して,1,2,3または4個の置換基で置換されていてもよく,各出現時の前記置換基の各々は独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-NH2,-CN,-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキシから選択される;
nは,0,1,2または3から選択される.
N,O,SまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子を含む-C5-6ヘテロアリール;
N,O,SまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子を含む-C3-6複素環;または-C3-6炭素環から選択され;そして,それらは各々,それぞれの出現において独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,それぞれの出現における前記置換基は,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,―C1-3アルキル,―C1-3アルコキシ;-NH2,-NH(C1-3アルキル),-N(C1-3アルキル)2または-C3-6炭素環基から独立して選択される,
それぞれの出現において,それぞれ独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されてもよく,そして,それぞれの出現における前記置換基はそれぞれ独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,-CN,-NH2,-NH(C1-3アルキル),-N(C1-3アルキル)2,-C1-3アルキル,-C1-3アルコキシ,-SO2(C1-3アルキル)またはC3-6炭素環から選択されるか;または
R11およびR12は,それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって,4~6員複素環を形成し,各出現時に複素環の各々は,N,OまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子をさらに含有することができ,そして,各出現時の複素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,前記出現時の置換基の各々は独立して,重水素;-F;-Cl;-Br;-OH;オキソ;-CN;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;-SO2(C1-3アルキル);-CON(C1-3アルキル)2;-SO2N(C1-3アルキル)2;-NH2;-NH(C1-3アルキル);-N(C1-3アルキル)2;NまたはOから選択される1個のヘテロ原子を含む-C4-6複素環基;または重水素で置換された-C1-3アルキルから選択される;
R13およびR14はそれらが両方とも結合している炭素原子と共に,3~6員炭素環を形成し,そして,炭素環の各々は独立して,1,2,3または4個の置換基で置換されていてもよく,そして,前記置換基の各々はそれぞれ独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,-NH2,-CN,-C1-3アルキルまたは-C1-3アルコキシから選択され;
nは,0,1,2または3から選択される.
N,O,SまたはSO2から選択された1,2または3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
N,O,SまたはSO2から選択された1,2または3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール;
N,O,SまたはSO2から選択された1,2または3個のヘテロ原子を含む3員複素環;
N,O,SまたはSO2から選択された1,2または3個のヘテロ原子を含む4員複素環;
N,O,SまたはSO2から選択された1,2または3個のヘテロ原子を含む5員複素環;
N,O,SまたはSO2から選択された1,2または3個のヘテロ原子を含む6員複素環;
3員炭素環;4員炭素環;5員炭素環;または6員炭素環から選択され;そして、各出現時の各々は独立して,1,2,3,4,5,または6個の置換基を有してもよく,そして、それぞれの発生における前記それぞれの置換基は,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,-NH2,-NH(CH3),-NH(CH2CH3),-NH(CH2CH2CH3),-NH(CH(CH3)2),-N(CH3)2,-N(CH2CH3)2,-N(CH3)(CH2CH3),-N(CH3)(CH2CH2CH3),3員炭素環,4員炭素環,5員炭素環または6員炭素環から選択され;
R11およびR12はそれらが共に結合している窒素原子と共に,4員複素環,5員複素環または6員複素環を形成し,各出現時の複素環の各々は,N,OまたはSO2から選択される1個または2個のヘテロ原子をさらに含有することができ,各出現時の複素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,前記各出現時の置換基は,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,オキソ,-CN,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,-SO2CH3,-SO2CH2CH3,-SO2CH2CH2CH3,-SO2CH(CH3)2,-CON(CH3)2,-CON(CH2CH3)2,-CON(CH2CH2CH3)2,-CON(CH(CH3)2)2,-SO2N(CH3)2,-SO2N(CH2CH3)2,-SO2N(CH2CH2CH3)2,-SO2N(CH(CH3)2)2,-NH2,-NH(CH3),-NH(CH2CH3),-NH(CH2CH2CH3),-NH(CH(CH3)2),-N(CH3)2,-N(CH2CH3)2,-N(CH3)(CH2CH3),-N(CH3)(CH2CH2CH3),
R13およびR14は,それらが共に結合している炭素原子と一緒になって,3員炭素環,4員炭素環,5員炭素環または6員炭素環を形成し,そして,各出現時の炭素環の各々は独立して,1,2,3または4個の置換基で置換されていてもよく,そして,前記各出現時の置換基は各々独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,-NH2,-CN,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される;
nは,0,1,2または3から選択される.
N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む6員複素環;または3員炭素環から選択され;それぞれの出現において独立して1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,それぞれの出現における前記置換基は,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,-NH2,-NH(CH3),-NH(CH2CH3),-N(CH3)2,-N(CH3)(CH2CH3)または3員炭素環から独立して選択される;
R11およびR12はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって,
R13およびR14はそれらの両方が結合している炭素原子と共に3員炭素環を形成し,炭素環は独立して,1,2,3または4個の置換基で置換されていてもよく,前記置換基の各々はそれぞれ独立して,重水素,-OH,メチル,エチル,プロピルまたはイソプロピルから選択される;
nは,0または1から選択される.
R1が,-SO2R11,-C1-6アルキル,
R11は,水素,重水素または-C1-6アルキルから選択される;
それぞれの出現におけるR13とR14はそれぞれ独立に,H,重水素,または-C1-6アルキルから選択される;
nは,0,1,2,3,4,5または6から選択される.
R1は,-SO2R11,-C1-3アルキル,
R11は,水素,重水素または-C1-3アルキルから選択される;
nは,0,1,2または3から選択される.
R1は,-SO2R11,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,
それぞれの出現時において,独立して、1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,前記置換基のそれぞれは出現時に独立して、重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,-NH2,-NH(CH3),-NH(CH2CH3),-NH(CH2CH2CH3),-NH(CH(CH3)2),-N(CH3)2,-N(CH2CH3)2,-N(CH3)(CH2CH3)または-N(CH3)(CH2CH2CH3)から選択される;
R13およびR14の各々は,それぞれ独立して,水素,重水素,メチル,エチル,プロピルまたはイソプロピルから選択される;
nは,0,1,2または3から選択される.
R1は,-SO2CH3,-SO2CD3,-SO2CH2CH3,-SO2CH2CH2CH3,-SO2CH(CH3)2,-SO2CH(CD3)2,-CH3,-CH2D,-CHF2,-CH2F,-CD2H,-CD3,-CF3,-CH2CH3,-CH2CH2F,-CH2CHF2,-CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-CH2CD3,-CH2CF3,-CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2F,-CH2CH2CD3,-CH2CH2CF3,-CH(CH3)2,-CH(CH3)(CD3),-CH(CF3)2,-CH(CD3)2,
いくつかの実施形態において,R1は,-C1-3アルキルである.
いくつかの実施形態において,R1は,メチル,エチル,プロピルまたはイソプロピルから選択される.
いくつかの実施形態では,R1はメチルである.
R2は,水素,重水素,ハロゲン,-OR21;-NR21R22;-CN;-SR21;-SOR21;-SO2R21;-SO2NR21R22;-C1-6アルキル;
N,O,Sまたは-SO2から選択された1,2,3または4のヘテロ原子を含む-C5-6ヘテロアリール;
N,O,Sまたは-SO2から選択された1,2,3または4のヘテロ原子を含む-C3-8複素環;または-C3-8炭素環から選択され;そして、
出現時,それぞれは,1,2,3,4,5または6個の置換基で独立に置換されていてもよく,そして,それぞれの出現時,上記の置換基は,重水素,ハロゲン,-OH,-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシまたはーC3-8炭素環から独立して選択される;
R21およびR22は、両者が結合している窒素原子と共に,4~6員複素環であり,それぞれの出現時に、各複素環は、N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子をさらに含有することができ,そして,それぞれの出現時の複素環環はそれぞれ独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,それぞれの出現時の前記置換基は,重水素;ハロゲン;-OH;オキソ;-CN;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;-SO2(C1-6アルキル);-CON(C1-6アルキル)2;-SO2N(C1-6アルキル)2;-NH2;-NH(C1-6アルキル);-N(C1-6アルキル)2;N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む-C3-6複素環;または重水素で置換された-C1-6アルキルから独立して選択される;
R23およびR24はそれらが.両方とも結合している炭素原子と共に3~6員炭素環を形成し,そして,各出現時の炭素環の各々は独立して,1,2,3または4個の置換基で置換されていてもよく,そして,各出現時の前記置換基の各々は独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-NH2,-CN,-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキシから選択される;
nは,0,1,2,3,4,5または6から選択される.
R2は,H;重水素,-F;-Cl;-Br;-OR21;-NR21R22;-CN;-SR21;-SOR21;-SO2R21;-SO2NR21R22;-C1-3アルキル;
N,O,S,またはSO2から選択された1,2,3または4個のヘテロ原子を含む-C5-6ヘテロアリール;
N,O,SまたはSO2から選択された1,2,3または4個のヘテロ原子を含む-C3-6複素環;または-C3-6炭素環;から選択され,
および,存在する場合、それぞれは,独立に、1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合、前記それぞれの置換基は,独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,-C1-3アルキル,-C1-3アルコキシまたは-C3-6炭素環から選択される;
存在する場合、それぞれ独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,存在する場合、それぞれの前記置換基は独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,-CN,-NH2,-NH(C1-3アルキル),-N(C1-3アルキル)2,-C1-3アルキル,-C1-3アルコキシ,-SO2(C1-3アルキル)または-C3-6炭素環から選択されるか;または
R21およびR22は,それらが共に結合する窒素原子と共に,4~6員複素環を形成し,
存在する場合、前記複素環は、N,OまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子をさらに含有することができ,
そして,存在する場合、それぞれの複素環は,独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,
そして,それぞれの存在する場合、前記置換基は独立して,重水素;-F;-Cl;-Br;-OH;オキソ;-CN;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;-SO2(C1-3アルキル);-CON(C1-3アルキル)2;-SO2N(C1-3アルキル)2;-NH2;-NH(C1-3アルキル);-N(C1-3アルキル)2;NまたはOから選択される1個のヘテロ原子を含む-C4-6複素環;または重水素で置換された-C1-3アルキルから選択される;
R23およびR24はそれらが共に結合している炭素原子と共に,3~6員炭素環を形成し,そして、存在する場合、炭素環の各々は独立して,1,2,3または4個の置換基で置換されていてもよく,そして、存在する場合、前記置換基の各々は独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-NH2,-CN,-C1-3アルキルまたは-C1-6アルコキシから選択される;
nは,0,1,2または3から選択される.
R2が,水素;重水素;-F;-Cl;-Br;-OR21;-NR21R22;-CN;-SR21;―SOR21;-SO2R21;-SO2NR21R22;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;
N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール;
N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む3員複素環;
N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む4員複素環;
N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む5員複素環;
N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む6員複素環;
3員炭素環;4員炭素環;5員炭素環;または6員炭素環から選択され;そして、存在する場合、各々は,独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合、前記置換基は,それぞれ独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,3員炭素環,4員炭素環,5員炭素環または6員炭素環から選択される;
R21およびR22は,それらが共に結合している窒素原子と一緒になって,4員複素環,5員複素環,6員複素環を形成し,存在する場合、各複素環は,さらに,N,OまたはSO2から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有することができ,そして,存在する場合、各複素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして、存在する場合、置換基の各々は、重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,オキソ,-CN,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,-SO2CH3,-SO2CH2CH3,-SO2CH2CH2CH3,-SO2CH(CH3)2,-CON(CH3)2,-CON(CH2CH3)2,-CON(CH2CH2CH3)2,-CON(CH(CH3)2)2,-SO2N(CH3)2,-SO2N(CH2CH3)2,-SO2N(CH2CH2CH3)2,-SO2N(CH(CH3)2)2,-NH2,-NH(CH3),-NH(CH2CH3),-NH(CH2CH2CH3),-NH(CH(CH3)2),-N(CH3)2,-N(CH2CH3)2,-N(CH3)(CH2CH3),-N(CH3)(CH2CH2CH3),
R23およびR24は,それらが結合している炭素原子と一緒になって,3員炭素環,4員炭素環,5員炭素環または6員炭素環を形成し,そして,存在する場合、炭素環の各々は独立して,1,2,3または4個の置換基で置換されていてもよく,そして、存在する場合、前記置換基は独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,-NH2,-CN,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシ;から選択される;
nは,0,1,2または3から選択される.
R2は,独立して,水素;重水素;-F;-Cl;-Br;-OR21;-NR21R22;-CN;-SR21;-SOR21;-SO2R21;-SO2NR21R22;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;
N,O,SまたはSO2から選択される1個,2個または3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
N,O,SまたはSO2から選択される1個,2個または3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール;または3員炭素環;から選択され;
そして,存在する場合、それぞれ独立して,各々は,1個,2個,3個,4個,5個または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合、前記置換基はそれぞれ独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,または3員炭素環から選択される;
R21およびR22は,それらの両方が結合している窒素原子と共に,
R23およびR24は,それらが共に結合している炭素原子と一緒になって,3員炭素環を形成し,前記炭素環は独立して,1,2,3または4個の置換基で置換されていてもよく,前記置換基の各々は,出現時,それぞれ独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,-NH2,-CN,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される;
nは,0または1から選択される.
R2は,H,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,-OCH3,-OCD3,-OCH2CH3,-OCH2CH2CH3,-OCH(CH3)2,-OCH2CF3,-OCH2CHF2,-OCF2CH3,-OCH2OH,-OCH2CH2OH,-OCH2CH2CH2OH,-OCH2CH2NH2,-OCH2N(CH3)2,-OCH2CH2N(CH3)2,-OCH2CH2CH2N(CH3)2,-OCH2CH2NHCH3,
R2は,H,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,-OCH3,-OCD3,-OCH2CH3,-OCH2CH2CH3,-OCH(CH3)2,-OCH2CF3,-OCH2CHF2,-OCF2CH3,-OCH2OH,-OCH2CH2OH,-OCH2CH2CH2OH,-OCH2CH2NH2,-OCH2N(CH3)2,-OCH2CH2N(CH3)2,-OCH2CH2CH2N(CH3)2,-OCH2CH2NHCH3,
R2は,H,重水素,ハロゲン,-NR21R22,-SO2R21,-SO2NR21R22,-C1-6アルキル,
存在する場合、前記各々は,独立に,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合、その前記各々の置換基は,独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-C1-6アルキル,または-C1-6アルコキシから独立して選択される;
R21およびR22は,それらが共に結合している窒素原子と一緒になって,4~6員複素環を形成し,各存在する場合の複素環の各々はさらに,N,O,SまたはSO2から選択される1,2または3個のヘテロ原子を含有することができ,そして,存在する場合、複素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,前記各出現時の置換基は独立して,重水素;オキソ;-C1-6アルキル;-NH(C1-6アルキル);またはNまたはOから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する-C3-6複素環から選択される;
R23およびR24は,それらが共に結合している炭素原子と共に,3~6員炭素環を形成し,各出現時の炭素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,各出現時の前記置換基の各々は独立して,重水素,-OHまたは-C1-6アルキルから選択される;
nは,0,1,2,3,4,5または6から選択される.
R2は,H,重水素,ハロゲン,-NR21R22,-SO2R21,-SO2NR21R22,-C1-3アルキル,
R21およびR22は,それらが共に結合している窒素原子と一緒に,4員複素環,5員複素環,6員複素環を形成し,各出現時の複素環はさらに,NまたはOから選択される1または2個のヘテロ原子を含有することができ,そして,存在する場合、複素環の各々は,独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,前記各置換基は存在する場合、独立して,重水素,オキソ,-C1-3アルキル,-NH(C1-3アルキル)または,NまたはOから選択される1個のヘテロ原子を含有する-C4-6複素環から選択される;
R23およびR24は,それらが共に結合している炭素原子と一緒になって,3~6員炭素環を形成し,そして,各出現時の炭素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,各出現時の前記置換基の各々は独立して,重水素,-OHまたは-C1-3アルキルから選択される;
nは,0,1,2または3から選択される.
いくつかの実施形態において,
R2は,H,重水素,-F,-Cl,-Br,-NR21R22,-SO2R21,-SO2NR21R22,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,
それぞれが独立に,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合,
それぞれの前記置換基は,重水素,-F,-Cl,-Br,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,またはイソプロポキシから独立して選択される;
R21およびR22は,それらが共に結合している窒素原子と一緒になって,5員複素環,6員複素環を形成し,そして,存在する場合,各複素環はさらに,NまたはOから選択される1個のヘテロ原子を含有することができ,そして,存在する場合,各複素環の各々は,独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合,前記各置換基は,独立して,重水素,オキソ,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,-NHCH3,-NHCH2CH3,-NHCH2CH2CH3,-NHCH(CH3)2,
R23およびR24は,それらが共に結合している炭素原子と一緒になって,3員炭素環,4員炭素環,5員炭素環,6員炭素環を形成し,そして,存在する場合,炭素環の各々は独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合,前記置換基の各々は独立して,重水素,-OH,メチル,エチル,プロピル,またはイソプロピルから選択される;
nは,0,1,2または3から選択される.
R2は,水素,重水素,-F,-Cl,-Br,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-NHCD3,-N(CD3)2,-NHCH2CH3,-N(CH3CH2)2,-N(CH3)(CH3CH2),-NHCH2CH2CH3,-N(CH2CH2CH3)2,-NHCH(CH3)2,-N(CH3)(CH(CH3)2),-N(CH(CH3)2)2,-NHCH2CF3,
R2は,水素,重水素,-F,-Cl,-Br,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-NHCD3,-N(CD3)2,-NHCH2CH3,-N(CH3CH2)2,-N(CH3)(CH3CH2),-NHCH2CH2CH3,-N(CH2CH2CH3)2,-NHCH(CH3)2,-N(CH3)(CH(CH3)2),-N(CH(CH3)2)2,-NHCH2CF3,
R2は,水素,-Cl,-Br,-NH2,
R2は,
それぞれの出現時,R23とR24はそれぞれ-C1-6アルキルである.
いくつかの実施形態において,それぞれの出現時におけるR23およびR24の各々は,-C1-3アルキルである.
いくつかの実施形態において,R23およびR24の各々は,それぞれの出現時において,メチル,エチル,プロピルまたはイソプロピルから選択される.
N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
N,O,S,SOまたはSO2から選択される1,2,3または4個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール;3員炭素環;4員炭素環;5員炭素環;または6員炭素環から独立して選択され;そして、存在する場合、各々独立して1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合、前記各置換基は独立して,重水素,-F,-Cl,-Br,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,またはイソプロピルから選択される.
R3およびR4のそれぞれは独立に,H,重水素,-F,-Cl,-Br,-CN,-SOCH3,-SOCH2CH3,-SOCH2CH2CH3,-SOCH(CH3)2,-SO2CH3,-SO2CH2CH3,-SO2CH2CH2CH3,-SO2CH(CH3)2,-SO2NH2,-SO2NHCH3,-SO2NHCH2CH3,-SO2NHCH2CH2CH3,-SO2NHCH(CH3)2,-SO2N(CH3)2,-SO2N(CH2CH3)2,-SO2N(CH3)(CH2CH3),-SO2N(CH2CH2CH3)2,-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH2CH2CH3,-OCH(CH3)2,-CONH2,-CONHCH3,-CONHCH2CH3,-CONHCH2CH2CH3,-CONHCH(CH3)2,
そして,それぞれが,存在する場合、独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく、そして、それぞれの出現時における上記のそれぞれの置換基は,重水素,―F,またはメチルから独立して選択される.
R3およびR4の各々は個別に,H,重水素,-F,-Cl,-Br,-CN,-SOCH3,-SOCD3,-SOCH2CH3,-SOCH2CH2CH3,-SOCH(CH3)2,-SO2CH3,-SO2CD3,-SO2CH2CH3,-SO2CH2CH2CH3,-SO2CH(CH3)2,-SO2NH2,-SO2NHCH3,-SO2NHCD3,-SO2NHCH2CH3,-SO2NHCH2CH2CH3,-SO2NHCH(CH3)2,-SO2N(CH3)2,-SO2N(CD3)2,-SO2N(CH2CH3)2,-SO2N(CH3)(CH2CH3),-SO2N(CH2CH2CH3)2,-CH3,-CD3,-CH2CH3,-CD2CD3,-CH2CH2CH3,-CH2CH2CD3,-CH(CH3)2,-CH(CD3)2,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH2CH2CH3,-OCH(CH3)2,-CONH2,-CONHCH3,-CONHCD3,-CONHCH2CH3,-CONHCD2CD3,-CONHCH2CH2CH3,-CONHCH(CH3)2,
R3およびR4のそれぞれが,-C1-3アルキル,-CONH2,-CONHR5または-CONR5R6から独立して選択され;そしてそれぞれの存在する場合、それぞれ独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換され,そして,存在する場合、前記それぞれの置換基は独立して,重水素またはハロゲンから選択される,
R3およびR4の各々は,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,-CONH2,-CONHR5または-CONR5R6;から独立に選択され,そして、存在する場合、各々は随意に1,2,3,4,5または6の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合、前記各置換基は,重水素,-F,-Clまたは-Brから独立に選択される;
R3またはR4のそれぞれは,-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH2CH2CH3,-OCH(CH3)2,-CONH2,-CONHCH3,-CONHCH2CH3,-CONHCH2CH2CH3,-CONHCH(CH3)2,
R3またはR4のそれぞれは,-CH3,-CD3,-CH2CH3,-CD2CD3,-CH2CH2CH3,-CH2CH2CD3,-CH(CH3)2,-CH(CD3)2,-CONH2,-CONHCH3,-CONHCD3,-CONHCH2CH3,-CONHCD2CD3,-CONHCH2CH2CH3,-CONHCH(CH3)2,
R3およびR4のそれぞれは,-C1-3アルキルから独立に選択され,そして,-C1-3アルキルは,1,2,3,4,5または6個の置換基で独立に置換されていてもよく,存在する場合、上記のそれぞれの置換基は,重水素,-F,-Clまたは-Brから独立に選択される.
R3およびR4のそれぞれが,独立して,メチル,エチル,プロピルまたはイソプロピルから選択され,そして,存在する場合、各々、独立して1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,存在する場合、各前記置換基のそれぞれが独立して重水素,-F,-Clまたは-Brから選択される.
R3およびR4のそれぞれが独立してメチル,エチル,プロピルまたはイソプロピルから選択され,そして,存在する場合、各独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして、存在する場合、前記各置換基は独立して重水素または-Fから選択される.
R3およびR4のそれぞれは,-CH3,-CH2D,-CD2H,-CD3,-CF3,-CH2CH3,-CH2CD3,-CH2CF3,-CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2F,-CH2CH2CD3,-CH2CH2CF3,-CH(CH3)2,-CH(CH3)(CD3),-CH(CF3)2または-CH(CD3)2から独立して選択される.
R3およびR4の各々は,-C1-3アルキルまたは,1,2,3,4,5,または6個の重水素で置換された-C1-3アルキルから選択される.
R3およびR4の各々は,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,重水素で置換されたメチル,重水素で置換されたエチル,重水素で置換されたプロピル,または重水素で置換されたイソプロピルから選択される.
W1は,H;重水素;-F;-Cl;-NH2;-CN;-OH;カルボキシ;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;-C1-3アルキレン-C1-3アルコキシ;フェニル,
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む3員複素環;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む4員複素環;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む5員複素環;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む6員複素環;
3員炭素環、4員炭素環;5員炭素環;または6員炭素環から選択され;
W1が,水素;重水素;-F;-Cl;-NH2;-CN;-OH;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む5員複素環;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む6員複素環;または
5員炭素環;または6員炭素環から選択され;
そして,存在する場合、その各々が,1,2,3,4,5または6個の置換基で独立して,置換されていてもよく,そして,存在する場合、前記置換基の各々が,重水素,-F;-Cl,-NH2,-CN,-OH,カルボキシ,メチル;エチル;プロピル,イソプロピル,メトキシ;エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシ,から選択される.
W1は,H;重水素;-F;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む5員複素環;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む6員複素環;または
5員炭素環;または6員炭素環から選択され;
存在する場合、その各々が,独立して,重水素またはーFで置換されてよい.
W1が,H,重水素,-F,-CH3,-CD3,-CH2F,-CF2H,-CF3,-CH2CH3,-CH2CD3,-CH2CH2F,-CH2CHF2,-CH2CF3,-CH2CH2CH3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2CD3,-CH(CH3)2,-CH(CF3)2,-CH(CD3)2,
W1は,Fで置換された-C 1-6 アルキル,またはOから選択された1個のヘテロ原子を含む6員複素環から選択される.
W2は,H;重水素;-F;-Cl;-NH2;-CN;-OH;カルボキシ;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;フェニル;ナフチル;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む7員ヘテロアリール;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む8員ヘテロアリール;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む9員ヘテロアリール;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む10員ヘテロアリール;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む3員複素環;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む4員複素環;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む5員複素環;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む6員複素環;
3員炭素環;4員炭素環;5員炭素環;または6員炭素環から選択され;
そして,それぞれの存在する場合、各々が,独立に,1,2,3,4,または5個の置換基で置換されていてもよく,それぞれの存在する場合、上記のそれぞれの置換基が,重水素;ハロゲン,-NH2,-CN,-OH,-NO2,カルボキシ;メテル,エテル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,またはイソプロポキシから選択される.
W2が水素;重水素;フェニル;
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール;または、
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロアリールから選択され;そしてそれぞれの存在する場合、独立して,1,2,3,4または5個の置換基で置換されていてもよく,そして存在する場合、前記置換基のそれぞれは,重水素,-F,-Cl,-Br,-NH2,-CN,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される.
W2が,フェニル;
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール;または
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロアリールから選択され;
そして、存在する場合、各々が,独立して,1,2,または3個の置換基で置換されていてもよく,それぞれの出現における前記置換基は,-F,-Cl,-Br,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される.
W2が,
W2は,
W2は,
いくつかの実施形態において,Zは,水素,重水素,-F,-Cl,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される.
いくつかの実施形態において,Zは,水素または重水素から選択される.
いくつかの実施形態では,Zは,水素である.
いくつかの実施形態では,
存在する場合、各々は,独立に,1,2または3個の置換基で置換されてよく,前記置換基の各々は,-F,-Cl,-Br,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される.
いくつかの実施形態において,
前記
W2は,フェニル;
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール;またはN,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロアリールから選択され;それぞれの出現時において,独立して1,2または3個の置換基で置換されていてもよく,それぞれの出現時における前記置換基は、-F,-Cl,-Br,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される;
Zは,水素または重水素から選択される.
R1は,-C1-3アルキルであり;
それぞれの出現時において,R23とR24はそれぞれ-C1-3アルキルである;
存在する場合、R3とR4の各々は,-C1-3アルキルまたは,1,2,3,4,5または6の重水素で置換された-C1-3アルキルから選択される;
W1は,-Fで置換された-C 1-6 アルキル,
W2は,
Zは,水素から選択される.
R1は,メチル,エチル,プロピルまたはイソプロピルから選択される;
それぞれの出現時のR23またはR24のそれぞれは,メチル,エチル,プロピルまたはイソプロピルから選択される;
それぞれの出現時におけるR3およびR4のそれぞれは,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,重水素で置換されたメチル,重水素で置換されたエチル,重水素で置換されたプロピル,または重水素で置換されたイソプロピルから選択される;
W1が,-CH2CH2CF3または
いくつかの実施形態では,前記化合物が前記賦形剤に対して約0.0001~約10の範囲内の重量比である.いくつかの実施形態では,前記化合物が前記賦形剤に対して約0.0005~約0.25の範囲内の重量比である.
別の態様では,ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態を有する患者を治療する方法であって,治療有効量の少なくとも1つの式Iの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体;または医薬組成物を患者に投与することを含む方法が提供される.
いくつかの実施形態において,ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態は,固形腫瘍および/または血液腫瘍である.
いくつかの実施形態では,固形腫瘍が,肺がん,消化器癌,結腸癌,直腸癌,結腸直腸癌および/または卵巣癌から選択され,血液腫瘍は,骨髄腫および/または白血病から選択される.
いくつかの実施形態において,肺癌は,非小細胞肺癌および/または小細胞肺癌を含み;消化器癌は食道癌を含み;白血病は急性骨髄性白血病(AML)および/または急性リンパ性白血病(ALL)を含み;骨髄腫は多発性骨髄腫を含む.
いくつかの実施形態において,ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態は,固形腫瘍および/または血液腫瘍である.
いくつかの実施形態では,固形腫瘍が,肺がん,消化器癌,結腸癌,直腸癌,結腸直腸癌および/または卵巣癌から選択され,血液腫瘍は骨髄腫および/または白血病から選択される.
いくつかの実施形態において,肺癌は非小細胞肺癌および/または小細胞肺癌を含み;消化器癌は食道癌を含み;白血病は急性骨髄性白血病(AML)および/または急性リンパ性白血病(ALL)を含み;骨髄腫は多発性骨髄腫を含む.
いくつかの実施形態において,ブロモドメインタンパク質に関連する疾患または状態は,固形腫瘍および/または血液腫瘍である.
いくつかの実施形態では,固形腫瘍が,肺がん,消化器癌,結腸癌,直腸癌,結腸直腸癌および/または卵巣癌から選択され,血液腫瘍は骨髄腫および/または白血病から選択される.
いくつかの実施形態において,肺癌が,非小細胞肺癌および/または小細胞肺癌を含み;消化器癌が食道癌を含み;白血病が,急性骨髄性白血病(AML)および/または急性リンパ性白血病(ALL)を含み;骨髄腫が多発性骨髄腫を含む.
本明細書で使用される「ハロゲン」という語は特に断らない限り,フルオロ,クロロ,ブロモまたはヨードである.好ましいハロゲン基は,F,ClおよびBrを含む.
例えば,アルキル基には,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,シクロプロピル,n-ブチル,イソブチル,sec-ブチル,t-ブチル,シクロブチル,n-ペンチル,3-(2-メチル)ブチル,2-ペンチル,2-メチルブチル,ネオペンチル,シクロペンチル,n-ヘキシル,2-ヘキシル,2-メチルペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる.
同様に,C1-6アルキルにおけるようなC1-6は,1,2,3,4,5または6個の炭素原子を直鎖または分岐配列で有する基を同定すると定義される.
用語「アルコキシ」ラジカルは,前述のアルキル基から形成される酸素エーテルである.
このような複素環基の実施例としては,アゼチジニル,ピロリジニル,ピペリジニル,ピペラジニル,オキソピペラジニル,オキソピペリジニル,オキソアゼピニル,アゼピニル,テトラヒドロフラニル,ジオキソラニル,テトラヒドロイミダゾリル,テトラヒドロチアゾリル,テトラヒドロオキサゾリル,テトラヒドロピラニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チアモルホリニル スルホキシド,チアモルホリニル スルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられるが,これらに限定されない.
多環式ヘテロアリール環は,縮合,スピロまたは架橋環接合を含有してもよく,例えば,二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである.二環式ヘテロアリール環は,8~12個の環員原子を含み得る.
単環式ヘテロアリール環は,5~8個の環員原子(炭素原子およびヘテロ原子)を含み得る.
ヘテロアリール基の例としては,チエニル,フラニル,イミダゾリル,イソオキサゾリル,オキサゾリル,ピラゾリル,ピロリル,チアゾリル,チアジアゾリル,トリアゾリル,ピリジル,ピリダジニル,インドリル,アザインドリル,インダゾリル,ベンズイミダゾリル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンゾジソオキサゾリル,ベンゾオキサゾリル,ベンゾピラゾリル,ベンゾチアゾリル,ベンゾチアジアゾリル,ベンゾトリアジアゾリル,ベンゾトリアゾリル アデニル,キノリニルまたはイソキノリニルが挙げられるが,これらに限定されない.
用語「オキソ」は,結合した炭素原子と一緒になった酸素原子を指し,
本明細書で使用される「組成物」という用語は,指定された量の指定された成分を含む製品,ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される.
したがって,本発明の化合物を活性成分として含有する医薬組成物ならびに本化合物の調製方法もまた,本発明の一部である.さらに,化合物のための結晶形態のいくつかは多形として存在し得,そのようなものは本発明に含まれることが意図される.
さらに,化合物のいくつかは,水(すなわち,水和物)または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得,そしてこのような溶媒和物もまた,本発明の範囲内に包含されることが意図される.
医薬における使用のために,本発明の化合物の塩は,非毒性の「薬学的に許容される塩」をいう.薬学的に許容される塩形態には,薬学的に許容される酸性/アニオン性または塩基性/カチオン性塩が含まれる.
薬学的に許容される酸性/アニオン性塩は,一般に,塩基性窒素が無機または有機酸でプロトン化された形態をとる.代表的な有機または無機酸としては,塩酸,臭化水素酸,ヨウ化水素酸,過塩素酸,硫酸,硝酸,リン酸,酢酸,プロピオン酸,グリコール酸,乳酸,コハク酸,マレイン酸,フマル酸,リンゴ酸,酒石酸,クエン酸,安息香酸,マンデル酸,メタンスルホン酸,ヒドロキシエタンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,シュウ酸,パモ酸,2-ナフタレンスルホン酸,p-トルエンスルホン酸,シクロヘキサンスルファミン酸,サリチル酸,サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる.
薬学的に許容される塩基性/カチオン性塩としては,アルミニウム,カルシウム,クロロプロカイン,コリン,ジエタノールアミン,エチレンジアミン,リチウム,マグネシウム,カリウム,ナトリウムおよび亜鉛が挙げられるが,これらに限定されない.
本発明は,化合物のすべての立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む.さらに,立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる.このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程の間,または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用する際に,このような手順の生成物は,立体異性体の混合物であり得る.
本発明で使用される「立体異性体」という用語は,分子中の原子または原子群が同じ順序で互いに連結されているが,立体配座異性体および立体配座異性体を含む空間配置が異なる異性体を指す.立体配置異性体には幾何異性体および光学異性体が含まれ,光学異性体には主に鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる.
本発明は,化合物の全ての可能な立体異性体を含み,特に,式(I)中のW1,W2,Zが直接に結合した炭素原子がキラル炭素である場合,本発明は,式(I)中の
一般的な例として,限定することなく,本発明に包含される立体異性体は,以下を含む:
式I-2,II-2,III-2,IV-2における「S」は,W1,W2およびZに結合した炭素原子がキラル炭素である場合,キラル炭素の絶対配置がS配置であることを示す.
本発明は,本化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図している.同位体には,同じ原子番号を有するが異なる質量番号を有する原子が含まれる.一般的な例として,限定するものではないが,水素の同位体には重水素およびトリチウムが含まれる.Hの同位体は1H(hydrogen),2H(deuterium),3H(tritium)と表すことができる.
それらは,また,重水素についてはDとして,トリチウムについてはTとして一般的に示される.
本出願において,CD3は,全ての水素原子が重水素であるメチル基を意味する.
炭素の同位体には,13Cおよび14Cが含まれる.同位体標識化合物が一般に,非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて,当業者に知られている従来の技術によって,または本明細書に記載されているものと類似の方法によって調製することができる.
式(I)の化合物の互変異性体が存在する場合,本発明は特に断らない限り,任意の可能な互変異性体およびその薬学的に許容される塩,ならびにそれらの混合物を含む.
用語「薬学的に許容される塩」は,薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩をいう.
本発明の化合物が酸性である場合,その対応する塩は,無機塩基および有機塩基を含む,薬学的に許容される非毒性塩基から都合よく調製することができる.
本発明の化合物が塩基性である場合,その対応する塩は,無機酸および有機酸を含む,薬学的に許容される無毒性酸から都合よく調製することができる.
式(I)の化合物は医薬的使用のために意図されるので,好ましくは実質的に純粋な形態,例えば,少なくとも60%の純度,より適切には少なくとも75%の純度,特に少なくとも98%の純度(%は重量基準である)で提供される.
組成物は,経口,直腸,局所,および非経口(皮下,筋肉内,および静脈内を含む)投与に適した組成物を含むが,任意の所定の場合における最も適切な経路は特定の宿主,ならびに活性成分が投与される状態の性質および重篤度に依存する.医薬組成物は,単位剤形で便利に提供され得,そして,薬学の分野で周知のいずれかの方法によって調製され得る.
実際には,本発明の式Iによって表される化合物,またはプロドラッグもしくはその代謝産物もしくは薬学的に許容される塩は,活性成分として,従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる.担体は,投与のために所望される調製物の形態,例えば経口または非経口(静脈内を含む)に依存して,多種多様な形態をとり得る.したがって,本発明の医薬組成物は,各々が所定量の活性成分を含有するカプセル,カシェ剤または錠剤などの経口投与に適した別個の単位として提供することができる.さらに,組成物は,粉末として,顆粒として,溶液として,水性液体中の懸濁液として,非水性液体として,水中油型エマルジョンとして,または油中水型液体エマルジョンとして提供することができる.
上記の一般的な剤形に加えて,式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩はまた,制御放出手段および/または送達デバイスによって投与され得る.組成物は,薬学的方法のいずれかによって調製され得る.一般に,このような方法は,活性成分を,1つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を包含する.一般に,組成物は,活性成分を液体担体または微細な固体担体またはその両方と均一かつ緊密に混合することによって調製される.次いで,生成物は,好都合には所望の形態に成形することができる.
したがって,本発明の薬学的組成物は,薬学的に許容される担体および,式Iの化合物または薬学的に許容される塩を含み得る.式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて薬学的組成物に含めることもできる.
使用される薬学的担体は例えば,固体,液体または気体であり得る.
固体担体の例には,ラクトース,テラアルバ,スクロース,タルク,ゼラチン,寒天,ペクチン,アカシア,ステアリン酸マグネシウム,およびステアリン酸が含まれる.
液体担体の例は,糖シロップ,落花生油,オリーブ油,および水である.
気体状担体の実施例としては,二酸化炭素および窒素が挙げられる.
本発明の組成物を含有する錠剤は,任意選択で1つまたは複数の補助成分またはアジュバントと共に,圧縮または成形によって調製することができる.圧縮錠剤は,適当な機械で,粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を,場合により結合剤,潤滑剤,不活性希釈剤,界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製することができる.金型錠剤は,不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で金型することによって製造することができる.各錠剤は好ましくは約0.05mg~約5gの活性成分を含み,各カシェ剤またはカプセル剤は,好ましくは約0.05mg~約5gの活性成分を含む.
例えば,ヒトへの経口投与を意図した製剤は,全組成物の約0.05~約95パーセントで変動し得る担体材料の適切かつ便利な量と配合された約0.5mg~約5gの活性剤を含有し得る.単位剤形は,一般に約0.0lmg~約2gの活性成分,典型的には,0.01mg,0.02mg,1mg,2mg,3mg,4mg,5mg,6mg,7mg,8mg,9mg,10mg,25mg,50mg,l00mg,200mg,300mg,400mg,500mg,600mg,800mgまたはl000mgを含有する.
適当な担体には,カカオ脂および当技術分野で一般に使用される他の材料が含まれる.座薬は最初に組成物を,軟化または溶融した担体と混合し,続いて冷却し,金型内で成形することによって,都合よく形成することができる.
上述の担体成分に加えて,上述の医薬製剤は,適宜,希釈剤,緩衝剤,香味剤,結合剤,表面活性剤,増粘剤,滑沢剤,防腐剤(抗酸化剤を含む)などの1つ以上の追加の担体成分を含むことができる.
さらに,他のアジュバントを含めて,製剤を意図するレシピエントの血液と等張にすることができる.式Iによって記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた,粉末または液体濃縮物形成で調製され得る.
一般に,約0.001mg/kg~約150mg/kg体重/日のオーダーの用量レベルは,上記の状態の処置において,または代わりに,約0.05mg/日~約7g/患者/日の処置において有用である.
例えば,炎症,癌,乾癬,アレルギー/喘息,免疫系の疾患および状態,中枢神経系(CNS)の疾患および状態は,体重1kg当たり約0.001~50mg/日,または代替的に約0.05mg~約3.5g/患者/日の投与により効果的に治療され得る.
しかしながら,任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは,年齢,体重,一般的な健康,性別,食事,投与時間,投与経路,***速度,薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存するのであろうことが理解される.
これらおよび他の態様は,本発明の以下の記載された説明から明らかになるであろう.
本発明における化合物は,合成有機化学の技術分野で公知の合成方法,または当業者によって認識されるようなその上の変異と共に,以下に記載される有機合成の技術分野の当業者にとって十分に良好な多数の方法で合成することができる.
好ましい方法は,以下に記載されるものに限定されない.ここに引用された参考文献は,その全体が参照により組み込まれる.
以下に記載される合成方法は,本発明の例として意図され,その主題およびこれらの実施例に請求される化合物の範囲を限定するものではない.
出発化合物の調製が記載されていない場合,それらは商業的に入手可能であるか,または本明細書中に記載される既知化合物または方法と同様に調製され得る.
文献に記載された物質は,公表された合成方法に従って調製される.
式(I)の化合物は,以下のスキームに例示される方法を参照することによって合成され得る.
本明細書に示されるように,最終化合物は,式(I)として示される同じ構造式を有する生成物である.
式(I)の任意の化合物は,適切な置換を有する試薬の選択によって調製され得ることが理解される.溶媒,温度,圧力,および他の反応条件は,当業者によって容易に選択され得る.保護基は,有機合成の標準的な方法に従って操作される(T. W. GreenおよびP.G. M. Wuts(1999) Protective Groups in Organic Synthesis,3版,John Wiley & Sons).これらの基は,当業者に明らかな方法を用いて,化合物合成の特定の段階で除去される.
置換基Halはハロゲン化物であり,そして,Lはハロゲン化物またはOHのような離脱基であり,トリフラートまたはトシレートのような離脱基に容易に変換することができる.
Mは,適切なカップリングパートナーであり,例えば,ボロン酸,ボニックエステルまたはスタナンである
1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)またはトリエチルホスフェイト P(OEt)3などのホスフィン試薬および,1,2-ジクロロベンゼンまたは1,2-ジメチル-ベンゼンなどの溶剤の存在下での,3の,加熱下,カドガン還元環化により,三環化合物4を得ることができる.
トリフェノホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)を使用した,4とアルキル化剤5との光延反応により,7を得る.あるいは,7は,4とアルキル化剤6との間の反応から生成することができ,ここで,Lは,ハロゲン化物,メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり,塩基(例えば,炭酸カリウム)の存在下である.
R1およびR2のさらなる派生は,本発明の追加化合物を提供することができる.例えば,R1が保護基である場合,それは脱保護後にさらに官能化することができ;R2がエステルである場合,Grignard試薬またはアルキルリチウムの添加は,第三級アルコールを生成することができる.
エステルは,代わりに,例えば,水酸化カリウムを使用して加水分解されてカルボン酸を生じ,これは,アルキルアミンを使用してさらに官能化され得る;
R2が,a-Hである場合,NBSのような試薬を使用するハロゲン化反応によって,ハロゲン,例えば-Brによって置換され得,そして,Buchwall,光延またはStille反応のような反応によってさらに官能化され得る.
本発明は以下の実施例を用いてさらに定義され,これらの実施例は単に例示のために使用されることが理解されるべきである.当業者は本発明の本質的な特徴を確実に決定することができ,本発明の精神および範囲から逸脱することなく,本発明を様々な用途および条件に適応させるために多様な修飾を行うことができる.
したがって,本発明は,本明細書において以下に記載される例示的な実施例によって限定されず,むしろ,本明細書に添付される特許請求の範囲によって特定される.
特に明記しない限り,中間体および実施例の調製のための出発物質は市販されている.
反応混合物を,周囲温度で,2時間攪拌し続けた.反応混合物を,-30℃に冷却し,続いて追加のロートを通して,THF(300mL)中の3-フルオロピコリンアルデヒド(50.3g,402mmol)を滴下し,その間,内温を,-20℃~-30℃に保った.
1時間後,反応混合物を,セライトの薄いパッドを通して濾過した.濾液に飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加え,2層を分離した.
有機相を,無水Na2SO4で乾燥し,そして,ろ過して集め,EtOAc(200mL)で洗った.
濾液を,ロータリーエバポレーターで濃縮した.粗化合物を,H2O中40~50%MeCNで溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製し,ラセミ化合物(52g,収率61%)を得,これをキラル分取SFCによって分離して,エナンチオマーa1,(R)-(3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(25.1g,収率29.6%)およびエナンチオマーb1,(S)-(3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(25.3g,29.7%)を得た.
・LC-MS[M+H]+=212.
・Chiral Chromatography Report:
RT=12.25 min(Column:Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001)0.46×25 cm;
Mobile Phase:90/10/0.1 Hexane/EtOH/DEA; Flow: 1.0 mL/min).
・Chiral Chromatography Report:
RT=14.023 min(Column: YMC,Chiral ART-amylose-C Neo(5μm,250×4.6mm;
Mobile Phase:90/10/0.1 Hexane/EtOH/TFA; Flow: 1.0 mL/min).
・1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J = 3.20, 1.32 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.8, 8.36, 1.12 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.52 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.28 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.4, 2.92 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 3.02 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.04 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m,1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H).
・LC-MS [M+H]+ = 212.
・Chiral Chromatography Report:
RT = 13.57 min (Column: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25 cm;
Mobile Phase: 90/10/0.1 Hexane/EtOH/DEA; Flow: 1.0 mL/min).
・Chiral Chromatography Report:
RT = 12.760 min (Column: YMC,Chiral ART-amylose-C Neo(5μm, 250×4.6mm;
Mobile Phase: 90/10/0.1 Hexane/EtOH/TFA; Flow: 1.0 mL/min).
・1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J = 3.2, 1.35 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.12, 8.4, 9.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.48 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.24 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 2.96, 1H), 3.75 (dd, J = 2.96, 11.2 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H).
表2の中間体は,エナンチオマーa1およびエナンチオマーb1のラセミ体について記載したのと同じ方法を用いて調製した:
HBPin(26.4g,0.21mmol),dtbpy(1.06g,3.95mmol)および(1,5-シクロオクタジエン)-(メトキシ)イリジウム(I)ダイマー(1.02g,1.54mmol)のTHF(125mL)溶液に,メチル 1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(20.2g,0.14mol)を,N2雰囲気下,室温で加えた.得られた溶液を真空にし,N2を充填し,この手順を3回繰り返した後,反応混合物を,N2雰囲気下,12時間還流した.
次いで,反応混合物を減圧下で濃縮して,赤色物質を得た.
1L丸底フラスコ中の得られた粗生成物に,THF(500mL),水(100mL),K3PO4(65.13g,0.31mol)および2,5-ジブロモ-3-ニトロピリジン(47.1g,0.17mol)を加えた.
このフラスコを吸引し,N2で満たし,このプロセスを3回繰り返した後,N2雰囲気下,Pd(dppf)Cl2(11.3g,0.014mmol)を追加した.反応混合物を,N2雰囲気下,3時間還流した.
室温に冷却した後,反応混合物を,EtOAc(500mL)で抽出した.
抽出物をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中の0~30% EtOACを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル 5-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(27.6g,0.081モル,57%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=341。
メチル 5-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(22.1g,0.065mol),DPPE(38.8g,0.088mol)の1,2-ジクロロベンゼン(250mL)混合物を,150℃に加熱し,そして,N2雰囲気下,4時間撹拌した.
次いで,反応物をゆっくりと室温に冷却した.
溶媒を,減圧下で濃縮した.
粗生成物を,ヘキサン中の30~50% EtOACを使用する,シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(3.98g,0.013モル,20%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=309
6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(207mg,0.67mmol),(R)-フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(169mg,0.88mmol)およびトリフェニルホスファン(446mg,1.70mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を真空にし,窒素ガスを充填し,この操作を3回繰り返した.
ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(321mg,1.59mmol)を室温で滴下し,そして,得られた溶液を2時間撹拌した.
次いで,反応物を,EtOAc(50mL)で抽出し,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濾過し,濾液を減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中0~30% EtOAcで,シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,メチル (S)-6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(315mg,97%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=483,485。
メチル (S)-6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(315mg,0.65mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)および水(5mL)溶液に,3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(208mg,0.93mmol),Pd(dppf)Cl2(74mg,0.091mmol)およびK3PO4(402mg,1.89mmol)を加えた.
混合物を真空にし,窒素ガスを充填し,この操作を繰り返した.
生じた混合物を,80℃で,2時間撹拌した.
反応混合物を室温に冷却し,水(50mL)で希釈し,そして,EtOAc(3×50mL)で抽出した.分離後,有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した.
残渣を,ヘキサン中の0~50% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル (S)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(272mg,84%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=500
MeMgBr(THF中1M,5.0mL,5.03mmol)を,メチル (S)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(272mg,0.54mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に,窒素雰囲気下,-30℃で1分間かけてゆっくり加えた.
添加後,反応物を室温に温め,そして,2時間撹拌した.
反応物を,飽和NH4Cl溶液でクエンチし,そして,EtOAc(30mL)で抽出した.
回収した有機層を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した.
残渣を,DCM中0~4% MeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して,(S)-2-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-メチルー4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物1,121mg,収率44%)を得た.
LC-MS[M+H]+=500,
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 22.1, 11.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.71(s, 3H), 1.54 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.37 (ddd, J = 15.6, 12.6, 4.1 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
周囲温度で,2時間攪拌し続けた.
反応混合物を,-30℃に冷却し,その後,THF(300mL)中の3-フルオロピコリンアルデヒド(50.3g,402mmol)を加え,その間,内温を,-20℃~-30℃の間に維持した.
1時間後,反応混合物を,セライトの薄いパッドを通して濾過した.濾液に飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加え,そして,2層を分離した.
有機相を,無水Na2SO4で乾燥させ,濾過により集めた.
濾液を,ロータリーエバポレーターで濃縮した.
粗化合物を,H2O中40~50% MeCNで溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製し,ラセミ化合物(52g,収率61%)を得,これを,キラル分取SFCによって分離し,(R)-(3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(25.1g,収率29.6%)のエナンチオマーa1および(S)-(3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(25.3g,29.7%)のエナンチオマーb1を得た.
・LC-MS [M+H]+=212.
・Chiral Chromatography Report:
RT=12.25 min (Column: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25 cm;
Mobile Phase: 90/10/0.1 Hexane/EtOH/DEA; Flow: 1.0 mL/min).
・Chiral Chromatography Report: RT = 14.023 min (Column: YMC,Chiral ART-amylose-C Neo(5μm, 250×4.6mm;
Mobile Phase: 90/10/0.1 Hexane/EtOH/TFA; Flow: 1.0 mL/min).
・1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J = 3.20, 1.32 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.8, 8.36, 1.12 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.52 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.28 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.4, 2.92 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 3.02 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.04 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m,1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H).
・ LC-MS [M+H]+ = 212.
・Chiral Chromatography Report:
RT = 13.57 min (Column: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25 cm;
Mobile Phase: 90/10/0.1 Hexane/EtOH/DEA; Flow: 1.0 mL/min).
・Chiral Chromatography Report:
RT = 12.760 min (Column: YMC,Chiral ART-amylose-C Neo(5μm, 250×4.6mm;
Mobile Phase: 90/10/0.1 Hexane/EtOH/TFA; Flow: 1.0 mL/min).
・1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J = 3.2, 1.35 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.12, 8.4, 9.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.48 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.24 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 2.96, 1H), 3.75 (dd, J = 2.96, 11.2 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H).
乾燥THF(10mL)の,メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,202mg,0.65mmol),(R)-(3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(エナンチオマーa1,ステップ1から得た,185mg,0.88mmol)およびトリフェニルホスファン(438mg,1.67mmol)の溶液を真空にし,窒素ガスで充填し,そして,この配列を3回繰り返した.
THF(2mL)中のジイソプロピル アゾジカルボキシレート(336mg,1.66mmol)を室温で滴下し,そして,得られた溶液を2時間撹拌した.
次いで,反応物を,EtOAc(50mL)で抽出し,そして,抽出物をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濾過した.
濾液を,減圧下で濃縮した.得られた残渣を,ヘキサン中0~35% EtOAcでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,(S)-メチル 6-ブロモ-4((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(317mg,92%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=502
(S)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(ステップ2から得た,317mg,0.63mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)および水(5mL)溶液に,3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(207mg,0.93mmol)およびK3PO4(386mg,1.82 mmol)を加えた.
この混合物を真空にし,窒素ガスを充填し,この手順を3回繰り返し,続いて,Pd(dppf)Cl2(82mg,0.10mmol)を一度に加え,そして,得られた混合物を,N2雰囲気下,80℃で2時間撹拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,水(50mL)で希釈し,そして,EtOAc(3×50mL)で抽出した.
分離後,有機層を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,そして,濃縮した.残渣を,MeOH中,0~5% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して,(S)-メチル 6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(254mg,78%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=519
MeMgBr(THF中1M,4.8mL,4.77mmol)を,(S)-メチルー6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(ステップ3から得た,254mg,0.49mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に,-30℃で1分間かけて,N2雰囲気下,ゆっくり添加した.
添加後,反応物を室温に温め,そして,2時間撹拌した.
反応物を,飽和NH4Cl溶液でクエンチし,そして,EtOAc(30mL)で抽出した.
有機層を,飽和NaCl水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した.
残渣を,DCM中0~4% MeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,(S)-2-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物2,93mg,37%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=519
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 24.2, 12.2, 4.2 Hz, 1H), 0.50 (d, J = 12.2 Hz, 1H).
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,213mg,0.69mmol),4,4,4-トリフルオロ-1-フェニルブタン-1-オール(中間体8,179mg,0.88mmol)およびトリフェニルホスファン(449mg,1.71mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に,ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(350mg,1.73mmol)をTHF(2mL)中に,室温で滴下し,得られた溶液を,2時間撹拌した.
次いで,反応物を,EtOAc(50mL)で抽出した.抽出物を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濾過し,濾液を減圧下で濃縮した.
得られた残渣を,ヘキサン中の0~35% EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-フェニルブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(314mg,92%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=495,497
メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-フェニルブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(314mg,0.63mmol)のDMF(10mL)溶液に,1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(521mg,1.35mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(102mg,0.088mmol),CuI(30mg,0.16mmol)およびTEA(221mg,2.00mmol)を加えた.
混合物を,真空下で脱気し,窒素ガスで充填し直し,この手順を3回繰り返した.
得られた混合物を,110℃で2時間撹拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,水(50mL)で希釈し,そして,EtOAc(3×50mL)で抽出した.分離後,有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した.
残渣を,DCM中0~5% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-フェニルブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(176mg,55%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=512
MeMgBr(THF中1M,3.2mL,3.20mmol)を,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-フェニルブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(176mg,0.34mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に,-30℃で,1分間かけて,N2雰囲気下,ゆっくり加えた.
添加後,反応物を室温に温め,そして,2時間撹拌した.反応物を,飽和NH4Cl溶液でクエンチした.そして,EtOAc(30mL)で抽出した.
有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,そして,濃縮した.
残渣を,シリカゲルクロマトグラフィーによりDCM中で0~6% MeOHを用いて精製し,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-フェニルブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物3,94mg,収率53%)を得た.
LC-MS[M+H]+=512
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.25 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 16.2, 8.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2で得た,221mg,0.71mmol),4,4,4-トリフルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(中間体7,215mg,0.97mmol)およびトリフェニルホスファン(471mg,1.80mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を,脱気し,窒素で再充填し,そして,この手順を3回繰り返した.
THF(3mL)中のジイソプロピル アゾジカルボキシレート(353mg,1.75mmol)を室温で滴下し,得られた溶液を2時間撹拌した.次いで,反応物をEtOAc(50mL)で抽出した.抽出物をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濾過した.
濾液を,減圧下で濃縮した.残渣を,ヘキサン中0~40% EtOAcでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(339mg,93%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=514,516
メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(339mg,0.66mmol)のDMF(10mL)溶液に,1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(568mg,1.47mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(130mg,0.11mmol),CuI(26mg,0.14mmol)およびTEA(243mg,2.20mmol)を加えた.
混合物を真空にし,窒素で再充填し,この手順を3回繰り返した.
得られた混合物を,110℃で2時間撹拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,水(50mL)で希釈し,そして,EtOAc(3×50mL)で抽出した.分離後,有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した.
残渣を,DCM中0~6% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾル5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(194mg,55%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=531
MeMgBr(THF中1M,3.7mL,3.72mmol)を,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(194mg,0.37mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に,-30℃で,1分間かけて,N2雰囲気下,ゆっくり加えた.
添加後,反応物を室温に温め,そして,2時間撹拌した.
反応物を,飽和NH4Cl溶液でクエンチし,そして,EtOAc(30mL)で抽出した.
有機層を,飽和NaCl水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,そして,濃縮した.
残渣を,DCM中0-6% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物4,101mg,収率53%)を得た.
LC-MS [M+H]+=531
メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチル)-1-メチルー1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,237mg,0.77mmol)の合成のために記載された類似の方法に準じて,(3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メタノール(中間体5,249mg,1.20 mmol)を,メチル 6-ブロモ-1-メチルー4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(331mg,収率86%)を得た.
LC-MS[M+H]+=498,500,
メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-(4,4,4-トリフルオロ―1-フェニルブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートの合成のために記載された類似の方法に準じて,メチル 6-ブロモ-1-メチルー4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(331mg,0.66mmol)および1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(528 mg,1.37 mmol)を,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾールー5-イル)-1-メチルー4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(217mg,収率64%)に変換した.
LC-MS[M+H]+=515
2-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチル)-1-メチルー1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパンー2-オールの合成に類似した手順に従い,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(217 mg,0.42 mmol)を,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物5,115mg,53%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=515
2,5-ジブロモ-3-ニトロピリジン(34.4g,122mmol)のTHF(500mL)および水(150mL)溶液に,(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(12.6g,99.7mmol),Pd(dppf)Cl2(8.38g,10.3mmol),およびK3PO4(42.3g,199.1mmol)を,N2雰囲気下,添加した.
混合物を,真空にし,N2を充填し,このプロセスを3回繰り返した.
得られた混合物を,加熱還流し,N2雰囲気下,5時間撹拌した.
室温に冷却した後,反応混合物を水に注ぎ,EtOAc(2×100mL)で抽出した.
合わせた有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中10~30%の EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-ニトロピリジン(9.47g,33.5mmol,34%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=283
1,2-ジクロロベンゼン(100mL)中の,5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-ニトロピリジン(9.47g,33.5mmol)とDPPE(22.8g,57.3mmol)の混合物を,180℃に加熱し,N2雰囲気下,4時間撹拌した.
次いで,反応物をゆっくりと室温に冷却した.反応混合物を減圧下に濃縮した.粗生成物を,ヘキサン中の30~50% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,6-ブロモ-1-メチル-1,4―ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(4.12g,16.4mmol,49%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=251
6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(1.24g,4.96mmol),(R)-フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(2.52g,13.1mmol)およびトリフェニルホスファン(4.71g,18.0mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に,ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(4.02g,19.9mmol)を,室温で,N2雰囲気下,加えた.
得られた溶液を,N2雰囲気下,2時間還流した.室温に冷却した後,反応混合物を,EtOAc(50mL)で抽出した.
得られた有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中の30~50%の EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,(S)-6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.95g,2.23mmol,45%)を得た.
LC-MS[M+H]+=425
(S)-6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.95g,2.23mmol)のDMF(40mL)溶液に,1,4-ジメチル-5―(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(2.51g,6.50mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.54g,0.47mmol),CuI(0.18g,0.95mmol)およびTEA(1.02g,9.26mmol)を,N2雰囲気下,加えた.混合物を,真空にし,N2を充填し,このプロセスを3回繰り返した.
反応混合物を,85℃で3時間撹拌した後,室温まで冷却した.
反応混合物を,水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濃縮した.
残渣を,DCM中0~5% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し,(S)-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.63g,1.43mmol,64%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=442
N-ブロモスクシンイミド(0.62g,3.48mmol)を,小バッチで,(S)-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.63g,1.43mmol)のTHF(20mL)および水(10mL)溶液に,室温で,10分間かけて添加した.
添加後,反応物を室温で2時間撹拌した.反応物を飽和NaHCO3溶液でクエンチした.そして,EtOAc(100mL)で抽出した.
有機層を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した.残渣をDCM中0~3% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し,予想される(S)-3-ブロモ-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.71g,1.36mmol,95%),LC-MS[M+H]+=520を得た.
(S)-3-ブロモ-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.71g,1.36mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液に,トリブチル(1-エトキシビニル)-スタンナン(1.08g,2.99mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.27g,0.23mmol),フッ化セシウム(0.71g,4.67 mmol)窒素雰囲気下に加えた.
混合物を,真空にし,N2を充填し,そして,このプロセスを3回繰り返した.
得られた混合物を,20時間還流した.次いで,溶媒を減圧下で除去し,淡黄色物質を得た.
残渣を,DCM中0~5% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し,予想される(S)-1-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)エタン-1-オン(390mg,0.81mmol,60%収率)を得た,
LC-MS[M+H]+=484を得た.
MeMgBr(THF中1M,10.0mL,10.0mmol)を,(S)-1-(6-(1,4ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)エタン-1-オン(390mg,0.81mmol)のTHF(30mL)溶液に,N2中,-30℃で,10分間かけて滴下した.
添加後,反応物を,室温で2時間撹拌した.
反応物を,飽和NH4Cl水溶液でクエンチし,そして,EtOAc(100mL)で抽出した.有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,そして,濃縮した.残渣を,DCM中0~6% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し,予想される(S)-2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物6,84mg,0.17mmol,44%収率)を得た,
LC-MS[M+H]+=500.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.46 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 1.23 (s, 6H).
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,409mg,1.32mmol),(R)-(3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H―ピラン-4-イル)メタノール(実施例2からのエナンチオマーa1,352mg,1.67mmol)およびトリフェニルホスファン(0.52g,1.98mol)の乾燥THF(30mL)溶液に,室温でN2雰囲気下,ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.49g,2.42mmol)を加えた.
得られた溶液を,N2雰囲気下,2時間還流した.室温に冷却した後,反応混合物を,EtOAc(50mL)で抽出した.得られた有機層を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中の30~50% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,(S)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(442mg,0.88mmol,67%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=502.
(S)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(442mg,0.88mmol)のDMF(30mL)溶液に,1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(680mg,1.76mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(168mg,0.15mmol),CuI(65mg,0.34mmol)およびTEA(0.92g,8.35mmol)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,真空にし,N2を充填し,そして,このプロセスを3回繰り返した.
85℃で,3時間撹拌した後,室温まで冷却した.反応混合物を,水に注ぎ,EtOAc(50mL)で抽出した.有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,濃縮した.残渣を,DCM中0~5% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,(S)-メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(化合物7-2,201mg,0.38mmol,43%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=519,
2-(6―(3,5-ジメチルイソキサゾ-ルー4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メチル)-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成について記載したのと類似した手順にしたがって,(S)-メチル 6-(1,4-ジメチルー1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(0.20g,0.38 mmol)を,(S)-2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾ-ルー5-イル)-4-((3-フルオロピリジンー2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物7,38mg,0.073mmol,19%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=519.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.09 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.59 (ddd, J = 25.2, 12.7, 4.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 0.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートの合成について記載したのと同様の手順に従い,メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,200mg,0.65mmol)および(3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(中間体5,184mg,0.89 mmol)を,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(210mg,0.42mmol,65%)を得た.
LC-MS[M+H]+=497,
メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(210mg,0.42mmol)のTHF(20mL)および水(5mL)溶液に,3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(210mg,0.90mmol),Pd(dppf)Cl2(112mg,0.14 mmol)およびK3PO4(428 mg,2.02 mmol)を,窒素雰囲気下,加えた.
混合物を,真空にし,N2を充填し,そして,このプロセスを3回繰り返した.
得られた混合物を加熱還流し,そして,N2雰囲気下,5時間撹拌した.
室温に冷却した後,反応混合物を水に注ぎ,EtOAc(50mL)で抽出した.有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中30~50% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して,6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1-メチル-4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(160mg,0.31mmol,73%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=515
2-(6―(3,5-ジメチルイソキサゾールー4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパンー2-オールの合成について記載したのと同様の手順に従い,メチル 6―(3,5-ジメチルイソキサゾールー4-イル)-1-メチルー4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(160mg,0.31 mmol)を,2-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1-メチル-4-((3-メチルピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]プロパン-2-オール(化合物8,33mg,0.064mmol,21%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=515
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 4.4 Hz,1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.11 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.64 (t, J = 1.6, 1.6 Hz, 3H), 2.31 (t, J = 1.6, 1.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 6H).
メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチル)-1-メチルー1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートの合成について記載したのと同様の手順に従い,メチル 6-ブロモ-1-メチルー1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,200mg,0.65mmol)および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(o-トリル)メタノール(中間体9,191 mg,0.93 mmol)を,メチル 6-ブロモ-1-メチルー4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(o-トリル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(280mg,0.56 mmol,86%)に変換した.
LC-MS[M+H]+=497
メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(o-トリル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(280mg,0.56mmol)のTHF(20mL)および水(5mL)溶液に,3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(210mg,0.90mmol),Pd(dppf)Cl2(102mg,0.12mmol)およびK3PO4(389mg,1.83mmol)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を真空にし,N2を充填し,このプロセスを3回繰り返した.得られた混合物を,加熱還流し,N2雰囲気下,5時間撹拌した.
室温に冷却した後,反応混合物を水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.
有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,減圧下で濃縮した.
残渣を,DCM中の0~5% MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(o-トリル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(218mg,0.42mmol,75%収率)を得た,
LC-MS[M+H]+=514
2-(6―(3,5-ジメチルイソキサゾールー4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチルー1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパンー2-オールの合成について記載したのと同様の手順に従い,メチル 6―(3,5-ジメチルイソキサゾールー4-イル)-1-メチル-4-((テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)(o-トリル)メチル)ー1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(218 mg,0.42 mmol)を,2-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1-メチルー4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4イル)(o-トリル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5’]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物9,59mg,0.11mmol,26%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=514
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6, 7.2Hz, 1H), 7.10 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz 1H), 3.45 (t, J = 11.6 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.2, 11.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.51 - 1.31 (m, 2H).
メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチルー1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートの合成について記載した手順に従い,メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,200mg,0.65mmol)および4,4,4-トリフルオロ-1-(オキサゾール-4-イル)ブタン-1-オール(中間体10,280 mg,1.43 mmol)を,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(オキサゾール-4-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(277mg,0.57 mmol,87%)に変換した.
LC-MS[M+H]+=486,
メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-(4,4,4-トリフルオロ-1-フェニルブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートの合成に類似した手順にしたがって,メチル 6-ブロモー1-メチルー4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(オキサゾール-4-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(277mg,0.57mmol)および1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(485mg,1.26 mmol)を,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(オキサゾールー4-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(211mg,0.42mmol,収率73%)に変換した.
LC-MS[M+H]+=442.
2-(6―(3,5-ジメチルイソキサゾールー4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパンー2-オールの合成に類似した手順に従い,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(オキサゾール-4-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(211 mg,0.42 mmol)を,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(オキサゾール-4-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物10,94mg,0.19mmol,収率45%)に変換した.
LC-MS[M+H]+=503.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 42.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.74 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).
メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートの合成について記載したのと同様の手順に従い,メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例6のステップ2から得た,200mg,0.65mmol)および4,4,4-トリフルオロ-1-(3-メチルピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(中間体11,202mg,1.48mmol)およびトリフェニルホスファン(387mg,1.48 mmol)を,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-メチルピリジン-2-イル)ブチル)-1,4―ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(257mg,0.50mmol,77%)に変換した.
LC-MS[M+H]+=510。
メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-フェニルブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートの合成に類似した手順にしたがって,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-メチルピリジン-2-イル)ブチル)-1,4―ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(257mg,0.50mmol)および1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(788mg, 2.04 mmol)を,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-メチルピリジン-2-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(200mg,0.38mmol,収率76%)に変換した.
LC-MS[M+H]+=527.
2-(6―(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成に類似した手順に従って,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-メチルピリジンー2-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(200 mg,0.38 mmol)を,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(3-メチルピリジン-2-イル)ブチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物11,89mg,0.17mmol,45%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=527,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.21 (s, 6H), 2.86 (s, 2H) 2.72 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.62 (d, J = 9.4 Hz, 6H).
4-ブロモオキサン(2.24g,13.6mmol)を,マグネシウム(683mg,29.1mmol)およびヨウ素の1つの結晶のTHF(25mL)中の撹拌懸濁液に,周囲温度で滴下した.
反応混合物を,1時間撹拌した後,氷水浴中で冷却した.
2-メチルオキサゾール-4-カルボアルデヒド(1.00g,9.00mmol)を滴下した.
次いで,反応混合物を,一晩撹拌した.反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)でクエンチし,酢酸エチル(100mL)で希釈した.
生成物を有機相に抽出した後,層を分離した.水層を酢酸エチル(50mL)の第2の部分で抽出し,合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた.揮発性物質を減圧下で除去した.
粗生成物を,シリカゲルカラムで精製して,(2-メチルオキサゾール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(330mg,1.67mmol,19%収率)を得た,
LC-MS[M+H]+=198,
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジンー3-カルボキシレート(200mg,0.65mmol),(2-メチルオキサゾール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(中間体12,195mg,0.99mmol)およびトリフェニルホスファン(384mg,1.33mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に,N2雰囲気下,DIAD(289mg,1.43mmol)を,0℃で加えた.
滴下後,反応混合物を,28℃で,16時間加熱した.
反応混合物を,水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.
有機相を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中の0~50% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-((2-メチルオキサゾール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(404mg,粗製)を得たを.
LC-MS[M+H]+=489,
メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-((2-メチルオキサゾール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(300mg,0.614mmol)のDMF(10mL)溶液に,1-メチル-4-(メチル)-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(498mg,1.29mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92mg,0.08mmol),CuI(29mg,0.15mmol)およびTEA(203mg,1.842mmol)を加えた.
混合物を,脱気し,窒素で3回フラッシュし,そして,110℃で,16時間撹拌した.混合物を室温に冷却し,水(50mL)で希釈し,そして,EtOAc(3×50mL)で抽出した.
合わせた有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濾過し,濾液を減圧下で濃縮した.
残渣を,DCM中の5%のMeOHで,分取TLCにより精製し,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-((2-メチルオキサゾール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(85mg,27%収率)を得た,
LC-MS[M+H]+=505,
2-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチルー1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成に類似した手順に従って,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-((2-メチルオキサゾール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(85mg,0.17 mmol)を,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-((2-メチルオキサゾール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物12,15mg,収率18%)に変換した.
LC-MS[M+H+]=505.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 6.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.40 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H), 1.10 (s, 1H), 0.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
三つ口丸底フラスコ中の,メチル 1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(20.1g,159mmol)のTHF(400mL)溶液に,NaH(8.20g,342mmol)を,室温で添加した.
得られた混合物を,N2雰囲気下で10分間撹拌した.反応混合物を,氷水浴中で,0℃に冷却した後,N2雰囲気下,SEMCl(29.1g,175mmol)を滴下した.
次に,反応混合物を,ゆっくりと室温に温め,2時間撹拌を続けた.
反応物を,飽和NH4Cl水溶液でクエンチし,EtOAc(100mL)で抽出した.
分離後,有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,そして,濃縮した.残渣を,ヘキサン中の0~10% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル 1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-カルボキシレート(29.3g,114mmol,71.7%収率)を得た.
LC/MS[M+H]+=257.
三口丸底フラスコ中の,メチル 1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-カルボキシレート(29.10g,113.51mmol)のTHF(10mL)溶液に,Dtbpy(113.51mmol)および(1,5-シクロオクタジエン)-(メトキシ)イリジウム(I)二量体(2.71g,4.07mmol)を室温で加えた.
この混合物を,真空にし,N2で再充填し,そして,この手順を3回繰り返した.
得られた混合物に,HBin(38.10g,289.32mmol)を加えた.次いで,55℃までゆっくり温め,そして,1時間攪拌を続け,次いで,水(80mL)でクエンチした.
得られた混合物を,減圧下で濃縮して,[5-メトキシカルボニル-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸(33.6g,収率98.6%)を,黒色物質として得,これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した.
LC/MS [M+H]+=301.
三つ口丸底フラスコに,[5-メトキシカルボニル-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]ボロン酸(37.51g,124.92mmol),2,5-ジブロモ-3-ニトロピリジン(38.7g,137mmol),Pd(dppf)Cl2,(4.63g,6.24mmol),K3PO4(57.5g,216mmol)およびTHF(400mL)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,N2気流下,3分間パージし,冷却器を付け,次に38℃まで温め,そして,N2の雰囲気下で3時間に亘って攪拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,水(300mL)に注ぎ,そして,EtOAc(3×200mL)で抽出した.
回収した有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,ロータリーエバポレーターで濃縮した.
得られた残渣を,ヘキサン中の0~40% EtOACで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル 5-(5-ブロモ-3-ニトロ-2-ピリジル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-カルボキシレート(17.5g,30.6%収率)を得た.
LC/MS [M+H]+=458.
三つ口丸底フラスコに,メチル 5-(5-ブロモ-3-ニトロ-2-ピリジル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-カルボキシレート(15.0g,32.8mmol),トリエチルホスファイト(10.5g,63.4mmol)および1,2-ジクロロベンゼン(160mL)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,N2気流下,3分間パージし,冷却器を付けて,次に140℃まで温め,N2の雰囲気下で2時間の間かき混ぜた.
反応混合物を,室温に冷却し,次いで,水(200mL)に注ぎ,EtOAc(3×150mL)で抽出した.
回収した有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,減圧下で濃縮した.
得られた残渣を,ヘキサン中の0~10% EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル 6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(3.40g,24.3%収率)を得た.
LC/MS [M+H]+=426.
三つ口丸底フラスコに,メチル 6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(2.01g,4.73mmol),(R)-(3-フルオロ-2-ピリジル)-テトラヒドロピラン-4-イル-メタノール(エナンチオマーa1,1.40g,6.63mmol),2-(ジフェニルホスファニル)ピリジン(3.47g,13.19mmol)およびTHF(30mL)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,N2気流下,3分間パージした後,N2雰囲気下,DTAD(3.04g,13.19mmol)を滴下した.
次いで,反応混合物を,32℃にゆっくり温め,そして,2時間攪拌を続けた.
反応混合物を,室温に冷却し,4N HCl(30mL)に注ぎ,そして,EtOAC(2×60mL)で抽出した.
回収した有機相を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,減圧下で濃縮した.
得られた残渣を,ヘキサン中の0~20% EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し,(S)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(3.02g,収率74%)を得た.
LC/MS [M+H]+=619.
三つ口瓶に,1,4-ジメチルトリアゾール(312mg,3.21mmol),(S)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(1.51g,2.38mmol),ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(167mg,238μmol),酢酸テトラメチルアンモニウム(634mg,4.76mmol)およびDMF(15mL)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,N2気流下で3分間パージし,冷却器を付けて,次に110℃まで温め,そして,N2の環境下で16時間,攪拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,水(30mL)に注ぎ,そして,EtOAC(3×20mL)で抽出した.回収した有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,減圧下で濃縮した.
得られた残渣を,ヘキサン中0~75%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,(S)-メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(700mg,収率48%)を褐色物質として得た.
LC/MS [M+H]+=635.
バイアルに,(S)-メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(98mg,154μmol),0.8mL HCl(12N)および0.8mL EtOHを加えた.
混合物を、75℃に加温し,5時間撹拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,減圧下で濃縮した.得られた残渣を,5% MeOH/DCMを展開溶媒とする薄層クロマトグラフィーにより精製し,(S)-メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートを得た(62mg,収率80%).
LC/MS [M+H]+=505.
バイアルに,(S)-メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(62mg,0.123mmol)を加え,反応混合物を,氷水浴中で0℃に冷却した後,Et2O中のMeMgBr1mL(3M)を,N2気流下で滴下した.
次いで,反応混合物を,ゆっくりと室温に温め,1時間撹拌を続けた.
反応物を,飽和NH4Cl水溶液でクエンチした.
反応混合物を,減圧下に濃縮した.得られた残渣を,5% MeOH/DCMを展開溶媒とする薄層クロマトグラフィーにより精製し,(S)-2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オールを得た(化合物13,34mg,収率54.8%).
LC/MS [M+H]+=505.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.82 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 2H), 0.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H).
三つ口丸底フラスコに,1-メチル-4-(メチル-d3)-1H-1,2,3-トリアゾール(622mg,6.22mmol),(S)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例13のステップ5から得た,1.42g,2.24mmol),ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(345mg,492μmol),酢酸テトラメチルアンモニウム(820mg,6.16 mmol)およびDMF(15mL)を,N2雰囲気下,添加した.
混合物を,N2気流下,3分間パージし,それに冷却器を付け,次に,110℃まで温め,そして,N2環境下で16時間攪拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,水(30mL)に注ぎ,そして,EtOAc(3×20mL)で抽出した.回収した有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,減圧下で濃縮した.得られた残渣を,ヘキサン中0-75%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,(S)-メチル 4-((3-フルオロピリジンー2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-6-(1-メチル-4-(メチル-d3)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(750mg,54%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=638.
バイアルに,(S)-メチル 4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-6-(1-メチル-4-(メチル-d3)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(750mg,1.18mol),7mLのHCl(12 N)および7mLのEtOHを加えた.
混合物を、75℃に加温し,5時間撹拌した.反応混合物を,室温に冷却し,減圧下で濃縮した.
得られた残渣を,5% MeOH/DCMを展開溶媒とする分取TLCにより精製し,(S)-メチル 4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-6-(1-メチル-4-(メチル-d3)-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(450mg,75%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=508.
バイアル中で,(S)-メチル 4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-6-(1-メチル-4-(メチル-d3)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(601mg,1.18mmol)のDMF(6mL)溶液に,室温で,Cs2CO3(1.16g,3.56mmol)を加え,続いて,CD3I(215mg,1.48mmol)を,N2気流下で滴下した.
次いで,反応混合物を,60℃までゆっくり温め,そして,2時間撹拌し続けた.
反応物を,10mLのHCl(1N)でクエンチし,EtOAc(10mL)で抽出した.分離後,有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,そして,濃縮した.
残渣を,DCM中10%のMeOHを展開溶媒として使用する分取TLCにより精製し,(S)-メチル 4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-(メチル-d3)-6-(1-メチル-4-(メチル-d3)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートを得た(150mg,24%収率).
LC/MS [M+H]+=525.
バイアルに,(S)-メチル 4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-(メチル-d3)-6-(1-メチル-4-(メチル-d3)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(148mg,0.282mmol)およびTHF(10mL)を加えた.
反応混合物を,氷水浴中で0℃に冷却した後,N2気流中で,1.5mLのMeMgBr(3M/THF,4.5mmol)を滴下した.次いで,反応混合物をゆっくりと室温に温め,1時間撹拌を続けた.
反応物を,飽和NH4Cl水溶液でクエンチした.反応混合物を,減圧下に濃縮した.
得られた残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して,(S)-2-(4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-(メチル-d3)-6-(1-メチル-4-(メチル-d3)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オールを得た(化合物14,93mg,収率63%).
LC/MS [M+H]+=525.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 0.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジンー3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,1.00g,3.23mmol),フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(933mg,4.85mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.29g,6.82mmol)の乾燥THF(60mL)溶液に,室温で,N2雰囲気下,DIAD(600mg,2.97mmol)を加えた.
反応系を,3時間撹拌した.反応混合物を,水に注ぎ,そして,EtOAc(400mL)で抽出した.有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,減圧下で濃縮した.残渣を,ヘキサン中の5~30% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(1.31g,収率83%)を得た.
LC/MS [M+H]+=483,485.
実施例6の合成のためのステップ4に記載したのと類似の手順に従い,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(1.95g,4.04mmol)および1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(2.81g, 7.27 mmol)を,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(1.29g, 2.59 mmol, 64%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=500
メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(148mg,0.30mmol)のメタノール(5mL)およびH2O(2mL)溶液に,LiOH(74mg,3.09mmol)を加えた.
反応混合物を,周囲温度で,16時間撹拌した.
混合物を,水(10mL)に注ぎ,4N HCl水溶液でpH=7に調整し,EtOAc(2×50mL)で抽出した.
合わせた有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,ろ過し,ろ液を減圧濃縮して,粗6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(143mg,粗生成物)を得た.
LC-MS[M+H]+=486
粗6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(143mg,0.30mmol)のDCM(5mL)溶液に,SOCl2(2mL)を加えた.
反応混合物を,周囲温度で4時間撹拌した.
混合物を,減圧下で濃縮して,粗6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(163mg,粗生成物)を得た.
粗6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(54mg,0.10mmol)のTHF(3mL)溶液に,ジメチルアミン(126mg,2.53mmol)を加え,次いで,周囲温度で1時間撹拌した.
混合物を,減圧濃縮し,そして,残渣を,分取HPLCで精製し,6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-N,N,1-トリメチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(化合物15,15mg,3ステップで収率29%),を得た.
LC-MS[M+H]+=513
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 3H), 3.14 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.41-1.18 (m, 3H).
アンモニアの溶液(1,4-ジオキサン中25%,5mL)に,粗6-(1,4ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(実施例15のステップ4から得た,52mg,0.10mmol)のTHF(3mL)溶液を加えた.
混合物を,周囲温度で1時間撹拌した.
混合物を,減圧濃縮し,そして,残渣を,分取HPLCで精製し,6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(16mg,収率33%)を得た.,
LC-MS[M+H]+=485
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
粗6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(実施例15のステップ4から得た,55mg,0.10mmol)のTHF(3mL)溶液に,メチルアミンのTHF溶液(3M,3mL)を加えた.
混合物を,周囲温度で1時間撹拌した.
混合物を,減圧濃縮し,残渣を,分取HPLCで精製して,12mgの6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-N,1-ジメチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(化合物17,11mg,3ステップの収率24%),を得た.
LC-MS[M+H]+=499
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44-8.41 (m, 2H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), , 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H).
実施例1の合成のためのステップ5に記載したのと同様の手順に従い,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例15のステップ2から得た,125mg,0.250mmol)を,2-(6-(1,4-ジメチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(94mg, 75%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=499.
DCM(3mL)中の2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(94mg,0.19mmol)の溶液に,TMSN3(62mg,0.54mmol)を,0oCで,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,0℃で10分間攪拌し,そして,BF3.OEt2(118mg,0.83mmol)を加えた.
混合物を,周囲温度で,2日間撹拌した.
混合物を,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)に添加し,そして,EtOAc(3×20mL)で抽出した.
合わせた有機層を,Na2SO4で乾燥させ,回転真空下で濃縮して,3-(2-アジドプロパン-2-イル)-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(110mg,粗生成物)を得た.
粗3-(2-アジドプロパン-2-イル)-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(110mg,0.19mmol)のメタノール(3mL)溶液に,湿潤Pd/C(20mg,18% w/w)を加えた.
混合物を,真空にし,H2を再充填し,この手順を3回繰り返した.
得られた混合物を,周囲温度で3時間撹拌した.
混合物を,濾過し,そして,濾液を真空下で濃縮した.
残渣を,分取HPLCで精製して,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-アミン(化合物18,20mg,2ステップで21%収率),を得た.
LC-MS[M+H]+=499
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08-8.48 (br, J = 10.2 Hz,2H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, J = 6.5 Hz,2H), 7.26-7.22 (m, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, J = 8.45Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, J = 7.5 Hz,2H), 2.14 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, J = 7.3 Hz,1H), 1.71 (s, 6H), 1.60-1.43 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 1H).
混合物を,水(20mL)に注ぎ,そして,EtOAc(3×20mL)で抽出した.
合わせた有機層を,Na2SO4で乾燥させ,そして,ロータリーバキュームエバポレーターで濃縮した.
残渣を,分取HPLCで精製し,3-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)ペンタン-3-オール(化合物19,38mg,34%収率),を得た.
LC-MS[M+H]+=528
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m,1H), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.77-3.74 (m,1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.07-1.04 (m, 1H).
25℃で,1時間撹拌した.
反応混合物を,CH3COOHで,pHを1に調整し,そして,EtOAc(10mL)で抽出した.
有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濃縮した.
残渣を,DCM中0~5% MeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,(S)-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(化合物20,8mg,0.016mmol,23%収率),を得た.
LC-MS[M+H]+=505
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 0.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H).
混合物を,真空にし,N2を充填し,そして,この手順を3回繰り返した.
反応混合物を,25℃で,1.5時間撹拌した.
反応混合物を,水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.
有機相を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,濃縮した.
残渣を,DCM中0~5% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し,(S)-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾールー5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(化合物21,10mg,0.020mmol,10%収率),を得た.
LC-MS[M+H]+=504
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.21 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 15.9, 12.3, 4.2 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H).
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,400mg,1.29mmol),(4-メチルピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H―ピラン-4-イル)メタノール(中間体13,600mg,2.89mmol)およびトリフェニルホスフィン(850mg,3.24mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に,室温で,N2雰囲気下,DIAD(600mg,2.97mmol)を加えた.
混合物を18時間撹拌した.反応混合物を水に注ぎ,そして,EtOAc(200mL)で抽出した.
得られた有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中の5~50% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-((4-メチルピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(170mg,26.35%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=498,500.
実施例3の合成のためのステップ2に記載したのと同様の手順に従い,DMF(5mL)および1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(274mg, 0.71 mmol)中の,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-((4-メチルピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(170mg,0.34mmol)を,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾールー5-イル)-1-メチル-4-((4-メチルピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラニルー4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(80mg,47.00%収率)に変換した.
LC/MS [M+H]+=514.
実施例3の合成のためのステップ3に記載したのと類似の手順に従い,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-イル)-1-((4-メチルピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(130mg)を,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((4-メチルピリジン-3-イル)(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物22,20mg)に変換した.
LC/MS [M+H]+=514.
(S)-メチル-6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例7のステップ1から得た,200mg,0.40mmol)のDMF(30mL)溶液に,1-メチル-4-(メチル-d3)-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3トリアゾール(378mg,0.97mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(148mg,0.13mmol),CuI(40mg,0.21mmol)およびTEA(415mg,3.77 mmolを,窒素雰囲気下,加えた.混合物を,真空にし,N2を充填し,このプロセスを3回繰り返した.
得られた混合物を,85℃で3時間撹拌し,次いで室温に冷却した.反応混合物を水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.
有機相を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濃縮した.
残渣を,DCM中0~5% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,(S)-メチル 4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-6-(1-メチル-4-(メチル-d3)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(132mg,0.25mmol,63%収率)を,得た.
LC-MS[M+H]+=522.
実施例3の合成のためのステップ3に記載したのと類似の手順に従い,(S)-メチル 4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-6-(1-メチル-4-(メチルd3)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(132mg,0.25 mmol)を,(S)-2-(4-((3-フルオロピリジン-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-6-(1-メチル-4-(メチル-d3)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物23,51mg,0.098mmol,39%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=522.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 27.1, 11.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.62 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
実施例3の合成のためのステップ1に記載したのと同様の手順に従い,メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,202mg,0.65mmol)および(3-フルオロピリジン-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(中間体14,184mg,0.87mmol)を,メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(259mg,0.52mmol,80%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=502.
実施例3の合成のためのステップ2に記載したのと同様の手順に従い,DMF(30mL)および1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(383mg,0.98 mmol)中の,メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(259mg,0.52mmol)を,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(178mg,0.34mmol,65%)に変換した.
LC-MS[M+H]+=519.
実施例3の合成のためのステップ3に記載したのと同様の手順に従い,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(178mg, 0.34 mmol)を,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-4-イル)(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物24,63mg,0.13mmol,38%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=519..
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 20.5, 8.9 Hz, 2H), 0.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H).
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た4,142mg,0.46mmol),(4-メトキシピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H―ピラン-4-イル)メタノール(中間体16,135mg,0.60mmol)およびトリフェニルホスファン(284mg,1.08mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に,室温で,N2雰囲気下,ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(243mg,1.20mmol)を加えた.
得られた溶液を,N2雰囲気下,2時間還流した.
室温に冷却した後,反応混合物を,EtOAc(50mL)に注ぎ,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中の30~50% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,6-ブロモ-4-((4-メトキシピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(200mg,0.39mmol,85%収率)を得た.
LC-MS[メチル M+H]+=514.
実施例3の合成のためのステップ2に記載したのと類似の手順に従い,メチル 6-ブロモ-4-((4-メトキシピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(169mg,0.33mmol)および1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(318mg,0.82 mmol)を,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((4-メトキシピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(109mg,0.21mmol,64%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=531.
実施例3の合成のためのステップ3に記載したのと類似の手順に従い,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((4-メトキシピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(109mg,0.21 mmol)を,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-((4-メトキシピリジン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物25,9mg,0.017mmol,8%収率)に変換した.
LC-MS[M]+H]+=531.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 27.0, 8.9 Hz, 2H), 0.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H).
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,290mg,0.94mmol),(3-メトキシピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(中間体17,320mg,1.44mmol)およびトリフェニルホスファン(504mg,1.92mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に,25℃で,N2雰囲気下,DIAD(417mg,2.06mmol)を加えた.
滴下後,40℃で2時間加熱した.次いで,反応物をゆっくり室温に冷却し,反応混合物を水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.
有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,減圧下で濃縮した.
残渣を,水中60~70%アセトニトリルを用いた,C-18クロマトグラフィーにより精製し,メチル 6-ブロモ-4-((3-メトキシピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(400mg,0.78mmol,83%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=515.
実施例3の合成のためのステップ2に記載したのと類似の手順に従い,メチル 6-ブロモ-4-((3-メトキシピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(125mg,0.24mmol)および1-メチル-4-(メチル)-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(197mg,0.51 mmol)を,6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾールー5-イル-4-((3-メトキシピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(120mg,93%収率)に変換した.
LC-MS[M]+H]+=531.
実施例3の合成のためのステップ3に記載したのと同様の手順に従い,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-メトキシピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4イル)メチル)―1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(120mg, 0.23 mmol)を,2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-メトキシピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物26,56mg,47%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=531
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 0.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H).
実施例26の合成のためのステップ1に記載されたものと類似の手順に従い,メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,200mg,0.65mmol)および1-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)エタン-1-オール(中間体15,170mg,1.02mmol)を,メチル 6-ブロモ-4-(1-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)エチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(288mg,0.62mmol,96%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=460
実施例3の合成のためのステップ2に記載したのと同様の手順に従い,DMF(10mL)中,メチル 6-ブロモ-4-(1-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)エチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(288mg,0.62mmol)および1-メチル-4-(メチル)-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(509mg, 1.32 mmol)を,メチル 6- (1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-(1-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)エチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(100mg,34%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=476.
実施例3の合成のためのステップ3に記載したのと同様の手順に従い,メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-(1-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)エチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(100 mg, 0.21 mmol)を,2-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-(1-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)エチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3―イル]プロパン-2-オール(化合物27, 27 mg, 27% 収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=476.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.33-3.28 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
DMSO(3mL)中のアンモニア(25%,6mL)の溶液に,(S)-3-ブロモ-6-(1,4-ジメチルー1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(実施例6のステップ5から得た,201mg,0.39mmol),CuI(43mg,0.23mmol)L-プロリン(35mg,0.30mmol)およびCs2CO3(593mg,1.82 mmol)を加えた.
混合物を,110℃で3日間撹拌した.混合物を,水(50mL)に注ぎ,EtOAc(150mL)で抽出した.回収した有機層をブライン(50mL)で洗浄し,Na2SO4で乾燥させ,ロータリーバキュームエバポレーターで濃縮した.残渣を,DCM/MeOH(0%~5%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して,(S)-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-アミン(70mg,収率39%)を得た.
LC-MS [M+H]+=457.
(S)-6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-アミン(20mg,0.044mmol)およびDMAP(4mg,0.033mmol)のピリジン(1mL)溶液に,MsCl(17mg,0.15mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた.
混合物を,周囲温度で16時間撹拌した.混合物を,水(20mL)に注ぎ,そして,EtOAc(3×20mL)で抽出した.
合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ,そして,減圧濃縮した.
残渣を,分取HPLCで精製し,期待される,(S)-N-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(化合物28,2mg,収率8%),を得た.
LC-MS[M+H]+=535
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, J = 6.9Hz,2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.49 (d, J = 10.4, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.02-3.89 (m, J = 9.8 Hz,2H), 3.88 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, J = 11.3 Hz,2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, J = 8.6 Hz,1H), 2.31 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, J = 7.9 Hz,1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 2H).
混合物を,水(20mL)に注ぎ,EtOAc(60mL)で抽出した.
結合した有機層を,Na2SO4上で乾燥させ,真空下,濃縮させた.残渣を,メタノール(2mL)およびK2CO3(97mg)に加え,室温で16時間撹拌した.
混合物を,EtOAc(20mL)に加え,濾過した.ろ液を減圧濃縮し,そして,残渣を,分取HPLCで精製して,(S)-N-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]アセトアミド(化合物29,7mg,収率30%)を得た.
LC-MS[M+H]+=499.
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,212mg,0.69mmol),(S)-(3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(実施例2からのエナンチオマーb1,176mg,0.83mmol)およびトリフェニルホスファン(381mg,1.45mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に,室温で,N2気流下,ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(297mg,1.47mmol)を加えた.
得られた溶液を,N2雰囲気下,2時間還流した.
室温に冷却した後,反応混合物をEtOAc(30mL)で抽出した.
得られた有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中の30~50% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,(R)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(287mg,0.57mmol,83%)を得た.
LC-MS[M+H]+=502.
(R)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(271mg,0.54mmol)のDMF(20mL)溶液に,1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(417mg,1.08mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(103mg,0.092mmol),CuI(40mg,0.21mmol)およびTEA(0.56g,5.12mmol)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,真空にし,N2を充填し,このプロセスを3回繰り返した.
混合物を,85℃で,3時間撹拌した後,室温まで冷却した.
反応混合物を,水に注ぎ,そして,EtOAc(30mL)で抽出した.
有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濃縮した.
残渣を,DCM中0~5% MeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,(R)-メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(126mg,0.24mmol,45%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=519.
2-(6,(3,5-ジメチルイソキサゾ-ルー4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジンー3-イル)プロパン-2-オールの合成に記載したのと類似した手順に従い,(R)-メチル 6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(118mg, 0.23mmol)を,(R)-2-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物30,37mg,0.071mmol,31%収率)に変換された.
LC-MS[M+H]+=519.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.0, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 0.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H).
実施例2のステップ2に記載したのと同じ手順に従って,メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,195mg,0.627mmol)および(S)-(3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メタノール(実施例2からのエナンチオマーb1,180mg,0.856mmol)を,(R)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(298mg,95%収率)に変換した.
LC-MS[M+H]+=502.
実施例2のステップ3に記載されたのと同じ手順に従い,(R)-メチル 6-ブロモ-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(298mg,0.59mmol)および3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(198mg, 0.890 mmol)を,(R)-メチル 6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(206mg,収率67%)に変換した.
LC-MS[M+H]+=519.
実施例2のステップ4に記載されたのと同じ手順に従い,(R)-メチル 6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(206mg,0.397 mmoL)を,(R)-2-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-((3-フルオロピリジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピランー4-イル)メチル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(化合物31,85mg,収率41%)に変換した.
LC-MS [M+H]+=519.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 19.9, 11.5 Hz, 1H), 0.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H).
メチル 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジンー3-カルボキシレート(実施例1のステップ2から得た,1.00g,3.23mmol),フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(933mg,4.85mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.29g,6.82mmol)の乾燥THF(60mL)溶液に,室温で,N2雰囲気下,DIAD(600mg,2.97mmol)を加えた.反応系を3時間撹拌した.
反応混合物を,水に注ぎ,そして,EtOAc(400mL)で抽出した.
有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,そして,減圧下で濃縮した.
残渣を,ヘキサン中の5~30% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して,メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(1.31g,83.28%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=483,485.
メチル 6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート(1.30g,2.69mmol)を含むEtOH(20mL)の溶液に,NaBH4(540mg,14.27mmol)およびCaCl2(374mg,3.36mmol)を室温で加えた.
反応系を3時間撹拌した.反応混合物を,水に注ぎ,そして,EtOAc(200mL)で抽出した.
有機相を,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,減圧濃縮して,(6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタノール(1.05g,86.24%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=455,457.
(6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタノール(1.05g,2.32mmol)の乾燥DCM(40mL)溶液に,室温で,三臭化リン(600mg,2.97mmol)を加えた.反応系を1時間撹拌した.
反応混合物を,NaHCO3水溶液に注ぎ,そして,DCM(400mL)で抽出した.
得られた有機相をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,そして,減圧下で濃縮して,6-ブロモ-3-(ブロモメチル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(1.12g,収率93.0%)を得た.
LC-MS[M+H]+=517,519.
6-ブロモ-3-(ブロモメチル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(160mg,0.31mmol),N-メチルピペラジン(141mg,1.41mmol)およびK2CO3(140mg,1.01mmol)を,室温で,DMF(10mL)中で混合した.
反応系を2時間撹拌した.反応系を濾過し,有機相を減圧下で濃縮した.
残渣を,DCM中2~10% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,6-ブロモ-1-メチル-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(160mg,96.0%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=538,540.
6-ブロモ-1-メチル-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(フェニル(テトラヒドロー2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(160mg,0.30mmol)のDMF(10mL)溶液に,1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(290mg,0.75mmol),CuI(40mg,0.21mmol),Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)およびTEA(120mg,1.09mmol)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,N2で,2分間パージし,110℃で16時間撹拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.
分離後,有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した.残渣を,ヘキサン中10~60% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して,6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(化合物32,20mg)を得た.
LC-MS[M+H]+=554.
6-ブロモ-3-(ブロモメチル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(実施例32のステップ3から得た,300mg,0.58mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(100mg,0.98mmol)をDMF(10mL)溶液中,60o℃で撹拌した.
混合物を,2時間撹拌した.
混合物を,室温に冷却し,水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.
分離後,有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した.残渣を,DCM中の2-5% MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して,6-ブロモ-1-メチル-3-((メチルスルホニル)メチル)-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(90mg,29.30%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=517,519.
ジオキサン(6mL)中の,6-ブロモ-1-メチル-3-((メチルスルホニル)メチル)-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(90mg,0.17mmol)の溶液に,1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(190mg,0.49mmol),PdCl2(PPh)3(20mg,0.028mmol)およびDIEA(100mg,0.77mmol)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,N2で2分間パージし,110℃で20時間撹拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.
分離後,有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した.残渣を,ヘキサン中20~60% EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して,6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-3-((メチルスルホニル)メチル)-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(化合物33,45mg,49.57%収率),を得た.
LC-MS[M+H]+=534.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 31.6, 14.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.24 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H).
6-ブロモ-3-(ブロモメチル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン(実施例32のステップ3から得た,,300mg,0.59mmol),モルホリン(100mg,1.15mmol)およびK2CO3(300mg,2.17mmol)を,DMF(10mL)中,室温で混合した.
反応系を2時間撹拌した.反応系を濾過し,濃縮のために減圧する.残渣をDCM中2~10% MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,4-((6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メチル)モルホリン(120mg,39.00%収率)を得た.
LC-MS[M+H]+=524,526.
4-((6-ブロモ-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メチル)モルホリン(120mg,0.23mmol)のジオキサン(6mL)溶液に,1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(185mg,0.48mmol),PdCl2(PPh3)2(30mg,0.043mmol)およびDIEA(100mg,0.77mmol)を,N2雰囲気下,加えた.
混合物を,N2で2分間パージし,110℃で,20時間撹拌した.
反応混合物を,室温に冷却し,水に注ぎ,EtOAc(100mL)で抽出した.分離後,有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濃縮した.残渣を,ヘキサン中20~60% EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,4-((6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチル-4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メチル)モルホリン(化合物34,84mg,収率67.50%)を得た.
LC-MS[M+H]+=541.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H).
化合物N-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(実施例28のステップ2から得た)を,分取HPLCで精製したところ,3mgのN-(6-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-メチルー4-(フェニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,4-ジヒドロピラゾロ[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド(化合物35, 収率12% )が得られた.
LC-MS[M+H]+=577.
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.02-3.89 (m, J = 9.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, J = 11.0Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, J = 10.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H),1.83-1.79 (m, J = 7.1Hz, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 2H).
BRD4(BD1)生化学的結合アッセイは,Sundia MediTech Co.Ltd.によって,HTRF技術を用いて384ウェル白色プレート(OptiPlate-384,PerkinElmer)で行った.
簡潔には,20nLの化合物を,Echo(登録商標)550液体ハンドラー(Labcyte,USA)によって,384ウェルプレートに移し,次いで5μLのBRD4(BD1)(Reaction Biology Company, RD-11-157)溶液またはアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した.
室温で15分間インキュベートした後,5μLのビオチン化H4由来アセチル化ペプチド(GL Biochem(Shanghai)Ltdによって合成)および10μLの検出溶液(Cisbio Assay)を各ウェルに添加した.
結果を,2波長シグナル比:強度(665nm)/強度(615nm)で分析した.
化合物の存在下での阻害百分率を,下式,
パーセント阻害=(最大シグナル)/(最大-最小)*100%
に従って計算した.
GrphaPad Prism V5.0ソフトウェア(サンディエゴ,CA)に,データを適合させて,下記方程式を使用して非線形回帰分析でIC50を求める.
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope),
ここで,Yは阻害率,Xは化合物濃度を表す.
結果:
BRD4(BD1)結合アッセイの結果を以下の表3に示す.
MTSアッセイプロトコル:
MV-4-11細胞増殖解析は,MTS(3-(4,5-ジエチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルフェニル)-2H-テトラゾリウム,インナーソルト)によって行った.
簡潔には,MV-4-11細胞を,37℃,5% CO2および95%湿気で,10%(v/v)FBS(ウシ胎児血清)を補充した,IMDM(Iscove’s Modified Dubecco’s Medium)培地で培養する.
細胞をそれぞれ,対数増殖期間中に採取し,血球計算器で計数する.
細胞生存率は,トリパンブルー排除により90%を超える.
MV-4-11細胞濃度を,完全培地で1.2×105細胞/mLに調整する.100μLの細胞懸濁液を96ウェルプレートに添加し(各細胞濃度について3回),最終細胞密度は1.2×104細胞/ウェルである.
翌日,試験化合物を原液としてDMSOで溶解する.5μLのストック溶液を1mLの培養培地に分注し,25μLの薬物培地を96ウェルプレートに添加する.
培養培地で連続希釈した後,化合物の最終濃度は,0,0.03,0.1,0.3,1,3,10,30,100nMである.
プレートを,3日間培養し,次いで,MTSアッセイの手段によって測定する.
細胞を含む培養プレートに加える直前に,PMS(メト硫酸フェナジニウム)溶液をMTS溶液(1:20)に加える.20μLの合わせたMTS/PMS溶液を,培養培地中の100μLの細胞を含む96ウェルアッセイプレートの各ウェルにピペットする.
プレートを,湿った,5% CO2大気中,37℃で,1~4時間インキュベートする.
マイクロプレート分光光度計(EnvisionR,PerkinElmer)を用いて,490nmでの吸光度を記録する.GraphPad 5.0を使用してデーターを適合させ,IC50値を取得する.
細胞増殖活性の結果を以下の表4に示す:
さらに,本発明の化合物は,肺癌細胞,他の白血病癌細胞,骨髄腫癌細胞,食道癌細胞,および卵巣癌細胞などの様々な癌細胞に対して非常に優れた阻害効果を有し,ここで,肺癌細胞は,NCI-H526肺癌細胞,NCI-H146肺癌細胞,NCI-H820肺癌細胞,DMS53肺癌細胞,NCI-H446肺癌細胞などを包含するが,これらに限定されない;
白血病癌細胞は,NB4白血病癌細胞,JJN-3白血病癌細胞,Kasumi-1白血病癌細胞,OCI-AML3白血病癌細胞,THP-1白血病癌細胞などを包含するが,これらに限定されない;
骨髄腫癌細胞は,NCI-H929骨髄腫癌細胞,KMS-11骨髄腫癌細胞などを包含するがこれらに限定されない;
食道癌細胞は,COLO-680N食道癌細胞,KYSE-150食道癌細胞,KYSE-270食道癌細胞,KYSE-410食道癌細胞,KYSE-70食道癌細胞,OE19食道癌細胞,T.Tn食道癌細胞,TE-1食道癌細胞などを包含するが,これらに限定されない;
卵巣癌細胞には,RMG-I卵巣癌細胞,OVCAR-4卵巣癌細胞などが含まれるが,これらに限定されない.
Claims (32)
- 式IVの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体:
R1は,
水素;
重水素;
-C1-6アルキル;または
C3-8炭素環から選択され;
そして、
前記のそれぞれの基は,存在する場合,独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,
そして,
存在する場合,それぞれの前記置換基は,独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-CN,-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシ,-NH2,-NH(C1-6アルキル),-N(C1-6アルキル)2,またはC3-8炭素環から選択される;
R2は,H;重水素;ハロゲン;-OR21;-NR21R22;-CN;-SR21;-SOR21;-SO2R21;-SO2NR21R22;-C1-6アルキル;
そして,
存在する場合,各々は,独立して,1,2,3,4,5または6個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合,各前記置換基は,独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-CN,-NH2,-C1-6アルキル,-C1-6アルコキシ,または-C3-8炭素環から選択される;
存在する場合,それぞれ,R21およびR22は,独立して,水素;重水素;-OH;-NH2;-CN;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;-C1-6アルキレン-C3-8炭素環;または,-C3-8炭素環から選択される;
存在する場合,R23およびR24のそれぞれは,水素,重水素,または-C1-6アルキルから独立して選択される;
Aは,
Y1は,NまたはCRY1から選択され;
Y2は,O,S,CRY1RY2またはNRY2から選択され;
存在する場合,RY1およびRY2のそれぞれは,水素,重水素,ハロゲン,-OH,-NH2,-CN,-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキシから独立して選択される;
存在する場合,R3およびR4は,それぞれ独立に,水素,重水素,または-C1-6アルキルから選択され;そして,
存在する場合,それぞれの上記置換基は,1,2,3,4,5または6個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく,そして,
存在する場合,それぞれの上記置換基は,独立して,重水素,ハロゲン,-OH,-NH2,-CN,-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキシ;から選択される;
nは,0,1,2,3,4,5または6から選択される;
W1は,水素;重水素;-F;-Cl;-NH2;-CN;-OH;カルボキシル;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;-C1-3アルキレン-C1-3アルコキシ;フェニル,
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリ-ル;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリ-ル;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む3員複素環;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む4員複素環;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む5員複素環;
N,Oから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む6員複素環;
3員炭素環;4員炭素環;5員炭素環;または6員炭素環から選択され;そして,
存在する場合,その各々が,1,2,3,4,5または6個の置換基で独立して,置換されていてもよく,そして,存在する場合,前記置換基の各々が,重水素,ハロゲン,-NH2,-CN,-OH,-NO2,カルボキシル、-C1-3アルキルまたは-C1-3アルコキシから独立に選択される;
W2は,H;重水素;-F;-Cl;-NH2;-CN;-OH;カルボキシ;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;フェニル;ナフチル;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリ-ル;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリ-ル;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む7員ヘテロアリ-ル;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む8員ヘテロアリ-ル;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む9員ヘテロアリ-ル;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む10員ヘテロアリ-ル;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む3員複素環;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む4員複素環;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む5員複素環;
N,OまたはSから選択された1,2または3のヘテロ原子を含む6員複素環;
3員炭素環;4員炭素環;5員炭素環;または6員炭素環子から選択され;そして,
存在する場合,各々が,独立に,1,2,3,4,または5個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合,上記のそれぞれの置換基が,重水素;ハロゲン,-NH2,-CN,-OH,-NO2,カルボキシ;メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,またはイソプロポキシから選択される;
Zは,水素,重水素,ハロゲン,-NH2,-CN,-OH,カルボキシ,-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキシから選択される。 - R1はメチルである、請求項1または2に規定された,式IVの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体。
- 請求項1~6のいずれか1項に規定された,式IVの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体:ここで,
W1が,水素;重水素;-F;-Cl;-NH2;-CN;-OH;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリ-ル;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリ-ル;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む5員複素環;
N,Oから選択された1または2のヘテロ原子を含む6員複素環;
5員炭素環;または6員炭素環から選択され;そして,
存在する場合,その各々が,1,2,3,4,5または6個の置換基で独立して,置換されていてもよく,そして,
存在する場合,前記置換基の各々が,重水素,-F;-Cl,-NH2,-CN,-OH,カルボキシ,メチル;エチル;プロピル;イソプロピル,メトキシ;エトキシ;プロポキシ;またはイソプロポキシ,から選択される。 - 請求項1~11のいずれか1項に規定された,式IVの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体:ここで,
W2が、水素;重水素;フェニル;
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリ-ル;または
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロアリ-ルから選択され;そして,
存在する場合,それぞれ,独立して,1,2,3,4または5個の置換基で置換されていてもよく,そして
存在する場合,前記置換基のそれぞれは,重水素,-F,-Cl,-Br,-NH2,-CN,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される。 - 請求項12に規定された,式IVの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体:ここで,
W2が,フェニル;
N,O,またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリ-ル;または
N,O,またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロアリ-ル
から選択され;そして,
存在する場合,各々が,独立して,1,2または3個の置換基で置換されていてもよく,そして,
存在する場合,前記置換基の各々は,-F,-Cl,-Br,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される。 - 請求項1~15のいずれか1項に規定された,式IVの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体:ここで,
Zは,水素,重水素,-F,-Cl,-OH,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される。 - 請求項16に規定された,式IVの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体:ここで,Zは,水素である。
- 請求項1に規定された,式IVの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体:ここで,
R1は,-C1-6アルキルであり;
R2は,
存在する場合,それぞれ,R23とR24は,それぞれ-C1-6のアルキルである;
Aは,
存在する場合,R3とR4の各々は,-C1-6アルキルまたは1,2,3,4,5または6個の重水素で置換された-C1-6のアルキルから選択される;
W1は,-Fで置換された-C 1-6 アルキル、またはOから選択される1個のヘテロ原子を含む6員複素環から選択される;
W2は,フェニル;
N,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリ-ル;またはN,OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロアリ-ルから選択され;そして,存在する場合,各々は,独立して,1,2または3個の置換基で置換されていてもよく,そして,存在する場合,それぞれの前記置換基は,-F,-Cl,-Br,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,メトキシ,エトキシ,プロポキシまたはイソプロポキシから選択される;
Zは,水素または重水素から選択される。 - 請求項20に規定された,式IVの化合物,その薬学的に許容される塩またはその立体異性体:ここで,
R1は,-C1-3アルキルであり;
存在する場合,R23とR24は,それぞれ-C1-3アルキルであり;
存在する場合,R3とR4の各々は,-C1-3アルキルまたは,1,2,3,4,5または6個の重水素で置換された-C1-3アルキルから選択される;
W1は,-Fで置換された-C 1-6 アルキル,
W2は,
Zは,水素から選択される。 - 請求項1~23のいずれか一項に記載の,少なくとも1つの式IVの化合物,その薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体,または,請求項24に記載の化合物,その薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体;および,少なくとも1つの薬学的な賦形剤;を含む医薬組成物。
- 固形腫瘍および/または血液腫瘍を有する患者を治療するための、請求項25に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍が,肺癌,消化器がん,結腸癌,直腸癌,結腸直腸癌,および卵巣癌から選択され;血液腫瘍は、骨髄腫および白血病から選択される,請求項26に記載の患者を治療するための医薬組成物。
- 肺癌が,非小細胞肺癌および小細胞肺癌から選択され;消化器がんが食道がんであり;白血病が,急性骨髄性白血病(AML)および急性リンパ性白血病(ALL)から選択され;骨髄腫が多発性骨髄腫である,請求項27に記載の患者を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の,少なくとも1つの式IVの化合物,その薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体,または,請求項24に記載の化合物,その薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体を、医薬組成物を製造するために使用する方法。
- 医薬組成物が、固形腫瘍および/または血液腫瘍の治療のためである、請求項29に記載された方法。
- 固形腫瘍が,肺癌,消化器がん,結腸癌,直腸癌,結腸直腸癌,および/または卵巣癌から選択され;血液腫瘍は骨髄腫および/または白血病から選択されるものである,請求項30に記載の方法。
- 肺癌が,非小細胞肺癌および小細胞肺癌から選択され;消化器がんが食道がんであり;白血病が,急性骨髄性白血病(AML)および急性リンパ性白血病(ALL)から選択され;骨髄腫が多発性骨髄腫である,請求項31に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2018/092542 | 2018-06-25 | ||
CN2018092542 | 2018-06-25 | ||
PCT/CN2019/084601 WO2020001152A1 (en) | 2018-06-25 | 2019-04-26 | Tricyclic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021530455A JP2021530455A (ja) | 2021-11-11 |
JP7168245B2 true JP7168245B2 (ja) | 2022-11-09 |
Family
ID=68986044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020572516A Active JP7168245B2 (ja) | 2018-06-25 | 2019-04-26 | 三環式化合物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20210179617A1 (ja) |
EP (1) | EP3814352A4 (ja) |
JP (1) | JP7168245B2 (ja) |
KR (1) | KR102600391B1 (ja) |
CN (2) | CN115109061A (ja) |
AU (2) | AU2019295983B2 (ja) |
BR (1) | BR112020026337A2 (ja) |
CA (1) | CA3104927C (ja) |
EA (1) | EA202190103A1 (ja) |
MX (1) | MX2020014111A (ja) |
PH (1) | PH12020552210A1 (ja) |
SG (1) | SG11202012819YA (ja) |
TW (1) | TWI705965B (ja) |
WO (1) | WO2020001152A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202100237B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115109061A (zh) * | 2018-06-25 | 2022-09-27 | 北京加科思新药研发有限公司 | 三环化合物 |
KR20230136618A (ko) * | 2021-01-22 | 2023-09-26 | 징루이 바이오파마 컴퍼니, 리미티드 | 항암제로서의 트리시클릭 화합물 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014082380A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fused ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2014164596A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same |
WO2016183118A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
WO2017124936A1 (zh) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | 宁波文达医药科技有限公司 | 作为布罗莫区结构域抑制剂的咔啉衍生物 |
WO2019080941A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Jacobio-Beta Pharmaceuticals Co., Ltd. | NEW TRICYCLIC COMPOUNDS |
WO2020200284A1 (zh) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3087071T (lt) * | 2013-12-24 | 2018-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricikliniai junginiai kaip priešvėžiniai agentai |
EP3294736B1 (en) * | 2015-05-11 | 2020-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
US10174024B2 (en) * | 2015-05-12 | 2019-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 5H-pyrido[3,2-B]indole compounds as anticancer agents |
JP2019508494A (ja) | 2016-02-05 | 2019-03-28 | チーア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー,リミティド | ブロモドメインタンパク質阻害剤の三環式化合物、並びにその製造、医薬組成物及び使用 |
WO2017197056A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation |
CN115109061A (zh) * | 2018-06-25 | 2022-09-27 | 北京加科思新药研发有限公司 | 三环化合物 |
-
2019
- 2019-04-26 CN CN202210507765.9A patent/CN115109061A/zh active Pending
- 2019-04-26 EP EP19826294.1A patent/EP3814352A4/en active Pending
- 2019-04-26 EA EA202190103A patent/EA202190103A1/ru unknown
- 2019-04-26 SG SG11202012819YA patent/SG11202012819YA/en unknown
- 2019-04-26 AU AU2019295983A patent/AU2019295983B2/en active Active
- 2019-04-26 WO PCT/CN2019/084601 patent/WO2020001152A1/en unknown
- 2019-04-26 MX MX2020014111A patent/MX2020014111A/es unknown
- 2019-04-26 CA CA3104927A patent/CA3104927C/en active Active
- 2019-04-26 KR KR1020217002239A patent/KR102600391B1/ko active IP Right Grant
- 2019-04-26 JP JP2020572516A patent/JP7168245B2/ja active Active
- 2019-04-26 BR BR112020026337-0A patent/BR112020026337A2/pt unknown
- 2019-04-26 CN CN201980041760.8A patent/CN112513041B/zh active Active
- 2019-04-30 TW TW108115066A patent/TWI705965B/zh active
-
2020
- 2020-12-17 PH PH12020552210A patent/PH12020552210A1/en unknown
- 2020-12-22 US US17/129,983 patent/US20210179617A1/en active Pending
-
2021
- 2021-01-13 ZA ZA2021/00237A patent/ZA202100237B/en unknown
- 2021-12-20 AU AU2021290208A patent/AU2021290208B2/en active Active
- 2021-12-23 US US17/561,381 patent/US11466005B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014082380A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fused ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2014164596A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same |
WO2016183118A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
WO2017124936A1 (zh) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | 宁波文达医药科技有限公司 | 作为布罗莫区结构域抑制剂的咔啉衍生物 |
WO2019080941A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Jacobio-Beta Pharmaceuticals Co., Ltd. | NEW TRICYCLIC COMPOUNDS |
WO2020200284A1 (zh) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3104927A1 (en) | 2020-01-02 |
KR102600391B1 (ko) | 2023-11-10 |
ZA202100237B (en) | 2022-10-26 |
KR20210045981A (ko) | 2021-04-27 |
AU2021290208B2 (en) | 2023-09-21 |
CA3104927C (en) | 2023-09-12 |
AU2019295983B2 (en) | 2021-09-30 |
EP3814352A4 (en) | 2022-03-30 |
EP3814352A1 (en) | 2021-05-05 |
US11466005B2 (en) | 2022-10-11 |
JP2021530455A (ja) | 2021-11-11 |
US20220119390A1 (en) | 2022-04-21 |
MX2020014111A (es) | 2021-06-15 |
SG11202012819YA (en) | 2021-01-28 |
TWI705965B (zh) | 2020-10-01 |
EA202190103A1 (ru) | 2021-03-29 |
US20210179617A1 (en) | 2021-06-17 |
BR112020026337A2 (pt) | 2021-03-30 |
CN115109061A (zh) | 2022-09-27 |
WO2020001152A1 (en) | 2020-01-02 |
AU2021290208A1 (en) | 2022-01-20 |
AU2019295983A1 (en) | 2021-02-11 |
CN112513041B (zh) | 2022-05-10 |
TW202017928A (zh) | 2020-05-16 |
CN112513041A (zh) | 2021-03-16 |
PH12020552210A1 (en) | 2021-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7001682B2 (ja) | 置換1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン及びGLUN2B受容体調節因子としてのそれらの使用 | |
JP2022518860A (ja) | 免疫調節剤、組成物およびその使用方法 | |
TWI458723B (zh) | 1,2-雙取代雜環化合物 | |
JP7305196B2 (ja) | ハロアリルアミン類のssao/vap-1阻害剤とその用途 | |
CN105492008B (zh) | 用于抑制fasn的化合物及组合物 | |
JP6059342B2 (ja) | c−METチロシンキナーゼ阻害剤として有用な新規な縮合ピリジン誘導体 | |
CN112552295A (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
JP2003522773A (ja) | 血管形成および/またはvegf受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体 | |
UA111754C2 (uk) | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань | |
BRPI0608160A2 (pt) | anticorpo isolado, célula hospedeira, método de inibir o crescimento de células psma+, e, uso de um anticorpo anti-psma defucosilado | |
JP2015523350A (ja) | Rsウイルス抗ウイルス薬としての、ベンゾイミダゾールによって置換された新規1,3−ジヒドロ−2h−ベンゾイミダゾル−2−オン誘導体 | |
KR102388312B1 (ko) | 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도 | |
CN114423751B (zh) | 用作选择性aurora a抑制剂的新型杂环化合物 | |
JP7077323B2 (ja) | キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物 | |
EP2935271A1 (en) | Novel substituted imidazoles as casein kinase 1 / inhibitors | |
JP2024505732A (ja) | ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 | |
US11466005B2 (en) | Tricyclic compounds | |
JP2021512055A (ja) | Tamファミリーキナーゼ/及びcsf1rキナーゼ阻害剤及びその用途 | |
CN111269215A (zh) | 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用 | |
EA042760B1 (ru) | Трициклические соединения | |
WO2023134582A1 (zh) | 一种嘧啶-2,4-二胺衍生物及其制备方法和用途 | |
CN112876419A (zh) | 烯丙胺衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210222 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220405 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220628 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221018 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221020 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7168245 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |