CN111233768A - 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法 - Google Patents

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111233768A
CN111233768A CN202010192664.8A CN202010192664A CN111233768A CN 111233768 A CN111233768 A CN 111233768A CN 202010192664 A CN202010192664 A CN 202010192664A CN 111233768 A CN111233768 A CN 111233768A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazole
difluoromethyl
methyl
preparation
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010192664.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111233768B (zh
Inventor
陈红
於万里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xuzhou Shengyuan Chemical Co Ltd
Original Assignee
Xuzhou Shengyuan Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xuzhou Shengyuan Chemical Co Ltd filed Critical Xuzhou Shengyuan Chemical Co Ltd
Priority to CN202010192664.8A priority Critical patent/CN111233768B/zh
Publication of CN111233768A publication Critical patent/CN111233768A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111233768B publication Critical patent/CN111233768B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯的制备方法，属于有机合成技术领域。以1,3‑二甲基吡唑为原料，通过卤代得到4‑卤‑1,3‑二甲基‑1H‑吡唑，接着在溴代试剂和AIBN条件下反应，六亚甲基四胺水解得到4‑卤‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲醛，随后采用氟化试剂反应得到4‑卤‑3‑二氟甲基‑1‑甲基吡唑，最后与格氏试剂进行交换/氯甲酸乙酯反应得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯。该方法操作简便，反应收率高，得到的产品纯度可达99.5％以上，具备潜在的工艺放大前景。

Description

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，英文名：3-difluoro methyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester，CAS：141573-95-7，沸点288.4℃。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯可用于制备二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，而该化合物可用作琥珀酸脱氢酶抑制类杀菌剂。琥珀酸脱氢酶抑制类杀菌剂是一种高效的杀真菌剂，对宽范围的植物病原性真菌具有高活性，用于各种栽培植物如棉花、蔬菜、大麦、玉米等以及种子中的真菌防治，是近年来各大农药公司开发的热点。
目前该类杀真菌剂已有很多个化合物实现商品化，其他产品正在不断研发中。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯具有良好的生物活性和药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种精细化工品及药物的合成。本产品市场需求量在增大，前景很好。
目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，然而该化合物的合成文献报道很多，其中多用缩合、环化合成，但其存在异构体，纯度不够等缺点。
因此有必要开发合适的合成方法，以解决上述产品的异构体易纯化及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了3-(二氟甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，以1,3-二甲基吡唑为原料，通过卤代得到4-卤-1,3-二甲基-1H-吡唑，接着在溴代试剂和AIBN条件下反应后六亚甲基四胺水解得到4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛，随后采用氟化试剂反应得到4-卤-3-二氟甲基-1-甲基吡唑，最后与格氏试剂进行交换/氯甲酸乙酯反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4- 羧酸乙酯。该方法操作简便，反应收率高，得到的产品纯度可达99.5％以上，具备潜在的工艺放大前景。
一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
第一步：卤代反应
将1,3-二甲基吡唑溶于加入水中，分批加入卤代试剂，得到4- 卤-1,3-二甲基-1H-吡唑；
第二步：溴代水解
将4-卤-1,3-二甲基-1H-吡唑和偶氮二异丁腈溶于有机溶剂中，分批加入溴代试剂反应，接着与六亚甲基四胺水解得到4-卤-1-甲基 -1H-吡唑-3-甲醛；
第三步：氟化反应
将4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛溶于氯代烃溶剂中，降温至 -55℃至0℃，滴加氟化试剂，得到4-卤-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；
第四步：格氏交换/取代反应
将4-卤-3-二氟甲基-1-甲基吡唑与格氏试剂进行交换后，降温滴加氯甲酸乙酯，淬灭减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酸乙酯。
本发明技术方案，采用反应方程式表示如下：
Figure BDA0002416477510000031
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述卤代试剂选自溴素或碘单质；1,3-二甲基吡唑与卤代试剂摩尔比为1：1.05-0.48。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述卤代试剂为碘单质时，加入双氧水进行氧化，其中1,3-二甲基吡唑、碘单质与双氧水摩尔比为1：0.48-0.52：0.6-0.65。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述有机溶剂选自乙腈或二氯乙烷，所述水解采用盐酸水溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述4-卤-1,3-二甲基-1H- 吡唑、偶氮二异丁腈、溴代试剂与六亚甲基四胺摩尔比例为1： 0.1-0.15：1.0-0.5：2.0-2.5。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述氯代烃溶剂选自二氯甲烷或二氯乙烷，所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫或四氟化硫。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛与氟化试剂摩尔比为1：1.30-2.30。
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述格氏试剂选自异丙基氯化镁或异丙基氯化镁-氯化锂，所述减压蒸馏条件选自120-135℃，真空度6mmHg。
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述4-卤-3-二氟甲基-1- 甲基吡唑、格氏试剂与氯甲酸乙酯摩尔比例为1：1.02-1.05：1.2-1.25。
发明有益效果
本发明以1,3-二甲基吡唑为原料，通过四步反应得到目标产物 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。该方法相对简单，较易实现工艺放大，避免了传统工艺中的异构体产生。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
第一步：4-(溴/碘)-1,3-二甲基-1H-吡唑的合成
实施例1
Figure BDA0002416477510000041
向反应瓶内，投入1,3-二甲基吡唑100g(1.04mol,1eq)和400mL 乙醇，5-10℃搅拌下滴加溴素166.4g(1.04mol,1.00eq)。5-10℃反应4 小时，取样GC检测原料剩余＜1％，加入300mL水，再加入饱和硫代硫酸钠水溶液200mL淬灭，减压蒸馏乙醇，降温至0℃，过滤得到4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑180.2g，GC纯度94.3％，收率99％。1HNMR (400MHz,CDCl3):7.97(s,1H),3.95(s,3H),2.77(s,3H).
实施例2
Figure BDA0002416477510000051
向反应瓶内，投入1,3-二甲基吡唑100g(1.04mol,1eq)和800mL 水和400mL乙醇，室温搅拌下分批加入碘132.1g(0.52mol,0.5eq)，随后控制温度在15-20℃滴加25％双氧水84.8g(0.624mol,0.6eq)。室温搅拌20小时，取样GC检测原料剩余＜1％，加入饱和亚硫酸氢钠200mL，减压蒸馏乙醇，降温至0℃，过滤得到4-碘-1,3-二甲基-1H-吡唑210.1g， GC纯度98.6％，收率91％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.80(s,1H),3.95 (s,3H),2.15(s,3H).
第二步：4-(溴/碘)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛的合成
实施例3：
Figure BDA0002416477510000052
向反应瓶内投入4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑150g(0.857mol,1eq)和二氯甲烷750mL，室温搅拌下加入偶氮二异丁腈14g(0.086mol,0.1eq) 升温至35-40℃分批加入NBS243.9g(1.37mol,1.6eq)。随后控制温度在65-70℃反应7小时。取样GC检测原料剩余＜0.5％，物料浓缩至剩余2倍体积数，降温至室温，加入水，搅拌4小时，有固体析出，过滤，滤饼重新投入釜内，加入150mL乙醇，室温下滴加含有六亚甲基四胺240.3g(1.714mol,2eq)的2:1的水：乙醇的混合溶液，滴加结束后，60～65℃反应3小时，在此温度下滴加30％盐酸溶液解离3 小时，GC检测原料＜2％，减压浓缩除去乙醇，再用甲基叔丁基醚进行萃取，有机相合并后，用饱和食盐水进行水洗，有机相浓缩，得到 4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛146.3g，收率90.3％。1HNMR(400MHz, CDCl3):9.75(s,1H),7.91(s,1H),3.95(s,3H).
实施例4：
Figure BDA0002416477510000061
向反应瓶内投入4-碘-1,3-二甲基-1H-吡唑112g(0.5mol,1eq)和二氯甲烷700mL，室温搅拌下加入偶氮二异丁腈12.2g(0.075mol,0.15eq) 升温至35-40℃分批加入二溴海茵71.5g(0.25mol,0.5eq)。随后控制温度在65-70℃反应7小时。取样GC检测原料剩余＜0.5％，降温至室温，加入水进行水洗，有机相浓缩至剩余1倍体积数，加入正庚烷，有固体析出，过滤，滤饼重新投入釜内，加入100mL乙醇，室温下滴加含有六亚甲基四胺147.2g(1.05mol,2.1eq)的2:1的水：乙醇的混合溶液，滴加结束后，60～65℃反应3小时，在此温度下滴加30％盐酸溶液解离3小时，GC检测原料＜2％，减压浓缩除去乙醇，再用甲基叔丁基醚进行萃取，有机相合并后，用饱和食盐水进行水洗，有机相浓缩，得到4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛102.4g，收率86.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3):9.75(s,1H),7.80(s,1H),3.95(s,3H).
第三步：4-(溴/碘)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑的合成
实施例5：
Figure BDA0002416477510000071
氮气保护下，向反应瓶内投入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛146g (0.772mol,1eq)和900mL二氯甲烷，降温至-5℃，滴加二乙胺基三氟化硫211.5g(1.312mol,1.7eq)和二氯甲烷15mL的混合液，0℃下搅拌 36小时，取样GC原料＜0.5％，饱和碳酸氢钠淬灭，水相二氯甲烷萃取，浓缩，减压蒸馏得到4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑144.5g，GC 纯度97.6％，收率88.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.93(s,1H),6.05 (s,1H),3.95(s,3H).
实施例6：
Figure BDA0002416477510000072
向耐压反应瓶内投入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛146g (0.772mol,1eq)，降温至-55℃，缓慢通入四氟化硫191.8g(1.312mol, 2.3eq)气体，通入时间2-3小时，缓慢升温至95-100℃，反应3小时，降温至室温，取样GC原料＜0.5％，减压蒸馏得到4-溴-3-二氟甲基-1- 甲基吡唑129.2g，GC纯度96.9％，收率79.3％。1HNMR(400MHz, CDCl3):7.93(s,1H),6.05(s,1H),3.95(s,3H).
实施例7：
Figure BDA0002416477510000081
氮气保护下，向反应瓶内投入4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛102g (0.432mol,1eq)和900mL二氯乙烷，降温至-5℃，滴加二乙胺基三氟化硫104.5g(1.312mol,1.5eq)和1,2-二氯乙烷10mL的混合液，-5-0℃下搅拌36小时，取样GC原料＜0.5％，饱和碳酸氢钠淬灭，水相二氯乙烷萃取，减压浓缩蒸馏得到4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑95.1g， GC纯度98.3％，收率85.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.80(s,1H),6.02 (s,1H),3.95(s,3H).
第四步：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
实施例8：
Figure BDA0002416477510000082
氮气保护下，向反应瓶内投入4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑144g (0.682mol,1eq)和750mL甲基四氢呋喃，降温至-5℃，缓慢滴加 i-PrMgCl-LiCl(1.3M,577mL,1.1eq)的2-甲基四氢呋喃溶液，0℃下搅拌1小时，缓慢升温至5-10℃，反应1小时，取样淬灭GC检测交换完全，将物料降温至-30℃，滴加氯甲酸乙酯92.5g(0.853,1.25eq)，缓慢升温至10℃，搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠淬灭，水相乙酸乙酯萃取，有机相水洗，富集有机相浓缩，120-135℃，真空度 6mmHg条件下减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯93.6g，GC纯度99.6％，收率77.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.15 (s,1H),7.10(t,1H),4.31(m,2H),3.96(s,3H)1.35(t,3H).
实施例9：
Figure BDA0002416477510000091
氮气保护下，向反应瓶内投入4-碘-3-二氟甲基-1-甲基吡唑 95g(0.368mol,1eq)和500mL四氢呋喃，降温至-5℃，缓慢滴加i-PrMgCl (2.0M,2002mL,1.1eq)的四氢呋喃溶液，0℃下搅拌1小时，缓慢升温至5-10℃，反应1小时，取样淬灭GC检测交换完全，将物料降温至-30℃，滴加氯甲酸乙酯47.9g(0.442,1.2eq)，缓慢升温至10℃，搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠淬灭，水相乙酸乙酯萃取，有机相水洗，富集有机相浓缩，升温至120-135℃/真空度6mmHg条件下减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯51.9g，GC纯度 99.5％，收率80.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.15(s,1H),7.10(t,1H), 4.31(m,2H),3.96(s,3H)1.35(t,3H).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：卤代反应
将1,3-二甲基吡唑溶于加入水中，分批加入卤代试剂，得到4-卤-1,3-二甲基-1H-吡唑；
第二步：溴代水解
将4-卤-1,3-二甲基-1H-吡唑和偶氮二异丁腈溶于有机溶剂中，分批加入溴代试剂反应，接着与六亚甲基四胺水解得到4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛；
第三步：氟化反应
将4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛溶于氯代烃溶剂中，降温至-55℃至0℃，滴加氟化试剂，得到4-(溴/碘)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；
第四步：格氏交换/取代反应
将4-卤-3-二氟甲基-1-甲基吡唑与格氏试剂进行交换后，降温滴加氯甲酸乙酯，淬灭减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第一步中，所述卤代试剂选自溴素或碘单质。
3.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第一步中，1,3-二甲基吡唑与卤代试剂摩尔比为1：1.05-0.48。
4.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第一步中，所述卤代试剂为碘单质时，加入双氧水进行氧化，其中1,3-二甲基吡唑、碘单质与双氧水摩尔比为1：0.48-0.52：0.6-0.65。
5.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述溴代试剂选自NBS或DBDMH。
6.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自乙腈或二氯乙烷，所述水解采用盐酸水溶液。
7.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述4-卤-1,3-二甲基-1H-吡唑、偶氮二异丁腈、溴代试剂与六亚甲基四胺摩尔比例为1：0.1-0.15：1.0-0.5：2.0-2.5。
8.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第三步中，所述氯代烃溶剂选自二氯甲烷或二氯乙烷，所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫或四氟化硫。
9.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第三步中，所述4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛与氟化试剂摩尔比为1：1.30-2.30。
10.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第四步中，所述格氏试剂选自异丙基氯化镁或异丙基氯化镁氯化锂，所述减压蒸馏条件选自120-135℃，真空度6mmHg。
11.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：第四步中，所述4-卤-3-二氟甲基-1-甲基吡唑、格氏试剂与氯甲酸乙酯摩尔比例为1：1.02-1.05：1.2-1.25。
CN202010192664.8A 2020-03-18 2020-03-18 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法 Active CN111233768B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010192664.8A CN111233768B (zh) 2020-03-18 2020-03-18 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010192664.8A CN111233768B (zh) 2020-03-18 2020-03-18 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111233768A true CN111233768A (zh) 2020-06-05
CN111233768B CN111233768B (zh) 2021-08-03

Family

ID=70862196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010192664.8A Active CN111233768B (zh) 2020-03-18 2020-03-18 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111233768B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112174787A (zh) * 2020-11-02 2021-01-05 浙江凯普化工有限公司 一种反式-2-甲基-2-丁烯醛的制备方法
CN112174788A (zh) * 2020-11-02 2021-01-05 浙江凯普化工有限公司 一种2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687806A (zh) * 2007-06-27 2010-03-31 先正达参股股份有限公司 制备吡唑的方法
JP2013006781A (ja) * 2011-06-22 2013-01-10 Central Glass Co Ltd ピラゾール化合物の製造方法
CN103827100A (zh) * 2011-06-07 2014-05-28 安那迪斯药品股份有限公司 用于降低血清尿酸的[1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物化合物
CN105308038A (zh) * 2013-04-30 2016-02-03 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 Zeste增强子同源物2的抑制剂
CN105418503A (zh) * 2015-12-12 2016-03-23 常州大学 一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的合成方法
CN107108553A (zh) * 2014-12-19 2017-08-29 阿拉贡药品公司 制备二芳基硫代乙内酰脲化合物的方法
CN109790166A (zh) * 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
CN109970650A (zh) * 2019-05-17 2019-07-05 南开大学 一类吡唑苯基甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途
CN110234638A (zh) * 2016-11-28 2019-09-13 辉瑞大药厂 杂芳基苯氧基苯甲酰胺kappa阿片类配体

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687806A (zh) * 2007-06-27 2010-03-31 先正达参股股份有限公司 制备吡唑的方法
CN103827100A (zh) * 2011-06-07 2014-05-28 安那迪斯药品股份有限公司 用于降低血清尿酸的[1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物化合物
JP2013006781A (ja) * 2011-06-22 2013-01-10 Central Glass Co Ltd ピラゾール化合物の製造方法
CN105308038A (zh) * 2013-04-30 2016-02-03 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 Zeste增强子同源物2的抑制剂
CN107108553A (zh) * 2014-12-19 2017-08-29 阿拉贡药品公司 制备二芳基硫代乙内酰脲化合物的方法
CN105418503A (zh) * 2015-12-12 2016-03-23 常州大学 一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的合成方法
CN109790166A (zh) * 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
CN110234638A (zh) * 2016-11-28 2019-09-13 辉瑞大药厂 杂芳基苯氧基苯甲酰胺kappa阿片类配体
CN109970650A (zh) * 2019-05-17 2019-07-05 南开大学 一类吡唑苯基甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUN-LIANG ZENG ET AL.: "Direct Regioselective [3+2] Cycloaddition Reactions of Masked Difluorodiazoethane with Electron-Deficient Alkynes and Alkenes: Synthesis of Difluoromethyl-Substituted Pyrazoles", 《ORG. LETT.》 *
LI QIAO ET AL.: "Synthesis, Crystal Structure, Antifungal Activity, and Docking Study of Difluoromethyl Pyrazole Derivatives", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *
MASATO YOSHIKAWA ET AL.: "Discovery of 7-Oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4‑c]pyridine Derivatives as Potent, Orally Available, and Brain-Penetrating Receptor Interacting Protein 1 (RIP1) Kinase Inhibitors: Analysis of Structure−Kinetic Relationships", 《J. MED. CHEM.》 *
NOBUHIDE WATANABE ET AL.: "Practical Preparation of Ethyl 2-Methylthiophene-3-carboxylate", 《CHEM. PHARM. BULL.》 *
PAVEL S. NOSIK ET AL.: "N‐Difluorocyclopropyl‐Substituted Pyrazoles: Synthesis and Reactivity", 《EUR. J. ORG. CHEM》 *
YING-GANG JIA ET AL.: "Synthesis and characterization of new nematic liquid crystalline compounds-based thiophene units", 《MOLECULAR CRYSTALS AND LIQUID CRYSTALS》 *
ZHONGHUI LU ET AL.: "Potent, selective, orally bioavailable inhibitors of tumor necrosis factor-α converting enzyme (TACE): Discovery of indole, benzofuran, imidazopyridine and pyrazolopyridine P1′ substituents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112174787A (zh) * 2020-11-02 2021-01-05 浙江凯普化工有限公司 一种反式-2-甲基-2-丁烯醛的制备方法
CN112174788A (zh) * 2020-11-02 2021-01-05 浙江凯普化工有限公司 一种2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法
CN112174788B (zh) * 2020-11-02 2023-06-20 浙江凯普化工有限公司 一种2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法
CN112174787B (zh) * 2020-11-02 2023-06-23 浙江凯普化工有限公司 一种反式-2-甲基-2-丁烯醛的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111233768B (zh) 2021-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111233768B (zh) 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
CN107417505B (zh) α-卤代四甲基环己酮及其与（2,3,4,4-四甲基环戊基）甲基羧酸酯的制备方法
WO2002100816A1 (en) Process for producing 2-alkyl-2-adamantyl (meth)acrylate
CN109369354A (zh) 一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法
CN110357774A (zh) 一种以2,5-二甲基卤苯为原料制备2,5-二甲基苯乙酸的方法
CN111170846A (zh) 一种制备3,3-二甲基-2-氧-丁酸的方法
CN113233958B (zh) 一种2-(反式-4-正丙基环己基)丙烷-1,3-二醇的制备方法
CN107428648B (zh) 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法
CN114605265A (zh) 一种消螨酚及其合成方法
CN108558599B (zh) 2-联苯基甲醇的合成工艺
JPS6241578B2 (zh)
JP3523115B2 (ja) １，１，１−トリフルオロアセトンの製造方法
CN111303035A (zh) 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
CN112830895B (zh) 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
CN112745216A (zh) 一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法
CN115124440B (zh) 一种丙硫菌唑中间体的制备方法
JPH0558955A (ja) β−フルオロ−α−ケト酸等価体の製造方法
JP3071340B2 (ja) ２−クロロ−ピリジンメタノールの製造方法
CN112409207B (zh) 一种醚菌胺的制备方法
CN112125864B (zh) 一种1,1’-二氨基-5,5’-联四唑的合成方法
CN113861125A (zh) 一种吗啉酮化合物的合成方法
CN107880011A (zh) 鲁玛卡托关键中间体的合成方法
WO2023082149A1 (en) Process and intermediates for preparation of isofetamid
JPS62212347A (ja) シス−１１−テトラデセニルアセテ−トの製造方法
CN117756624A (zh) 一种王浆酸的合成工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant