CN111499613A - N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(I)所示的作为选择性RET(转染期间重排)激酶抑制剂的N‑甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途。其中，式(I)中的D环,X,R1，R1’，R2，R2’，R3，R3’，R4和R4’的定义与说明书中的定义相同。

Description

N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是一种作为选择性RET激酶抑制剂的N-甲酰胺衍生物、其制备方法以及其在医药上的用途。
背景技术
转染期间重排基因(RET基因)是一种原癌基因，在人体内编码酪氨酸激酶受体，对细胞的繁殖和存活进行调控。该基因的活化需要通过与胶质细胞衍生的神经营养因子家族的受体以及该家族的α受体共同作用，来形成二聚体，通过磷酸化作用，调节信号通路，行使信号传导和调节生命活动的功能。RET基因的异常表达与多种癌症疾病相关。该基因通过染色体重排与其他基因发生融合或者是通过定点的变异，可以不依赖配体而处于持续激活状态，导致信号通路异常，从而导致细胞的过度增殖和癌症的产生。
近年来，越来越多证据显示，RET基因融合和突变是某些癌症诱发的驱动力，并且与其他驱动基因并不重合，具有显著的特异性。RET基因融合多见于***状甲状腺癌和非小细胞肺癌，如30％散发的***状甲状腺癌和70％辐射诱导的***状甲状腺癌以及约2％的非小细胞肺癌是由RET的融合基因驱动。RET基因突变多见于甲状腺髓样癌，如超过50％的甲状腺髓样癌以及近乎所有的先天性髓样癌和多发性内分泌腺瘤病是由RET基因的定点突变造成。
目前的治疗手段主要采取具有RET激酶抑制活性的多靶点激酶抑制剂来治疗RET基因融合或突变的癌症病人。但是在此条件下，由于脱靶效应和药物毒性，药物的剂量不足以达到足够抑制异常RET基因表达的水平。此外，在治疗癌症的过程中，癌细胞会通过变异产生耐药性。而一旦耐药性产生，病人的治疗选择将会变得非常的有限。因此，目前非常需要一种选择性的RET激酶抑制剂来治疗RET基因融合或突变的患者。
市场上还未有选择性地针对于RET激酶靶点的药物，目前已经公开了一系列的选择性RET激酶抑制剂专利，其中包括WO2016127074、WO2017079140、WO2017011776、WO2017161269、WO2018017983、WO2018022761、WO2018071454、WO2018136661、WO2018136663等，目前处于临床I期的药物有Blu-667、Loxo-292、GSK-3352589等。但这些对于抗肿瘤研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的选择性RET激酶抑制剂，来解决未满足的医疗需求。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的之一在于公开了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0001964875480000021
其中：
X选自CH或N；
R1，R1’，R2，R2’，R3，R3’，R4，R4’独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C3的羟基烷基，
或者R1和R1’，R2和R2’，R3和R3’，R4和R4’中的一组或多组代表＝O，
或者R1和R1’，R2和R2’，R3和R3’或者R4和R4’连接在一起形成环丙基，环丁基或氧杂环丁烷基，
或者R1和R2，R1和R3，R1和R4，R1’和R2’，R1’和R3’，R1’和R4’，R2和R3，R2和R4，R2’和R3’，R2’和R4’，R3和R4或者R3’和R4’连接在一起形成-(CH2)q-或-(CH2OCH2)-，
q为1，2或3；
D环选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R5所取代，所述R5各自独立地选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或C1-C3含卤烷基。
本发明的优选方案，一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，所述B环选自以下结构：
Figure BDA0001964875480000031
其中1端点、2端点任选与A环相连。
本发明的优选方案，一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，所述B环选自以下结构：
Figure BDA0001964875480000032
其中1端点、2端点任选与A环相连。
本发明的优选方案，一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，所述D环选自苯基，
Figure BDA0001964875480000033
或含有1～3个N原子的六元杂芳基，所述苯基，
Figure BDA0001964875480000034
或含有1～3个N原子的六元杂芳基任选进一步被一个或多个R5所取代，所述R5独立地选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或C1-C3含卤烷基，R5优选卤素，更优选氟。
本申请的具体化合物包括，但不限于：
Figure BDA0001964875480000041
Figure BDA0001964875480000051
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：在有机溶剂中，碱性条件下，式(I-B)化合物或其盐，式(I-A)化合物或其盐和三光气反应制备得到式(I)化合物，
Figure BDA0001964875480000061
其中，D环，X，R1，R1’，R2，R2’，R3，R3’，R4和R4’的定义如式(I)中所述。
本发明的优选方案，所述有机溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷；所述碱性条件所用的碱为二异丙基乙基胺或三乙胺，优选二异丙基乙基胺；所述反应的反应温度为-60～0℃。
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备转染期间重排激酶抑制剂中的用途。
本发明提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由转染期间重排基因驱动的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为肺癌、甲状腺癌、结肠癌、乳腺癌或胰腺癌。
发明的详细说明
本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等，优选环丙基、环己烯基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香***，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，***基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。
“羟基”指-OH。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和氟，更优选氟。
“氰基”指-CN。
“苄基”指-CH2-苯基。
“酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“Boc”指叔丁氧基羰基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氰基、烷基、环烷基、酯基、羟基或烷氧基等；
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：
S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry ofOrganic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构体形式，包括但绝不限于非对映体、对映异构体、阻转异构体及其它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以与合适的酸形成的胺盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“DIPEA”指：二异丙基乙胺。
“三光气”指：碳酸三氯甲酯，英文简称BTC。
“Pd2(dba)3”指：三(二亚苄基丙酮)二钯。
“t-BuXPhos”指：2-二-叔丁膦基-2,4,6-三异丙基联苯。
“KOAc”指：醋酸钾。
“DMA”指：N,N-二甲基乙酰胺。
“PCy3”指：三环己基膦。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，以下实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。1H NMR图谱式用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示，使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供耦合常数时，其单位为Hz。质谱的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶制备板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在空气氛下敞口进行。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温的温度范围是20～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，所使用的展开剂的体系为：二氯甲烷和甲醇体系，或正己烷和乙酸乙酯体系，展开剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
本发明中间体化合物(A)参照专利WO2016127074A1的工艺制备得到。
实施例1
(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-4-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001964875480000101
第一步：2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0001964875480000111
于100mL单口瓶中加入6-甲基-2,4-二氯嘧啶(1a)(9.72g,60mmol)、5-甲基-1H-3-氨基吡唑(a)(7.0g,72mmol)、DMSO(30mL)和DIPEA(11.6g，72mmol)，于60℃反应24小时。TLC监测反应至原料消失，降低温度至室温，反应液中加入200mL乙酸乙酯萃取，有机相分别水洗三次(30mL×3)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得棕黄色粘稠液体。加入80mL二氯甲烷，静置3小时，析出2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1c)9.9g，产率74％。
MS m/z(ESI):224.3[M+1]
第二步：4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001964875480000112
在50mL单口瓶中加入2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1c)(892mg,4mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1d)(1.49g,8mmol)、K2CO3(1.66g,12mmol)和25mL DMF，于140℃下反应6个小时，反应液冷却至室温，加入150mL乙酸乙酯萃取，有机相分别水洗三次(15mL×3)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，柱层析分离(洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1f)1.01g，产率67％。
MS m/z(ESI):374.2[M+1]
第三步：6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶-4-胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001964875480000121
在100 mL单口瓶中加入4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1f)(1.24 g,3.3 mmol)和25 mL 1,4-二氧六环，滴加25 mL浓度为2.6mol/L的氯化氢/1,4-二氧六环溶液，室温下反应4 h，过滤，***洗涤滤饼，真空干燥得6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶-4-胺盐酸盐(1g)1.1 g，产率>99％。
MS m/z(ESI):274.2[M+1]
第四步：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-4-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001964875480000122
在50 mL单口瓶中，加入(S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基-1-胺(A)(279 mg,1 mmol)和二氯甲烷10 mL，冷却至0℃，依次加入三乙胺(1.02 g,10 mmol)和三光气(446 mg,1.5 mmol)，保持0℃下反应1 h。随后将反应冷却至-50℃，加入6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶-4-胺盐酸盐(1g)(530 mg,1.7mmol)，-50℃下反应20分钟，加入2 mL甲醇和10 mL水淬灭，加入50 mL二氯甲烷，萃取，有机相水洗两次(10mL×2)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，柱层析分离(洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-4-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(I-1)291 mg，产率57％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),9.35(s,1H),8.66(d,J＝4.5Hz,1H),8.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.90(d,J＝4.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.33-5.98(m,2H),4.92(t,J＝7.2Hz,1H),3.67(s,4H),3.40(s,4H),2.19(s,3H),2.13(s,3H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.
MS m/z(ESI):506.3[M+1].
参考实施例1，可制备以下化合物(I-2)，化合物(I-3)，化合物(I-4)，化合物(I-5)，化合物(I-6)和化合物(I-7)。其结构及表征数据如下：
化合物(I-2)：
Figure BDA0001964875480000131
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),9.39(s,1H),8.66(d,J＝4.4Hz,1H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.90(d,J＝4.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.18(s,2H),4.94(t,J＝7.2Hz,1H),4.74(s,1H),4.32(d,J＝12.6Hz,1H),4.04(d,J＝11.4Hz,1H),3.93(d,J＝13.2Hz,1H),3.05(d,J＝11.0Hz,2H),2.94-2.79(m,1H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(d,J＝5.8Hz,3H)ppm.
MS m/z(ESI):520.6[M+1].
化合物(I-3)：
Figure BDA0001964875480000132
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),9.25(s,1H),8.66(d,J＝4.5Hz,1H),8.38(s,1H),7.93(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.89(d,J＝4.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.17(s,1H),6.14(s,1H),4.86(t,J＝7.2Hz,1H),3.78-3.63(m,4H),3.63-3.49(m,2H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H),1.34(s,3H),1.26(s,3H)ppm.
MS m/z(ESI):534.3[M+1].
化合物(I-4)：
Figure BDA0001964875480000141
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),9.26(s,1H),8.66(d,J＝4.3Hz,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.89(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.14(s,2H),4.94(t,J＝7.2Hz,1H),4.33-4.18(m,2H),3.38-3.36(m,2H),2.95(d,J＝9.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),1.73(s,2H),1.57(d,J＝7.4Hz,2H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)ppm.
MS m/z(ESI):532.7[M+1].
化合物(I-5)：
Figure BDA0001964875480000142
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),9.28(s,1H),8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.90(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝7.1Hz,1H),6.16(s,2H),4.99(t,J＝7.2Hz,1H),4.53(d,J＝13.3Hz,2H),4.35-4.15(m,2H),2.95(d,J＝10.8Hz,2H),2.19(s,3H),2.11(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(s,6H)ppm.
MS m/z(ESI):534.3[M+1].
化合物(I-6)：
Figure BDA0001964875480000143
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(d,J＝4.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝4.2Hz,1H),6.04(s,2H),5.69(d,J＝6.5Hz,1H),5.11-5.06(m,1H),3.83-3.63(m,6H),2.26(s,3H),2.22(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.12-0.94(m,4H)ppm.
MS m/z(ESI):532.7[M+1].
化合物(I-7)：
Figure BDA0001964875480000151
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),9.26(s,1H),8.66(d,J＝4.3Hz,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.89(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.14(brs,2H),5.00-4.80(m,1H),4.33-4.15(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.95(d,J＝9.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),1.73(s,2H),1.57(d,J＝7.4Hz,2H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)ppm.
MS m/z(ESI):532.3[M+1].
实施例2
(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001964875480000152
第一步：4-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001964875480000153
在100mL单口瓶中加入2-溴-6-氟-4-甲基吡啶(2a)(950mg,5mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1d)(1.4g,7.5mmol)、K2CO3(2.09g,15mmol)以及35mLDMF，于140℃下反应6h。反应液冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯，水洗三次(20mL×3)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，柱层析分离(洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得4-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2b)1.45g，产率81％。
MS m/z(ESI):[M+1]357.1
第二步：4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001964875480000161
在100mL单口瓶中加入4-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2b)(1.07g,3mmol)、5-甲基-1H-3-氨基吡唑(a)(582mg,7.5mmol)、Pd2(dba)3(550mg,0.6mmol)、t-BuXPhos(510mg,1.2mmol)、KOAc(882mg,9mmol)和15mLDMA，抽换氮气三次，于140℃下反应2h。待反应液冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯，水洗三次(20mL×3)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后，柱层析分离(洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2c)421mg，产率38％。
MS m/z(ESI):[M+1]373.2
第三步：4-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1-哌嗪基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001964875480000162
在50mL单口瓶中加入4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2c)(421mg,1.1mmol)和8mL二氧六环，加入浓度为2.6mol/L氯化氢/1,4-二氧六环溶液(20mL)，室温下反应4h，浓缩，真空干燥得4-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1-哌嗪基)吡啶-2-胺盐酸盐(2d)440mg，产率>99％。
MS m/z(ESI):[M+1]273.2
第四步：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0001964875480000171
在50mL单口瓶中，加入(S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基-1-胺(A)(140mg,0.5mmol)和5mL二氯甲烷，冷却至0℃，依次加入三乙胺(510mg,5mmol)和三光气(223mg,0.75mmol)，保持0℃反应1h。随后将反应冷却至-50℃，加入化合物(2d)(232mg,0.75mmol)，-50℃下反应1个小时，加入2mL甲醇和10mL水淬灭，加入50mL二氯甲烷，有机相水洗两次(10mL×2)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后，柱层析分离(洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝30:1)，收集混合物再次用硅胶制备板分离(展开剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝12:1)，得(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(I-8)11mg，产率5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),8.63(d,J＝4.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.37(s,1H),7.91(d,J＝6.9Hz,1H),7.86(d,J＝4.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.30(s,1H),5.97(s,1H),5.93(s,1H),4.89(t,J＝7.2Hz,1H),3.38(s,8H),2.14(s,3H),2.08(s,3H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H)ppm.
MS m/z(ESI):[M+1]505.3
实施例3
(S)-N-(1-(6-(4-氟-苯基)吡啶-3-基)乙基)-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001964875480000172
第一步：1-(6-(4-氟苯)吡啶-3-基)乙基-1-酮的合成
Figure BDA0001964875480000181
在250mL单口瓶中加入1-(6-溴-吡啶-3-基)乙基-1-酮(3a)(4.0g,20mmol)、4-氟苯硼酸(3b)(4.2g,30mmol)、Pd2(dba)3(920mg,1mmol)、PCy3(560mg,2mmol)、碳酸钠(8.5g,80mmol)和1,4-二氧六环/水(70mL/7mL)混合溶剂，抽换氮气三次，于100℃下反应过夜。反应结束后降温至室温，硅藻土过滤，用200mL乙酸乙酯洗涤，水洗三次(40mL×3)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，柱层析分离(洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得1-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-乙酮(3c)4.5g，产率>99％。
MS m/z(ESI):[M+1]216.1
第二步：(S)-N-((S)-1-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙基-2-磺酰亚胺的合成
Figure BDA0001964875480000182
于250mL三口瓶中加入1-(6-(4-氟苯)吡啶-3-基)乙基-1-酮(3c)(4.5g,21mmol)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(2.56g,21mmol)和50mL四氢呋喃，抽换氮气三次，加入四钛酸乙酯(9.62g,42mmol),于75℃下反应17小时,TLC监测反应至原料消失，降低温度至-78℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂(11.97g,63mmol),维持-78℃反应2小时后，恢复室温，滴加15mL甲醇淬灭，加入100mL冰水，析出固体，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏除去溶剂，加入300mL乙酸乙酯，水洗三次(40mL×3)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(洗脱剂及体积比为：石油醚：乙酸乙酯＝7:3)分离得(S)-N-((S)-1-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙基-2-磺酰亚胺(3d)2g,产率31％。
MS m/z(ESI):321.1[M+1]
第三步：(S)-1-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)乙基-1-胺盐酸盐的合成
Figure BDA0001964875480000191
在100mL单口瓶中加入(S)-N-((S)-1-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙基-2-磺酰亚胺(3d)(2g,6.2mmol)和20mL 1,4-二氧六环，滴加25mL浓度为2.6mol/L的氯化氢/1,4-二氧六环溶液，室温下反应2h，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得(S)-1-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)乙基-1-胺盐酸盐(3e)1.5g，产率84％。
MS m/z(ESI):217.1[M+1]
Figure BDA0001964875480000192
第四步：(S)-N-(1-(6-(4-氟-苯基)吡啶-3-基)乙基)-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺的合成
在50mL单口瓶中，加入(S)-1-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)乙基-1-胺盐酸盐(3e)(126mg,0.5mmol)，三光气(225mg,0.75mmol)和5mL二氯甲烷，冷却至-20℃，加入三乙胺(758mg,7.5mmol)，保持-20℃下反应1h。加入6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶-4-胺盐酸盐(1g)(186mg,0.6mmol)，保持-20℃下反应30分钟，加入1mL甲醇和5mL水淬灭，加入50mL二氯甲烷，有机相水洗两次(10mL×2)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，柱层析分离(洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到的粗品再一次通过硅胶制备板分离(展开剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得(S)-N-(1-(6-(4-氟-苯基)吡啶-3-基)乙基)-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(I-9)30mg，产率12％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.28(s,1H),8.61(s,1H),8.14-8.07(m,2H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.19(s,1H),6.13(s,1H),4.99-4.82(m,1H),3.67(s,4H),3.40(s,4H),2.20(s,3H),2.12(s,3H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.
MS m/z(ESI):516.3[M+1].
生物学评价
测试例1、本发明化合物对RET激酶活性的测定
本方法使用Cisbio公司的
Figure BDA0001964875480000201
KinEASE-TK酪氨酸激酶试剂盒(货号62TK0PEB)，通过测定生物素化的多肽底物磷酸化程度，以时间分辨-荧光能量共振转移方法(TR-FRET)进行测定。人源RET蛋白(RET激酶)购买于Carna bioscience(日本，货号08-159-5μg)。
实验步骤如下：
⑴将待测化合物(本发明化合物和作为对照的WO2018017983A1中的化合物164)溶解于100％的DMSO中，使其终浓度为10mM。
⑵用46uL的100％DMSO溶解4uL步骤(1)配制的待测化合物溶液，将本步骤得到的溶液编为2号。
⑶将2号溶液进行后续梯度稀释，稀释倍数为5倍(即20μL的100％DMSO加5μL化合物)，共稀释9个梯度，编号为3到11号。
注：2号不用于第(4)步的稀释。
(除特别说明，以下步骤均需要在冰上进行)
⑷用试剂盒(Cisbio，货号62TK0PEB)中提供的缓冲液对编号为3到11号的溶液继续进行梯度稀释，稀释倍数为20倍(即3到11号溶液中分别加19μL缓冲液)。此时，3到11号体系中待测化合物的终浓度范围为3200nM～0.008nM(9个梯度)，DMSO终浓度为2％。
⑸将步骤(4)中9个梯度浓度的待测化合物溶液按浓度依次加入384孔板中，每孔4μL，设置两个复孔。
⑹每孔加2μL的人源RET蛋白，冰上孵育10分钟。
⑺每孔加入2μL的ATP(Sigma#A7699)和2μL的生物素化多肽底物(Cisbio，货号62TK0PEB)启动磷酸化反应。在37℃下孵育半小时。
⑻每孔中加入5μL偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体(试剂盒内提供，货号62TK0PEB)和5μL偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链霉亲和素(Cisbio，货号62TK0PEB)。
⑼室温下继续孵育1小时。孵育结束后，用酶标仪(BMG Labtech，型号：FLUOStarOmega)的TF-FRET模式测定各孔在激发波长为304nM，读取各孔在发射波长为615nM和665nM下的荧光强度，自动算出比值。
⑽通过与对照组荧光强度比值进行对比，计算化合物在各浓度下的抑制率，进而通过GraphPad Prism5以对数浓度-抑制率进行曲线拟合，计算化合物的IC50值，见下表2。
选用的对照激酶为与RET激酶结构类似的另一种受体酪氨酸激酶KDR。购买自Carna bioscience(日本，货号08-191-5μg)。梯度稀释步骤同RET激酶，使待测化合物在反应体系中的终浓度范围为16000nM～0.04nM(用2-10号溶液进行步骤4的梯度稀释)，其他反应条件同上，DMSO的终浓度为2％。待测化合物对KDR激酶抑制的IC50值计算方法与RET激酶抑制的IC50值计算方法相同。
表2.本发明化合物对RET激酶和KDR激酶抑制的IC50值
化合物编号 RET(IC<sub>50</sub>) KDR(IC<sub>50</sub>) KDR/RET ratio
I-1 0.7nM 295nM 433
I-8 2.5nM 157nM 63
I-9 5.3nM 264nM 50
164 73nM 2300nM 32
从上表可以看出，本发明的化合物对RET激酶活性具有显著的抑制作用，且抑制作用的效果优于WO2018017983A1中的化合物164。本发明化合物对于RET激酶的抑制活性优于对KDR激酶的抑制活性。因此本发明化合物可作为一类有效的选择性RET激酶抑制剂。
备注：化合物164的结构式如下所示，其制备方法参见WO2018017983A1。
Figure BDA0001964875480000221

Claims (10)

1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0001964875470000011
其中：
X选自CH或N；
R1，R1’，R2，R2’，R3，R3’，R4，R4’独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C3的羟基烷基，
或者R1和R1’，R2和R2’，R3和R3’，R4和R4’中的一组或多组代表＝O，
或者R1和R1’，R2和R2’，R3和R3’或者R4和R4’连接在一起形成环丙基，环丁基或氧杂环丁烷基，
或者R1和R2，R1和R3，R1和R4，R1’和R2’，R1’和R3’，R1’和R4’，R2和R3，R2和R4，R2’和R3’，R2’和R4’，R3和R4或者R3’和R4’连接在一起形成-(CH2)q-或-(CH2OCH2)-，
q为1，2或3；
D环选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R5所取代，所述R5各自独立地选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或C1-C3含卤烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述B环选自以下结构：
Figure FDA0001964875470000012
Figure FDA0001964875470000021
其中1端点、2端点任选与A环相连。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述B环选自以下结构：
Figure FDA0001964875470000022
其中1端点、2端点任选与A环相连。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述D环选自苯基，
Figure FDA0001964875470000023
或含有1～3个N原子的六元杂芳基，所述苯基，
Figure FDA0001964875470000024
或含有1～3个N原子的六元杂芳基任选进一步被一个或多个R5所取代，所述R5独立地选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或C1-C3含卤烷基，R5优选卤素，更优选氟。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其特征在于，其中所述的化合物具体结构包括：
Figure FDA0001964875470000025
Figure FDA0001964875470000031
6.权利要求1所示的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在有机溶剂中，碱性条件下，式(I-B)化合物或其盐，式(I-A)化合物或其盐和三光气反应制备得到式(I)化合物，
Figure FDA0001964875470000032
其中，D环，X，R1，R1’，R2，R2’，R3，R3’，R4和R4’的定义如权利要求1中所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷；所述碱性条件所用的碱为二异丙基乙基胺或三乙胺，优选二异丙基乙基胺；所述反应的反应温度为-60～0℃。
8.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
9.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备转染期间重排激酶抑制剂中的用途。
10.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗由转染期间重排基因驱动的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为肺癌、甲状腺癌、结肠癌、乳腺癌或胰腺癌。
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