CN114870009A - 一种抗肿瘤联合组合物及其应用和抗肿瘤药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗肿瘤联合组合物及其应用和抗肿瘤药物，涉及抗肿瘤药物技术领域。一种抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：有效成分和免疫检查点抑制剂；有效成分包括小檗碱、黄芩苷和黄柏碱中的至少一种。本发明还提供了上述抗肿瘤联合组合物的应用和由上述抗肿瘤联合组合物制备的抗肿瘤药物。本发明可以联合用药治疗癌症，可以有效增强对肿瘤的抑制作用，提高对肿瘤的治疗效果。

Description

一种抗肿瘤联合组合物及其应用和抗肿瘤药物
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体而言，涉及一种抗肿瘤联合组合物及其应用和抗肿瘤药物。
背景技术
癌症是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，近来，根据《CA CANCER J CLIN》统计，在多个国家，癌症已经成为威胁人类生命的第一或第二大原因。癌症的治疗手段包括手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗等，但由于多种癌症在发现的时候已经失去了切除的时机，故手术治疗的应用范围很低；多数的化疗药物都没有专一性，所以会同时杀死进行细胞***的正常组织细胞，副作用较高；放射治疗的范围很窄，其效果仅能局限在接受照射的区域内；靶向治疗的疗效显著，但耐药基因的出现是目前阻碍进一步提高疗效的主要障碍。而近来出现的免疫治疗，已经被证明是***有效的方法，其中免疫检查点治疗已经在临床前研究以及临床研究取得了令人瞩目的成绩。
肿瘤免疫疗法是利用重新激活机体自身的免疫***，来打破肿瘤生存的内环境，使肿瘤细胞的免疫逃逸受到抑制，进而促使机体对肿瘤细胞的监视与清除作用得到恢复，从而有效的控制了肿瘤的生长。近些年，尽管免疫检查点阻断剂在肿瘤治疗中取得了重要进展，但由于肿瘤微环境成分非常复杂，对肿瘤细胞增殖、转移、耐药等起到不同促进作用。肿瘤微环境中存在很多炎症细胞，大多都是非特异性的免疫细胞，包括中性粒细胞，及骨髓来源的抑制性细胞等，这些细胞会抑制肿瘤微环境中的正向免疫功能，从而使正常免疫细胞不能攻击肿瘤细胞，导致肿瘤恶性增殖。肿瘤免疫微环境的复杂性和多样性影响了免疫疗法对肿瘤的治疗疗效。此外，免疫疗法在***时对免疫***的调节的复杂情况，如体内免疫细胞过度活跃；促进炎症的细胞因子增多；自身免疫抗体增多等，导致其疗效不够确切，因此急需开展针对免疫检查点的免疫组合治疗，提升其疗效，发挥其免疫治疗作用的机制。
同时，近年来研究发现，与常规治疗药物相比，天然产物具有多成分，多靶点和多通路的特征，可通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞因子达到抑制肿瘤生长的目的。因此，免疫疗法结合天然产物的组合疗法在肿瘤治疗领域中具有重大的潜力。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供抗肿瘤联合组合物，其可以联合用药治疗癌症，可以有效增强对肿瘤的抑制作用，提高对肿瘤的治疗效果。
本发明的第二个目的在于提供抗肿瘤联合组合物用于制备抗肿瘤药物的应用。
本发明的第三个目的在于提供抗肿瘤药物，其由抗肿瘤联合组合物制得。
本发明的实施例通过以下技术方案实现：
一种抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：有效成分和免疫检查点抑制剂；有效成分包括小檗碱、黄芩苷和黄柏碱中的至少一种。
进一步地，所述有效成分和免疫检查点抑制剂的质量比为1～2:1～2；所述小檗碱、黄芩苷和黄柏碱的质量比为1～3:1～3:1～3。
进一步地，所述小檗碱为小檗碱化合物或黄连的小檗碱提取物、所述黄芩苷为黄芩苷化合物或黄岑的黄芩苷提取物、所述黄柏碱为黄柏碱化合物或黄柏的黄柏碱提取物。
进一步地，所述小檗碱、黄芩苷和黄柏碱可来源于黄连、黄岑和黄柏的总提取物；所述黄连、黄岑和黄柏的质量比为1～2:1～2:1～2。
其中，黄连的小檗碱提取物、黄岑的黄芩苷提取物、黄柏的黄柏碱提取物和黄连、黄岑和黄柏的总提取物的提取方法为水煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法醇提和溶剂提取法中的至少一种。
进一步地，所述免疫检查点选自CTLA4、PD1、PDL1、BTLA、TIM3、LAG3、A2aR和杀伤细胞抑制性受体中的至少一种。
进一步地，所述免疫检查点选自PD1(编程性细胞死亡蛋白1；又称为CD279)；PDL1(PD1配体；又称为B7-H1)；BTLA(B和T淋巴细胞衰减因子；又称为CD272)；CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；又称为CD152)；TIM3(T-细胞膜蛋白3；又称为HAVcr2)；以及LAG3(淋巴细胞活化基因3；又称为CD233)中的一种或多种。
进一步地，所述免疫检查点抑制剂为抗CTLA4单克隆抗体、抗PD1单克隆抗体、抗PDL1单克隆抗体、抗BTLA单克隆抗体、抗TIM3单克隆抗体、抗LAG3单克隆抗体和抗A2aR单克隆抗体中的至少一种。
进一步地，所选免疫检查点选自PDL1(PD1配体；又称为B7-H1)，给药剂量为200ug/dose；BTLA(B和T淋巴细胞衰减因子；又称为CD272)，给药剂量为200ug/dose；CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；又称为CD152；ipilimumab)给药剂量为1820ug/dose；TIM3(T-细胞膜蛋白3；又称为HAVcr2)，给药剂量为250ug/dose。
免疫检查点意指整合到免疫***中的一系列抑制性通路，所述抑制性通路对于维持自身耐受性和调节外周组织中的生理免疫应答的持续时间和幅度以便于使附带组织损伤最小化而言是至关重要的。肿瘤生长与免疫检查点的调节紧密关联。肿瘤将对某些免疫检查点通路的控制假定为免疫抵抗，尤其是针对肿瘤抗原特异性的T细胞的主要机制。由于通过许多免疫检查点的信号转导由配体-受体相互作用引发，所述信号转导可以容易地由免疫检查点抑制剂(免疫检查点的抗体)来阻断或通过配体或受体的重组形式来调节。
一种抗肿瘤联合组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述肿瘤为肺癌、黑色素瘤、肾癌和乳腺癌中的至少一种。
进一步地，一种抗肿瘤药物，包括抗肿瘤联合组合物和医学上可接受的辅料、稀释剂、载体或赋形剂。
进一步地，所述抗肿瘤药物的剂型为片剂、口服剂和注射剂中的至少一种。
本发明实施例的技术方案具有如下优点：
1.本发明采用相应质量比例的有效成分小檗碱、黄芩苷和黄柏碱与免疫检查点抑制剂进行一定质量比例联用的药物组合物，可以有效增强对肿瘤的抑制作用，提高对肿瘤的治疗效果。
2.本发明提供的抗肿瘤联合组合物用于制备抗肿瘤药物的应用。
3.本发明提供的抗肿瘤药物，由抗肿瘤联合组合物制得，用于治疗肺癌、黑色素瘤、肾癌或乳腺癌。
附图说明
图1为实验例1-4提供的治疗方案简图；
图2为实验例1提供的不同处理条件下的肺癌肿瘤体积变化图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-PDL1-anti-PDL1组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-PDL1+SHT-CFQ-实施例1，anti-PDL1+SHT-TQW-实施例2；
图3为实验例1提供的不同处理条件下的肺癌肿瘤重量图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-PDL1-anti-PDL1组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-PDL1+SHT-CFQ-实施例1，anti-PDL1+SHT-TQW-实施例2；
图4为实验例1提供的不同处理条件下的肺癌小鼠生存曲线图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-PDL1-anti-PDL1组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-PDL1+SHT-CFQ-实施例1，anti-PDL1+SHT-TQW-实施例2；
图5为实验例1提供的不同处理条件下的肺癌肿瘤CD8+T细胞浸润量百分比图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-PDL1-anti-PDL1组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-PDL1+SHT-CFQ-实施例1，anti-PDL1+SHT-TQW-实施例2；
图6为实验例2提供的不同处理条件下的肾癌肿瘤体积变化图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-TIM3-anti-TIM3组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-TIM3+SHT-CFQ-实施例3，anti-TIM3+SHT-TQW-实施例4；
图7为实验例2提供的不同处理条件下的肾癌肿瘤重量图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-TIM3-anti-TIM3组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-TIM3+SHT-CFQ-实施例3，anti-TIM3+SHT-TQW-实施例4；
图8为实验例2提供的不同处理条件下的肾癌小鼠生存曲线图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-TIM3-anti-TIM3组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-TIM3+SHT-CFQ-实施例3，anti-TIM3+SHT-TQW-实施例4；
图9为实验例2提供的不同处理条件下的肾癌肿瘤CD8+T细胞浸润量百分比图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-TIM3-anti-TIM3组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-TIM3+SHT-CFQ-实施例3，anti-TIM3+SHT-TQW-实施例4；
图10为实验例3提供的不同处理条件下的乳腺癌肿瘤体积变化图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，ipilimumab-anti-CTLA4组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，ipilimumab+SHT-CFQ-实施例5，ipilimumab+SHT-TQW-实施例6；
图11为实验例3提供的不同处理条件下的乳腺癌肿瘤重量图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，ipilimumab-anti-CTLA4组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，ipilimumab+SHT-CFQ-实施例5，ipilimumab+SHT-TQW-实施例6；
图12为实验例3提供的不同处理条件下的乳腺癌小鼠生存曲线图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，ipilimumab-anti-CTLA4组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，ipilimumab+SHT-CFQ-实施例5，ipilimumab+SHT-TQW-实施例6；
图13为实验例3提供的不同处理条件下的乳腺癌肿瘤CD8+T细胞浸润量百分比图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，ipilimumab-anti-CTLA4组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，ipilimumab+SHT-CFQ-实施例5，ipilimumab+SHT-TQW-实施例6；
图14为实验例4提供的不同处理条件下的黑色素瘤肿瘤体积变化图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-BTLA-anti-BTLA组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-BTLA+SHT-CFQ-实施例7，anti-BTLA+SHT-TQW-实施例8；
图15分别为实验例4提供的不同处理条件下的黑色素瘤肿瘤重量图，其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-BTLA-anti-BTLA组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-BTLA+SHT-CFQ-实施例7，anti-BTLA+SHT-TQW-实施例8；
图16分别为实验例4提供的不同处理条件下的黑色素瘤小鼠生存曲线图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-BTLA-anti-BTLA组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-BTLA+SHT-CFQ-实施例7，anti-BTLA+SHT-TQW-实施例8；
图17为实验例4提供的不同处理条件下的黑色素瘤肿瘤CD8+T细胞浸润量百分比图；其中，不同小写字母代表两组之间显著性为p<0.05，相同字母代表两组之间无显著性；Control-对照组，anti-BTLA-anti-BTLA组，SHT-CFQ-有效成分组，SHT-TQW-提取物组，anti-BTLA+SHT-CFQ-实施例7，anti-BTLA+SHT-TQW-实施例8。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供的抗肿瘤联合组合物及其制备方法和应用进行具体说明。
实施例1
本实施例提供的抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：有效成分(SHT-CFQ)和抗PDL1单克隆抗体(anti-PDL1)；有效成分包括质量比为1:1:1的小檗碱化合物、黄芩苷化合物和黄柏碱化合物。
实施例2
本实施例提供的抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：提取物有效成分(SHT-TQW)和抗PDL1单克隆抗体(anti-PDL1)；提取物有效成分包括质量比为1:1:1的黄连、黄岑和黄柏的总提取物。
实施例3
本实施例提供的抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：有效成分(SHT-CFQ)和抗TIM3单克隆抗体(anti-TIM3)；有效成分包括质量比为1:2:1的小檗碱化合物、黄芩苷化合物和黄柏碱化合物。
实施例4
本实施例提供的抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：提取物有效成分(SHT-TQW)和抗TIM3单克隆抗体(anti-TIM3)；提取物有效成分包括质量比为1:2:1的黄连、黄岑和黄柏的总提取物。
实施例5
本实施例提供的抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：有效成分(SHT-CFQ)和抗CTLA4单克隆抗体(ipilimumab)；有效成分包括质量比为2:1:1的小檗碱化合物、黄芩苷化合物和黄柏碱化合物。
实施例6
本实施例提供的抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：提取物有效成分(SHT-TQW)和抗CTLA4单克隆抗体(ipilimumab)；提取物有效成分包括质量比为2:1:1的黄连、黄岑和黄柏的总提取物。
实施例7
本实施例提供的抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：有效成分(SHT-CFQ)和抗BTLA单克隆抗体(anti-BTLA)；有效成分包括质量比为1:1:2的小檗碱化合物、黄芩苷化合物和黄柏碱化合物。
实施例8
本实施例提供的抗肿瘤联合组合物，包括以下联合药物：提取物有效成分(SHT-TQW)和抗BTLA单克隆抗体(anti-BTLA)；提取物有效成分包括质量比为1:1:2的黄连、黄岑和黄柏的总提取物。
实验例1：评估抗肿瘤联合组合物在肺癌小鼠中的抗肿瘤作用
1.实验材料和方法
1.1.实验动物
实验动物采用健康SPF级雄性C57BL/6小鼠，购自扬州大学比较医学中心。实验前适应性喂养1周，自由采食和饮水；试验动物房温度控制为22℃(±3℃)，相对湿度至少保持30％，不超过70％，采用人工照明，保持12h光照和12h黑暗交替。
1.2.细胞培养
Lewis鼠源性肺腺癌细胞(LLC)，购自赛百慷(上海)生物技术有限公司(ICellBioscience Inc)。使用90％的DMEM培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium，GibcoBRL,USA)，10％FBS胎牛血清(fetal bovine serum，Gibco BRL,USA)，添加青霉素(penicillin G，100U/mL)和链霉素(streptomycin，100mg/mL)在5％CO2、95％O2的37℃恒温恒湿培养箱中培养。每隔3～4d，细胞长到70～90％时，用含0.2％的胰酶、0.02％的EDTA消化传代。
1.3.小鼠肺癌肿瘤模型建立
C57BL/6小鼠适应性喂养1周，LLC细胞数量培养足够后，将200ul的1×107个/ml的LLC细胞皮下注射到小鼠右侧腋下，进行接种造模。
1.4.实验分组及给药
治疗从小鼠肺癌肿瘤体积达到80mm3时开始，治疗过程中每天测量肿瘤体积，称量小鼠重量。将接种建造肺癌肿瘤模型成功的120只C57BL/6小鼠随机分为6组，每组20只，进行标记编号。分组后，每组每日均正常饲养。实验动物分组如下：对照组(Control，也是模型组)、anti-PDL1组(anti-PDL1)、有效成分组(SHT-CFQ，质量比为1:1:1的小檗碱化合物、黄芩苷化合物和黄柏碱化合物)、提取物组(SHT-TQW，质量比为1:1:1的黄连、黄岑和黄柏的总提取物)、实施例1(anti-PDL1+SHT-CFQ)、实施例2(anti-PDL1+SHT-TQW)。
其中每个组别的给药处理如下：1)对照组：按图1安排，从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul生理盐水，每天一次；2)anti-PDL1组：50mg抗PDL1单克隆抗体溶于50mlbuffer中，即得1000ug/ml的anti-PDL1溶液，按图1安排，每隔2天，每只小鼠腹腔注射200ul(200ug)anti-PDL1溶液；3)有效成分组：按图1安排，从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul有效成分组溶液，实际药物给药量为15mg/kg/只；4)提取物组：从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul提取物组溶液，实际药物给药量为10mg/kg/只；5)实施例1：按上述anti-PDL1组和有效成分组给药时间和方式同时对小鼠进行给药，每只小鼠腹腔注射200ul(200ug)anti-PDL1溶液，灌胃200ul(15mg/kg)有效成分组溶液；6)实施例2：按上述anti-PDL1组和提取物组给药时间和方式同时对小鼠进行给药，每只小鼠腹腔注射200ul(200ug)anti-PDL1溶液，灌胃200ul(10mg/kg)提取物组溶液。
1.5.实验指标及结果统计
从接种造模当天开始，每天用游标卡尺测量小鼠肿瘤大小，并计算记录其体积，结果如图2所示。同时，每天检测小鼠生理状态(小鼠体重)、肿瘤负重(肿瘤重量不超过小鼠原始体重的5％)、肿瘤直径(单边长度不超过20mm)、肿瘤状态(肿瘤溃烂或造成周围组织感染/坏死)作为小鼠人道终止指标，并记录每个小鼠达到人道终止指标的时间，绘制生存曲线图，结果如图4所示。造模第20天每组取10只小鼠人道终止，取出肿瘤并称量记录，结果如图3所示。
将肿瘤组织剪碎，在DNA酶I(Beyotime Biotechnology,货号：D7073)、胶原酶IV(Gibco,货号：17104-019)，透明质酸酶(YuanYe Biotechnology，货号：S10060)，分散酶II(YuanYe Biotechnology,货号：S25046)的混合物中37℃下消化30min。然后用40μm(BIOLOGIX)的细胞筛网过滤，加入红细胞裂解液(Beyotime Biotechnology)裂解5min，离心，1％FBS重悬，得到单细胞悬液。取1×106个细胞，在室温下用CD16/CD32抗体(Biogems，货号：08212-20-100)封闭10min后，用T细胞抗体PE-Cy7-CD45(BioLegend,货号：103114)，APC-CD3e(Biogems,货号：05122-80-25)，PE-CD8a(Biolegend,货号：100707)室温避光染色30min，分析肿瘤组织中的CD8+T细胞的浸润量；结果如图5所示。
1.6.实验结果
从图2和图3中可以看出，相比于对照组，anti-PDL1组、有效成分组、提取物组、实施例1、实施例2显著降低小鼠肿瘤体积和肿瘤重量。其中，anti-PDL1组、有效成分组、提取物组三组显示了同一个水平的治疗效果，而有效成分组则优于anti-PDL1组，但是与提取物组之间并没有显著的差异。此外，实施例1和实施例2的治疗效果显著高于anti-PDL1组、有效成分组和提取物组。
从图4可以看出，相比于对照组，anti-PDL1组、有效成分组、提取物组、实施例1、实施例2延长了小鼠的生存时间。其中，有效成分组、实施例1、实施例2这三组对小鼠生存时间的延长最为显著。
从图5可以看出，相比于对照组，anti-PDL1组、有效成分组、提取物组、实施例1、实施例2则显著提升了肿瘤组织中CD8+T细胞的数量。其中，实施例1和实施例2中的CD8+T细胞数量最多，显著高于有效成分组、提取物组中的CD8+T细胞数量。同时，实施例2对肿瘤组织中CD8+T细胞浸润的改善最为显著。
这些结果表明，有效成分组/提取物具有良好的抗肿瘤效果，并与anti-PDL1联用后显著增强免疫治疗中的抗肿瘤效果。
实验例2：评估抗肿瘤联合组合物在肾癌小鼠中的抗肿瘤作用
1.实验材料和方法
1.1.实验动物
实验动物采用健康SPF级雄性BALB/c小鼠，购自扬州大学比较医学中心。实验前适应性喂养1周，自由采食和饮水；试验动物房温度控制为22℃(±3℃)，相对湿度至少保持30％，不超过70％，采用人工照明，保持12h光照和12h黑暗交替。
1.2.细胞培养
人肾癌786-O细胞，购自郑州鼎国生物技术有限公司。使用90％的PRMI 1640培养基(Gibco BRL,USA)，10％FBS胎牛血清(fetal bovine serum，Gibco BRL,USA)，添加青霉素(penicillin G，100U/mL)和链霉素(streptomycin，100mg/mL)在5％CO2、95％O2的37℃恒温恒湿培养箱中培养。每隔3～4d，细胞长到70～90％时，用含0.2％的胰酶、0.02％的EDTA消化传代。
1.3.小鼠肾癌肿瘤模型建立
BALB/c小鼠适应性喂养1周，786-O细胞数量培养足够后，将200ul的1×107个/ml的786-O细胞皮下注射到小鼠右侧腋下，进行接种造模。
1.4.实验分组及给药
治疗从小鼠肾癌肿瘤体积达到80mm3时开始，治疗过程中每天测量肿瘤体积，称量小鼠重量。将接种建造肾癌肿瘤模型成功的120只BALB/c小鼠随机分为6组，每组20只，进行标记编号。分组后，每组每日均正常饲养。实验动物分组如下：对照组(Control，也是模型组)、anti-TIM3组(anti-TIM3)、有效成分组(SHT-CFQ，质量比为1:2:1的小檗碱化合物、黄芩苷化合物和黄柏碱化合物)、提取物组(SHT-TQW，质量比为1:2:1的黄连、黄岑和黄柏的总提取物)、实施例3(anti-TIM3+SHT-CFQ)、实施例4(anti-TIM3+SHT-TQW)。
其中每个组别的给药处理如下：1)对照组：按图1安排，从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul生理盐水，每天一次；2)anti-TIM3组：62.5mg抗TIM3单克隆抗体溶于50mlbuffer中，即得1250ug/ml的anti-TIM3溶液，按图1安排，每隔2天，每只小鼠腹腔注射200ul(250ug)anti-TIM3溶液；3)有效成分组：按图1安排，从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul有效成分组溶液，实际药物给药量为15mg/kg/只；4)提取物组：从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul提取物组溶液，实际药物给药量为10mg/kg/只；5)实施例3：按上述anti-TIM3组和有效成分组给药时间和方式同时对小鼠进行给药，每只小鼠腹腔注射200ul(250ug)anti-TIM3溶液，灌胃200ul(15mg/kg)有效成分组溶液；6)实施例42：按上述anti-TIM3组和提取物组给药时间和方式同时对小鼠进行给药，每只小鼠腹腔注射200ul(250ug)anti-TIM3溶液，灌胃200ul(10mg/kg)提取物组溶液。
1.5.实验指标及结果统计
从接种造模当天开始，每天用游标卡尺测量小鼠肿瘤大小，并计算记录其体积，结果如图6所示。同时，每天检测小鼠生理状态(小鼠体重)、肿瘤负重(肿瘤重量不超过小鼠原始体重的5％)、肿瘤直径(单边长度不超过20mm)、肿瘤状态(肿瘤溃烂或造成周围组织感染/坏死)作为小鼠人道终止指标，并记录每个小鼠达到人道终止指标的时间，绘制生存曲线图，结果如图8所示。造模第20天每组取10只小鼠人道终止，取出肿瘤并称量记录，结果如图7所示。
取新鲜肿瘤组织，按照实验例1中相同的处理方法，分析肿瘤组织中的CD8+T细胞的浸润量，结果如图9所示。
1.6.实验结果
从图6和图7中可以看出，相比于对照组，anti-TIM3组、有效成分组、提取物组、实施例3、实施例4显著降低小鼠肿瘤体积和肿瘤重量。其中，anti-TIM3组、有效成分组、提取物组三组显示了同一个水平的治疗效果，而实施例3和实施例4的治疗效果显著高于anti-TIM3组、有效成分组、提取物组。
从图8可以看出，相比于对照组，anti-TIM3组、有效成分组、提取物组、实施例3、实施例4延长了小鼠的生存时间。其中，anti-TIM3组、有效成分组、提取物组三组对小鼠的生存时间延长效果并没有显著差异。但是，实施例3和实施例4对生存时间延长效果则显著优于anti-TIM3组、有效成分组、提取物组。
从图9可以看出，相比于对照组，anti-TIM3组、有效成分组、提取物组、实施例3、实施例4提升了肿瘤组织中CD8+T细胞的数量。其中，有效成分组和提取物组肿瘤组织中的CD8+T细胞的数量高于anti-TIM3组。此外，实施例3和实施例4中的CD8+T细胞数量最多，对肿瘤组织中CD8+T细胞浸润的改善最为显著。
这些结果表明，有效成分组/提取物具有良好的抗肿瘤效果，并与anti-TIM3联用后显著增强免疫治疗中的抗肿瘤效果。
实验例3：评估抗肿瘤联合组合物在乳腺癌小鼠中的抗肿瘤作用
1.实验材料和方法
1.1.实验动物
实验动物采用健康SPF级雄性C57BL/6小鼠，购自扬州大学比较医学中心。实验前适应性喂养1周，自由采食和饮水；试验动物房温度控制为22℃(±3℃)，相对湿度至少保持30％，不超过70％，采用人工照明，保持12h光照和12h黑暗交替。
1.2.细胞培养
乳腺癌细胞(4T1)，购自赛业(广州)生物技术有限公司。90％的RPMI-1640培养基(Gibco BRL,USA)，10％FBS胎牛血清(fetal bovine serum，Gibco BRL,USA)，添加青霉素(penicillin G，100U/mL)和链霉素(streptomycin，100mg/mL)在5％CO2、95％O2的37℃恒温恒湿培养箱中培养。每隔3～4d，细胞长到70～90％时，用含0.2％的胰酶、0.02％的EDTA消化传代。
1.3.小鼠乳腺癌肿瘤模型建立
C57BL/6小鼠适应性喂养1周，4T1细胞数量培养足够后，将200ul的1×107个/ml的4T1细胞皮下注射到小鼠右侧腋下，进行接种造模。
1.4.实验分组及给药
治疗从小鼠乳腺癌肿瘤体积达到80mm3时开始，治疗过程中每天测量肿瘤体积，称量小鼠重量。将接种建造乳腺癌肿瘤模型成功的120只C57BL/6小鼠随机分为6组，每组20只，进行标记编号。分组后，每组每日均正常饲养。实验动物分组如下：对照组(Control，也是模型组)、anti-CTLA4组(ipilimumab)、有效成分组(SHT-CFQ，质量比为2:1:1的小檗碱化合物、黄芩苷化合物和黄柏碱化合物)、提取物组(SHT-TQW，质量比为2:1:1的黄连、黄岑和黄柏的总提取物)、实施例5(ipilimumab+SHT-CFQ)、实施例6(ipilimumab+SHT-TQW)。
其中每个组别的给药处理如下：1)对照组：按图1安排，从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul生理盐水，每天一次；2)anti-CTLA4组：910mg ipilimumab溶于100ml buffer中，即得9.1mg/ml的ipilimumab溶液，按图1安排，每隔2天，每只小鼠腹腔注射200ul(1820ug)ipilimumab溶液；3)有效成分组：按图1安排，从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul有效成分组溶液，实际药物给药量为15mg/kg/只；4)提取物组：从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul提取物组溶液，实际药物给药量为10mg/kg/只；5)实施例5：按上述anti-CTLA4组和有效成分组给药时间和方式同时对小鼠进行给药，每只小鼠腹腔注射200ul(1820ug)ipilimumab溶液，灌胃200ul(15mg/kg)有效成分组溶液；6)实施例6：按上述anti-CTLA4组和提取物组给药时间和方式同时对小鼠进行给药，每只小鼠腹腔注射200ul(1820ug)ipilimumab溶液，灌胃200ul(10mg/kg)提取物组溶液。
1.5.实验指标及结果统计
从接种造模当天开始，每天用游标卡尺测量小鼠肿瘤大小，并计算记录其体积，结果如图10所示。同时，每天检测小鼠生理状态(小鼠体重)、肿瘤负重(肿瘤重量不超过小鼠原始体重的5％)、肿瘤直径(单边长度不超过20mm)、肿瘤状态(肿瘤溃烂或造成周围组织感染/坏死)作为小鼠人道终止指标，并记录每个小鼠达到人道终止指标的时间，绘制生存曲线图，结果如图12所示。造模第20天每组取10只小鼠人道终止，取出肿瘤并称量记录，结果如图11所示。
取新鲜肿瘤组织，按照实验例1中相同的处理方法，分析肿瘤组织中的CD8+T细胞的浸润量，结果如图13所示。
1.6.实验结果
从图10和图11中可以看出，相比于对照组，anti-CTLA4组、有效成分组、提取物组、实施例5、实施例6显著降低小鼠肿瘤体积和肿瘤重量。其中，anti-CTLA4组、有效成分组、提取物组三组显示了同一个水平的治疗效果，而实施例5和实施例6的治疗效果显著高于anti-CTLA4组、有效成分组、提取物组。
从图12可以看出，相比于对照组，anti-CTLA4组、提取物组、实施例5、实施例6延长了小鼠的生存时间。其中，anti-CTLA4组、提取物组、实施例5这三组对小鼠生存时间的延长效果并没有显著差异。此外，实施例6对对小鼠生存时间的延长效果最为显著。
从图13可以看出，相比于对照组，虽然在乳腺癌小鼠模型中anti-CTLA4组对CD8+T细胞浸润的改善并不显著，但是有效成分组、提取物组、实施例5、实施例6提升了肿瘤组织中CD8+T细胞数量。同时，实施例5和实施例6的肿瘤组织中CD8+T细胞的数量显著高于anti-CTLA4组、有效成分组、提取物组，其中实施例6的提升效果最显著。
这些结果表明，有效成分组/提取物具有良好的抗肿瘤效果，并与anti-CTLA4联用后显著增强免疫治疗中的抗肿瘤效果。
实验例4：评估抗肿瘤联合组合物在黑色素瘤小鼠中的抗肿瘤作用
1.实验材料和方法
1.1.实验动物
实验动物采用健康SPF级雄性C57BL/6小鼠，购自扬州大学比较医学中心。实验前适应性喂养1周，自由采食和饮水；试验动物房温度控制为22℃(±3℃)，相对湿度至少保持30％，不超过70％，采用人工照明，保持12h光照和12h黑暗交替。
1.2.细胞培养
黑色素瘤细胞(B16/F10)，购自中科院上海细胞库。使用90％的DMEM培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium，Gibco BRL,USA)，10％FBS胎牛血清(fetalbovine serum，Gibco BRL,USA)，添加青霉素(penicillin G，100U/mL)和链霉素(streptomycin，100mg/mL)在5％CO2、95％O2的37℃恒温恒湿培养箱中培养。每隔3～4d，细胞长到70～90％时，用含0.2％的胰酶、0.02％的EDTA消化传代。
1.3.小鼠黑色素瘤肿瘤模型建立
C57BL/6小鼠适应性喂养1周，B16/F10细胞数量培养足够后，将200ul的1×107个/ml的B16/F10细胞皮下注射到小鼠右侧腋下，进行接种造模。
1.4.实验分组及给药
治疗从小鼠黑色素瘤体积达到80mm3时开始，治疗过程中每天测量肿瘤体积，称量小鼠重量。将接种建造黑色素瘤肿瘤模型成功的120只C57BL/6小鼠随机分为6组，每组20只，进行标记编号。分组后，每组每日均正常饲养。实验动物分组如下：对照组(Control，也是模型组)、anti-BTLA组(anti-BTLA)、有效成分组(SHT-CFQ，质量比为1:1:2的小檗碱化合物、黄芩苷化合物和黄柏碱化合物)、提取物组(SHT-TQW，质量比为1:1:2的黄连、黄岑和黄柏的总提取物)、实施例7(anti-BTLA+SHT-CFQ)、实施例8(anti-BTLA+SHT-TQW)。
其中每个组别的给药处理如下：1)对照组：按图1安排，从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul生理盐水，每天一次；2)anti-BTLA组：50mg抗BTLA单克隆抗体溶于50mlbuffer中，即得1000ug/ml的anti-BTLA溶液，按图1安排，每隔2天，每只小鼠腹腔注射200ul(200ug)anti-BTLA溶液；3)有效成分组：按图1安排，从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul有效成分组溶液，实际药物给药量为15mg/kg/只；4)提取物组：从治疗第1天开始，每只小鼠灌胃200ul提取物组溶液，实际药物给药量为10mg/kg/只；5)实施例7：按上述anti-BTLA组和有效成分组给药时间和方式同时对小鼠进行给药，每只小鼠腹腔注射200ul(200ug)anti-BTLA溶液，灌胃200ul(15mg/kg)有效成分组溶液；6)实施例8：按上述anti-BTLA组和提取物组给药时间和方式同时对小鼠进行给药，每只小鼠腹腔注射200ul(200ug)anti-BTLA溶液，灌胃200ul(10mg/kg)提取物组溶液。
1.5.实验指标及结果统计
从接种造模当天开始，每天用游标卡尺测量小鼠肿瘤大小，并计算记录其体积，结果如图14所示。同时，每天检测小鼠生理状态(小鼠体重)、肿瘤负重(肿瘤重量不超过小鼠原始体重的5％)、肿瘤直径(单边长度不超过20mm)、肿瘤状态(肿瘤溃烂或造成周围组织感染/坏死)作为小鼠人道终止指标，并记录每个小鼠达到人道终止指标的时间，绘制生存曲线图，结果如图16所示。小鼠人道终止，取出肿瘤并称量记录，结果如图15所示。
取新鲜肿瘤组织，按照实验例1中相同的处理方法，分析肿瘤组织中的CD8+T细胞的浸润量，结果如图17所示。
1.6.实验结果
从图14和图15中可以看出，相比于对照组，anti-BTLA组、有效成分组、提取物组、实施例7、实施例8显著降低小鼠肿瘤体积和肿瘤重量。其中，anti-BTLA组、有效成分组、提取物组三组显示了同一个水平的治疗效果。同时，实施例7和实施例8的治疗效果最为显著。
从图16可以看出，相比于对照组，anti-BTLA1组、提取物组、实施例7、实施例8延长了小鼠的生存时间。
从图17可以看出，相比于对照组，anti-BTLA组、有效成分组、提取物组、实施例7、实施例8提升了肿瘤组织中CD8+T细胞数量。其中，实施例7和实施例8的肿瘤组织中CD8+T细胞的数量显著高于anti-BTLA组、有效成分组、提取物组。
这些结果表明，有效成分组/提取物具有良好的抗肿瘤效果，并与anti-BTLA联用后显著增强免疫治疗中的抗肿瘤效果。
综上，本发明提供的抗肿瘤联合组合物，通过一定比例的有效成分小檗碱、黄芩苷和黄柏碱和免疫检查点抑制剂进行一定比例的联合使用，可以有效增强对肿瘤的抑制作用，提高对肿瘤的治疗效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种抗肿瘤联合组合物，其特征在于，包括以下联合药物：有效成分和免疫检查点抑制剂；有效成分包括小檗碱、黄芩苷和黄柏碱中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤联合组合物，其特征在于，所述有效成分和免疫检查点抑制剂的质量比为1～2:1～2；所述小檗碱、黄芩苷和黄柏碱的质量比为1～3:1～3:1～3。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤联合组合物，其特征在于，所述小檗碱为小檗碱化合物或黄连的小檗碱提取物、所述黄芩苷为黄芩苷化合物或黄岑的黄芩苷提取物、所述黄柏碱为黄柏碱化合物或黄柏的黄柏碱提取物。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤联合组合物，其特征在于，所述小檗碱、黄芩苷和黄柏碱可来源于黄连、黄岑和黄柏的总提取物；所述黄连、黄岑和黄柏的质量比为1～2:1～2:1～2。
5.根据权利要求1所述的抗肿瘤联合组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为抗CTLA4单克隆抗体、抗PD1单克隆抗体、抗PDL1单克隆抗体、抗BTLA单克隆抗体、抗TIM3单克隆抗体、抗LAG3单克隆抗体和抗A2aR单克隆抗体中的至少一种。
6.权利要求1～5任一项所述的抗肿瘤联合组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、黑色素瘤、肾癌和乳腺癌中的至少一种。
8.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括权利要求1～6任一项所述的抗肿瘤联合组合物和医学上可接受的辅料、稀释剂、载体或赋形剂。
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