CN111035758A - 药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒 - Google Patents

药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒 Download PDF

Info

Publication number
CN111035758A
CN111035758A CN201811183097.9A CN201811183097A CN111035758A CN 111035758 A CN111035758 A CN 111035758A CN 201811183097 A CN201811183097 A CN 201811183097A CN 111035758 A CN111035758 A CN 111035758A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sophora flavescens
sterile container
cancer
antibody
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811183097.9A
Other languages
English (en)
Inventor
肖伟
王永华
郑春丽
刘宝石
张璐璐
王振中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201811183097.9A priority Critical patent/CN111035758A/zh
Publication of CN111035758A publication Critical patent/CN111035758A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A61K36/489—Sophora, e.g. necklacepod or mamani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/10—Bag-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒。该药物组合物包括治疗有效量的苦参或苦参的有效成分，以及治疗有效量的至少一种免疫检查点的抗体。该药物组合物在癌症的治疗中提供产生加成或协同作用的机会，并减轻了副作用。

Description

药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒
技术领域
本发明总地涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒。
背景技术
癌症是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是全世界范围内死亡率最高的疾病。目前癌症的治疗主要包括有以下六种。
1.手术治疗，即通过手术切除肿瘤组织。但多种癌症在发现的时候已经失去了切除的时机，故手术治疗的应用范围很低。
2.化学治疗，即使用可以杀死癌细胞的药物治疗癌症。多数的化疗药物都没有专一性，所以会同时杀死进行细胞***的正常组织细胞，副作用较高。
3.放射线治疗，也称放疗、辐射疗法，是使用辐射线杀死癌细胞，缩小肿瘤。放射治疗可经由体外放射治疗或体内接近放射治疗。由于癌细胞的生长和***都较正常细胞快，借由辐射线破坏细胞的遗传物质，可阻止细胞生长或***，进而控制癌细胞的生长。但放射治疗的范围很窄，其效果仅能局限在接受照射的区域内。
4.靶向治疗，靶向治疗从90年代后期开始在治疗某些类型癌症上得到明显的效果，是使用具有特异性对抗癌细胞的不正常或失调蛋白质的小分子进行治疗。靶向治疗疗效显著，但耐药基因的出现是目前阻碍其进一步提高疗效的主要障碍。
5.免疫疗法。免疫疗法是利用人体内的免疫机制来对抗肿瘤细胞，具体是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫***杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。。现已有多种对抗癌症的免疫疗法正在进行研究。目前较有进展的就是癌症疫苗疗法和单克隆抗体疗法，而免疫细胞疗法则是最近这几年最新发展的治疗技术。
6.中医中药治疗。
在以上六种方法中，免疫疗法结合中医中药疗法近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。
苦参，又名野槐根、山槐根、干人参、野槐、好汉枝、苦骨、地槐、山槐子等等，归心、肝、胃、大肠经，具有清热解毒，燥湿，祛风杀虫的功效。最初记载于《神农本草经》，是为中品。
在现代的药理应用中，苦参也是一种常见的抗肿瘤中草药。首先，苦参具有非常明显的抗肿瘤细胞的作用，这主要归功于苦参中所特含的苦参碱、氧化苦参碱和槐果碱等。其中，药理实验证明苦参碱具有很强的抗癌活性，能够抑制肿瘤细胞的生长和繁殖；氧化苦参碱则对某些肿瘤细胞的瘤株有抑制作用；槐果碱也具有一定的抗癌作用。这三种物质按一定得比例配合能够发挥更好的抗肿瘤功效，对很多癌症类型的实体瘤都有比较明显的抑制作用。其次，苦参还具有抗菌消炎抗过敏的作用。实验证明，苦参的水煎剂能够对多种细菌如金黄色葡萄球菌，念珠菌，***霉菌等等具有很明显的抗菌消炎作用。此外，实验证明高浓度的苦参有效成分可以降低过敏介质的释放，可以作为一种免疫抑制剂，因而也具有抗过敏的作用。这对于一些过敏体质的肿瘤患者来说，含苦参的药剂可以作为首选用药。而低浓度的苦参溶液则具有良好的免疫激活的效果，可以激活机体的自身免疫，从而加强免疫***对肿瘤的杀伤作用。最后，苦参具有良好的升高白细胞的作用，故常常作为肿瘤患者在放、化疗后的康复用药。氧化苦参碱可防止因化疗药品所致的白细胞减少症，用静脉注射或肌肉注射30mg/kg苦参总碱和100mg/kg氧化苦参碱能够明显提高患者的外周白细胞数。而且其提高白细胞的数量，起始时间和持续时间均优于不少升白细胞药物。
发明内容
本发明的目的在于提供提供一种药物组合物，该药物组合物采用苦参和免疫检查点的抗体联用，抗肿瘤效果显著增加。
本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的苦参或苦参的有效成分，以及治疗有效量的至少一种免疫检查点的抗体。
免疫检查点意指整合到免疫***中的一系列抑制性通路，其通过维持自身耐受性和调节外周组织中的生理免疫应答的持续时间和幅度，使得附带组织损伤最小化。肿瘤生长与免疫检查点的调节紧密关联。肿瘤可以利用免疫检查点通路作为免疫逃避的主要机制，尤其是逃避针对肿瘤抗原特异性的T细胞的免疫应答。由于许多免疫检查点的信号转导是由配体-受体相互作用引发的，所以通过抗体或配体/受体重组形式可以容易地阻断或调节该信号转导。
如下文详细论述，已鉴别许多免疫检查点。实例包括但不限于PD-1(编程性细胞死亡蛋白1；又称为CD279)；PD-L1(PD-1配体；又称为B7-H1)；BTLA(B和T淋巴细胞衰减因子；又称为CD272)；CDLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；又称为CD152)；TIM3(T-细胞膜蛋白3；又称为HAVcr2)；以及LAG3(淋巴细胞活化基因3；又称为CD233)。这些免疫检查点中的一个或多个的抗体(例如，抗CTLA4抗体)可设想用于本文描述的组合和方法。多种另外的免疫检查点受体和配体(其中一些在各种类型的肿瘤细胞中被选择性地上调)是阻断的候选物，并且因此特别适合于试剂如苦参(苦参提取物及其有效成分)的联合治疗。所述试剂能增强抗肿瘤反应的激活。
优选地，根据上述的药物组合物，所述苦参为苦参提取物，优选为通过水煎煮法、浸渍法、渗滤法、回流法醇提或溶剂提取法提取的苦参提取物。所述苦参的有效成分选自氧化苦参碱、苦参碱和槐果碱中的一种或多种。
其中，水煎煮法包括：取10-100g苦参，切碎或粉碎成粗粉，置适宜煎器中，加5-50倍水浸没药材，浸泡0.5h-24h后，加热至煮沸，保持微沸一定时间，分离煎出液，药渣依法煎出1-4次，至煎液味淡为止，合并各次煎出液，浓缩至规定浓度。浸渍法包括：将固体粉末或一定形状及尺寸的已成型的固体浸泡在含有活性组分的可溶性化合物溶液中，接触一定的时间后分离残液，活性组分就以离子或化合物的形式附着在固体上。渗滤法包括：将药材粗粉中不断添加浸出溶媒，使其渗过药粉，从下端出口流出浸出液的一种浸出方法。所用溶媒包括但不限于蒸馏水等。所用的渗滤方法包括但不限于单渗滤法、重渗滤法、逆流渗滤法、加压渗滤法等。回流法醇提包括：将乙醇等挥发性有机溶剂浸泡苦参粗粉或片状，加热浸提液，溶剂馏出后又被冷凝流回浸出器中浸提药材，这样周而复始，直至苦参的各类成分提取完全。溶剂提取法包括：根据苦参中各种成分在溶剂中的溶解性，选用对氧化苦参碱等活性成分溶解度大、对不需要溶出成分溶解度小的溶剂，溶剂从而通过渗透作用从细胞壁透入细胞内，溶解可溶性物质，而造成细胞内外的浓度差，细胞内的浓溶液不断向外扩散，溶剂又不断进入药材组织细胞中，多次往返，直到细胞内外溶液浓度达到动态平衡时，将此饱和溶液滤出，再加入新溶剂，可把所需成分大部分溶出。
苦参的提取方法包括但不限于上述的提取方法，将苦参的有效物质提取出即可。
优选地，根据上述的药物组合物，所述免疫检查点选自CTLA4、PD-1、PD-L1、BTLA、TIM3、LAG3、A2aR和杀伤细胞抑制性受体中的一种或多种。
优选地，根据上述的药物组合物，所述苦参或苦参的有效成分给药浓度为20mg/kg；所述免疫检查点的抗体给药浓度为200μg/kg。
其中，苦参提取物和苦参有效成分(包括但不限于苦参碱、氧化苦参碱以及槐果碱)可以通过任何有效途径来施用。在一些实施方案中，苦参提取物和苦参有效成分通过口服和肠胃外注射来施用，在某些实施方案中包括灌胃、腹腔注射和皮下注射。一种或多种免疫检查点的抗体也可以通过就抗体的性质而言有效的任何途径来施用。在一些实施方案中，苦参和免疫检查点的抗体可以通过相同的途径(例如，腹腔注射)来施用，而在其他实施方案中，它们可以通过不同途径来施用(例如，苦参可以口服或灌胃，而免疫检查点的抗体可以腹腔注射)。
更优选地，根据上述的药物组合物，所述药物组合物为注射给药剂型或经胃肠道给药剂型。
再优选地，根据上述的药物组合物，所述药物组合物还包括药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂；优选地，所述赋形剂是等渗注射溶液、片剂赋形剂或口服溶液赋形剂。
本发明还提供了一种上述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
优选地，根据权上述的应用，所述癌症为实体瘤或血液病，优选选自肺癌、黑素瘤、肾癌以及乳腺癌中的一种或多种。
包括所述药物组合物的药物在治疗癌症时，具体实施方案可包括向受试者(例如，人，鼠)施用治疗有效量的苦参和免疫检查点抗体，其中治疗有效量的苦参试剂足以实现1pg/ml至10.0ng/ml的平均氧化苦参碱血清谷浓度。此外，也可包括向受试者施用治疗有效量的苦参有效成分苦参碱、氧化苦参碱以及槐果碱和免疫检查点抗体，其中治疗有效量的苦参有效成分足以实现1pg/ml至10.0ng/ml的平均苦参碱、氧化苦参碱以及槐果碱血清谷浓度。在一些实施方案中，在至少95％的时间段内维持1.0pg/ml至10.0ng/ml的平均苦参碱、氧化苦参碱以及槐果碱血清谷浓度。
在一些实施方案中，平均苦参碱、氧化苦参碱以及槐果碱血清谷浓度是在1.0pg/ml至100pg/ml；0.1ng/ml至1.0ng/ml；1.0ng/ml至10ng/ml；0.5ng/ml至5.0ng/ml；0.75ng/ml至1.25ng/ml或0.9ng/ml至1.1ng/ml的范围内。
在具体实施方案方案中，平均苦参碱、氧化苦参碱以及槐果碱血清谷浓度是至少1.25ng/ml、至少1.5ng/ml、至少1.6ng/ml、至少1.7ng/ml、至少1.8ng/ml、至少1.85ng/ml、至少1.9ng/ml、至少1.95ng/ml、至少1.97ng/ml和至少1.98ng/ml、至少1.99ng/ml、至少2.0ng/ml或大于2ng/ml。
在另外的实施方案中，前述时间段是至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、或大于12个月。
在具体实施方案中，在至少85％的时间段、至少90％、至少96％、至少98％、至少99％或100％的时间段内维持平均苦参碱、氧化苦参碱以及槐果碱血清谷浓度。
可以设想，足以维持所需稳态血清谷浓度的给药方案可能导致高于所需稳态血清谷浓度的初始血清谷浓度。由于苦参在哺乳动物受试者体内的药效学和药物代谢动力学特征，初始谷浓度在一个时间段内逐渐但持续下降，甚至是在给药参数(量和频率)保持恒定的情况下。在所述时间段之后，逐渐但持续的下降结束，并且稳态血清谷浓度被维持。
某些实施方案涉及免疫检查点抗体在它们与苦参组合施用时的给药参数、方案等等。一般而言，与免疫检查点抗体单一治疗相关联的给药参数和治疗方案在这类试剂与本文描述的苦参或苦参有效成分结合使用时也可适用。
某些实施方案涵盖苦参提取物以及苦参有效成分组合一种免疫检查点抗体的施用，其他实施方案涵盖苦参提取物以及苦参有效成分组合两种免疫检查点抗体的施用，并且仍然另外的实施方案涵盖苦参提取物以及苦参有效成分组合三种或更多种免疫检查点抗体的施用。这类组合的有利之处可能在于苦参提取物以及苦参有效成分和免疫检查点抗体具有不同的作用机制，这提供了从多个不同的治疗角度攻击潜在疾病、病症或病状的机会。
本发明还提供了一种无菌容器，包括上述的药物组合物；优选地，所述苦参和免疫检查点的抗体在无菌容器中为分开放置或混合放置；更优选地，所述无菌容器为注射器或输液袋；所述输液袋选自双室袋或单室袋，所述苦参和免疫检查点的抗体在双室袋中分别放置在第一室和第二室，所述苦参和免疫检查点的抗体在单室袋中为混合放置。
本发明还提供了一种试剂盒，包含上述的无菌容器。优选地，所述的试剂盒还包含第二无菌容器，所述第二无菌容器包含至少一种另外的预防剂或治疗剂。更优选地，所述预防剂或治疗剂是化学治疗剂。
本发明药物组合物在本文描述的疾病、病症和病状的治疗和/或预防中提供产生加成或协同作用的机会。另外，施用该药物组合物往往允许减少苦参和苦参有效成分及其组合的其他试剂的施用的量和/或频率，这可以使任何副作用最小化或得到消除。
附图说明
图1为实施例1小鼠体重变化；
图2为实施例1小鼠肿瘤大小变化；
图3为实施例1小鼠生存期统计；
图4为实施例1模型组和联合给药组干扰素表达情况，其中，***：P<0.001，**：P<0.01。
具体实施方式
以下结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案以及其各个方面的优点。然而，以下描述的具体实施方式和实施例仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。
如本文所使用的，术语“治疗”指任何在治疗或改善损伤、病状、病症或症状(例如，疼痛)上的成功指标，包括任何客观或主观的参数，诸如消除；好转；症状减少或使患者更能忍受症状、损伤、病状或病症；降低症状或病症频率或持续时间；或者，在一些情况下，预防症状或病症的发作。症状的治疗或改善可以基于任何客观或主观参数，包括，例如身体检查的结果。
下述实施例所用原料及试剂均可由市场购得。
实施例1
为证明本发明具有很好的疗效，动物实验验证苦参和PD-L1药物组合对小鼠肺癌肿瘤模型的改善作用如下：
1材料
1.1细胞培养
Lewis鼠源性肺腺癌细胞(LLC)，购自中国医学科学院细胞培养中心(CellCulture Centerof Chinese Academy of Medical Sciences；CAMS；中华人民共和国，北京)。90％的DMEM培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium，Gibco BRL,USA)，10％FBS胎牛血清(fetal bovine serum，Gibco BRL,USA),添加青霉素(penicillin G，100U/mL)和链霉素(streptomycin，100mg/mL)在含有5％CO2、95％O2的恒温恒湿37℃培养箱中培养。每隔3-4d，细胞长到70-90％时，用含0.2％的胰酶、0.02％的EDTA消化传代。
1.2实验动物
采用健康SPF级雄性C57BL/6小鼠，购自中华人民共和国北京CAMS的实验动物科学研究院(Institute of LaboratoryAnimal Science)，50只。实验前适应性喂养1周，自由采食和饮水。试验动物房温度控制在22℃(±3℃)，相对湿度至少保持30％，不超过70％，采用人工照明，保持12h光照和12h黑暗交替。
1.3药品
纯度>98％的氧化苦参碱采购于上海源叶生物科技有限公司；品名：氧化苦参碱；货号B21470-20mg，配制时先使用1％DMSO助溶，再溶解于0.9％生理盐水中。
PD-L1抗体：购自Bio X cell；品名，InVivo MAb anti-mouse PD-L1(B7-H1)；货号BE0101；规格100mg。
IgG抗体：购自Bio X cell；品名，InVivo MAb rat IgG2b isotype control,anti-keyhole limpet hemocyanin；货号BE0090。
2方法
2.1小鼠肿瘤模型建立
C57BL/6小鼠适应性喂养1周，LLC细胞数量足够后，进行接种造模。将200μl的1×107个/ml LLC细胞皮下注射到小鼠右侧腋下，接种当天为第0天。
2.2实验分组及给药
将接种成功的50只C57BL/6小鼠随机分为5组，每组10只，通过剪脚趾进行编号。分组后，每组每日均正常饲养。实验动物分组如下：
(a)模型组：不做任何处理。
(b)IgG阴性对照组：20mg IgG抗体溶于10ml buffer中，即2000μg/ml，每只小鼠腹腔注射0.1ml(200μg)，治疗第1、3、6、8、11天时腹腔注射0.1ml IgG溶液。
(c)PD-L1抗体组：20mg PD-L1抗体溶于10ml buffer中，即2000μg/ml，每只小鼠腹腔注射0.1ml(200μg)，治疗第1,3,6,8,11天时腹腔注射0.1ml PD-L1溶液。
(d)氧化苦参碱组：纯度>98％的单体氧化苦参碱，每次给药量为20mg/kg，一共治疗第1-12天，每天一次。
(4)PD-L1抗体+氧化苦参碱联合给药组：纯度>98％的单体氧化苦参碱，每次给药量为20mg/kg每只小鼠，每天一次。200ug/20g每只小鼠PD-L1抗体于治疗第1、3、6、8、11天时腹腔注射。
3实验指标及结果统计
从接种当天开始，每天称量小鼠体重并记录直至小鼠死亡；从给药当天开始，每天用游标卡尺量肿瘤并记录，肿瘤体积计算公式为：肿瘤大小＝长径×短径×短径/2，直至小鼠死亡。抑瘤率＝(模型组平均体积－实验组平均体积)/模型组平均体积×100％
记录结果如表1、图1-2。
表1小鼠体重(g)和肿瘤体积(mm3)的平均数
Figure BDA0001825481610000101
小鼠负荷肿瘤任意直径达到2cm后认为小鼠“死亡”，生存期为接种肿瘤开始到小鼠“死亡”时间截止。各组生存期的结果见图3。
通过组织破碎提取小鼠肿瘤中总RNA，之后利用QT-PCR技术测定各组肿瘤中干扰素表达情况。各组干扰素相对表达量见图4。
小鼠荷瘤实验表明与模型组、阴性对照组以及单独用药相比，氧化苦参碱与PD-L1抗体联合显著(unpairedt-test，P<0.01)延缓肿瘤生长(阴性对照组的抑瘤率为-8.57％，PD-L1抗体组的抑瘤率为25.68％，氧化苦参碱组的抑瘤率为18.40％，联合给药组的抑瘤率为41.16％)以及延长了生存期(log-rank test，P<0.05)(参见图3)。重要的是，联合给药并未显著改变小鼠体重，表明联合给药没有明显的体重减少的副作用(参见图1)。并且检测联合用药组中的肿瘤组织表明，I型干扰素(INFA4、INFA5、INFA16)和III型干扰素(IL28a、IL28b、IL29)mRNA表达量显著增加(参见图4)，表明氧化苦参碱与PD-L1抗体联用有助于改善免疫微环境中炎症因子的表达，有助于增强肿瘤微环境中T细胞活性。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的苦参或苦参的有效成分，以及治疗有效量的至少一种免疫检查点的抗体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，
所述苦参为苦参提取物，优选为通过水煎煮法、浸渍法、渗滤法、回流法醇提或溶剂提取法提取的苦参提取物，
所述苦参的有效成分选自氧化苦参碱、苦参碱和槐果碱中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点选自CTLA4、PD-1、PD-L1、BTLA、TIM3、LAG3、A2aR和杀伤细胞抑制性受体中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述苦参或苦参的有效成分给药剂量为20mg/kg；所述免疫检查点的抗体给药剂量为200μg/kg。
5.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射给药剂型或经胃肠道给药剂型。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂；优选地，所述赋形剂是等渗注射溶液、片剂赋形剂或口服溶液赋形剂。
7.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，所述癌症为实体瘤或血液病，优选选自肺癌、黑素瘤、肾癌以及乳腺癌中的一种或多种。
9.一种无菌容器，其特征在于，包括权利要求1-6任一所述的药物组合物；优选地，所述苦参和免疫检查点的抗体在无菌容器中为分开放置或混合放置；更优选地，所述无菌容器为注射器或输液袋。
10.一种试剂盒，其特征在于，包含根据权利要求9所述的无菌容器；优选地，所述的试剂盒还包含第二无菌容器，所述第二无菌容器包含至少一种另外的预防剂或治疗剂；更优选地，所述预防剂或治疗剂是化学治疗剂。
CN201811183097.9A 2018-10-11 2018-10-11 药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒 Pending CN111035758A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811183097.9A CN111035758A (zh) 2018-10-11 2018-10-11 药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811183097.9A CN111035758A (zh) 2018-10-11 2018-10-11 药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111035758A true CN111035758A (zh) 2020-04-21

Family

ID=70228975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811183097.9A Pending CN111035758A (zh) 2018-10-11 2018-10-11 药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111035758A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1362064A (zh) * 2001-12-30 2002-08-07 深圳海王药业有限公司 一种抗肿瘤组合物及其制备方法和用途
CN1589805A (zh) * 2003-08-25 2005-03-09 王正荣 一种***的组合物
CN101646418A (zh) * 2006-10-12 2010-02-10 昆士兰大学 调节免疫应答的组合物和方法
CN108064170A (zh) * 2015-05-29 2018-05-22 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症中pd-l1启动子甲基化

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1362064A (zh) * 2001-12-30 2002-08-07 深圳海王药业有限公司 一种抗肿瘤组合物及其制备方法和用途
CN1589805A (zh) * 2003-08-25 2005-03-09 王正荣 一种***的组合物
CN101646418A (zh) * 2006-10-12 2010-02-10 昆士兰大学 调节免疫应答的组合物和方法
CN108064170A (zh) * 2015-05-29 2018-05-22 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症中pd-l1启动子甲基化

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOWARD Y. LI等: "The Tumor Microenvironment Regulates Sensitivity of Murine Lung Tumors to PD-1/PD-L1 Antibody Blockade", 《CANCER IMMUNOL RES》 *
傅超美等: "《中药药剂学 第2版》", 31 August 2018, 中国医药科技出版社 *
刘新民: "《中华医学百科大辞海 内科学（第三卷）》", 31 October 2008, 军事医学科学出版社 *
王鸿利等: "《中华检验医学大辞典》", 31 October 2000, 上海科学技术出版社 *
马文元等: "《护理学辞典》", 31 December 1991, 吉林科学技术出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20180071339A1 (en) Combination of pharmaceutical preparations for tumor chemotherapy
JP2006117663A (ja) ガン治療用の当帰抽出物
US20190269609A1 (en) A multi-component injection
RU2753523C2 (ru) УЛУЧШЕННЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС ИНГИБИТОРОВ ПРОТИВ ИММУННОЙ КОНТРОЛЬНОЙ ТОЧКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЭКСТРАКТ PHY906, ЭКСТРАКТ Scutellaria baicalensis Georgi (S) ИЛИ СОЕДИНЕНИЕ ИЗ ТАКИХ ЭКСТРАКТОВ
CN1943606B (zh) 正-亚丁基苯肽在制备治疗癌症药物中的应用
CN114870009A (zh) 一种抗肿瘤联合组合物及其应用和抗肿瘤药物
CN105983097B (zh) 一种抗肿瘤制剂及其制备方法
CN100522184C (zh) 具有抗肿瘤和抗毒活性的提取物
CN104622864B (zh) 绿原酸在制备预防和治疗原发性皮肤t细胞淋巴癌的药物中的用途
CN111035758A (zh) 药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒
KR20160141748A (ko) 항암제 및 부작용 경감제
CN116077643A (zh) 治疗和/或预防肺癌的联合用药物及应用
EP4248964A1 (en) Pharmaceutical composition for treating sepsis, and use thereof
CN114642732A (zh) 一种组合物及其在制备***的药物中的应用
CN110947004B (zh) 药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒
CN116270787B (zh) 一种中西复方药物在制备治疗白血病药物中的应用
CN107281177B (zh) 促进造血干细胞归巢和植入的方法
CN110063988A (zh) 一种治疗神经母细胞瘤的药物组合物及其制备方法
EP3007712B1 (en) Treatment of cancer
CN113750239B (zh) 一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用
CN114209728B (zh) 具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位及其制备方法和应用
CN110314169A (zh) 醉茄素a在制备预防或治疗胶质母细胞瘤药物中的应用
BR112019011262A2 (pt) composição farmacêutica, métodos para induzir ou promover ativação de células t, para induzir ou promover uma resposta imune, para tratar câncer e para tratar uma infecção.
CN102440994A (zh) 灵芝酸g在肿瘤治疗中作为免疫增效剂和超抗原依赖的治疗药物的应用
KR20170022868A (ko) 고리형 린유소브 b3을 함유하는 암 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200421

RJ01 Rejection of invention patent application after publication