CN111138436A - 伊布替尼晶型a单晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物制备技术领域，具体公开了伊布替尼晶型A单晶及其制备方法，将伊布替尼晶型A溶于良溶剂中，完全溶解后加入不良溶剂过滤析晶即得。经过本发明的技术方案可以培养出更多形状良好的伊布替尼晶型A单晶，工艺简单，单晶培养时间短，晶型稳定，易于挑选，在室温下挑选不易融化。
Description
技术领域
本发明属于化学药物制备技术领域，涉及一种伊布替尼的晶型A，具体涉及伊布替尼晶型A单晶及其制备方法。
背景技术
伊布替尼或依鲁替尼(Ibrutinib)是由Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准上市，商品名为Imbruvica，通用名为Ibrutinib。它是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)，而目前该适应症也正在等待FDA批准。结构式如下所示：
众所周知，多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性等方便有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。
药物的晶型研究及固态表征在制药行业意义重大，因为药物分子通过弱相互作用所形成的多种复杂有序的聚集体，其立体结构的差异将导致药物理化性质的改变。同一药物的不同晶型往往具有不同的生物化学性质，在稳定性、溶解度等方面有显著差异。此外，由于药物的晶型对药物的吸收、转运有重大影响，从而改变药物的生物利用度，会对疗效产生较大影响。
药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构不仅与药物分子的化学结构有关，同时亦与制备结晶时所用溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等因素密切相关。药物多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极重要的作用，另外，药物的晶型对剂型的设计也起关键作用。
伊布替尼属于多晶型化合物，目前国内外已经报道了很多种晶型。CN201510952168.7公开了一种制备依鲁替尼无定型物的方法。WO2013184572A1公开了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的无水合物晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F。以上晶型中只有晶型A适合药用制剂。CN201510980745.3也公开了此晶型A的制备方法和谱图数据。苏州晶云CN201410542609.1和CN201610156820.9公开了另外一种晶型A(下面称为晶型A′)，并提供了两种制备方法，然而，发明人在试验研究中重复这些方法时，发现重现性差，稍微控制不好就会得到WO2013/184572公开的晶型A。
CN201410043636.4公开了依鲁替尼的晶型：无水晶型II和晶型VIII，水合物晶型III，晶型IV为四氢呋喃(THF)溶剂合物，晶型V、晶型VI、晶型Ⅶ均为三氯甲烷溶剂合物；CN201610347177.8和CN201610347787.8为其分案。
CN 201310616065.4公开了一种PCI-32765的新晶型A，CN201510246220.7公开了依鲁替尼新晶型A2和新晶型A3的XRPD数据和制备方法；CN201510808526.7公开了依鲁替尼晶型I和II的制备方法以及两种晶型之间的转换制备方法；CN201610497395.X公开了依鲁替尼晶型III；CN201610114026.8、CN201610114027.2及CN201610114028.7分别公开了依鲁替尼晶型B、晶型F和晶型G的XRPD数据和制备方法，WO2017029586A1也公开了晶型S1，S2，S3，S4和无定型A1的晶型形式。公开了其制备方法和晶型之间的转换等。
由以上可知，现有技术已报导了伊布替尼几十种晶型，然而对于伊布替尼的单晶结构却鲜有报道。
单晶结构分析可以提供一个化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而为化学、材料学科和生命科学等研究提供广泛而重要的信息。单晶培养的方法由多种，常用的有冷却法、常温挥发法、扩散法、溶剂热法和溶剂凝胶法等，但是晶体生长受到各种因素的影响，例如温度、溶剂、浓度、杂质、pH等等都对晶体生长非常重要。因此培养出所需要的单晶还是比较困难的。有些药物根据精制方法并不一定能培养出单晶来，或培养出的单晶有裂纹，不易挑取，室温下易融化等等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊布替尼晶型A单晶及其制备方法，发明人通过多种条件的筛选，制备出稳定晶型A的单晶，为药物研发中多晶型筛选奠定了基础。其单晶结构稳定，制备方法工艺简便，便于放大。
本发明提供一种伊布替尼晶型A单晶，分子结构图如图1所示，单晶分子堆积图如图2所示。
其表征参数如下：
——单斜晶系；
——晶格参数：
α＝90°，β＝96.2490(10)°，γ＝90°；
——空间群：P21(1)；
——单位晶格中的分子数：8；
——单位晶格体积：
——密度：d＝1.274g/cm3。
本发明还提供一种伊布替尼晶型A单晶的制备方法，该方法包括如下步骤：将伊布替尼晶型A溶于良溶剂中，完全溶解后加入不良溶剂过滤析晶即得。
优选地，伊布替尼与良溶剂的质量体积比为20∶0.5～20；良溶剂与不良溶剂的体积比为1∶0.5～15；其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，所述良溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、丁酮、异丙醇、甲醇、丙酮和丙酮/正己烷混合溶剂中的一种或几种。
更加优选地，当良溶剂为丙酮/正己烷的混合溶液时，丙酮与正己烷的体积比为1∶1。
优选地，所述不良溶剂为正己烷或正庚烷。
优选地，所述方法包括如下步骤：将伊布替尼晶型A加入良溶剂后进行升温20～50℃，溶清后过滤，向滤液中滴加不良溶剂，缓慢降温0～35℃，静置析晶，得到粒状稳定的伊布替尼晶型A的单晶。
发明人在研究中证实，控制不良溶剂的加入温度30～40℃，可有利于提高单晶的生长速度，减少单晶培养时间。
进一步优选地，所述方法包括如下步骤：将伊布替尼晶型A加入良溶剂后进行升温20～50℃，溶清后过滤，向滤液中滴加30～40℃的不良溶剂，缓慢降温0～35℃，静置析晶3～8天，得到粒状稳定的伊布替尼晶型A的单晶。
更进一步优选地，所述方法包括如下步骤：将伊布替尼晶型A加入良溶剂后进行升温20～50℃，溶清后过滤，向滤液中滴加30～40℃的不良溶剂，缓慢降温0～10℃，静置析晶3～8天，得到粒状稳定的伊布替尼晶型A的单晶。
需要说明的是，上述步骤静置析晶过程即在单晶生长过程中，要防止震动，以便培养出形状优良的单晶。
本发明所用的原料为伊布替尼晶型A，本发明不限制伊布替尼晶型A的来源，可以自行制备或按照专利CN104736178A或CN106905320A等方法来制备。
本发明技术方案制备出的单晶样品如图3所示，挑取单晶颗粒在显微镜下观察，颗粒均匀，显微镜图如图4所示。将挑取出的单晶颗粒进行X-射线单晶衍射仪进行检测，检测条件如下：理学XtaLAB Synergy X-射线粉末衍射仪；光源铜靶，温度293K，电压50kv，电流1mA，收集方法为单斜，扫描时间1min。结果见表1。
表1伊布替尼晶型A单晶衍射数据
本发明培养出的伊布替尼晶型A的单晶，形状良好、晶体无裂纹，晶型稳定，易于挑选，在室温下挑取不融化；本发明的技术方案工艺简单，单晶培养时间短，可以培养出更多形状良好的伊布替尼晶型A的单晶。
附图说明
图1是伊布替尼晶型A单晶的分子结构图；
图2是伊布替尼晶型A单晶的晶胞堆积图；
图3是伊布替尼晶型A单晶样品图；
图4是伊布替尼晶型A单晶显微镜图；
图5是对比实施例3伊布替尼晶型A单晶样品图；
图6是对比实施例3伊布替尼晶型A单晶显微镜图。
具体实施方式
下面通过一些具体实施例来详述本发明，应当理解的是以下实施例仅用来例证的目的，并不限制本发明。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；以下实施例所用的原料伊布替尼晶型A通过专利WO2013184572A中的晶型A的制备方法获得，其他试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于0.5ml乙酸乙酯中，加热升温至50℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加室温下的正己烷7.5ml，缓慢降温35℃静置析晶8天，得到粒状稳定的伊布替尼晶型A单晶，单晶性状良好，易于挑取，晶型稳定，常温下挑取不融化。
实施例2
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于20ml甲醇中，控温20℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加室温下的正庚烷10ml，缓慢降温至0℃静置析晶5天，得到粒状稳定的伊布替尼晶型A的单晶，单晶性状良好，易于挑取，晶型稳定，常温下挑取不融化。
实施例3
将20mg伊布替尼晶型A的固体同于10ml乙腈中，加热升温至30℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加室温下的正己烷10ml，缓慢降温至10℃静置析晶6天，得到粒状稳定的伊布替尼晶型A单晶，单晶性状良好，易于挑取，晶型稳定，常温下挑取不融化。
实施例4
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于5ml丙酮中，加热升温至40℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加30～40℃的正庚烷25ml，缓慢降温至20℃，静置析晶4天，得到粒状稳定的伊布替尼晶型A单晶，单晶性状良好，易于挑取，晶型稳定，常温下挑取不融化。
实施例5
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于20ml丙酮和正己烷的混合溶液中(丙酮/正己烷的体积比为1∶1)，加热升温至30℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加30～40℃的正己烷10ml，缓慢降温至10℃，静置析晶3天，得到粒状稳定的伊布替尼晶型A单晶，单晶性状良好，易于挑取，晶型稳定，常温下挑取不融化。
实施例6
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于30ml异丙醇中，加热升温至40℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加30～40℃的正己烷20ml，降温至10℃，静置析晶7天，得到少量的伊布替尼晶型A单晶，性状良好，易于挑取，晶型稳定，常温下挑取不融化。
实施例7
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于10ml的正丁醇中，加热升温至40℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加30～40℃的正庚烷3ml，降温至0℃，静置析晶7天，得到微量伊布替尼晶型A单晶，性状良好，易于挑取，晶型稳定，常温下挑取不融化。
对比实施例1
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于10ml乙醇中，加热升温至40℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加30～40℃的正己烷20ml，降温至0℃，静置析晶7天，溶液依旧澄清，不能得到伊布替尼晶型A单晶。
对比实施例2
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于10ml甲醇中，加热升温至40℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加30～40℃的纯化水20ml，降温至0℃，静置析晶7天，不能得到伊布替尼晶型A单晶。
对比实施例3
将100mg伊布替尼晶型A的固体溶解在盛有3ml甲醇的小瓶中，待伊布替尼晶型A固体完全溶解后，将溶液转移至带塞大容器中，加入30ml纯化水后封闭瓶口，静置49天，得到性状不均匀颗粒伊布替尼晶型A单晶，如图5所示，不易挑取，室温下挑取易融化，显微镜下观察如图6所示，晶型颗粒不均匀。
对比实施例4
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于10ml甲醇中，加热升温至40℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加30～40℃的丙酮20ml，降温至0℃，静置析晶7天，不能得到伊布替尼晶型A单晶。
对比实施例5
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于10ml丙酮中，加热升温至40℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加30～40℃的水20ml，降温至0℃，静置析晶7天，不能得到伊布替尼晶型A单晶。
对比实施例6
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于10ml三氯甲烷中，加热升温至40℃，溶清后过滤，向溶液中缓慢滴加30～40℃的正庚烷20ml，降温至0℃，静置析晶7天，不能得到伊布替尼晶型A单晶。
对比实施例7
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于30ml异丙醇和正庚烷体积比为2∶3的混合溶剂中，加热至伊布替尼固体完全溶解，降温至室温，静置析晶7天，不能得到伊布替尼晶型A的单晶。
对比实施例8
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于30ml乙酸乙酯和正庚烷体积比为1∶1的混合溶剂中，加热至伊布替尼固体完全溶解，降温至室温，静置析晶7天，不能得到伊布替尼晶型A单晶。
对比实施例9
将20mg伊布替尼晶型A的固体溶于30ml三氯甲烷和正庚烷体积比为1∶1的混合溶剂中，加热50℃至伊布替尼固体完全溶解，停止搅拌50℃条件下放置1h至溶液澄清，将所得澄清溶液放置于-20℃条件下，静置析晶7天，不能得到伊布替尼晶型A单晶。
Claims (10)
1.一种伊布替尼晶型A单晶，其特征在于，分子结构图如图1所示，其表征参数如下：
——单斜晶系；
——晶格参数：
α＝90°，β＝96.2490(10)°，γ＝90°；
——空间群：P21(1)；
——单位晶格中的分子数：8；
——单位晶格体积：
——密度：d＝1.274g/cm3。
2.一种伊布替尼晶型A单晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将伊布替尼晶型A溶于良溶剂中，完全溶解后加入不良溶剂过滤析晶即得。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述伊布替尼与良溶剂的质量体积比为20∶0.5～20；其中质量以g计，体积以ml计。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述良溶剂与不良溶剂的体积比为1∶0.5～15。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述良溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、丁酮、异丙醇、甲醇、丙酮和丙酮/正己烷混合溶剂中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述良溶剂为丙酮/正己烷混合溶剂。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述丙酮与正己烷的体积比为1∶1。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的不良溶剂为正己烷或正庚烷。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将伊布替尼晶型A加入良溶剂后进行升温20～50℃，溶清后过滤，向滤液中滴加不良溶剂，缓慢降温0～35℃，静置析晶3～8天，得伊布替尼晶型A单晶。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将伊布替尼晶型A加入良溶剂后进行升温20～50℃，溶清后过滤，向滤液中滴加30～40℃的不良溶剂，缓慢降温0～35℃，静置析晶3～8天，得伊布替尼晶型A单晶。
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