CN113750239B - 一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用 - Google Patents
一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113750239B CN113750239B CN202110947820.1A CN202110947820A CN113750239B CN 113750239 B CN113750239 B CN 113750239B CN 202110947820 A CN202110947820 A CN 202110947820A CN 113750239 B CN113750239 B CN 113750239B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cervical cancer
- egfr
- inhibitor
- tumor
- growth factor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用。本发明的药物组合物包含免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素,其重量配比为1:0.1‑0.5:0.1‑0.5。通过实验证明,在特定的重量配比范围内,三种活性成分联用对治疗***具有显著的协同增效作用,既可以减少免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂的使用剂量,缩减治疗成本,又能够显著改善***的治疗效果,同时还能减轻患者的疼痛感,因此具有良好的开发潜力和应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用。
背景技术
由于***筛查和HPV感染防控水平的差距,***的死亡率具有明显的地区差异。在低收入地区,如东非等地,***死亡率可高达30.0/10万人,而在高收入地区,如澳大利亚、新西兰等,死亡率仅为1.7/10万人,差距可至17倍。在中国,***每年发病率为16.56/10万人,死亡率高达5.04/10万人,严重威胁着女性的身心健康以及生命安全。
1983年,德国科学家首次提出***的发生可能与HPV感染相关的假说,并在临床上得到验证,对于***的病因学研究具有里程碑式的意义。随着肿瘤细胞生物学和分子生物学研究的不断发展,人们不断分离并鉴定HPV的基因型。迄今为止,人们已发现超过150种HPV亚型,其中具有致癌性的有12型,以16和18型最为常见。HPV的致癌性与其病毒蛋白E6、E7密切相关,E6、E7不具有酶活性,其通过与宿主胞内蛋白相互作用形成复合物从而调控细胞生物活动。据报道,E6蛋白与细胞泛素连接酶E6AP结合后发生构象改变,可特异性结合p53,形成 E6/E6AP/p53复合体,从而使p53发生泛素化并降解。类似地,E7蛋白也可与pRb结合,并使其失活。抑癌基因p53和pRb的失活,使细胞周期失控,凋亡受阻,引起细胞过度增殖从而发生癌变。
如前所述,人***瘤病毒(HPV)感染与***密切相关,持续性高危型HPV感染是导致***的最主要病因。癌前病变和HPV感染的诊断并不困难,但***的合理化、精准化、个体化治疗仍是亟待解决的问题。当前,常用的***治疗方案为以手术为主的放化疗等***性治疗,早期***的局部病灶经上述治疗可取得较高疗效,5年生存率可达91.5%,但晚期、复发及转移癌缺乏有效的治疗手段,5年生存率仅16.8%。此外,有效防治的同时改善患者的生存质量,保留年轻有生育需求者的生育功能是当前研究的热点。随着抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等靶向治疗和免疫治疗药物的使用,这部分患者的生存时间得到了显著延长,但仍未达到最终治愈的效果,亟需更深入的分子层面研究揭示新的治疗靶点以指导临床个体化治疗。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术存在的不足,提供一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用。本发明将免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素联合用于治疗***,能够明显提高单药活性成分的治疗效果,对治疗过程中出现的不良反应、抗药性等问题有显著改善。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案是:
一种用于治疗***的药物组合物,包含免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素。
优选地,所述免疫检查点抑制剂选自由以下组分组成的组:伊匹单抗、阿特珠单抗、纳武单抗、派姆单抗和/或帕博利珠单抗。
优选地,所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗。
优选地,所述表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂选自由以下组分组成的组:西妥昔单抗、马妥珠单抗、厄洛替尼、吉非替尼和/或拉帕替尼。
优选地,所述表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂选自西妥昔单抗。
优选地,所述免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素的重量配比为1:0.1-0.5:0.1-0.5。
优选地所述免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素的重量配比为1:0.4:0.2。
进一步地,本发明还提供了紫草素在制备作为免疫检查点抑制剂和/ 或表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂的增敏剂的用途。
进一步地,本发明还提供了一种用于治疗***的药物制剂,所述药物制剂包含前述的药物组合物和药学上可接受的辅料成分。
优选地,所述药物制剂为注射液。
进一步地,本发明还提供了免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR) 受体抑制剂和紫草素联合用于制备治疗***药物的应用,所述免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素的重量配比为 1:0.1-0.5:0.1-0.5。
免疫检查点是免疫***中发挥抑制作用的分子,常见的检查点包括 PD-1、CTLA-4等,正常情况下这些检查点通过调节T细胞功能,维持自身免疫耐受,防止发生自身免疫反应。然而,在肿瘤发生过程中,它们则成为肿瘤免疫逃逸的帮助者。免疫检查点抑制剂可通过靶向PD-1或 CTLA-4,恢复效应T细胞功能,并已在多种肿瘤中表现出抗肿瘤活性。 CTLA-4被认为是抑制机体抗肿瘤的免疫因子,阻断CTLA-4可有效增强机体对弱免疫原性肿瘤的免疫应答,以CTLA-4为靶点的单克隆药物是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点及方向。伊匹单抗是抗CTLA-4全人型免疫球蛋白G1单克隆抗体,是首个被美国FDA批准的靶向免疫检查点治疗药物。
表皮生长因子(EGFR)受体通路是上皮细胞的基本信号通路,对维持细胞生长、增殖、存活等发挥主要作用。EGFR特异性单克隆抗体阻碍 EGFR与配体结合,抑制受体酪氨酸激酶磷酸化,使EGFR内化,抑制肿瘤细胞生长。研究发现,EGFR在***中的表达率高达87.5-100%,且其高表达与肿瘤不良预后和低治疗反应率密切相关,因此靶向抑制 EGFR有望成为治疗复发转移性***的新策略。西妥昔单抗(Cetuximab) 是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体IgG2,可通过与表达EGFR的癌细胞胞外片断结合,抑制腺病毒结合和受体激活,由此抑制EGFR的下游信号传导,从而阻断癌细胞生长和复制功能。临床前研究证实***细胞对于西妥昔单抗介导的肿瘤细胞毒性及生长抑制具有高度的敏感性。
紫草的有效成分为左旋紫草素,属萘醌类物质,具有多种药理作用,如抗炎、抗肿瘤、止血、促进创面愈合、抑制表皮细胞过度增生等。近年来研究表明,传统中药可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤血管生成、逆转肿瘤细胞多药耐药和增强机体免疫力等多种机制发挥抗肿瘤作用。紫草素是从紫草中提取的主要药效成分,许多研究表明,紫草素能够抑制多种肿瘤生长,如肝癌、大肠癌、结肠癌、白血病等。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:将免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素三者联合用于治疗***,能够明显提高单药活性成分的治疗效果,对治疗过程中出现的不良反应、抗药性等问题有显著改善。通过研究单独使用免疫检查点抑制剂、表皮生长因子 (EGFR)受体抑制剂、紫草素以及三种活性成分联用时对***细胞生长的抑制实验,结果显示,在特定的重量配比范围内,三种活性成分联用对治疗***具有显著的协同增效作用。既可以减少免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂的使用剂量,缩减治疗成本,又能够显著改善***的治疗效果,同时还能减轻患者的疼痛感,因此具有良好的开发潜力和应用前景。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,均为可从商业途径得到的试剂和材料。
效果实施例:药物组合物对小鼠***U14瘤株的抑制作用
实验动物:昆明种雌性小鼠共70只,体重约为(20±2)g。
药物试剂:(1)免疫检查点抑制剂—伊匹单抗,购自美国百时美-施贵宝公司;(2)表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂—西妥昔单抗,购自德国默克里昂制药公司;(3)紫草素,购自北京迈瑞达科技有限公司。
***U14荷瘤小鼠模型的建立:将瘤株接种于昆明种小鼠,生长7 天后出现腹水,在无菌条件下用规格1ml的空针抽取腹水,按体积比1:4 比例加入生理盐水配制成细胞悬液。取稀释好的U14细胞悬液0.2ml注射到小鼠右前腋下。70只小鼠全部接种,经检验,接种成功率为100%。
实验分组及给药方案:将接种瘤株成功的70只小鼠随机分为1组对照组+6组给药组,每组10只。对照组使用羧甲基纤维素钠溶液进行灌胃 (0.5ml/20g),各给药组按照表1中的给药方案进行股静脉滴注(400mg/m2),连续给药10天。
表1.各给药组的给药方案
指标观察及实验结果:
(1)荷瘤鼠瘤体生长情况:给药前称取荷瘤鼠体质量,给药后隔日测量瘤鼠体质量,于接种后第6天开始隔日测量肿瘤体积,并做记录。肿瘤体积(cm3)按公式计算:肿瘤体积=ab2π/6(用游标卡尺测量肿瘤直径, a为最长径cm,b为最短径cm)。实验结果如表2所示。
表2.不同时间的U14荷瘤鼠肿瘤体积比较(cm3)
由表2的实验结果可以看出,各组小鼠种植瘤的体积随时间逐渐增大,以对照组小鼠肿瘤体积增大最为明显,速度也最快。虽然各单药组均能在一定程度上抑制肿瘤体积的增大,但是联合给药组的抑制效果更为显著。具体来讲,联合给药组的肿瘤体积在第8天达到峰值,随后呈现下降趋势。其中,联合给药3组(伊匹单抗:西妥昔单抗:紫草素=1:0.4:0.2)的抑瘤效果最佳,治疗结束时的肿瘤体积仅为0.34±0.04cm3,显著低于对照组的1.97±0.30cm3。
(2)抑瘤率:于接种后第11天称取小鼠体质量,脱椎处死小鼠,取瘤块称质量,分别计算各给药组的抑瘤率。抑瘤率(%)按公式计算:抑瘤率=(对照组平均瘤质量-给药组平均瘤质量)/对照组平均瘤质量×100%。实验结果如表3所示。
表3.各组U14荷瘤鼠的瘤质量(g)及给药组抑瘤率(%)的比较
由表3的实验结果可以看出,各给药组的小鼠瘤质量均显著低于对照组,这说明各给药组均具有抑瘤作用。根据瘤质量计算抑瘤率,发现各联合用药组的抑瘤率(均高于76%)显著高于各单药组(均不足40%),这说明伊匹单抗、西妥昔单抗和紫草素的联合用药在抑制***细胞增殖方面具有显著的协同增效作用。其中,联合给药3组(伊匹单抗:西妥昔单抗:紫草素=1:0.4:0.2)的抑瘤效果最佳,治疗结束时的肿瘤率可达79.8%。
综上所述,本发明中包含特定重量配比的免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素的药物组合物对U14荷瘤小鼠有显著的抑瘤作用,能够有效降低各药物成分单独使用时的剂量,起到增强疗效、降低耐药性和减轻副作用的效果,对临床治疗***具有重要意义,具有良好的开发潜力和应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对技术方案做出若干修改或等同替换,这些修改或等同替换也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种用于治疗***的药物组合物,其特征在于,包含免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素,所述免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素的重量配比为1:0.1-0.5:0.1-0.5;
所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗;
所述表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂选自西妥昔单抗。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素的重量配比为1:0.4:0.2。
3.一种用于治疗***的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂包含权利要求1或2所述的药物组合物和药学上可接受的辅料成分。
4.根据权利要求3所述的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂为注射液。
5.免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素联合用于制备治疗***药物的应用,所述免疫检查点抑制剂、表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂和紫草素的重量配比为1:0.1-0.5:0.1-0.5;
所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗;
所述表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂选自西妥昔单抗。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110947820.1A CN113750239B (zh) | 2021-08-18 | 2021-08-18 | 一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110947820.1A CN113750239B (zh) | 2021-08-18 | 2021-08-18 | 一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113750239A CN113750239A (zh) | 2021-12-07 |
CN113750239B true CN113750239B (zh) | 2022-11-25 |
Family
ID=78790257
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110947820.1A Active CN113750239B (zh) | 2021-08-18 | 2021-08-18 | 一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113750239B (zh) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX370573B (es) * | 2013-04-18 | 2019-12-17 | Immune Design Corp | Monoterapia con glucopiranosil lipido a para usarse en el tratamiento del cancer. |
CN106955354B (zh) * | 2016-01-11 | 2020-06-19 | 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 | 用于肿瘤免疫治疗的联合用药物组合 |
-
2021
- 2021-08-18 CN CN202110947820.1A patent/CN113750239B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113750239A (zh) | 2021-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105705148B (zh) | 使用普那布林和紫杉烷的组合的癌症疗法 | |
JP2023542093A (ja) | 抗腫瘍治療におけるチアウラニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの使用 | |
CN109985237B (zh) | 一种治疗结直肠癌的药物组合物及其应用 | |
CN111840291B (zh) | 一种在肿瘤治疗中具有增效作用的化合物的应用 | |
CN114870009A (zh) | 一种抗肿瘤联合组合物及其应用和抗肿瘤药物 | |
CN113599527B (zh) | Apoe抑制剂与pd-1单抗联用在制备治疗消化道肿瘤的药物中的应用 | |
CN104398526A (zh) | 雷公藤甲素和雷公藤红素在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN105476996A (zh) | 姜黄素与阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌的用途 | |
CN113750239B (zh) | 一种用于治疗***的药物组合物及其药物制剂和应用 | |
US20190183893A1 (en) | Low dose of sildenafil as an antitumor drug | |
CN109793892B (zh) | 一种抗pd-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途 | |
CN106974908A (zh) | 含有hdac抑制剂和ire1抑制剂的药物组合物及用途 | |
WO2022134433A1 (zh) | 一种组合物及其在***中的应用 | |
WO2019034069A1 (zh) | 一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途 | |
CN111166878B (zh) | 靶向肿瘤抗原的抗体与iNKT细胞的组合的制备方法与用途 | |
WO2013012771A2 (en) | Clinical applications of a recombinant human endostatin adenovirus (e10a) injection | |
CN102319260A (zh) | 顺铂联合伊曲康唑异构体在制备治疗肺癌药物中的应用 | |
CN101120938A (zh) | 绿原酸在制备治疗小细胞肺癌的药物中的用途 | |
CN110585429A (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂联合单克隆抗体以及紫杉醇类药物***疾病的用途 | |
CN107569493A (zh) | 氟维司群在制备治疗无功能垂体腺瘤的药物中的用途 | |
CN117323418B (zh) | 一种含乳铁蛋白的胶囊在阻止hpv病毒感染中的用途 | |
CN111728960B (zh) | 富马酸比索洛尔联合多西他赛在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN111388665B (zh) | 一种***的复合物及其制剂和用途 | |
CN110075123B (zh) | 一种血液制品及其组合物在制备治疗及预防肿瘤的药物中的用途 | |
US10987339B2 (en) | Uses of butylidenephthalide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |