CN106699652B - 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种索拉非尼α‑氨基丁酸盐及其制备方法。索拉非尼α‑氨基丁酸盐的晶体，以衍射角2θ表示在3.7±0.1、5.5±0.1、7.4±0.1、11.2±0.1、12.4±0.1、14.4±0.1、14.9±0.1、18.4±0.1、21.3±0.1、22.5±0.1、24.6±0.1、25.0±0.1、30.1±0.1度有特征峰；本发明将索拉非尼、α‑氨基丁酸、醇与水的混合溶剂混合、加热，索拉非尼与α‑氨基丁酸反应，生成索拉非尼α‑氨基丁酸盐，析出结晶，产品纯度达到99％以上，过程收率95％以上，粒度均一，相对于索拉非尼对甲苯磺酸盐具有更好的水溶性，提高药物的生物利用度。操作简便。
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法。
背景技术
索拉非尼(Sorafenib，式I)，又称索拉非尼游离碱，化学名为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，分子式为C21H16ClF3N4O3，分子量464.8，为白色粉末状固体，为由德国拜耳公司和美国Onyx制药公司联合研发的多靶点抗肿瘤化合物，其具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。此外，由于索拉非尼具有较广的拟酶谱，其在非小细胞肺癌、乳腺癌和甲状腺癌等领域亦有一定应用前景。索拉非尼的多靶点机制也使其具有广谱、耐受性好和易于联合用药等优势。
WO 0042012第一次公开了索拉非尼及其制备方法。但是，由于索拉非尼在水中溶解度较小，需要通过成盐改善其溶解性，从而进一步提高药物生物利用度。WO 2006/034796，WO2006/034797，WO 2009/034308，WO 2009/054004，WO 2009/106825，WO 2009/092070及CN 102850267相继公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐不同晶型的制备方法。专利US2012/0264789公开了索拉非尼盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐等盐型及其制备方法；专利WO 2012/071425公开了索拉非尼苯磺酸盐多晶型及其制备方法。虽然上述索拉非尼盐各有其优势和劣势，但目前药用晶型为索拉非尼对甲苯磺酸盐(SorafenibTosylate，式II)的稳定晶型I，并于2005年底由美国FDA批准用于治疗晚期肾癌。
研究可知，索拉非尼对甲苯磺酸盐晶型I是由亚稳态的晶型II转化而来的，形成晶型I的操作非常繁琐，条件苛刻，不利于工业方法生产；此外，对甲苯磺酸中含有苯环，本身具有一定的毒性，且对甲苯磺酸本身分子量较大，不利于长期给药，也有研究报道部分磺酸盐具有一定的基因毒性。索拉非尼对甲苯磺酸盐在临床试验中最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、恶心、呕吐、高血压等，这与对甲苯磺酸吸入人体后引发症状部分相似。因此，急需开发更加安全的、新盐型以减少该药物的不良反应。
研发药物新晶型或新盐型可使药物本身获得更多的优良特性，包括生产可操作性、存储稳定性、提高纯度等等，以便于其更好的生产和应用。新晶型或新盐型也可以为生产目标晶型提供一条更为可行的中间转化途径。因此，研发索拉非尼新盐型是非常必要的。
发明内容
为了克服现有索拉非尼盐型及其制备方法和应用上的诸多不足，本发明提供一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法。本发明所使用的与索拉非尼成盐的酸为α-氨基丁酸，该酸具有镇静效果，能够抑制化疗过程中的恶心、呕吐症状，且临床具有降血压功能，能够弥补索拉非尼对甲苯磺酸盐的不足；本发明提供的方法相比于其他专利工艺简洁、条件温和、重复性好、溶剂用量少，便于进行工业化生产。
本发明提供的一种索拉非尼α-氨基丁酸盐的晶体，其X-射线粉末衍射图谱见附图1，以衍射角2θ表示在3.7±0.1、5.5±0.1、7.4±0.1、11.2±0.1、12.4±0.1、14.4±0.1、14.9±0.1、18.4±0.1、21.3±0.1、22.5±0.1、24.6±0.1、25.0±0.1、30.1±0.1度有特征峰，明显区别于专利中报道的其他晶型或盐型。具体的布拉格2θ角、晶面间距d、强度和相对强度(以最强衍射线的百分数表示)见表1。
表1
本发明所述的索拉非尼α-氨基丁酸盐的差式扫描量热DSC图，见附图2，在203±2℃吸热特征峰，为晶体的熔点。
本发明的索拉非尼α-氨基丁酸盐的制备方法：将索拉非尼、α-氨基丁酸、醇与水的混合溶剂混合，加热至30～80℃，进行反应结晶0.5～3h；然后将溶液冷却降温至-5～20℃使晶体充分析出；晶浆经过滤、干燥，得到索拉非尼α-氨基丁酸盐。
所述的索拉非尼选自任意晶体形态或无结晶形态的索拉非尼中的一种或其混合物。
所述的索拉非尼与α-氨基丁酸的摩尔比为1:1～1:2。
所述的醇与水混合溶剂，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇中的一种或几种混合物，优选为乙醇、异丙醇。
所述的醇与水混合溶剂，醇与水的体积比为20:1～1:10，优选10:1～1:2。
所述的索拉非尼与醇水混合溶剂比例为0.04～0.25g/mL。
所述的冷却结晶的降温速率为0.2～3℃/min。
根据索拉非尼、α-氨基丁酸、醇与水的混合溶剂的混合条件不同，可以采用如下方法：将索拉非尼加入至醇与水的混合溶剂中，加热至30～80℃，形成索拉非尼的醇水悬浮液；将α-氨基丁酸溶于醇与水的混合溶剂中，形成α-氨基丁酸的醇水溶液；然后将α-氨基丁酸的醇水溶液加入到索拉非尼的醇水悬浮液中，进行恒温悬浮反应结晶0.5～3h；然后将溶液冷却降温至-5～20℃使晶体充分析出；晶浆经过滤、干燥，得到索拉非尼α-氨基丁酸盐。
所述的索拉非尼和醇水混合溶剂的比例为0.05～0.50g/mL。
所述的α-氨基丁酸和醇水混合溶剂的比例为0.02～0.22g/mL。
所述的α-氨基丁酸的醇水溶液液加入到索拉非尼的醇水悬浮液中的加入时间为0.25～1hr。
本申请将索拉非尼、α-氨基丁酸、醇与水的混合溶剂混合、加热，索拉非尼与α-氨基丁酸反应，生成索拉非尼α-氨基丁酸盐，析出结晶。其优势为，在保证产品纯度的条件下，可以利用少量的溶剂实现大量索拉非尼α-氨基丁酸盐的制备，节省设备和溶剂。为了控制酸碱反应速率，得到粒度大、形态好的结晶产品，如附图4，本申请还可以先分别配制索拉非尼的醇水悬浮液和α-氨基丁酸的醇水溶液，然后控制α-氨基丁酸醇水溶液的加入速率，保证缓慢引入的稀释后的酸液立刻完全混合、反应充分，减少局部酸过量的情况发生，使得反应结晶过程的过饱和度始终处于较低的水平，减少结晶成核，促进晶体生长，从而得到粒度大晶体产品。
本发明提出的制备索拉非尼α-氨基丁酸盐方法操作简便，可操作性强，重复性好，适合大规模生产。产品纯度达到99％以上，过程收率95％以上，粒度均一，粒度15μm以上，如图3，流动性好，利于后续制剂生产。
本发明提出并制备得到的索拉非尼α-氨基丁酸盐的安全性明显优于目前使用的索拉非尼对甲苯磺酸盐。由于α-氨基丁酸具有镇静效果，能够抑制化疗过程中的恶心、呕吐症状，且临床具有降血压功能。而目前常见的索拉非尼对甲苯磺酸盐中的对甲苯磺酸分子量较大，且含有苯环，本身具有一定的毒性，不适于长期给药，也有研究报道部分磺酸盐具有一定的基因毒性。因此，本发明公开的索拉非尼α-氨基丁酸盐可以很好的弥补索拉非尼对甲苯磺酸盐的不足，提高了药用安全性。
申请人通过分析并重复WO 2006/034797专利的制备方法，发现在制备I晶型索拉非尼对甲苯磺酸盐的过程中生成不稳定的半对甲苯磺酸盐，经过大量实验研究，半对甲苯磺酸盐为针状晶习，稳定性差，溶解度等性质也与对甲苯磺酸盐相差较大，因而会严重影响药物的安全性及稳定性。而本发明提出的索拉非尼α-氨基丁酸盐制备过程中盐型单一，稳定性好，且长方块状晶习，如图3，利于后续制剂生产。
对本申请制备的索拉非尼α-氨基丁酸盐的稳定性进行考察，将索拉非尼α-氨基丁酸盐产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，控制温度在20～100℃，分别于50天、100天取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，具体XRD图谱见图5所示，结果显示索拉非尼α-氨基丁酸盐晶型未发生转变。
对本申请制备的索拉非尼α-氨基丁酸盐与申请人采用专利WO 2006/034796中所述方法制备的索拉非尼对甲苯磺酸盐的溶解度进行比较。在37℃、pH＝1.0的模拟胃液的酸性水溶液中的溶解度进行测定，文献中方法制备的索拉非尼对甲苯磺酸盐的溶解度为17.7μg·mL-1，而本申请的索拉非尼α-氨基丁酸盐的溶解度为19.3μg·mL-1，表明本申请公开的索拉非尼α-氨基丁酸盐相对于索拉非尼对甲苯磺酸盐具有更好的水溶性，可以提高该药物的生物利用度。
附图说明
图1本发明索拉非尼α-氨基丁酸盐的X-射线衍射图。
图2本发明索拉非尼α-氨基丁酸盐的差式扫描量热DSC图。
图3本发明索拉非尼α-氨基丁酸盐的偏光显微镜图。
图4本发明索拉非尼α-氨基丁酸盐的偏光显微镜图。
图5本发明索拉非尼α-氨基丁酸盐的稳定性试验图谱比较，其中从下到上依次为0天结晶产品，50天和100天的XRD谱图。
具体实施方式
以下为制备索拉非尼α-氨基丁酸盐的具体实施方式实例。
实施例1
将200g晶体形态索拉非尼、70gα-氨基丁酸、2L乙醇、1L水在反应瓶中混合，加热至80℃，进行反应结晶0.5小时；然后以3℃/min的速率冷却至10℃，将得到的产品过滤，充分烘干后得到235g索拉非尼α-氨基丁酸盐，收率96.3％，纯度99.9％。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致，DSC图谱与图2一致，产品显微镜照片如附图3，主粒度15μm。
实施例2
将200g无定形的索拉非尼、44gα-氨基丁酸、1.5L正丁醇、0.5L水加入至反应瓶中，加热至75℃，充分反应3小时。然后以1℃/min的速率冷却至20℃，将得到的产品过滤，洗涤，充分烘干后得到237g索拉非尼α-氨基丁酸盐，收率97.0％，纯度99.9％。产品的粉末X-射线衍射图在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC图谱在202℃有吸热峰。
实施例3
将200g晶体形态索拉非尼、89gα-氨基丁酸、2L乙醇、2.7L正丙醇、230mL水加入至反应瓶中，加热至70℃，充分反应1.5小时。然后以1.5℃/min的速率冷却至15℃，将得到的产品过滤，洗涤，充分烘干后得到233g索拉非尼α-氨基丁酸盐，收率95.3％，纯度99.9％。产品的粉末X-射线衍射图在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC图谱在202℃有吸热峰。
实施例4
将200g晶体形态和无定形混合的索拉非尼、56gα-氨基丁酸、75mL乙醇、725mL水加入至反应瓶中，加热至65℃，充分反应2小时。然后以0.2℃/min的速率冷却至20℃，将得到的产品过滤，洗涤，充分烘干后得到238g索拉非尼α-氨基丁酸盐，收率97.5％，纯度99.9％。产品的粉末X-射线衍射图在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC图谱在202℃有吸热峰。
实施例5
将200g晶体形态索拉非尼、1L乙醇、250mL水加入至反应瓶中并升温至75℃配制成索拉非尼悬浮液；将89gα-氨基丁酸、1L乙醇、250mL水配制成α-氨基丁酸溶液；将所配制的α-氨基丁酸溶液于15min内加入至索拉非尼悬浮液中，并保持恒温15min使反应充分进行；然后以0.5℃/min的降温速率冷却至0℃，将得到的产品过滤、充分烘干后得到235g产品，收率96.3％，纯度99.9％。产品的粉末X-射线衍射图在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC图谱在202℃有吸热峰，产品显微镜如附图4，主粒度30μm。
实施例6
将200g晶体形态和无定形混合的索拉非尼、300mL异丙醇、100mL水加入至反应瓶中并升温至75℃配制成索拉非尼悬浮液；将44gα-氨基丁酸、1650mL异丙醇、550mL水配制成α-氨基丁酸溶液；将所配制的α-氨基丁酸溶液于1h内加入至反应瓶中的索拉非尼悬浮液，并保持恒温2h使反应充分进行。然后以0.2℃/min的速率冷却至-5℃，将得到的产品过滤，洗涤，充分烘干后得到239g产品，收率97.9％，纯度99.8％。产品的粉末X-射线衍射图在3.7、5.6、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.6、25.0、30.1度有特征峰，DSC图谱在202℃有吸热峰。
实施例7
将200g晶体形态索拉非尼、1600mL甲醇、1600mL乙醇、800mL水加入至反应瓶中并升温至75℃配制成索拉非尼悬浮液；将44gα-氨基丁酸、800mL甲醇、200mL水配制成α-氨基丁酸溶液；将所配制的α-氨基丁酸溶液于30min内加入至反应瓶中的索拉非尼悬浮液，并保持恒温30min使反应充分进行。然后以3℃/min的速率冷却至0℃，将得到的产品过滤，充分烘干后得到232g索拉非尼α-氨基丁酸盐，收率95.1％，纯度99.9％。产品的粉末X-射线衍射图在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.6、25.0、30.1度有特征峰，DSC图谱在201℃有吸热峰。
实施例8
将200g无定形的索拉非尼、1500mL乙醇、75mL水在反应瓶中升温至80℃配制成索拉非尼悬浮液；将60gα-氨基丁酸、500mL乙醇、25mL水配制成α-氨基丁酸溶液；将所配制的α-氨基丁酸溶液于40min内加入至反应瓶中的索拉非尼悬浮液，并保持恒温30min使反应充分进行。然后以1℃/min的速率冷却至10℃，将得到的产品过滤，充分烘干后得到234g索拉非尼α-氨基丁酸盐，收率95.9％，纯度99.9％。产品的粉末X-射线衍射图在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC图谱在203℃有吸热峰。
实施例9
将200g无定形的索拉非尼、200mL甲醇、2L水加入至反应瓶中并升温至30℃配制成索拉非尼悬浮液；将80gα-氨基丁酸、33mL甲醇、330mL水配制成α-氨基丁酸溶液；将所配制的α-氨基丁酸溶液于30min内加入反应瓶中的索拉非尼悬浮液，并保持恒温1h使反应充分进行。然后以2℃/min的速率冷却至0℃，将得到的产品过滤，洗涤，充分烘干后得到235g索拉非尼α-氨基丁酸盐，收率96.3％，纯度99.9％。产品的粉末X-射线衍射图在3.7、5.5、7.4、11.2、12.4、14.4、14.9、18.4、21.3、22.5、24.5、25.0、30.1度有特征峰，DSC图谱在202℃有吸热峰。
本发明公开和提出一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (7)
1.一种索拉非尼α-氨基丁酸盐的晶体，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ表示在3.7±0.1、5.5±0.1、7.4±0.1、11.2±0.1、12.4±0.1、14.4±0.1、14.9±0.1、18.4±0.1、21.3±0.1、22.5±0.1、24.6±0.1、25.0±0.1、30.1±0.1度有特征峰，其差式扫描量热DSC图在203±2℃吸热特征峰。
2.如权利要求1所述晶体的制备方法，其特征在于，将索拉非尼、α-氨基丁酸、醇与水的混合溶剂混合，加热至30～80℃，进行反应结晶0.5～3h；然后将溶液冷却降温至-5～20℃使晶体充分析出；晶浆经过滤、干燥，得到索拉非尼α-氨基丁酸盐；所述的醇与水混合溶剂，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇中的一种或几种混合物；醇与水的体积比为20:1～1:10；所述的冷却结晶的降温速率为0.2～3℃/min。
3.如权利要求2所述晶体的制备方法，其特征在于，将索拉非尼加入至醇与水的混合溶剂中，加热至30～80℃，形成索拉非尼的醇水悬浮液；将α-氨基丁酸溶于醇与水的混合溶剂中，形成α-氨基丁酸的醇水溶液；然后将α-氨基丁酸的醇水溶液加入到索拉非尼的醇水悬浮液中，进行恒温悬浮反应结晶0.5～3h；然后将溶液冷却降温至-5～20℃使晶体充分析出；晶浆经过滤、干燥，得到索拉非尼α-氨基丁酸盐。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的索拉非尼与α-氨基丁酸的摩尔比为1:1～1:2。
5.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的索拉非尼与醇水混合溶剂比例为0.04～0.25g/mL。
6.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的索拉非尼与醇水混合溶剂的比例为0.05～0.50g/mL，α-氨基丁酸与醇水混合溶剂的比例为0.02～0.22g/mL。
7.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的α-氨基丁酸的醇水溶液加入到索拉非尼的醇水悬浮液中的加入时间为0.25～1hr。
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