CN110314169A - 醉茄素a在制备预防或治疗胶质母细胞瘤药物中的应用 - Google Patents

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王金华
唐琴
庞晓丛
李婉
富炜琦
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杜冠华
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及一种在制备治疗胶质母细胞瘤的抗肿瘤药物，其所述药物为醉茄素A。本发明的该药物通过诱导凋亡来实现它抗胶质母细胞瘤的活性。本发明的该药物是通过线粒体通路来诱导胶质母细胞瘤的凋亡。本发明的该药物是通过上调Bad和Bim的蛋白含量来激活线粒体凋亡途径。

Description

醉茄素A在制备预防或治疗胶质母细胞瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物，具体涉及醉茄素A及其在制备预防或治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用。
背景技术
胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，占所有原发性中枢神经***肿瘤的32％，占中枢神经***恶性肿瘤的81％。胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是恶性程度最高(WHO IV级)、侵袭性最强的胶质瘤，在原发性恶性中枢神经***肿瘤中发病率最高，约占46.1％。TMZ同步放疗联合辅助化疗是恶性胶质瘤治疗的标准治疗方案，但是仅能将2年生存率由10.4％提高到26.5％，中位生存期不超过15个月,且会产生耐药性。因此，寻求新药、新靶点和新机制对GBM的治疗极为重要。
本发明从TCGA数据库中下载神经胶质瘤(包括5个正常脑组织样本，169个神经胶质瘤的脑组织样本)，生物信息学分析后将差异基因上传到Cmap数据库中，寻找能够逆转差异基因变化的小分子。醉茄素A(withaferin A,WA)是虚拟筛选中排名第一、且细胞实验验证中效果最好的小分子，来源于药用植物南非醉茄的根部。南非醉茄，也称之为“印度人参”，是印度土生土长且随处可见的地道药材，被公认拥有显著的抗氧化和增强免疫力的功能。WA是醉茄发挥药理作用的主要成分之一。研究表明，WA能够抑制肿瘤增殖、血管生成和肿瘤转移，并且促使肿瘤细胞凋亡。
到目前为止，关于醉茄素A通过上调促凋亡蛋白Bad和Bim的表达水平来诱导胶质母细胞瘤的凋亡来发挥抗肿瘤作用还未见报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种醉茄素A在制备预防或治疗胶质母细胞瘤药物中的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明的技术方案一方面是提供了一种式I所示的醉茄素A在制备预防或治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用。进一步的，所述的醉茄素A通过诱导细胞凋亡来实现抗肿瘤作用。所述的醉茄素A通过线粒体通路来诱导细胞凋亡。所述的醉茄素A通过上调促凋亡蛋白Bad和Bim的表达水平来激活线粒体通路。
醉茄素A(5,6-环氧基-4,27-二羟基-1-oxowitha-2,24-二烯羟酸内酯)的结构式如Ⅰ所示。
本发明所述的治疗胶质母细胞瘤的药物，优选的情况下，所述醉茄素A的有效浓度分0.5～10μM；更优选的情况下，则为1～6μM。
本发明所述的治疗胶质母细胞瘤的药物，优选的情况下，所述醉茄素A的稀释溶剂为二甲基亚砜。
本发明的技术方案另一方面提供了含有醉茄素A的药物组合物在制备预防或治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，所述的药物组合物含有有效剂量的醉茄素A及药学上可接受的载体或赋形剂。进一步的，所述的醉茄素A通过诱导细胞凋亡来实现抗肿瘤作用。所述的醉茄素A通过线粒体通路来诱导细胞凋亡。所述的醉茄素A通过上调促凋亡蛋白Bad和Bim的表达水平来激活线粒体通路。
本发明的治疗胶质母细胞瘤的药物可采用本领域常规的方法制成适于胃肠道给药或非胃肠道给药的制剂，优选将该药物组合物制成胃肠道给药的制剂，其制剂形式可以为常规片剂、胶囊、控释或缓释制剂。
根据制剂形式和制剂规格的不同，本发明药物组合物在制剂中的含量可在1-99wt％之间进行调整，优选10-90wt％。此外，本发明药物的给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行适当变化，但以保证该药物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
有益技术效果
(1)虽然已有文献报道醉茄素A的抗肿瘤活性，但它仅限于非小细胞肺癌、胆囊癌和胰腺癌，并没有关于醉茄素A在治疗胶质母细胞瘤方面的报道。而且本发明提出的醉茄素A通过上调Bad和Bim的表达来诱导胶质母细胞瘤的凋亡的机制，目前并未有报道。
(2)胶质母细胞瘤是恶性程度最高(WHO IV级)、侵袭性最强的胶质瘤，在原发性恶性中枢神经***肿瘤中发病率最高。一方面由于其瘤体侵袭生长或位于重要功能区及脑深部的特性，使肿瘤难以全切；另一方面因为血脑屏障的阻挡，目前用于治疗胶质母细胞瘤的药物很少，且疗效并不理想。因此，本申请发现该化合物明显的抗胶质母细胞瘤活性，可以作为治疗胶质母细胞瘤的候选药物。
附图说明
图1是展示不同浓度的醉茄素A作用U251-MG细胞不同时间后的细胞存活率变化；
图2是展示不同浓度的醉茄素A作用U251-MG细胞不同时间后的细胞凋亡变化；
图3是展示不同浓度的醉茄素A作用U251-MG细胞不同时间后的细胞线粒体膜电位变化
图4是展示3μM的醉茄素A作用U251-MG细胞不同时间后细胞凋亡相关蛋白的变化；
图5是展示3μM的醉茄素A作用U251-MG细胞不同时间后调控线粒体凋亡通路的相关蛋白的变化；
图6是展示不同浓度的醉茄素A作用U87-MG细胞不同时间后的细胞存活率变化；
图7是展示不同浓度的醉茄素A作用U87-MG细胞不同时间后的细胞凋亡变化；
图8是展示不同浓度的醉茄素A作用U87-MG细胞不同时间后的细胞线粒体膜电位变化
图9是展示3μM的醉茄素A作用U87-MG细胞不同时间后细胞凋亡相关蛋白的变化；
图10是展示3μM的醉茄素A作用U87-MG细胞不同时间后调控线粒体凋亡通路的相关蛋白的变化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何变化都应落入本发明权利要求书所限定的范围内。
实施例1～2中所用的生物材料、药品和实验方法如下：
细胞：U87-MG和U251-MG(人胶质母细胞瘤细胞株)、可从商业途径中获得，例如中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。
药品：准确称量醉茄素A(上海生工生物有限公司)，以二甲基亚砜溶解，配成醉茄素A浓度为50mmol/L的贮存液，在-20℃下保存，使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，实施例1～2中使用的培养基为DMEM高糖培养基。
CCK8检测细胞增殖：细胞于含10％胎牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的DMEM高糖培养基中，37℃、5％CO2的条件下培养。将细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。按每孔100μL体积接种于96孔细胞培养板(细胞接种量8000-10000个/孔，根据细胞大小和生长速度选择)，5％CO2、37℃培养箱中培养24小时后加入不同浓度梯度的待测样品，5％CO2、37℃培养箱中孵育48小时。弃去培养基，用PBS洗一次，而后每孔加入含有1/10CCK8的无血清培养基100μL，5％CO2、37℃培养箱中孵育1小时。用酶标仪进行检测，检测波长为450nm。
Annexin V-FITC和PI(propidium iodide，碘化丙啶)双染检测细胞凋亡：以5×105个/孔的细胞数将细胞种于6-cm的平皿中，18-24小时后加入不同浓度的醉茄素A。药物作用48小时后，胰酶消化后，1000rpm离心5分钟收集细胞。用在冰上预冷的PBS洗两次，加入100μL含有2μL Annexin V-FITC的Binding Buffer，轻柔的吹散细胞，放置于冰上孵育10分钟。300目的尼龙网过滤后，加入100μL含有2μL PI的生理盐水避光孵育2-3分钟后，流式细胞仪检测分析。
JC-1单染检测线粒体膜电位的变化：以5×105/孔的细胞数将细胞种于6-cm的平皿中，18-24小时后加入不同浓度的醉茄素A。药物作用48小时后，胰酶消化后，1000rpm离心5分钟收集细胞。用在PBS洗两次，加入200μL含有2μL JC-1的PBS，轻柔的吹散细胞，放置于37℃培养箱中孵育30分钟。300目的尼龙网过滤后，流式细胞仪检测分析。
Western Blot检测蛋白水平变化：3μM的醉茄素A处理细胞不同时间，胰酶消化后，1500rpm离心5分钟收集细胞，提取蛋白，然后用BCA蛋白定量分析试剂盒测定蛋白含量。按照每孔80-100μg的蛋白量进行上样，电泳，转膜。用含5％脱脂奶粉的TBST室温封闭1-2小时。一抗4度孵育过夜，TBST洗三次，每次10分钟。二抗室温孵育1小时，TBST洗4次，每次15分钟。加入ECL发光液，用成像仪进行曝光拍照。
实施例1
(1)用含10％胎牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的DMEM高糖培养基培养基分别稀释醉茄素为表1的浓度，不同浓度的醉茄素A分别作用U251-MG细胞12、24和48小时后的细胞存活率见图1及表1。
表1醉茄素A在不同给药剂量下作用U251-MG不同时间的细胞存活率
由此可见，醉茄素A以浓度和时间双依赖的形式抑制胶质母细胞瘤U251-MG的增殖，且在作用U251-MG细胞48小时后的半数抑制浓度(IC50)约为1.37μΜ。
用含10％胎牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的DMEM高糖培养基培养基分别稀释醉茄素为表2的浓度，不同浓度的醉茄素A分别作用U251-MG细胞12、24和48小时后的细胞凋亡率见图2及表2。
表2醉茄素A在不同给药剂量下作用U251-MG不同时间的细胞凋亡率
用Annexin V-FITC(绿色荧光标记的膜结合蛋白V)和PI(propidium iodide,碘化丙啶)对药物处理后的细胞进行双染后，流式检测可将细胞分为四个群，分别是左上(Q1)、右上(Q2)、右下(Q3)和左下(Q4)，其中Q2和Q4分别代表晚期和早期凋亡，合在一起为总的凋亡率。因此，醉茄素A以浓度和时间双依赖的形式诱导U251-MG细胞的凋亡。
用含10％胎牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的DMEM高糖培养基培养基分别稀释醉茄素为表3的浓度，不同浓度的醉茄素A分别作用U251-MG细胞12、24和48小时后的线粒体膜电位的变化见图3及表3。
表3醉茄素A在不同给药剂量下作用U251-MG不同时间的线粒体膜电位变化
JC-1在浓度高时成二聚体状态发红光，在浓度低是为单体发绿光。在正常细胞中，带正电荷的JC-1会在带负电荷的线粒体中聚集从而发出强烈的红光。当线粒体膜电位下降时，JC-1无法在线粒体中聚集，从而使得红光减弱。JC-1染色后，流式可以将细胞分为四群，即左上(Q1)、右上(Q2)、右下(Q3)和左下(Q4)，其中Q2表示正常细胞，Q3表示线粒体膜电位下降的细胞。因此，醉茄素A以浓度和时间双依赖的形式诱导U251-MG细胞的线粒体膜电位的下降。
3μΜ的醉茄素A分别作用U251-MG细胞3、6、12、24和48小时后检测细胞凋亡相关蛋白的变化，结果如图4所示。cleaved-PARP1与cleaved-caspase 3/7的表达量随着醉茄素A作用时间的延长，不断增加，表明细胞凋亡被启动了。cleaved-caspase 9的蛋白水平也随着醉茄素A作用时间的延长而增加，表明线粒体通路参与了细胞凋亡程序的启动。cleaved-caspase 8的表达水平并不随着醉茄素A作用时间的延长而发生变化，表明醉茄素A诱导的U251-MG细胞凋亡并不涉及到死亡受体途径。
3μΜ的醉茄素A分别作用U251-MG细胞3、6、12、24和48小时后检测线粒体途径诱导凋亡低的相关蛋白变化，结果如图5所示。促凋亡蛋白Bax、Bak和抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的含量并不随着醉茄素A作用时间的变化而发生变化，说明醉茄素A诱导的U251-MG的凋亡与这些蛋白的总含量变化无关。而促凋亡蛋白Bim和Bad明显增加，说明醉茄素A可能是通过上调Bim和Bad来启动线粒体途径的凋亡。
实施例2
(1)用含10％胎牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的DMEM高糖培养基培养基分别稀释醉茄素为表4的浓度，不同浓度的醉茄素A分别作用U251-MG细胞12、24和48小时后的细胞存活率见图6及表4。
表4醉茄素A在不同给药剂量下作用U87-MG不同时间的细胞存活率
由此可见，醉茄素A以浓度和时间双依赖的形式抑制胶质母细胞瘤U87-MG的增殖，且在作用U87-MG细胞48小时后的半数抑制浓度(IC50)约为3.46μΜ。
用含10％胎牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的DMEM高糖培养基培养基分别稀释醉茄素为表5的浓度，不同浓度的醉茄素A分别作用U87-MG细胞12、24和48小时后的细胞凋亡率见图7及表5。
表5醉茄素A在不同给药剂量下作用U87-MG不同时间的细胞凋亡率
用Annexin V-FITC(显示通道1)和PI(显示通道3)对药物处理后的细胞进行双染后，流式检测可将细胞分为四个群，分别是左上(Q1)、右上(Q2)、右下(Q3)和左下(Q4)，其中Q2和Q4分别代表晚期和早期凋亡，合在一起为总的凋亡率。因此，醉茄素A以浓度和时间双依赖的形式诱导U87-MG细胞的凋亡。
用含10％胎牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的DMEM高糖培养基培养基分别稀释醉茄素为表6的浓度，不同浓度的醉茄素A分别作用U87-MG细胞12、24和48小时后的线粒体膜电位的变化见图8及表6。
表6醉茄素A在不同给药剂量下作用U87-MG不同时间的线粒体膜电位变化
JC-1在浓度高时成二聚体状态发红光，在浓度低是为单体发绿光。在正常细胞中，带正电荷的JC-1会在带负电荷的线粒体中聚集从而发出强烈的红光。当线粒体膜电位下降时，JC-1无法在线粒体中聚集，从而使得红光减弱。JC-1染色后，流式可以将细胞分为四群，即左上(Q1)、右上(Q2)、右下(Q3)和左下(Q4)，其中Q2表示正常细胞，Q3表示线粒体膜电位下降的细胞。因此，醉茄素A以浓度和时间双依赖的形式诱导U87-MG细胞的线粒体膜电位的下降。
3μΜ的醉茄素A分别作用U87-MG细胞3、6、12、24和48小时后检测细胞凋亡相关蛋白的变化，结果如图9所示。cleaved-PARP1与cleaved-caspase 3/7的表达量随着醉茄素A作用时间的延长，不断增加，表明细胞凋亡被启动了。cleaved-caspase 9的蛋白水平也随着醉茄素A作用时间的延长而增加，表明线粒体通路参与了细胞凋亡程序的启动。cleaved-caspase 8的表达水平并不随着醉茄素A作用时间的延长而发生变化，表明醉茄素A诱导的U87-MG细胞凋亡并不涉及到死亡受体途径。
3μΜ的醉茄素A分别作用U87-MG细胞3、6、12、24和48小时后检测线粒体途径诱导凋亡低的相关蛋白变化，结果如图10所示。促凋亡蛋白Bax、Bak和抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的含量并不随着醉茄素A作用时间的变化而发生变化，说明醉茄素A诱导的U87-MG的凋亡与这些蛋白的总含量变化无关。而促凋亡蛋白Bim和Bad明显增加，说明醉茄素A可能是通过上调Bim和Bad来启动线粒体途径的凋亡。

Claims (5)

1.如式I所示的醉茄素A在制备预防或治疗胶质母细胞瘤药物中的应用，
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的醉茄素A通过诱导细胞凋亡来实现抗肿瘤作用。
3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的醉茄素A通过线粒体通路来诱导细胞凋亡。
4.根据权利要求3的应用，其特征在于，所述的醉茄素A通过上调促凋亡蛋白Bad和Bim的表达水平来激活线粒体通路。
5.一种药物组合物在制备预防或治疗胶质母细胞瘤药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如式I所示的醉茄素A和药学上可接受的载体或赋形剂，
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