CN105189515B - 作为溴结构域抑制剂的呋喃并吡啶类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型化合物、含有该化合物的药物组合物并且涉及它们在治疗中的用途。

Description

作为溴结构域抑制剂的呋喃并吡啶类
发明领域
本发明涉及新型化合物、含有该化合物的药物组合物并且涉及它们在治疗中的用途。
发明背景
真核生物的基因组在细胞核中是高度组织的。双螺旋DNA的长链缠绕着组蛋白八聚体（最常见地包括组蛋白H2A、H2B H3和H4的两个拷贝），形成核小体。然后该基本单元受到核小体的聚集和折叠的进一步压缩，形成高度缩合的染色质结构。一系列不同状态的缩合是可能的，该结构的紧密度在细胞周期期间会发生变化，而在细胞分化过程期间为最紧密。染色质结构在调节基因转录中起关键作用，这不可能从高度缩合的染色质中有效地发生。染色质结构受一系列组蛋白、特别是组蛋白H3和H4的翻译后修饰的控制，并且最常见地是在延伸至髓核小体结构之外的组蛋白尾端内。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化。这些外遗传标记被特定的酶类写入和擦去，其将标记置于组蛋白尾端内的特定残基上，由此形成外遗传密码，然后其被细胞翻译，以允许染色质结构的基因特异性调节，从而转录。
组蛋白乙酰化最通常地与基因转录的活化相关，因为修饰通过改变静电而减轻DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除这种物理变化外，特定的蛋白识别并结合至组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基以读出该外遗传密码。溴结构域（Bromodomain）是通常但并非专门在组蛋白环境中结合至乙酰化赖氨酸残基的蛋白内的小（约110个氨基酸）的不同结构域。存在一个已知含有溴结构域的约50种蛋白的家族，它们在细胞内具有一系列功能。
含有溴结构域的蛋白的BET家族包括4种蛋白（BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，它们含有能紧密结合至两个乙酰化赖氨酸残基的串联的溴结构域，增加相互作用的特异性。从各BET蛋白的N-末端开始编号，串联的溴结构域通常标记为结合结构域1(BD1)和结合结构域2(BD2) (Chung et al, J Med. Chem. 2011, 54, 3827-3838)。
已经发现了抑制溴结构域与其关联性乙酰化蛋白的结合的一类新型化合物，更具体地为抑制BET家族溴结构域对乙酰化赖氨酸残基的结合的一类化合物，进一步更具体地为经由结合结构域1 (BD1)选择性地抑制BET家族溴结构域的结合和功能的一类化合物。下文中将这样的化合物称作“溴结构域抑制剂”。
发明内容
在本发明的第一方面中，提供式(I)的化合物或其盐，更具体地是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
。
在本发明的第二方面中，提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的第三方面中，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于适应（indicated）溴结构域抑制剂的疾病或病症的治疗。
在本发明的第四方面中，提供一种有需要的对象中的适应溴结构域抑制剂的疾病或病症的治疗方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第五方面中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于适应溴结构域抑制剂的疾病或病症的治疗的药物中的用途。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物或其盐:
其中:
V是N或C-R2
W是N或C-R8；
X是N、CH或C(CH3)；
Y是N或C-R5；
Z是N或C-R15；
Q是N或CH；
R1是C1-4 烷基或氘代C1-4 烷基；
R2存在时，则其为H、OH、C1-4烷基、卤素、-CF3、-NH2、-OC1-4烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)C1-4烷基、-N(CH3)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)C1-4亚烷基NH2、-N(CH3)C(O)NH2、-N(CH3)C(O)C1-4亚烷基NH2、-NHC2-4亚烷基OCH3、-N(CH3)C2-4亚烷基OCH3、-OC2-4亚烷基OCH3、-OC2-4亚烷基OH，或者
R2是选自-G-CH2CH(R3)(R4)、-G-CH(R3)(R4)和-G-R3的基团，其中
G是NH、N(CH3)、O、C(O)NH或NHC(O)；
R3是苯基、吡啶基、C3-7环烷基或任选被=O取代的杂环；并且
R4是H或C1-4 烷基；
R5存在时，则其为H、C1-4烷基、卤素、-CF3、CN、OH、-OC1-4 烷基、-CH2NH2、-OCF3、-SO2CH3、-C(O)NHC1-4烷基或-CO2H；
R6是-NR11R12或基团；
D是CH或N；
E是N、O、CH或SO2；
R7存在时，则其为H、OH、C1-4烷基、-NH2、-SO2C1-4烷基、-SO2苯基、-SO2苄基、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-C(O)C1-4烷基、-C(O)苯基；
R8存在时，则其为H、C1-4烷基、卤素、-CF3、CN、OH、-OC1-4烷基、-OC2-4亚烷基OC1-4烷基、-OCF3、-OC1-4亚烷基F、-OC1-4亚烷基CHF2、-OC2-4亚烷基OH、-O苯基、-OC1-4亚烷基苯基、-NHC3-7环烷基、-NHC1-4亚烷基C3-7环烷基、-OC3-7环烷基、-OC1-4亚烷基C3-7环烷基、-NHC4-6杂环-NHC1-4亚烷基C4-6杂环、-OC4-6杂环或-OC1-4亚烷基C4-6杂环，其中所述C3-7环烷基或所述C4-6杂环各自任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、氧代、C1-4烷基和-NH2；或者
R8和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被氧代取代的杂环；
R9是H、C1-4烷基、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、卤素、OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH3)2、-CH2OC1-4烷基或-CH2OCH2C3-7环烷基；
R10是H、C1-4烷基、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、卤素、OH、-OC1-4烷基或氧代；
R11是H、C1-4烷基或SO2CH3；
R12是H、C1-4烷基、C2-4亚烷基NHR13、SO2CH3、杂环或包含SO2的杂环；
R13是H或SO2CH3；
R14是H或C1-4烷基；
R15是H、C1-4烷基或NHC(O)C1-4烷基；
R16是H或C1-4烷基；并且
n和m各自是独立选自0、1和2的整数；其中V、W、X、Y和Z的不超过2个为N。
在一个实施方案中，V是C-R2。在另一个实施方案中，V是N。
在一个实施方案中，W是C-R8。在另一个实施方案中，W是N。
在一个实施方案中，R8是H、OH、-OC1-4烷基、-OC2-4亚烷基OCH3、-OC1-4亚烷基F、-OC1-4亚烷基CHF2、-OC2-4亚烷基OH、-NHCH2C3-7环烷基、-OC3-7环烷基、-OCH2 C3-7环烷基、-O-C4-6杂环、-OCH2C4-6杂环或-OCH2CH2C4-6杂环，其中所述C3-7环烷基或所述C4-6杂环各自任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟和氧代。在另一个实施方案中，R8是H、OH、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OCH3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OH、-NHCH2环丙基、-O环丙基、-OCH2环丙基、-O四氢呋喃基、-O氧杂环丁基、-OCH2四氢呋喃基、-OCH2氧杂环丁基或-OCH2CH2吡咯烷基，其中，所述C3-7环烷基或所述C4-6杂环各自任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟和氧代。在一个实施方案中，R8是H、C1-4烷基或-OCH2C3-7环烷基。在另一个实施方案中，R8是H、甲基、乙基或–OCH2环丙基。在另一个实施方案中，R8是H。在另一个实施方案中，R8是-OCH2环丙基。在另一个实施方案中，R8是-OCH2氧杂环丁烷。在又一个实施方案中，R8是(R)-OCH2-2-氧杂环丁烷。
在一个实施方案中，R8和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被氧代取代的杂环。在另一个实施方案中，R8和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被氧代取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
在一个实施方案中，X是CH。在另一个实施方案中，X是C(CH3)。在又一个实施方案中，X是N。
在一个实施方案中，Y是C-R5。在另一个实施方案中，Y是N。
在一个实施方案中，R5是H、-CH3、-CH2CH3、卤素、-CF3、CN、OH、-OCH3、-CH2NH2、-OCF3、-SO2CH3、-C(O)NHCH2CH3或-CO2H。在另一个实施方案中，R5是H、-CF3、CN、-OCH3、-CH2NH2或-SO2CH3。在另一个实施方案中，R5是H、-OCH3或-CH2NH2。在又一个实施方案中，R5是H或-OCH3。
在一个实施方案中，Z是N。在另一个实施方案中，Z是C-R15。
在一个实施方案中，R15是H。
在一个实施方案中，Q是CH。在另一个实施方案中，Q是N。
在一个实施方案中，R1是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R1是甲基。
在一个实施方案中，R2是H、-NH2、-OC1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基、-N(CH3)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)C1-4亚烷基NH2或–OC2-4亚烷基OCH3。在另一个实施方案中，R2是H、OH、甲基、氟、氯、-CF3、-NH2、-OCH3、-OCH(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)Me、-NCH(CH3)CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OH或-OCH(CH3)CH2OCH3。在另一个实施方案中，R2是H、-OCH3、-OCH(CH3)2、-NHC(O)Me、-NCH(CH3)CH2OCH3或-N(CH3)CH2CH2OCH3。在另一个实施方案中，R2是H、-OC1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基或-N(CH3)C(O)C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2是H、-OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3或-N(CH3)C(O)CH3。在另一个实施方案中，R2是H、-NH2、-OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-N(CH3)C(O)CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在另一个实施方案中，R2是H。 在另一个实施方案中，R2是-NHC(O)CH3。在另一个实施方案中，R2是基团-G-CH(R3)(R4)。在另一个实施方案中，R2是基团-G-CH2CH(R3)(R4)。在又一个实施方案中，R2是基团-G-R3。
在一个实施方案中，G是NH、N(CH3)、O或NHC(O)。在另一个实施方案中，G是NH、O或NHC(O)。在另一个实施方案中，G是N(CH3)。在另一个实施方案中，G是NHC(O)。在另一个实施方案中，G是NH。在又一个实施方案中，G是O。
在一个实施方案中，R3是苯基、吡啶基、环丙基、四氢吡喃基、吡咯烷基或被=O取代的吡咯烷基。在另一个实施方案中，R3选自：
在又一个实施方案中，R3选自：
。
在一个实施方案中，R4是H或甲基。在另一个实施方案中，R4是H。在又一个实施方案中，R4是甲基。
在一个实施方案中，R6是-NR11R12。
在一个实施方案中，R11是H或甲基。在另一个实施方案中，R11是H。
在一个实施方案中，R12是-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-SO2CH3、-CH3或。在另一个实施方案中，R12是-CH2CH2NHR13并且R13是H。
在一个实施方案中，R6是基团
。
在一个实施方案中，D是CH。在另一个实施方案中，D是N。
在一个实施方案中，E是N、O或CH。在另一个实施方案中，E是N。在另一个实施方案中，E是O。在另一个实施方案中，E是CH。在又一个实施方案中，E是SO2。
在一个实施方案中，R7是H、甲基、乙基、异丙基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3或-C(O)苯基。在另一个实施方案中，R7是H或-SO2CH3。在又一个实施方案中，R7是-SO2CH3。
在一个实施方案中，R9是H、甲基、乙基、丁基、-CONH2、-CO2CH3、-CF3、氟、OH或–OCH3。在另一个实施方案中，R9是H、甲基或氟。在另一个实施方案中，R9是H或甲基。
在一个实施方案中，R10是H、甲基或氟。在另一个实施方案中，R10是H或氟。
在一个实施方案中，R9和R10连接于相同的原子。在另一个实施方案中，R9和R10连接于不同的原子。
在一个实施方案中，R14是H。在另一个实施方案中，R14是C1-4烷基。在又一个实施方案中，R14是-CH3。
在一个实施方案中，R16是H。在另一个实施方案中，R16是C1-4烷基。在又一个实施方案中，R16是-CH3。
在一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在又一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，m是1或2。在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，m是1。在又一个实施方案中，m是2。
在一个实施方案中，n和m均是1。在另一个实施方案中，n是1并且m是2。
在一个实施方案中，R6是选自下述的基团:
在另一个实施方案中，R6是选自下述的基团:
在另一个实施方案中，R6是选自下述的基团:
。
在又一个实施方案中，R6是选自下述的基团:
。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IC)的化合物或其盐:
其中:
W是N或C-R8；
X是N、CH或C(CH3)；
Y是N或C-R5；
Z是N或C-R15；
Q是N或CH；
R1是C1-4 烷基；
R2是H、OH、C1-4烷基、卤素、-CF3、-NH2、-OC1-4烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)C1-4烷基、-N(CH3)C(O)C1-4烷基、-NHCH(CH3)CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OCH3，或者
R2是选自-G-CH2CH(R3)(R4)、-G-CH(R3)(R4)和-G-R3的基团，其中
G是NH、N(CH3)、O、C(O)NH或NHC(O)；
R3是苯基、吡啶基、C3-7环烷基或任选被=O取代的杂环；并且
R4是H或C1-4 烷基；
R5是H、C1-4烷基、卤素、-CF3、CN、OH、-OC1-4 烷基、-CH2NH2、-OCF3或-SO2CH3；
R6是-NR11R12或基团；
D是CH或N；
E是N、O、CH或SO2；
R7存在时，则其为H、OH、C1-4烷基、-NH2、-SO2C1-4烷基、-SO2苯基、-SO2苄基、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-C(O)C1-4烷基、-C(O)苯基；
R8是H、C1-4烷基、卤素、-CF3、CN、OH、-OC1-4 烷基、-OCF3、-OCH2苯基、-NHCH2C3-7环烷基或-OCH2C3-7环烷基；
R9是H、C1-4 烷基、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、卤素, OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-C(O)NHCH3或-C(O)NH(CH3)2、-CH2OC1-4烷基或–CH2OCH2C3-7环烷基；
R10是H、C1-4烷基、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、卤素、OH或-OC1-4烷基；
R11是H、C1-4烷基或SO2CH3；
R12是H、C1-4烷基、C1-4亚烷基NHR13、SO2CH3、杂环或包含SO2的杂环；
R13是H或SO2CH3；
R14是H或C1-4烷基；
R15是H、C1-4烷基或NHC(O)C1-4烷基；并且
n和m各自是独立选自0、1和2的整数；其中W、X、Y和Z的不超过2个为N。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(IA)的化合物或其盐
其中:
W是C-R8；
Y是N或C-R5；
Z是N或CH；
R2是H、-OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-N(CH3)C(O)CH3，或者
R2是选自-G-CH2CH(R3)(R4)和-G-CH(R3)(R4)的基团，其中，
G是NH、O或NHC(O)；
R3是苯基、吡啶基、环丙基或任选被=O取代的杂环；并且
R4是H或甲基；
R5是H、-OCH3或-CH2NH2；
E是N、O、CH或SO2；
R7存在时，则其为H或-SO2CH3；
R8是H、-NHCH2环丙基或-OCH2环丙基；
R9是H、甲基或氟；
R10是H或氟；
R14是H或甲基；并且
n和m各自是独立地选自1和2的整数。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是是式(IB)的化合物或其盐:
其中:
W是N或C-R8；
X和Z各自独立地为N或CH；
Y是N或C-R5；
R1是C1-4 烷基；
R2是H、OH、C1-4烷基、卤素、-CF3、-NH2、-OC1-4烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)Me、-NHC(CH3)CH2OCH3、-N(CH3)CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OCH3，或者
R2是基团-G-CH(R3)(R4)，其中
G是NH、NCH3、O或C(O)NH；
R3是苯基、吡啶基、C3-7环烷基或杂环；并且
R4是H或C1-4 烷基；
R5是H、C1-4烷基、卤素、-CF3、CN、OH、-OC1-4 烷基、-CH2NH2、-OCF3或-SO2CH3；
R6是-NR11R12或基团；
D是CH或N；
E是N、O、CH或SO2；
R7存在时，则其为H、OH、C1-4烷基、-NH2、-SO2C1-4烷基、-SO2苯基、-SO2苄基、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-C(O)C1-4烷基或 -C(O)苯基；
R8是H、C1-4烷基、卤素、-CF3、CN、OH、-OC1-4 烷基、-OCF3或-OCH2苯基；
R9是H、C1-4 烷基、-CONH2或–CO2CH3；
R10是H、C1-4烷基、-CONH2或–CO2CH3；
R11是H或C1-4烷基；
R12是H、C1-4 烷基、C1-4亚烷基NHR13、SO2CH3或杂环；
R13是H或SO2CH3；并且
n是0、1或2。
应当理解，本发明涵盖了以上说明的取代基的所有组合。
本发明的化合物包括实施例1至114的的化合物及其盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包括实施例1至81b的化合物及其盐。在另一个实施方案中，本发明的化合物包括实施例1至36以及37至40的化合物及其盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自：
7-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-5-甲基-2-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
7-(3-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3-(苄基氨基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(吗啉代甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(5-(1-苯基乙氧基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((1-苯基乙基)氨基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((1-苯基乙基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((3-甲基吗啉代)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
N-(4-(2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(吗啉代甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(S)-5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
(R)-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
(R)-N-甲基-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺；
7-(3-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((R)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-((4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
N-(3-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺；
(R)-7-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-氨基苯基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-7-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-乙氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
N-(3-(2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)吡啶酰胺；
(R)-N-(6-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-7-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-异丙氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(2-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-羟基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-N-(4-(5-(2H3)甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-5-氨基-N-(3-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)戊酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-7-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
3-(环丙基甲氧基)-4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯甲酸；
3-(环丙基甲氧基)-N-乙基-4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯甲酰胺；
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-环丙氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-7-(3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；和
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-(2-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-(((1,1-二氧代四氢-2H-硫代吡喃-3-基)氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-(((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((2,5-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((7-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((1,1-二氧代-1,4-硫杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((3-甲基-1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-(吗啉代甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-(5-甲基-2-((3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-(吡咯烷-1-yl甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-(哌啶-1-基甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
或其盐。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自:
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((R)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；和
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；或其盐。
在又一个实施方案中，式(I)的化合物是：
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((R)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；或其盐。
术语“C1-4烷基”意指含有至少1个和至多4个碳原子的直链或支链烷基。本文中所用的“C1-C4烷基”的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、异丙基和叔丁基。
术语“氘代C1-4烷基”意指其中一个或多个氢原子被氘替换的C1-4烷基。
术语“C1-4亚烷基”意指含有至少1个和至多4个碳原子的直链或支链烷基链。本文中所用的“C1-4亚烷基”的实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
术语“C2-4亚烷基”意指含有至少2个和至多4个碳原子的直链或支链烷基链。本文中所用的“C2-4亚烷基”的实例包括但不限于：亚乙基、亚丙基和亚丁基。
术语“C3-7环烷基”用于描述含有至少3个和至多7个碳原子的非芳香族碳环。C3-7环烷基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“杂环”指的是5或6元饱和环，其包括一个或多个（例如，2）选自氮、氧和硫的环杂原子。饱和杂环基的实例包括但不限于：四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、1,4-二噁烷、硫代吗啉、1,4-氧硫杂环己烷和1,4-二噻烷（dithane）。与其余分子的连接点可以通过任一适合的碳原子或氮原子。
术语“C4-6杂环”指的是4、5或6元饱和环，其包括一个或多个（例如，2）选自氮、氧和硫的环杂原子。饱和C4-6杂环基的实例包括但不限于：氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、1,4-二噁烷、硫代吗啉、1,4-氧硫杂环己烷、1,4-二噻烷。与分子的其余部分的连接点可通过任何合适的碳原子或氮原子。
术语“包含SO2的杂环”指的是5或6元饱和环，其包括一个或多个(例如， 2)选自氮、氧、硫和二氧化硫（sulfur dioxide）的环杂原子，其中至少一个该杂原子是二氧化硫。包含SO2的杂环基的实例包括但不限于：四氢噻吩基 1,2-二氧化物和四氢-2H-噻喃基 1,1-二氧化物。
本文中所用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和剂型，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物接触，而没有过度的毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比率相称。
如本文中所用，这些工艺、方案和实施例中使用的符号和规定与同时期的科学文献，例如，美国化学学会(the Journal of Biological Chemistry)的杂志或生物化学(Biological Chemistry)的杂志中所用的那些相同。除非另有说明，所有的起始原料均从商业供应商获得并使用而不经进一步纯化。
式（I）的化合物可含有手性原子以使可以形成光学异构体，例如对映异构体。因此，本发明包含式（I）化合物的所有异构体，无论是作为经分离以使实质上不含另一种异构体的（即，纯的）单独的异构体、或是作为混合物（即，外消旋体和外消旋混合物）。经分离以使实质上不含另一种异构体的（即，纯的）单独的异构体可以是经分离以使存在小于10 %，特别地小于约1 %，例如小于约0.1 %的其它异构体。
异构体的分离可通过本领域技术人员公知的常规技术例如分步结晶、色谱法或HPLC来实现。
应当了解的是，本发明涵盖作为游离碱和作为其盐，例如作为其药学上可接受的盐的式（I）的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的式（I）的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
因为它们在医学上的潜在用途，式（I）的化合物的盐理想地是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐可以包括酸加成盐。对于合适的药学上可接受的盐的综述，参见Berge et al., J. Pharm Sci., 66:1-19, (1977)。典型地，药学上可接受的盐可通过适宜地使用所需的酸或碱而容易地制备。所得的盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂来回收。
药学上可接受的酸加成盐可通过将式（I）的化合物与合适的无机或有机酸（如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸、或己酸），任选在合适的溶剂如有机溶剂中反应形成，以得到该盐，其通常例如通过结晶和过滤或者通过蒸发然后研磨而分离。式（I）的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以包括或者是例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐（例如2-萘磺酸盐）或己酸盐。在一个实施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。
其它的非药学上可接受的盐，例如甲酸盐、草酸盐或三氟乙酸盐例如在式（I）的化合物的分离中可以使用，并且包括在本发明的范围内。
本发明包括在其范围内的式（I）的化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量的形式。
应当了解的是，许多有机化合物可以与其中它们发生被反应、或者它们从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被已知为“溶剂化物”。例如，与水的复合物被已知为“水合物”。具有高沸点和/或能够形成氢键的溶剂，例如水、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、MeOH和EtOH可以用于形成溶剂化物。溶剂化物的鉴定方法包括但不限于NMR和微量分析。式（I）的化合物的溶剂化物也在本发明的范围之内。
本发明包括在其范围内的式（I）的化合物的溶剂化物的所有可能的化学计量和非化学计量的形式。
本发明包括式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的所有前药，其在给予接受者时能够（直接或间接地）提供式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，或其活性代谢物或残余物。这样的衍生物是本领域技术人员可识别的，而无需过多的实验。然而，仍然参考Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1:Principles and Practice的教导，将其通过引用并入本文至教导该衍生物的程度。
式（I）的化合物可以是结晶或无定形形式。此外，式（I）的化合物的某些结晶形式可作为多晶型存在，其也包括在本发明的范围之内。式（I）的化合物的多晶型可以使用多种常规分析技术，包括但不限于，X-射线粉末衍射（XRPD）图谱、红外（IR）光谱、拉曼光谱、差示扫描量热（DSC）、热重分析（TGA）和固态核磁共振（SSNMR）来表征和区分。
由上述应当了解，包括在本发明的范围内的是式（I）的化合物及其盐的溶剂化物、异构体和多晶型。
式（I）的化合物或其盐可以通过包括标准化学的各种方法来制造。说明性的一般合成方法罗列于下文，然后在实施例中制备式（I）的特定化合物及其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物可以如下述方案1至6中任一项所述来制备:
方案 1
其中R1、R6、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物中所定义；和R选自-B(OH)2、-BF3K和
。
若R6是–NR11R12并且R12是C1-4亚烷基NHR13，则R12被合适的保护基例如BOC、FMOC或苄基所保护，所述保护基在合成的步骤 5中除去。H-R6是式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物
其中m、n、R7、R9、R10、R11、R12和E如式(I)的化合物中所定义。
在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如式(I)的化合物中所定义。
关于方案1中所示的步骤，可以采用下述反应条件。
步骤 1 可以通过在合适的溶剂例如THF、AcOH或CH3CN中，在合适的温度和时期，用合适的溴化剂如N-溴琥珀酰亚胺或Br2处理来进行，例如，当使用NBS时为室温例如6小时，或者若使用Br2则为回流下例如30分钟。
步骤 2 可以在合适的碱例如Cs2CO3、K2CO3或NaH的存在下，在合适的溶剂如THF或DMF中，在合适的温度如室温进行一定时期例如整夜。
步骤 3 可以与合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷络合物或氰基硼氢化钠，在合适的酸如乙酸的存在下，在合适的溶剂如甲醇、DCM、1,2-DCE、氯仿、THF或二***的存在下，在合适的温度如室温、40℃或50℃进行1-72 hr的总反应时期，其包括添加还原剂前的0-4 hr的时期。
步骤 4 可以与合适的钯催化剂如PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，根据需要的合适的膦配体如BrettPhos、DavePhos、Xantphos或BINAP，合适的碱如NaOtBu、KOtBu、Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3，在合适的溶剂如1,2-DME水溶液、EtOH的甲苯溶液、甲苯、THF或1,4-二噁烷中，在合适的温度如80℃，在微波中，进行合适时期如20 分钟。
步骤 5a (其中保护基是BOC) 可以用合适的酸如HCl的1, 4-二噁烷溶液或TFA的DCM溶液，在合适的温度如室温，进行合适的一段时间例如1 小时。
步骤 5b (其中保护基是FMOC) 可以用哌啶溶液在合适的温度如室温进行合适的一段时间例如1 小时。
步骤 5c (其中保护基是Cbz或苄基) 可以通过在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂如甲醇、乙醇或水中，在合适的温度如21℃下，氢化一段时间例如16小时来进行。
步骤 6 可以与合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷络合物或氰基硼氢化钠，在合适的酸如乙酸的存在下，在合适的溶剂如甲醇、DCM、1,2-DCE、氯仿、THF或二***的存在下，在合适的温度如室温、40℃或50℃进行1-72 hr的总反应时期，其包括添加还原剂前的0-4 hr的时期。
方案 2
其中R1、R14、R16、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物中所定义；R选自-B(OH)2、-BF3K和。
在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如式(I)的化合物中所定义。
关于方案2中所示的步骤，可以采用下述反应条件。
步骤 1 可以在铜和氯化铜的存在下，在合适的溶剂如Et2O水溶液中，在合适的温度如室温下，进行一段时间例如16小时。
步骤 2 可以在合适的碱例如Cs2CO3、K2CO3或NaH的存在下，在合适的溶剂如DMF或THF中，在合适的温度如室温或60℃下，进行一段时间例如整夜。
步骤 3 可以通过在MeCN或CHCl3的存在下，在酸如TFA、AcOH或HNO3的存在下，在合适的温度如室温下，用1-碘吡咯烷-2,5-二酮、碘琥珀酰亚胺或I2处理一段时间例如2小时来进行。
步骤 4 可以用合适的钯催化剂如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4，根据需要的合适的膦配体如TPPTS、BrettPhos、DavePhos、Xantphos或BINAP，合适的碱如DIPEA、NaOtBu、Cs2CO3或K2CO3，在合适的溶剂如aqueous CH3CN、1,2-DME水溶液、EtOH的甲苯溶液、甲苯、THF或1,4-二噁烷中，在合适的温度如60℃下，进行合适的一段时间如整夜。
步骤 5 可以用合适的钯催化剂如PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，根据需要的合适的膦配体如PPh3或P(2-furyl)3、碘化亚铜，合适的碱如三乙胺、Cs2CO3或K2CO3，在合适的溶剂如ACN、甲苯、THF、DMF、NMP或1,4-二噁烷中，在合适的温度如80℃下，进行合适的一段时间如4天，或者在微波中在合适的温度如120℃下进行合适的一段时间如6小时。
步骤 6a 可以用合适的酸如HCl的1, 4-二噁烷溶液或TFA的DCM溶液，在合适的温度如室温下，进行合适的一段时间例如1小时。
步骤 6b (其中保护基是FMOC) 可以用哌啶溶液，在合适的温度如室温下，进行合适的一段时间例如1小时。
步骤 6c (其中保护基是苄基) 可以通过在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂如甲醇、乙醇或水中， 在合适的温度如21℃下，氢化一段时间例如16小时来进行。
方案 3
其中R1、R6、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物中所定义；并且R选自-B(OH)2、-BF3K和。
若R6是–NR11R12并且R12是C1-4亚烷基NHR13，则R12被合适的保护基例如BOC、FMOC或苄基所保护，所述保护基在合成的步骤 5中除去。H-R6是式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物
其中m、n、R7、R9、R10、R11、R12和E如式(I)的化合物中所定义。
在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如式(I)的化合物中所定义。
关于方案3中所示的步骤，可以采用下述反应条件。
步骤 1 可以通过用合适的偶联剂如HOBt、HOAt或HATU，在合适的碱例如Et3N或DIPEA的存在下，在合适的溶剂如THF或DMF中，在合适的温度如室温下处理一段时间例如16小时来进行。
步骤 2 可以在合适的碱例如Cs2CO3、K2CO3或NaH的存在下，在合适的溶剂如THF或DMF中，在合适的温度如室温下，进行一段时间例如16小时。
步骤 3 可以用合适的钯催化剂如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4，根据需要的合适的膦配体如TPPTS、BrettPhos、DavePhos、Xantphos或BINAP，合适的碱如DIPEA、NaOtBu、Cs2CO3或K2CO3，在合适的溶剂如CH3CN水溶液、1,2-DME水溶液、EtOH的甲苯溶液、甲苯、THF或1,4-二噁烷中，在合适的温度如60℃下，进行合适的一段时间如整夜。
步骤 4 可以用合适的还原剂如硼烷-THF络合物或LiAlH4，在合适的溶剂如THF或Et2O中，在合适的温度如室温下，进行合适的一段时间如16小时。
步骤 5a 可以用合适的酸如HCl的1, 4-二噁烷溶液或TFA的DCM溶液，在合适的温度如室温下，进行合适的一段时间例如1小时。
步骤 5b (其中保护基是FMOC) 可以用哌啶溶液在合适的温度如室温进行合适的一段时间例如1 小时。
步骤 5c (其中保护基是苄基) 可以通过在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂如甲醇、乙醇或水中， 在合适的温度如21℃下，氢化一段时间例如16小时来进行。
方案 4
其中R1、R6、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物中所定义；和R选自-B(OH)2、-BF3K和
。
若R6是–NR11R12并且R12是C1-4亚烷基NHR13，则R12被合适的保护基例如BOC、FMOC或苄基所保护，所述保护基在合成的步骤 5中除去。H-R6是式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物
其中m、n、R7、R9、R10、R11、R12和E如式(I)的化合物中所定义。
在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如式(I)的化合物中所定义。
关于方案4中所示的步骤，可以采用下述反应条件。
步骤 1 可以用合适的钯催化剂如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4，根据需要的合适的膦配体如TPPTS、BrettPhos、DavePhos、Xantphos或BINAP，合适的碱如DIPEA、NaOtBu、Cs2CO3或K2CO3，在合适的溶剂如CH3CN水溶液、1,2-DME水溶液、乙醇的甲苯溶液、甲苯、THF或1,4-二噁烷中，在合适的温度如60℃下，进行合适的一段时间如整夜。
步骤 2 可以通过用合适的偶联剂如HOBt、HOAt或HATU，在合适的碱例如Et3N或DIPEA的存在下，在合适的溶剂如THF或DMF中，在合适的温度如室温下处理一段时间例如16小时来进行。
步骤 3 可以在合适的碱例如Cs2CO3、K2CO3或NaH的存在下，在合适的溶剂如THF或DMF中，在合适的温度如室温下，进行一段时间例如16小时。
步骤 4 可以用合适的还原剂如硼烷-THF络合物或LiAlH4，在合适的溶剂如THF或Et2O中，在合适的温度如室温下，进行合适的一段时间如16小时。
步骤 5a 可以用合适的酸如HCl的1, 4-二噁烷溶液或TFA的DCM溶液，在合适的温度如室温下，进行合适的一段时间例如1小时。
步骤 5b (其中保护基是FMOC) 可以用哌啶溶液在合适的温度如室温进行合适的一段时间例如1 小时。
步骤 5c (其中保护基是Cbz或苄基) 可以通过在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂如甲醇、乙醇或水中，在合适的温度如21℃下，氢化一段时间例如16小时来进行。
方案 5
其中 R1、R6、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物中所定义。
在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如式(I)的化合物中所定义。
关于方案5中所示的步骤，可以采用下述反应条件。
步骤 1 可以通过用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，在合适的催化剂例如PEPPSI-SIPr、PEPPSI-IPr或Pd(PPh3)4的存在下，在合适的碱例如三乙胺的存在下，在合适的溶剂如1,4-二噁烷中，在合适的温度如100℃下，处理合适的一段时间如3 h来进行。
步骤 2 可以用合适的钯催化剂如PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf).DCM、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4 PEPPSI-IPr或PEPPSI-SIPr，合适的碱如NaOtBu、KOtBu、Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3，在合适的溶剂如1,2-DME、1,2-DME水溶液、甲醇的甲苯溶液、乙醇的甲苯溶液、甲苯、THF、THF水溶液、异丙醇水溶液、DMF或1,4-二噁烷水溶液中，在合适的温度如80-150 ℃下，任选在微波反应器中，进行合适的一段时间如20 min至20 h。
当保护基是BOC时，步骤 3 可以在合适的酸如三氟乙酸或盐酸的存在下，在合适的溶剂如DCM或1,4-二噁烷中，在合适的温度如室温下，进行合适的期间如1至24 h。
方案 6
其中R1、R6、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物中所定义；和R选自-B(OH)2、-BF3K和
。
若R6是–NR11R12并且R12是C1-4亚烷基NHR13，则R12被合适的保护基例如BOC、FMOC或苄基所保护，所述保护基在合成的步骤 6中除去。H-R6是式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物
其中m、n、R7、R9、R10、R11、R12和E如式(I)的化合物中所定义。
在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如式(I)的化合物中所定义。
关于方案6中所示的步骤，可以采用下述反应条件。
步骤 1 可以通过用合适的还原剂如硼氢化钠，在合适的溶剂如乙醇中，在合适的温度如室温下，处理合适的期间例如2 hr来进行。
步骤 2 可以通过用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，在合适的催化剂例如PEPPSI-SIPr、PEPPSI-IPr或Pd(PPh3)4的存在下，在合适的碱例如三乙胺的存在下，在合适的溶剂如1,4-二噁烷中，在合适的温度如100℃下，处理合适的一段时间如3-18 h来进行。
步骤 3 可以用合适的钯催化剂如PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf).DCM、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4 PEPPSI-IPr或PEPPSI-SIPr，合适的碱如NaOtBu、KOtBu、Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3，在合适的溶剂如1,2-DME、1,2-DME水溶液、甲醇的甲苯溶液、乙醇的甲苯溶液、甲苯、THF、THF水溶液、异丙醇水溶液、DMF或1,4-二噁烷水溶液中，在合适的温度如80-150 ℃下，任选在微波反应器中，进行合适的一段时间如20 min至20 h。
步骤 4a 可以通过用合适的溴化剂如PBr3，在合适的溶剂如1,4-二噁烷中，在合适的温度如40-60℃下，处理合适的期间例如2 hr至整夜来进行。
步骤 4b 可以通过用甲磺酰氯，在合适的溶剂如DCM中，用合适的碱如吡啶，在合适的温度如室温下，处理合适的期间如整夜来进行。
步骤 5 可以在合适的碱如DIPEA、K2CO3或NaH的存在下，在合适的溶剂如DMSO或DMF中，在微波反应器中在合适的温度如110 ℃、或在室温下，进行合适的期间例如30 min至3 h。
当保护基是BOC时，步骤 6 可以在合适的酸如三氟乙酸或盐酸的存在下，在合适的溶剂如DCM或1,4-二噁烷中，在合适的温度如室温下，进行合适的期间如1至24 hr。
因此，在一个实施方案中本发明提供制备式（I）的化合物的方法，该方法包括使式（II）的化合物与(III)的化合物反应
其中R1和R6如上述所定义；
其中V、W、X、Y和Z如上述所定义，并且R选自B(OH)2、BF3K和
任选地接着进行根据需要的脱保护步骤。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(II)的化合物的方法，该方法包括使式(V)的化合物与式(IVa)或式(IVb)的胺反应，
其中R1如上述所定义，
其中R7、R9、R10, R11、R12、m、n和E如上述所定义，并且若R12是C1-4亚烷基NHR13，则R12被合适的保护基如BOC、FMOC Cbz或苄基所保护。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(V)的化合物的方法，该方法包括使式(VII)的化合物
与式(VI)的化合物反应，
R1I (VI)
其中R1如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(VII)的化合物的方法，该方法包括使式(VIII)的化合物
与溴化剂例如n-溴琥珀酰亚胺反应。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物的方法，该方法包括使式(X)的化合物与式(IX)的化合物反应，
其中R1、V、W、X、Y和Z如上述所定义，
其中R14和R16如上述所定义；任选地接着进行根据需要的脱保护步骤。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(X)的化合物的方法，该方法包括使式(XI)的化合物与式(III)的化合物反应，
其中 R1如上述所定义，
其中V、W、X、Y和Z如上述所定义；并且R选自B(OH)2、BF3K和
。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在又一个实施方案中，本发明提供制备式(IX)的化合物的方法，该方法包括使式(XIV)的化合物
与式(XV)的化合物反应，
其中R14和R16如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物的方法，该方法包括使式(XVI)的化合物与还原剂反应
其中R1、R6、V、W、X、Y和Z如上述所定义；任选地接着进行根据需要的脱保护步骤。在一个实施方案中，还原剂是硼烷-THF络合物或LiAlH4。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(XVI)的化合物的方法，该方法包括使式(XVII)的化合物与式(III)的化合物反应，
其中R1和R6如上述所定义，
其中V、W、X、Y和Z如上述所定义；并且R选自B(OH)2、BF3K和
。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(XVII)的化合物的方法，该方法包括使式(XVIII)的化合物与式(VI)的化合物反应，
其中R6如上述所定义，
R1I (VI)
其中R1如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(XVIII)的化合物的方法，该方法包括使式(XIX)的化合物
与式(IVa)或式(IVb)的胺反应，
其中R7、R9、R10, R11、R12、m、n和E如上述所定义，并且若R12是C1-4亚烷基NHR13，则R12被合适的保护基如BOC、FMOC、Cbz或苄基所保护。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(XVI)的化合物的方法，该方法包括使式(XVI)的化合物与式(VI)的化合物反应，
其中R6、V、W、X、Y和Z如上述所定义；
R1I (VI)
其中R1如上述所定义。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(XX)的化合物的方法，该方法包括使式(XXI)的化合物与式(IVa)或式(IVb)的胺反应，
其中V、W、X、Y和Z如上述所定义；
其中R7、R9、R10, R11、R12、m、n和E如上述所定义，并且若R12是C1-4亚烷基NHR13，则R12被合适的保护基如BOC、FMOC、Cbz或苄基所保护。在一个实施方案中，V是C-R2, 其中R2如上述所定义。
在又一个实施方案中，本发明提供制备式(XXI)的化合物的方法，该方法包括使式(XIX)的化合物
与式(III)的化合物反应，
其中V、W、X、Y和Z如上述所定义；并且R选自B(OH)2、BF3K和
。 在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物的方法，该方法包括使式(II)的化合物通过硼酸酯中间体与式(IIIa)的化合物反应，
其中R1和R6如上述所定义，
其中 V、W、X、Y和Z如上述所定义；任选地接着进行根据需要的脱保护步骤。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物的方法，该方法包括使式(XXIIa)或(XXIIb)的化合物与式(IVa)或式(IVb)的胺反应，
其中R1、V、W、X、Y和Z如上述所定义，
其中R7、R9、R10, R11、R12、m、n和E如上述所定义，并且若R12是C1-4亚烷基NHR13，则R12被合适的保护基如BOC、FMOC Cbz或苄基所保护。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(XXIIa)或(XXIIb)的化合物的方法，该方法包括使式(XXIII)的化合物在适于卤化的条件下反应，
其中R1、V、W、X、Y和Z如上述所定义。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(XXIII)的化合物的方法，该方法包括使式(XXIV)的化合物与式(III)的化合物反应，
其中R1如上述所定义，
其中V、W、X、Y和Z如上述所定义，并且R选自B(OH)2、BF3K和
。在一个实施方案中，V是C-R2，其中R2如上述所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(XXIV)的化合物的方法，该方法包括使式(V)的化合物与合适的还原剂反应，
其中R1如上述所定义。
式(III)、(IIIa)、(IV)、(VI)、(VIII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XIX) 的化合物是市售的或者可通过已知方法，例如如Suzuki in Chem.Rev., 1995, vol. 95, p2457-2483所报道的那样容易地合成。
本领域技术人员应当了解的是，保护上述化合物的一个或多个官能团可能是有利的。保护基的实例和将它们除去的方法可见于T. W. Greene ‘Protective Groups inOrganic Synthesis’ (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)。合适的胺保护基包括酰基(例如，乙酰基、氨基甲酸酯 (例如，2’,2’,2’-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基 (例如，苄基)，其可根据需要通过水解除去(例如，使用酸如盐酸的1,4-二噁烷溶液或三氟乙酸的DCM溶液)或还原除去(例如，苄基或苄基氧基羰基的氢解或乙酸中的使用锌的2’,2’,2’-三氯乙氧基羰基的还原除去)。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基 (-COCF3)，其可以通过碱催化的水解除去。
应当了解的是，在任何上述的路线中，将各种基团和部分引入到分子中的合成步骤的精确顺序可以变化。确保在该方法的一个阶段引入基团或部分将不被随后的转换和反应所影响，并相应地选择合成步骤的顺序将在本领域技术人员的技术范围内。
上述某些中间体化合物形成本发明的又一方面。
式（I）的化合物及其盐是溴结构域抑制剂，因此在适应溴结构域抑制剂的疾病或病症的治疗中被认为具有潜在效用。
因此本发明提供用于治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。式(I)的化合物或其药学上的盐可以用于适应溴结构域抑制剂的疾病或病症的治疗。
因此本发明提供用于治疗适应溴结构域抑制剂的任意疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。 在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性或慢性自身免疫性疾病和/或炎性病症。在另一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素的感染的炎性响应的疾病或病症。在另一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于病毒感染的治疗。在又一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症的治疗。
还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于适应溴结构域抑制剂的疾病或病症的治疗的药物中的用途。在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于急性或慢性自身免疫性疾病和/或炎性病症的治疗的药物中的用途。在另一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素的感染的炎性响应的疾病或病症的药物中的用途。在另一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗病毒感染的药物中的用途。在另一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
还提供有需要的对象中的适应溴结构域抑制剂的疾病或病症的治疗方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供有需要的对象中的急性或慢性自身免疫性疾病和/或炎性病症的治疗方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，提供有需要的对象中的涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素的感染的炎性响应的疾病或病症的治疗方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，提供有需要的对象中的病毒感染的治疗方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中，提供有需要的对象中的癌症的治疗方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
合适地，有需要的受试者是哺乳动物，特别是人。
如本文所用的术语“有效量”意指会引起例如研究者或临床医师所寻求的组织、***、或对象（例如人类）的生物学或医学响应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”意指与未接受该量的对应的对象相比，导致疾病、障碍或副作用的改善性治疗、治愈、预防或改善，或者疾病或障碍的进展速率降低的任意量。该术语在其范围内也包括有效增强正常生理功能的量。
据信溴结构域抑制剂可用于治疗多种与***或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化有关的疾病或病症，并可用于预防和治疗病毒感染。
溴结构域抑制剂可用于治疗各种各样的急性或慢性自身免疫性和/或炎性病症如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、***性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎（包括特应性皮炎）、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、斯约格伦综合征、涎腺炎、视网膜中央静脉阻塞、分支视网膜静脉阻塞、欧文-加斯综合征（白内障后和手术后）、色素性视网膜炎、睫状体扁平部炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病(birdshot retinochoroidopathy)、视网膜前膜、黄斑囊样水肿、旁中心凹毛细管扩张、牵引性黄斑病变、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜脱离、视神经视网膜炎、特发性黄斑水肿、视网膜炎、干眼（干燥性角膜结膜炎）、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、葡萄膜炎（如前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、后葡萄膜炎、葡萄膜炎-相关的黄斑水肿）、巩膜炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、与年龄相关的黄斑营养不良、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、阿狄森氏病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、巨细胞动脉炎、包括狼疮性肾炎的肾炎、具有器官受累的血管炎如肾小球肾炎、包括巨细胞动脉炎的血管炎、韦格纳氏肉芽肿病、结节性多动脉炎、白塞病、川畸病、高安氏动脉炎、坏疽性脓皮病、具有器官受累的血管炎和移植器官的急性排斥反应。
在一个实施方案中，急性或慢性自身免疫性疾病和/或炎性病症是APO-A1的调控介导的脂质代谢障碍，如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫性疾病和/或炎性病症是呼吸障碍，如哮喘或慢性阻塞性气道疾病。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫性疾病和/或炎性病症是***性的炎性障碍，如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、***性红斑狼疮、多发性硬化或炎性肠病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎）。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫性疾病和/或炎性病症是多发性硬化。
在又一个实施方案中，急性或慢性自身免疫性疾病和/或炎性病症是I型糖尿病。
溴结构域抑制剂可以用于治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素的感染的炎性响应的疾病或病症，如败血症、急性败血症、脓毒病综合征、脓毒性休克、内毒素血症、全身炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS（成人呼吸窘迫综合征）、急性肾功能衰竭、暴发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、结节病、赫克斯海默氏反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染(如流感、带状疱疹、单纯疱疹和冠状病毒)相关的SIRS。在一个实施方案中，涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素的感染的炎性响应的疾病或病症是急性败血症。
溴结构域抑制剂可以用于治疗与缺血-再灌注损伤相关的病症，如心肌梗塞、脑血管缺血(中风)、急性冠状动脉综合征、肾脏再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路术、肺，肾，肝，胃肠或外周肢体栓塞。
溴结构域抑制剂可以用于治疗纤维化病症，如
特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病(包括硬斑病)和心肌纤维化。
溴结构域抑制剂可以用于治疗病毒感染，如单纯疱疹感染和复发、唇疱疹、带状疱疹感染和复发、水痘、带状疱疹、人***瘤病毒 (HPV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、***、腺病毒感染(包括急性呼吸道疾病)、痘病毒感染(例如牛痘和天花)、和非洲猪瘟病毒。在一个实施方案中，病毒感染是皮肤或宫颈上皮的HPV感染。在另一个实施方案中，病毒感染是潜伏性HIV感染。
溴结构域抑制剂可以用于治疗癌症，包括血液癌(例如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)、上皮癌(包括肺癌、乳腺癌和结肠癌)、中线癌、间质癌、肝癌、肾癌和神经***肿瘤。
溴结构域抑制剂可以用于治疗一种或多种癌症，该癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、结肠直肠癌、肾母细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞T细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫大细胞白血病、外膜细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、混合系白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、***、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST (胃肠道间质瘤)、NUT-中线癌和睾丸癌。
在一个实施方案中，癌症是白血病，例如选自下述的白血病：急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合系白血病（MLL）。在另一个实施方案中，癌症是NUT-中线癌。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是肺癌，如小细胞肺癌 (SCLC)。在另一个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症是***。在另一个实施方案中，癌症是食道癌。在另一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。在另一个实施方案中，癌症是结肠直肠癌。
在一个实施方案中，适应溴结构域抑制剂的疾病或病症选自与全身炎症反应综合征相关的疾病，如败血症、烧伤、胰腺炎、大创伤、出血和缺血。在该实施方案中，该溴结构域抑制剂应在诊断点给药以降低以下状况的发生率:SIRS、休克发作、多器官功能障碍综合征，其包括急性肺损伤发作、ARDS、急性肾脏，肝脏，心脏和胃肠损伤和死亡。在另一个实施方案中，该溴结构域抑制剂应在与脓毒症、出血、广泛组织损伤、SIRS或MODS (多器官功能障碍综合征)的高度风险相关的外科手术或其它手术之前给药。在一个特定实施方案中，该适应溴结构域抑制剂的疾病或病症是败血症、败血症综合征、感染性休克和内毒素血症。在另一个实施方案中，该溴结构域抑制剂适应用于治疗急性或慢性胰腺炎。在另一个实施方案中，该溴结构域适应用于治疗烧伤。
如本文中所用，提及特定疾病或病症的“治疗”包括该疾病或病症的防止或预防。
术语“溴结构域抑制剂适应的疾病或病症”意欲包括任何或所有上述疾病或病症。
本发明进一步提供抑制溴结构域的方法，其包括使该溴结构域与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
当有可能用于治疗时，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以以原始化学物质的形式给药，常见的是，将活性成分呈现为药物组合物。
因此在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)的化合物和药学上可接受的盐如上所述。所述载体、稀释剂或赋形剂就与组合物的其它成分相容且对其接受者无害而言必须是可接受的。根据本发明的另一个方面，还提供制备药物组合物的方法，其包括:使式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。该药物组合物可用于治疗本文所述的任何病症。
因为式(I)的化合物意欲用于药物组合物，应当容易地理解，它们各自优选以实质纯的形式、例如至少85%纯、尤其是至少98%纯(以重量计的重量％ )的形式提供。
药物组合物可以以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。优选的单位剂量组合物为含有日剂量或亚剂量、或其适当分数的活性成分的那些。因此，这种单位剂量可以一天给药大于一次。优选的单位剂量组合物为含有本文如上所述的日剂量或亚剂量(一天给药大于一次)、或其适当分数的活性成分的那些。
药物组合物可适合于通过任何适当的途径给药，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、吸入、鼻内、局部(包括含服、舌下或透皮)、经眼(包括局部、眼内、结膜下、巩膜上或眼球筋膜下)、***或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮肤内)途径。这种组合物可通过制药领域已知的任何方法，例如通过使活性成分与一种或多种载体或赋形剂结合来制备。
在一个实施方案中，所述药物组合物适合于胃肠外给药，特别是静脉内给药。
在一个实施方案中，所述药物组合物适合于口服给药。
在一个实施方案中，所述药物组合物适合于局部给药。
适合于胃肠外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包括悬浮剂和增稠剂。所述组合物可以在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中存在，并可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需在临使用前添加无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和混悬液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
适合于口服给药的药物组合物可以以离散单元例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或搅打泡沫(whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂的形式存在。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药而言，活性药物成分可与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等结合。适合于加入片剂或胶囊中的粉末可通过将所述化合物减小至合适的细小尺寸(例如通过微粉化)并与类似制备的药用载体例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合而制备。也可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
可通过如上所述制备粉末混合物并填充形成的凝胶外壳而制备胶囊。可在填充操作之前将助流剂和润滑剂例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇添加至该粉末混合物中。也可添加崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善摄入胶囊时药物的利用度。
此外，当希望或需要时，也可将合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、香料、崩解剂和着色剂加入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如***树胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、制粒或击压(slugging)、加入润滑剂和崩解剂并压制成片而配制。粉末混合物通过使适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质，并任选与粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烧酮、缓溶剂(solution retardant)例如石腊、吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合而制备。所述粉末混合物可通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘液(acadia mucilage)或者纤维素或聚合材料的溶液润湿并迫使过筛来制粒。作为制粒的替代方案，可使所述粉末混合物通过压片机，结果是不完全成形的破碎成颗粒的片。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油的方式润滑颗粒以防止粘在片剂形成模具上。然后将润滑的混合物压制成片。式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可与自由流动的惰性载体混合并直接压制成片剂而无需通过制粒或击压步骤。可提供透明或不透明的由虫胶密封包衣、糖或聚合材料包衣和蜡的抛光包衣组成的保护包衣。可将染料加入至这些包衣中以区分不同的单位剂量。
可将口服液体例如溶液、糖浆和酏剂制成剂量单位形式以使给定的数量含有预定量的所述化合物。可通过将化合物溶解在适当调味的水溶液中制备糖浆，而通过使用无毒醇类媒介物制备酏剂。可通过将化合物分散在无毒媒介物中配制混悬液。也可加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、调味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
口服给药用组合物可被设计为提供经改良的释放曲线以便维持或控制治疗活性剂的释放。
根据需要，口服给药用剂量单位组合物可被微囊化。也可制备延长或维持释放的制剂，例如通过包衣或将微粒材料嵌入聚合物、蜡等中。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以以脂质体递送***(例如小单层脂质体(vesicles)、大单层脂质体和多层脂质体)的形式给药。可由多种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。
适合于局部给药的药物组合物可配制成软膏、乳膏、混悬液、乳剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、泡沫、喷雾剂、气雾剂或油。这样的药物组合物可以包括常规的添加剂，其包括但不限于：防腐剂、辅助药物渗透的溶剂、助溶剂、软化剂、推进剂、粘度调节剂（胶凝剂）、表面活性剂和载体。在一个实施方案中，提供适于局部给药的药物组合物，按该组合物的重量计，其包含0.01 – 10 %、或0.01 – 1 %的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
为了治疗眼部或其它外部组织，例如口腔和皮肤，所述组合物优选以局部软膏、乳膏、凝胶、喷雾剂或泡沫的形式施用。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水可混溶的软膏基质一起使用。或者，活性成分可与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制成乳膏。
适合于局部给药于眼睛的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体、尤其是水性溶剂中。要给药于眼的组合物具有眼科学上相容的pH和渗透压。可以在本发明的组合物中包括一种或多种眼科学上可接受的pH调节剂和/或缓冲剂，包括：酸例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠和乳酸钠；以及缓冲剂例如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。可以按照将组合物的pH维持在眼科学上可接受的范围内所需的量，包括这样的酸、碱和缓冲剂。可以按照足以使所述组合物的渗透压达到眼科学上可接受的范围内的量，在所述组合物中包括一种或多种眼科学上可接受的盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐。
眼部递送装置可设计用来在多种限定的释放速率和维持剂量动力学和渗透性下控制释放一种或多种治疗剂。控制释放可通过设计聚合物基质的聚合物分子量、聚合物结晶性、共聚物比、加工条件、表面光洁度、几何形状、赋形剂添加和增强药物扩散、侵蚀、溶出和渗透的聚合物包衣来获得，其中所述聚合物基质掺有不同选择和性质的可生物降解/可生物侵蚀的聚合物(例如聚(乙烯乙烯基乙酸酯)(EVA)、超水解PVA)、羟烷基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚己内酯、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚酸酐。
用于眼部递送的药物组合物还包括可原位胶凝的水性组合物。这种组合物包含在与眼睛或泪液接触后有效促进胶凝的浓度的胶凝剂。合适的胶凝剂包括但不限于热固性聚合物。本文所用的术语“可原位胶凝的”不仅包括在与眼睛或泪液接触后形成凝胶的低粘度液体，而且包括在给药于眼睛后表现出明显增加的粘度和凝胶刚度的更粘稠的液体(例如半流体和触变凝胶)。参见，例如，Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57:1595-639，该文献通过引用并入本文，用于教导眼部药物递送用聚合物的例子。
用于经鼻或吸入给药的剂型可方便地配制成气雾剂、溶液、混悬液、凝胶或干粉。
对于合适的和/或适应于吸入给药的组合物，优选所述式(I)的化合物及其药学上可接受的盐为例如通过微粉化获得的粒径减小的形式。尺寸减小的(例如微粉化的)化合物或盐的优选粒径通过约0.5-约10微米的D50值来定义(例如利用激光衍射测定)。
例如用于吸入给药的气雾剂制剂可包含活性物质在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬液。气雾剂制剂可以以单剂量或多剂量以无菌形式存在于密封容器中，所述容器可采用药筒的形式或再填充以用于与喷雾装置或吸入器一起使用。或者，该密封容器可为整体分配装置例如单剂量鼻用吸入器或配备有计量阀的气雾剂分配器(定量吸入器)，其在容器中的内容物被耗尽后会被丢弃。
当所述剂型包含气雾剂分配器时，其优选含有合适的压力下的推进剂，例如压缩空气、二氧化碳或有机推进剂例如氢氟烃(HFC)。合适的HFC推进剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。气雾剂剂型也可采用泵喷雾器的形式。加压气雾剂可包含活性化合物的溶液或混悬液。这可能需要加入额外的赋形剂，例如助溶剂和/或表面活性剂以改善混悬液制剂的分散特性和均质性。溶液制剂也可能需要添加助溶剂，例如EtOH。
对于合适的和/或适于吸入给药的药物组合物，所述药物组合物可为干粉可吸入组合物。这种组合物可包含粉末基质，例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(优选以粒径减小的形式，例如以微粉化形式)，以及任选的性能改性剂例如L-亮氨酸或另一氨基酸和/或硬脂酸的金属盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选地，所述干粉可吸入组合物包含乳糖例如乳糖一水合物和式(I)的化合物或其盐的干粉共混物。可使用合适的设备例如GB 2242134 A中记载的由GlaxoSmithKline销售的DISKUS® 装置来将这种组合物给药于患者。
可将式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成从流体分配器，例如具有分配喷嘴或分配口的流体分配器递送的流体制剂，在使用者对所述流体分配器的泵机构施力时经由所述分配喷嘴或分配口递送计量剂量的所述流体制剂。这种流体分配器通常提供有流体制剂的多个计量剂量的储库，顺序泵驱动后可分配所述剂量。可将所述分配喷嘴或分配口设置为***使用者的鼻孔内，以将流体制剂喷雾分配至鼻腔内。上述类型的流体分配器在 WO-A-2005/044354中描述并阐明。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将取决于多种因素，例如包括，对象的年龄和重量、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂性质和给药途径，并最终由主治医生或兽医决定。在所述药物组合物中，用于口服或胃肠外给药的各剂量单位优选含有0.01-3000 mg、更优选0.5-1000 mg的以游离碱计算的式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐。用于经鼻或吸入给药的各剂量单位优选含有0.001-50 mg、更优选0.01-5 mg的以游离碱计算的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
药学上可接受的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，可以以日剂量(对于成年患者)给药，该日剂量是例如，以游离碱计算，每天0.01 mg - 3000 mg、每天0.5-1000 mg或每天100 mg-2500 mg的口服或胃肠外剂量，或每天0.001-50 mg或每天0.01-5 mg的经鼻或吸入剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。该量可每天以单剂量给予，或更通常每天以多个(例如二、三、四、五或六个)亚剂量给予以使总日剂量相同。其盐的有效量可根据式(I)的化合物本身的有效量的比例来确定。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可单独使用或与其它治疗剂联合使用。因此，本发明的联合疗法包括：给予至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并使用至少一种其它的治疗活性剂。优选地，本发明的联合疗法包括：给予至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它的治疗活性剂。一种或多种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以及一种或多种其它的治疗活性剂可以在单一药物组合物中一起给药或单独给药，且当单独给药时，该给药可同时发生或以任何顺序相继发生。可选择一种或多种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以及一种或多种其它的治疗活性剂的量和给药的相对时机以实现期望的联合治疗效果。因此在另一个方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它的治疗活性剂的组合药物产品（combination）。
因此在一个方面，本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以与一种或多种其它的治疗剂联合使用，或者包括一种或多种其它的治疗剂，所述其它的治疗剂例如选自抗生素、抗病毒剂、糖皮质类固醇、毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂和维生素D3类似物。在又一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与适于治疗癌症的其它的治疗剂联合使用。该其它的治疗剂的例子记载于V.T. Devita and S. Hellman (编者)的Cancer Principles and Practiceof Oncology, 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers中。本领域的普通技术人员应当能够基于药物的具体特征和所涉及的癌症来辨别药剂的何种组合是有用的。要与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的其它治疗剂包括但不限于：抗微管剂 (如二萜类化合物和长春花生物碱)；铂配位络合物；烷化剂 (如氮芥、氧氮杂磷环类、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类)；抗生素剂(如蒽环类抗生素、放线菌素和博来霉素)；拓扑异构酶II抑制剂 (如表鬼臼毒素)；抗代谢药物 (如嘌呤和嘧啶类似物以及抗叶酸化合物)；拓扑异构酶I抑制剂 (如喜树碱类；激素和激素类似物)；信号转导通路抑制剂 (如酪氨酸受体抑制剂)；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；后生或转录调节剂(如组蛋白脱乙酰酶抑制剂)以及细胞周期信号抑制剂。
应当了解的是，当式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，与其它通常由吸入、静脉内、口服或鼻内途径给药的治疗剂联合给药时，所得药物组合物可通过相同途径给药。或者，所述组合物的各个组分可通过不同的途径给药。
本发明的一个实施方案涵盖包含一种或两种其它治疗剂的组合药物产品。
本领域技术人员应当清楚，根据需要，一种或多种其它治疗成分可以以盐例如作为碱金属盐或胺盐或作为酸加成盐，或前药，或作为酯例如低级烷基酯，或作为溶剂化物例如水合物的形式使用，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性如溶解性。还应当清楚的是，根据需要，该治疗成分可以以光学纯的形式使用。
以上所述的组合药物产品可为了使用而方便地以药物组合物的形式存在，因此包含如上所定义的组合药物产品和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的另一个方面。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以通过如下所述的方法或通过类似方法来制备。因此，以下的中间体和实施例用以阐明式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的制备，且不应被视作以任何方式限制本发明的范围。
一般实验细节
A涉及的所有温度均以℃计。
使用化合物命名程序“ACD Name Pro 6.02”或Chem Draw Ultra 12.0得到下述化合物的名称。
缩写
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联苯
BBr3三溴化硼
BOC 叔丁氧基羰基
BrettPhos 2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯
BuLi 丁基锂
tBuOH 叔丁醇
CaCO3碳酸钙
Cbz 苄氧羰基(carbobenzyloxy)
CDCl3氘代氯仿
Comin’s试剂 N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺
Cs2CO3碳酸铯
CHCl3氯仿
CH3CN 乙腈CV 柱体积
DavePhos 2-二环己基膦基-2'-(二甲基氨基)联苯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
1,2-DME 1, 2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰叠氮化物
Et3N 三乙胺
Et2O 二***
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
FMOC 芴基甲氧基羰基
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HCO2H 甲酸
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并***
HOBt 1-羟基苯并***
HPLC 高效液相色谱
i-PrOAc 乙酸异丙酯
i-Pr2O 二异丙基醚
i-PrOH 异丙醇
K2CO3碳酸钾
KOH 氢氧化钾
LCMS 液相色谱–质谱
LDA 二异丙基氨基锂
LiCl 氯化锂
LiOH 氢氧化锂
M 摩尔(浓度)
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeI 甲基碘
MeOH-d 4氘代甲醇
MeOH 甲醇
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MDAP 质量定向的自动制备性色谱
MgSO4硫酸镁
min 分钟
MS 质谱
N 当量(浓度)
N2氮
Na2CO3碳酸钠
NaI 碘化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaNO2亚硝酸钠
Na(OAc)3BH 三乙酰氧基硼氢化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NEt3 三乙胺
NH3氨
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
OTf 三氟甲磺酸根
PEPPSI 吡啶增强的预催化剂制备稳定化和启动
Pd/C 钯/碳
PdCl2(PPh3)2 双(三苯基膦)钯(II)二氯化物
PdCl2(dppf)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) 二氯化物
Pd2(dba)3 三(二亚芐基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)
P(OPh)2(O)OH二苯基磷酸
PPh3三苯基膦
ppm 百万分率
Rh cat. 铑催化剂
Rt 保留时间
rt 室温
SCX 强阳离子交换
SPE 固相萃取
TBAF 四正丁基氟化铵
TBME 叔丁基甲基醚
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCl 三甲基甲硅烷基氯
TPPTS 3,3′,3′′-次膦基三(苯磺酸)三钠盐
UPLC 超高效液相色谱
Xantphos 1,1'-(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双[1,1-二苯基膦。
LCMS 方法学
甲酸法
LC 条件
UPLC分析在Acquity UPLC BEH C18 柱 (50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7µm 填充直径)上，在 40℃下进行。
使用的溶剂是：
A = 0.1 % v/v甲酸在水中的溶液
B = 0.1 % v/v甲酸在乙腈中的溶液。
使用的梯度是：
时间 (min) 流速 (mL/min) %A %B
0 1 97 3
1.5 1 0 100
1.9 1 0 100
2.0 1 97 3
UV检测是来自波长210nm-350nm的累加信号。
MS 条件
MS:Waters ZQ
电离模式:交替扫描正和负电喷雾
扫描范围:100 - 1000 AMU
扫描时间:0.27sec
扫描间延迟:0.10sec。
甲酸法(2.5 分钟运行（run）)
LCMS分析在Agilent 1200-6110 LCMS, Halo-C18 柱(4.6 mm x 50 mm, 2.7µm填充直径)上，在40℃进行。
使用的溶剂是：
A = 0.05 % v/v甲酸在水中的溶液
B = 0.05 % v/v甲酸在乙腈中的溶液。
使用的梯度是：总时间为2.5 min
时间 (min) 流速 (mL/min) %A %B
0 1.8 95 5
1.0 1.8 5 95
2.0 1.8 5 95
2.1 1.8 95 5
UV检测是来自波长214nm和254nm的累加信号。
MS 条件
MSAgilent:1200-6120 LCMS
电离模式:ESI正和负的扫描范围100 - 1000 AMU
干燥气体流量(L/Min):12
雾化器压力(psig):35
干燥气体温度(℃):350
毛细管电压(v):3000。
高pH法
LC 条件
UPLC分析在Acquity UPLC BEH C18 柱 (50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7µm 填充直径)上，在 40℃下进行。
使用的溶剂是：
A = 10 mM 碳酸氢铵在水中的溶液用氨溶液调节至pH10
B = 乙腈。
使用的梯度是：
时间 (min) 流速 (mL/min) %A %B
0 1 99 1
1.5 1 3 97
1.9 1 3 97
2.0 1 0 100
UV检测是来自波长210nm-350nm的累加信号。
MS 条件
MS:Waters ZQ
电离模式:交替扫描正和负电喷雾
扫描范围:100-1000 AMU
扫描时间:0.27sec
扫描间延迟:0.10sec。
NMR
光谱是在302 K或对于VT光谱是在392-393 K下在400或600 MHz NMR机器上运行。
中间体 1:7-溴-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛
将N-溴琥珀酰亚胺 (3.93 g, 22.07 mmol)分批加入到4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (3.0 g, 18.4 mmol)在干燥四氢呋喃 (50 mL)中的搅拌混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌6 小时。将溶剂蒸发，并用***研磨残余物。将固体滤出，用***洗涤并进行干燥而以棕色固体形式得到7-溴-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (3.96 g, 16.36 mmol, 89 % 收率) 。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.57 min, MH+242/244。
中间体 2:7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛
将碘甲烷 (4.63 g, 2.04 mL, 32.6 mmol) 添加到7-溴-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 1, 3.95 g, 16.32 mmol) 和碳酸铯(15.95 g, 49.0 mmol) 在干燥四氢呋喃 (100 mL)中的搅拌混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入又一部分碘甲烷 (4.63 g, 2.04 mL, 32.6 mmol) 。将反应混合物在室温下进一步搅拌 4 小时。蒸发溶剂。将残余物悬浮于水（100 mL）并搅拌30分钟。将固体滤出，用水充分洗涤并进行干燥而以黄色固体形式得到7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (4.00 g, 15.62 mmol, 96 % 收率)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.63 min, MH+ 256/258。
中间体 3:7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡 啶-4(5H)-酮
将1-(甲基磺酰基)哌嗪 (242.09 mg, 1.474 mmol) 添加至 7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 251.54 mg, 0.982mmol)在MeOH (9 mL) 和乙酸 (1 mL)的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌1 h，然后加入2-甲基吡啶硼烷络合物 (115.43 mg, 1.079 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2 小时。蒸发溶剂。缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)- 放出气体。将混合物用DCM (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。将粗制材料通过使用 0-6 % MeOH在DCM中梯度的硅胶色谱法进行纯化。合并合适的馏分并蒸发，以黄色油的形式得到 7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (284 mg, 0.702mmol, 71.5 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.50 min, MH+ 404/406。
中间体 4:(R)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪
在0℃，将甲磺酰氯 (6 g, 52.4 mmol)在THF (50 mL)中的溶液用2 min添加至(R)-2-甲基哌嗪 (5 g, 49.9 mmol) 在NaOH (2M) (50 mL)和THF (50 mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1 小时，然后使其升温至室温过夜，倾倒至2M 盐酸 (100 mL)。将混合物用乙酸乙酯洗涤 (3 x 50 mL)。将水相分离并通过加入固体氢氧化钠进行碱化（pH=12）。将混合物用DCM (2 x 100 mL)萃取。将合并的萃取物干燥并蒸发，以白色固体形式得到(R)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪 (1.781 g, 9.99 mmol, 20.02 % 收率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 3.32 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.83 (s,3H), 2.7-2.54 (m, 3H), 2.3 (broad s, 1H), 2.2 (t, 1H), 0.97 (d, 3H)。
中间体 4a:(R)-叔丁基 2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯
将(R)-叔丁基 2-甲基哌嗪-1-甲酸酯 (49 g, 245 mmol) 溶于THF (150 mL) 和2M NaOH (220 mL, 440 mmol)并在冰浴中冷却。在缓慢加入甲磺酰氯 (20.97 mL, 269mmol)的THF (150 mL)溶液时，剧烈搅拌反应。将反应搅拌过夜。加入额外的甲磺酰氯 (2mL)并搅拌反应4 h。将反应混合物倾倒至2N HCl (400 mL)和冰 (~200 mL)中，并用EtOAc(2 x 500 mL)萃取。将合并的有机物用 2N NaOH (400 mL)和盐水(500 mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以白色固体形式得到 (R)-叔丁基 2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯 (62.673 g, 214 mmol, 87 % 收率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 4.27 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.03 (m, 1H),3.86 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (d, 3H)。
中间体 4b:(R)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪盐酸盐
将(R)-叔丁基 2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯 (对于制备，参见中间体4a, 58.506 g, 210 mmol)溶于 DCM并在冰浴中冷却。加入HCl (400 mL, 1600 mmol) 并将反应在室温下升温并搅拌整个周末。形成厚沉淀物。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用Et2O共沸，以白色固体形式得到(R)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪,盐酸盐 (49.835g)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 9.18 (br. s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.38 (m,2H), 3.08 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.26 (d, 3H)。
中间体 5:(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃 并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将(R)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪 (对于制备，参见中间体 4, 522 mg, 2.93mmol) 添加至 7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 500 mg, 1.953 mmol)在甲醇 (18 mL) 和乙酸 (2 mL)中的悬浮液中，并在室温搅拌15 min。添加2-甲基吡啶硼烷络合物 (1.592 g, 14.88 mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。加入又一部分2-甲基吡啶硼烷络合物 (104 mg, 0.977 mmol) 和(R)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪 (70 mg 0.393 mmol) 并将反应搅拌2 天。蒸发溶剂，并加入碳酸氢钠（20 mL）。将水相用DCM (3 x 15 mL)萃取，通过疏水性玻璃料过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化（以2-4％MeOH在DCM中的梯度洗脱）。真空浓缩合适的级分，以白色固体形式得到 (R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (416 mg, 0.994 mmol, 50.9 % 收率)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.53 min, MH+ 418/420。
可选制备
将7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 45 g, 176 mmol)和 (R)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪,盐酸盐 (对于制备，参见中间体 4b, 71.7 g, 334 mmol)在氮气下悬浮于2-MeTHF (2192 mL)中。加入Et3N(61.2 mL, 439 mmol)并将混合物搅拌10 min。用约10 min分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(74.5 g, 351 mmol)，将混合物在室温搅拌。2 h后将反应物真空浓缩。将残余物小心地用饱和NaHCO3 (1000 mL)淬灭，然后用DCM (2 x 1000 mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到橙色固体。将其与来自5 g 规模纯化用反应的一批粗产物合并。将该合并的产物溶于最小量DCM中的尝试失败（由于存在一些不溶物），因而对混合物进行了过滤。将滤液浓缩至~200 mL DCM，将其加载于1500 g SNAP 筒柱上并用 0% 2M NH3的甲醇的DCM溶液洗脱1.6CV，接着0-5% 2M NH3 的甲醇溶液洗脱大于 10.6CV ，然后在5%保持3CV；15mA 阈值收集；400 mL 级分。将合适的级分真空浓缩，得到膏状固体。合并混合的级分并真空浓缩，然后采用340 g SNAP 筒柱和相同的条件重新上柱；51 mL 级分。将合适的级分真空浓缩，得到膏状固体。将两批合并于最小量的DCM中并真空浓缩，以膏状固体的形式得到(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (64.055 g)) 。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.37 (1H, s), 6.88(1H, s), 3.92 (2H, AB d), 3.63 (3H, s), 3.53 (2H, m), 2.97 (2H, m), 2.78 (3H,s), 2.64 (3H, m), 1.26 (3H, d)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.77 min, MH+ 418/420。
中间体 5a:(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(4,4, 5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2- c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 30 g, 71.7 mmol) 在1,4-二噁烷 (100mL)中的溶液用三乙胺 (60.1 mL, 430 mmol)、 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (62.4 mL, 430 mmol) 接着 Pd(PPh3)4 (8.29 g, 7.17 mmol)处理，将混合物用氮气冲洗，然后在100℃加热18 h。
将混合物在冰浴中冷却并用i-PrOH (30 mL)淬灭，由于添加时非常剧烈的起泡所以非常谨慎地滴加所述i-PrOH。将所得悬浮液转移到圆底烧瓶中并蒸发。加入i-PrOH (100mL)，得到透明棕色溶液，其在搅拌30 min时，得到厚的米黄色的沉淀物。将其通过过滤收集，用异丙醇 (30 mL) 洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到的产物悬浮于i-PrOH (100 mL)并搅拌30 min，然后过滤并将固体用i-PrOH 洗涤，以灰色固体的形式得到 (R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (32 g, 68.8 mmol, 96 % 收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.67 (1H, s), 6.77 (1H, s), 3.94 (2H, AB d), 3.65 (3H,s), 3.54 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.66 (3H, m), 1.38 (12H, s),1.29 (3H, d)。用于后续步骤而无需进一步纯化。
可选制备
对 (R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 230 mg, 0.550 mmol)、三乙胺 (0.307mL, 2.199 mmol)和PEPPSI-IPr (37.5 mg, 0.055 mmol)在 1,4-二噁烷 (3 mL)中的混合物中鼓泡氮气2 min。滴加 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (0.479 mL, 3.30mmol) 并对溶液鼓泡氮气，然后将该溶液在微波中加热至100℃ 3 h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土（Celite）过滤，然后真空浓缩，得到黄色半固体(522 mg, 234%)。
LCMS 显示存在(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (4%),Rt = 0.70 min, MH+ 466; (R)-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)硼酸 (36%), Rt = 0.38 min, MH+ 384;和(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(50%), Rt = 0.40 min, MH+ 340。转化为所期望的中间体的转化率假定为40% (36% 硼酸+ 4% 硼酸酯)。理论最高产量为223 mg 因此在后续步骤中直接使用（used crude）的材料假定为17% 纯度 w/w。
中间体 6:(2-(((7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲 基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐 (115 mg, 0.586 mmol) 添加至7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 100 mg,0.391 mmol)在MeOH (7 mL)和乙酸 (0.778 mL)的溶液中。将混合物在室温搅拌 15 分钟，接着添加2-甲基吡啶硼烷络合物 (46.4 mg, 0.434 mmol)，将混合物搅拌2 小时。蒸发溶剂并加入饱和碳酸氢钠溶液 (15 mL)。将混合物用DCM (3 x 15 mL)萃取，对合并的有机物进行干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（用0-5 % MeOH/DCM 梯度洗脱），得到 (2-(((7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (38 mg, 0.095 mmol, 24.31 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.59 min,MH+ 400/402。
中间体 7:(2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2- c]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(((7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (对于制备，参见中间体 6, 34 mg, 0.085 mmol), (3,4-二甲氧基苯基)硼酸 (22.85 mg, 0.126 mmol), 碳酸钾 (58.7 mg, 0.425 mmol)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物 (5.96 mg, 8.49 µmol)在EtOH (2 mL)和甲苯 (2 mL)中的混合物在微波中在100℃加热 1 小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，进行过滤并真空浓缩。将残余物通过MDAP纯化。合并含有产物的级分并真空浓缩，以无色胶状物的形式得到(2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (25 mg, 0.055 mmol, 64.3 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.69 min, MH+458。
中间体 8:4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢 呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将 7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 280 mg, 0.693 mmol), (4-(((ter叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸 (257 mg, 1.024 mmol), 碳酸钾 (479 mg, 3.46 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(23.33 mg, 0.033 mmol)在甲苯 (2 mL)和EtOH (2 mL)中的混合物在微波中在80℃加热20 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯 (50 mL)稀释，用Na2SO4干燥，进行过滤并真空蒸发，得到棕色油。将残余物通过硅胶色谱纯化（以0-4％MeOH在DCM中的梯度洗脱）。合并合适的级分并真空蒸发，以棕色油的形式得到 4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(160.54 mg, 0.303 mmol, 43.7 % 收率) 。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.76 min, MH+ 531。
进而，合并含有产物的级分并蒸发。用二***和DCM研磨，以黄色/棕色泡沫的形式得到4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苄基氨基甲酸叔丁酯 (94 mg, 26 %) 。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.77 min, MH+ 531。
中间体 9:7-溴-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 200 mg, 0.781 mmol)在MeOH (18 mL) 和乙酸 (2 mL)的搅拌溶液中，加入哌啶 (200 mg, 2.343 mmol)并将反应在室温搅拌1 小时。加入2-甲基吡啶硼烷络合物 (251mg, 2.343 mmol)并将反应混合物搅拌48 小时。减压下蒸发溶剂。加入饱和碳酸氢钠 (15mL)并将混合物用DCM (3 x 15 mL)萃取。对合并的有机物进行干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱 (25 g) 纯化（以0-6 % MeOH在DCM中的梯度洗脱）。真空浓缩合适的级分，以灰白色固体的形式得到7-溴-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (40 mg, 15.8 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.47 min, MH+ 325/327。
中间体 10:7-溴-5-甲基-2-(吗啉代甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 150 mg, 0.59 mmol)、吗啉 (77 mg, 76 μL, 0.88 mmol) 和乙酸 (0.5 mL)在MeOH (9.5 mL)中的混合物搅拌15 分钟。加入2-甲基吡啶硼烷络合物 (188 mg, 1.76mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL) 添加至残余物。将混合物用DCM (2 x 20 mL)萃取。对合并的有机物进行干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（以0-5 % MeOH/DCM 梯度洗脱）。用二***研磨，以浅黄色固体的形式得到7-溴-5-甲基-2-(吗啉代甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (90 mg, 0.275 mmol, 47.0% 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.4 min, MH+ 327/329。
中间体 11:4-((7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲 基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 100 mg, 0.391 mmol) 和1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (0.114 mL,0.586 mmol)溶解于乙酸 (1 mL)和MeOH (9 mL)中。加入2-甲基吡啶硼烷络合物 (45.9mg, 0.430 mmol)并将反应混合物在室温搅拌48 h。将反应混合物在真空中蒸发。加入饱和碳酸氢钠溶液 (15 mL)。将混合物用DCM (3 x 15 mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并进行蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（利用0-5 % MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分并蒸发，得到黄色固体。将不纯的固体溶于MeOH并加载至SCX (5 g)柱并用MeOH然后NH3/MeOH进行洗脱。对NH3/MeOH 级分进行蒸发，得到
4-((7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (52 mg, 0.118 mmol, 30.2 % 收率) ，其为黄色油。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 1.05 min, MH+ 440/442。
中间体 12:4-((7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2- c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将4-((7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (对于制备，参见中间体 11, 52 mg, 0.118 mmol)、(3,4-二甲氧基苯基)硼酸 (32.2 mg, 0.177 mmol)、碳酸钾 (82 mg, 0.590 mmol)和双（三苯基膦)钯(II)氯化物(4.14 mg, 5.90 µmol) 溶于EtOH (2 mL) 和甲苯 (2 mL) 并在微波中在120℃加热20 min。加入乙酸乙酯(20 mL)并将混合物用MgSO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化（使用0-5 % MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分并蒸发，以黄色油的形式得到 4-((7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.100 mmol, 85 % 收率)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 1.05 min, MH+ 498。
中间体 13:7-溴-2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4 (5H)-酮
将7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 200 mg, 0.781 mmol)和3,3-二氟哌啶 (185 mg, 1.172 mmol)溶解于MeOH(20 mL) 和乙酸 (2 mL)。添加2-甲基吡啶硼烷络合物 (92 mg, 0.859 mmol)并将反应混合物在室温搅拌48 h。在真空中蒸发反应混合物。加入饱和碳酸氢钠溶液 (35 mL)并将混合物用DCM (3 x 35 mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并进行蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化（使用0-5 % MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分并蒸发，以白色粉末的形式得到7-溴-2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (150 mg, 53%)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.94 min, MH+ 361/363。
中间体 14:7-溴-5-甲基-2-((3-甲基吗啉代)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)- 酮
将3-甲基吗啉 (79 mg, 89 μL, 0.78 mmol) 添加至7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 100 mg, 0.39 mmol)在MeOH(5 mL) 和乙酸 (0.5 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌 15 分钟。加入2-甲基吡啶硼烷络合物 (125 mg, 1.17 mmol)并将反应混合物在室温搅拌3 小时。蒸发溶剂。将饱和碳酸氢钠溶液 (10 mL) 添加至残余物。将混合物用DCM (3 x 10 mL)萃取。对合并的萃取物进行干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（以0-2 % MeOH/DCM洗脱）。将产物溶于MeOH并加载于SCX 柱上。将其用MeOH洗脱，接着用2M 氨的MeOH溶液洗脱。对氨的MeOH溶液级分进行蒸发，以黄色油的形式得到7-溴-5-甲基-2-((3-甲基吗啉代)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (56 mg, 0.164 mmol, 42.0 % 收率)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.43 min, MH+ 341/343。
中间体 15:7-溴-2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)- 酮
将7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 200 mg, 0.781 mmol)和3-氟哌啶 (169 mg, 1.172 mmol)溶解于MeOH (20mL) 和乙酸 (2 mL)。加入2-甲基吡啶硼烷络合物 (92 mg, 0.859 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌48 h。将反应混合物在真空中蒸发。加入饱和碳酸氢钠溶液 (35 mL)并将混合物用DCM (3 x 35 mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并进行蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化（使用0-5 % MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分并蒸发，得到 7-溴-2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (165 mg, 62 %)。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.89 min, MH+ 343/345。
中间体 16:2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-7-溴-5-甲基呋喃并[3,2-c] 吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 150 mg, 0.59 mmol), 高吗啉盐酸盐 (121 mg, 0.88 mmol) 和乙酸 (0.5mL)在MeOH (9.5 mL)中的混合物搅拌15 分钟。加入2-甲基吡啶硼烷络合物 (188 mg,1.76 mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL) 添加至残余物。将混合物用DCM (2 x 20 mL)萃取。对合并的有机物进行干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（以0-5 % MeOH/DCM 梯度洗脱）。将所得残余物用二***研磨，以浅黄色固体的形式得到2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-7-溴-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (40 mg, 20 %)。将材料直接用于后续步骤而无需进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.43 min, MH+ 341/343.产物含有 ~30 %的7-溴-2-(羟基甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (Rt = 0.56 min)。
中间体 17:4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将4-甲氧基吡啶-2(1H)-酮 (2 g, 15.98 mmol) 在DMF (40 mL)中的溶液用碳酸钾 (4.42 g, 32.0 mmol) 接着用碘甲烷 (1.499 mL, 23.98 mmol)处理，将反应混合物在60℃加热16 h。将反应混合物在减压下浓缩至干。将所得固体通过硅胶色谱纯化(100 g)（使用0-33 % (20 % 2M 氨的MeOH溶液)/DCM 梯度）。合并合适的级分并在减压下浓缩，以黄色固体形式得到4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 (1.8 g, 81 %)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.43 min, MH+ 140。
中间体 18:3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 (对于制备，参见中间体 17, 1.8 g, 12.94mmol)在乙腈 (50 mL)中的溶液用1-碘吡咯烷-2,5-二酮 (2.91 g, 12.94 mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌2 h。进而将1-碘吡咯烷-2,5-二酮 (4.37 g) 添加至该反应混合物，接着加入TFA (0.997 mL, 12.94 mmol)，将反应在氮气下搅拌16 h。将胶状物通过硅胶色谱纯化（以0- 80 % 环己烷/EtOAc洗脱）。合并合适的级分并在减压下浓缩，以黄色固体形式得到3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 (5.1 g, >99 % 收率)。LCMS (2min, 甲酸法):Rt = 0.79 min, MH+ 392。
中间体 19:5-碘-4-甲氧基-1-甲基-2'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-[3,4'- 联吡啶]-6(1H)-酮
将TPPTS (20 mg, 0.035 mmol), 3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(对于制备，参见中间体 18, 180 mg, 0.460 mmol), 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (BoroPharm Inc) (191 mg,0.599 mmol)和二乙酰氧基钯 (3 mg, 0.013 mmol)在乙腈 (4 mL)和水 (1.333 mL)中的溶液用DIPEA (0.105 mL, 0.599 mmol)处理。将反应混合物在氮气下在60 ℃加热16 h。进而加入二乙酰氧基钯 (3 mg, 0.013 mmol)，接着进一步加入 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (55 mg)，将反应在氮气下在60 ℃搅拌4 h。
减压下浓缩反应混合物，将所得粗制材料在DCM (20 mL)和水 (20 mL)之间进行分配。将水层用DCM (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机层通过疏水性玻璃料并在减压下浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱纯化（以0-100 % EtOAc/环己烷梯度洗脱）。合并合适的级分，在减压下浓缩，以白色固体形式得到5-碘-4-甲氧基-1-甲基-2'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮 (90 mg, 43 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.89 min, MH+ 457。
中间体 20:1-(丁-3-炔-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪
将3-氯丁-1-炔 (1 g, 11.29 mmol), 1-(甲基磺酰基)哌嗪 (3.71 g, 22.59mmol), 铜 (0.014 g, 0.226 mmol), 和铜(I)氯化物 (0.022 g, 0.226 mmol)在二***(15 mL)和水 (5 mL)中的混合物在氮气下在室温搅拌16 h。加入水 (40 mL)和二*** (40mL)。分离有机层，将水层用二*** (2 x 40 mL)再萃取。将合并的有机层通过疏水性玻璃料并在减压下浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱纯化（以80-100 % EtOAc/环己烷梯度洗脱）。合并含有产物的级分(通过KMnO4 浸渍检测) 并在减压下浓缩，得到1-(丁-3-炔-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪 (1.6 g, 66 %)，其为静置时固化为蜡状的透明黄色胶状物。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 3.58 (1H, m), 3.21 (1H, d), 3.15-3.09(4H, m), 2.86 (3H, s), 2.64-2.60 (2H, m), 2.51-2.44 (2H, m), 1.25 (3H, d)。
中间体 21:1-(苄基氧基)-3-溴苯
将3-溴苯酚 (2.60 g, 1.59 mL, 15 mmol), 苄基溴 (2.82 g 1.96 mL, 16.5mmol)和碳酸钾 (2.07 g, 15 mmol)在丙酮(25 mL)中的混合物回流4 小时。将反应混合物冷却至室温。过滤混合物，并从滤液中蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化（以0-25 % 乙酸乙酯/己烷洗脱）。合并合适的级分并进行蒸发。将不纯的产物通过硅胶色谱再纯化（以0-10 % 乙酸乙酯/己烷洗脱），以白色固体形式得到1-(苄基氧基)-3-溴苯 (2.25 g, 8.55mmol, 57.0 % 收率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 7.46-7.32 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 2H),7.13 (m,1H), 7.03 (m, 1H), 5.13 (s, 2H)。
中间体 22:2-(3-(苄基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将1-(苄基氧基)-3-溴苯 (对于制备，参见中间体 21, 263 mg, 1.0 mmol)在1,4-二噁烷 (8 mL)中的溶液添加至双(频哪醇合)二硼 (1.27 g, 5.0 mmol), 乙酸钾 (392mg, 4.0 mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II), (PdCl2(dppf)) (37 mg, 5mol%)的混合物中。将反应混合物在微波中在110℃加热60 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯 (20 mL)稀释并通过硅藻土（Celite）过滤。将滤液干燥并蒸发，得到 2-(3-(苄基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (310 mg, 1.000 mmol, 100 % 收率)。假定的定量收率。将材料直接用于后续步骤而没有进一步纯化。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 1.42 min, MH+ 311。
中间体 23:N-苄基-3-溴苯胺
将3-溴苯胺 (3.10 g, 18.0 mmol) 添加至苯甲醛(1.59 g, 15.0 mmol)在MeOH(18 mL)和冰醋酸 (2 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌 15 分钟，然后用5 分钟(放热的)分批加入2-甲基吡啶硼烷络合物 (1.765 g, 16.5 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2 小时，然后使之在室温静置整个周末。蒸发溶剂。加入饱和碳酸氢钠溶液 (30mL)。将混合物用DCM (3 x 50 mL)萃取。将合并的萃取物干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（以10-30 % 乙酸乙酯/己烷洗脱），以无色油的形式得到 N-苄基-3-溴苯胺 (3.52g, 13.43 mmol, 90 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 1.27 min, MH+ 262/264。
中间体 24:N-苄基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
将N-苄基-3-溴苯胺 (对于制备，参见中间体 23, 262 mg, 1.0 mmol)在1,4-二噁烷 (8 mL)中的溶液添加至双(频哪醇合)二硼 (1.27 g, 5.0 mmol), 乙酸钾 (392 mg,4.0 mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II) (37 mg, 5 mol%)的混合物中。将反应混合物在微波中在110℃加热30 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯 (20 mL)稀释并通过硅藻土（Celite）过滤。将滤液干燥并蒸发，得到 N-苄基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (309 mg, 0.999 mmol, 100 % 收率)。假定的定量收率。将材料直接用于后续步骤而没有进一步纯化。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 1.31 min, MH+ 310。
中间体 25:4-溴-N-(1-苯基乙基)吡啶-2-胺
将1-苯基乙胺(7.38 mL, 57.3 mmol)和4-溴-2-氯吡啶 (3.177 mL, 28.6 mmol)溶解于EtOH (10 mL)。加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(7.25 mL, 42.9 mmol)并将反应混合物加热回流24 h。 LCMS 显示没有反应。真空中除去溶剂，将混合物转移至具有NMP (5mL)的微波小瓶中。将反应混合物在微波中在180℃加热1 h。将反应混合物通过硅胶色谱(120 g)纯化（以10-50 % EtOAc的环己烷溶液洗脱）。合并合适的级分并蒸发，得到 4-溴-N-(1-苯基乙基)吡啶-2-胺(787 mg, 2.84 mmol, 9.92 % 收率)LCMS (2 min, High pH):Rt = 1.21 min, MH+ 277/279。
中间体 26:N-(1-苯基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)吡啶-2-胺
将4-溴-N-(1-苯基乙基)吡啶-2-胺(对于制备，参见中间体 25, 250 mg, 0.902mmol), 双(频哪醇合)二硼 (1145 mg, 4.51 mmol), 乙酸钾 (354 mg, 3.61 mmol)和PdCl2(dppf) (66.0 mg, 0.090 mmol) 溶解于1,4-二噁烷 (8 mL)中并在微波中在110℃加热1 h。加入又一份双(频哪醇合)二硼 (1145 mg, 4.51 mmol)和PdCl2(dppf) (66.0mg, 0.090 mmol)，将反应在微波中在110℃加热2 h。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯 (20mL)稀释，并通过硅藻土（Celite）过滤。将滤液干燥并蒸发，得到 N-(1-苯基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(292 mg, 0.902 mmol, 100 % 收率)。假定的定量收率。将材料直接用于后续步骤而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.59 min, MH+ 243 (观察到的质量离子对应于硼酸)。
中间体 27:3-溴-5-(1-苯基乙氧基)吡啶
将碳酸钾 (1.59 g, 11.5 mmol) 添加至5-溴吡啶-3-醇 (1.0 g, 5.75 mmol)在DMF (10 mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在60℃搅拌30 分钟，然后加入(1-溴乙基)苄基溴 (1.12 g, 824 μl, 6.05 mmol)。将反应混合物在60℃搅拌 2 小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯 (50 mL)和水 (25 mL)之间分配。分离有机相，用水和盐水洗涤，干燥并进行蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（以DCM洗脱），以黄色油的形式得到3-溴-5-(1-苯基乙氧基)吡啶 (890 mg, 3.20 mmol, 55.7 % 收率)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 1.18 min, MH+ 278/280。
中间体 28:3-(1-苯基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)吡啶
将3-溴-5-(1-苯基乙氧基)吡啶 (对于制备，参见中间体 27, 278 mg, 1.0mmol)在1,4-二噁烷 (8 mL)中的溶液添加至双(频哪醇合)二硼 (1.27 g, 5.0 mmol), 乙酸钾 (392 mg, 4.0 mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II), (PdCl2(dppf))(37 mg, 5 mol%)的混合物中。将反应混合物在微波中在110℃加热30 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯 (20 mL)稀释并通过硅藻土（Celite）过滤。将滤液干燥并蒸发，得到 3-(1-苯基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (325 mg,0.999 mmol, 100 % 收率)。假定的定量收率。将材料直接用于后续步骤而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.62 min, MH+ 244 (观察到的质量离子对应于硼酸)。
中间体 29:3-溴-N-(1-苯基乙基)苯胺
将3-溴苯胺 (3.10 g, 18.0 mmol) 添加至苯乙酮 (1.80 g, 15.0 mmol)在MeOH(18 mL)和冰醋酸 (2 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌 15 分钟，然后用5 分钟分批加入2-甲基吡啶硼烷络合物 (1.765 g, 16.5 mmol)。将反应混合物在室温搅拌整个周末。蒸发溶剂。加入饱和碳酸氢钠溶液 (30 mL)。将混合物用DCM (3 x 50 mL)萃取。将合并的萃取物干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（以10-30 % 乙酸乙酯/己烷洗脱），以浅黄色油的形式得到3-溴-N-(1-苯基乙基)苯胺 (2.93 g, 10.61 mmol, 70.7 % 收率, ~30 % 杂质由NMR呈现)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.34-7.28 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.9 (t,1H), 6.73 (m, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.44 (q, 1H), 1.49 (d, 3H)。
中间体 30:N-(1-苯基乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯胺
将3-溴-N-(1-苯基乙基)苯胺 (对于制备，参见中间体 29, 276 mg, 1.0 mmol)在1,4-二噁烷 (8 mL)中的溶液添加至双(频哪醇合)二硼 (1.27 g, 5.0 mmol), 乙酸钾(392 mg, 4.0 mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II), (PdCl2(dppf)) (37mg, 5 mol%)的混合物中。将反应混合物在微波中在110℃加热30 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯 (20 mL)稀释并通过硅藻土（Celite）过滤。将滤液干燥并蒸发，得到 N-(1-苯基乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (323 mg, 0.999mmol, 100 % 收率)。假定的定量收率。将材料直接用于后续步骤而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 1.34 min, MH+ 324和Rt = 0.76 min, MH+ 242(额外的质量离子对应于硼酸)。
中间体 31:4-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶
在氮气下向环丙基甲醇 (0.493 mL, 6.24 mmol)在THF (10 mL)中的搅拌混悬液中分批添加氢化钠 (249 mg, 6.24 mmol)。在~ 30 min后，添加4-溴-2-氯吡啶 (0.346mL, 3.12 mmol)。将反应搅拌3 天。将混合物用二*** (30 mL)和水 (30 mL)稀释。将水相用二*** (2 x 30 mL)再萃取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤并真空浓缩，得到黄色油(685 mg, 96 %, ~59 % LCMS得到的纯度)。将材料直接用于后续步骤而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 1.21 min, MH+ 228/230。
中间体 32:2-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)吡啶
向4-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶 (对于制备，参见中间体 31, 679 mg, 2.98mmol)在1,4-二噁烷 (8 mL)中的搅拌混悬液中添加 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (1512 mg, 5.95 mmol), 乙酸钾 (876 mg, 8.93 mmol)和PdCl2(dppf) (218 mg, 0.298 mmol)。将其密封于微波小瓶并在微波中加热至100℃ 60分钟。将混合物溶解于乙酸乙酯并通过硅藻土（Celite）筒柱用乙酸乙酯洗脱。减压下蒸发溶剂，以棕色胶状物的形式得到2-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (2.18 g, 333 %)。产物以粗制材料形式供于后续合成步骤:假定的100 % 转化率，因而粗制材料的最大纯度为30 %。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.61 min, MH+ 194 (观察到的质量离子对应于硼酸)。
中间体 33:N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
将吡啶 (0.467 mL, 5.78 mmol) 添加至4-溴吡啶-2-胺(500 mg, 2.89 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中，并在室温搅拌20 min。加入环丙烷甲酰氯 (0.302 mL, 3.32mmol)并将溶液搅拌4 小时。加入又一份的环丙烷甲酰氯 (0.302 mL, 3.32 mmol)和吡啶(0.234 mL, 2.89 mmol)并将反应搅拌5 小时。加入水并将产物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，通过疏水性玻璃料过滤并真空浓缩。将残余物溶解于MeOH并通过氨基丙基柱(10g)，用MeOH洗脱。蒸发溶剂，以白色固体形式得到N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 (610mg, 2.53 mmol, 88 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.84 min, MH+ 241/243。
中间体 34:N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基) 环丙烷甲酰胺
将N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 (对于制备，参见中间体 33, 504 mg,2.091 mmol), 双(频哪醇合)二硼 (1062 mg, 4.18 mmol), PdCl2(dppf) (153 mg,0.209 mmol)和乙酸钾 (616 mg, 6.27 mmol)在1,4-二噁烷 (5 mL)中的混合物在微波中在100℃加热 30 min。将反应物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土（Celite）柱过滤。蒸发滤液，以棕色残余物的形式得到N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。收率假定为100 % (602 mg, 2.089 mmol)。将材料直接用于后续反应而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.37 min, MH+ 207 (观察到的质量离子与硼酸在LCMS 条件下的水解一致)。
中间体 35:N-(4-溴吡啶-2-基)丙酰胺
将吡啶 (0.374 mL, 4.62 mmol) 添加至4-溴吡啶-2-胺(400 mg, 2.312 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中，在室温搅拌20 min。加入丙酰氯 (0.232 mL, 2.66 mmol)并将溶液在室温搅拌过夜。加入水并将产物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物溶解于MeOH并通过氨基丙基柱(10 g)，用MeOH洗脱。蒸发溶剂，以白色固体形式得到N-(4-溴吡啶-2-基)丙酰胺 (464 mg, 2.026 mmol, 88 % 收率)。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.84 min, MH+ 229/231。
中间体 36:N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基) 丙酰胺
将N-(4-溴吡啶-2-基)丙酰胺 (对于制备，参见中间体 35, 200 mg, 0.873mmol), 双(频哪醇合)二硼 (665 mg, 2.62 mmol), PdCl2(dppf) (63.9 mg, 0.087mmol)和乙酸钾 (257 mg, 2.62 mmol)在1,4-二噁烷 (5 mL)中的混合物在微波中在100℃加热30 min。将反应物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土（Celite）柱过滤。蒸发滤液，以棕色残余物的形式得到N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺。收率假定为100 % (241 mg, 0.873 mmol)。将材料直接用于后续阶段而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.34 min, MH+ 195 (观察到的质量离子与硼酸在LCMS 条件下的水解一致)。
中间体 37:4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
将2-甲氧基乙醇 (0.820 mL, 10.39 mmol) 溶解于THF (30 mL)，并在氮气下加入氢化钠 (60 % w/w) (0.416 g, 10.39 mmol)，在室温搅拌15 min。加入4-溴-2-氯吡啶(0.577 mL, 5.20 mmol) 并将反应物在室温搅拌过夜。将另外的2-甲氧基乙醇 (0.410mL, 5.19 mmol) 溶解于1,2-DME (10 mL)并加入氢化钠 (60 % w/w) (0.208 mg, 5.19mmol)。15 min后，在室温在氮气下将其添加至反应混合物并在室温搅拌3 天。加入水 (40mL)并将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化（以0-20 % 乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱）。将含有产物的级分真空浓缩，以无色液体的形式得到4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶 (314 mg, 1.353mmol, 26.0 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.93 min, MH+ 232/234。
中间体 38:2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶
将4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶 (对于制备，参见中间体 37, 306 mg, 1.319mmol), 双(频哪醇合)二硼 (1004 mg, 3.96 mmol), PdCl2(dppf) (96 mg, 0.132 mmol)和乙酸钾 (388 mg, 3.96 mmol)在1,4-二噁烷 (10 mL) 中的混合物在微波中在100℃加热30 min。将反应物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土（Celite）柱过滤。蒸发滤液，以棕色残余物的形式得到2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。收率假定为100 % (368 mg, 1.319 mmol)。将材料直接用于后续阶段而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.44 min, MH+ 198 (观察到的质量离子与硼酸在LCMS 条件下的水解一致)。
中间体 39:4-溴-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶
将2-(吡咯烷-1-基)乙醇 (1.240 mL, 10.39 mmol) 溶解于THF (30 mL)，并在氮气下分批加入氢化钠 (60 % w/w) (0.416 g, 10.39 mmol) 。将其在室温搅拌15 分钟，然后加入4-溴-2-氯吡啶 (0.577 mL, 5.20 mmol)。将反应物在室温搅拌3 天。加入水 (40mL)并将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化（以0-5 % MeOH/NH3 的DCM溶液洗脱）。合并含有产物的级分并真空浓缩，得到4-溴-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶 (314 mg, 22 %)。LCMS (2min, 甲酸法):Rt = 0.54 min, MH+ 271/273。
中间体 40:2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)吡啶
将4-溴-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶 (对于制备，参见中间体 39, 400 mg,1.475 mmol), 双(频哪醇合)二硼 (1124 mg, 4.43 mmol), PdCl2(dppf) (108 mg,0.148 mmol)和乙酸钾 (434 mg, 4.43 mmol)在1,4-二噁烷 (10 mL) 中的混合物在微波中在100℃加热30 min。将反应物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土（Celite）柱过滤。蒸发滤液，以棕色残余物的形式得到2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。收率假定为100 % 469 mg, 1.474 mmol)。将材料直接用于后续阶段而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.33 min, MH+ 237 (观察到的质量离子与硼酸在LCMS 条件下的水解一致)。
中间体 41:7-溴-2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡 啶-4(5H)-酮
向7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 200 mg, 0.781 mmol)和硫代吗啉 1,1-二氧化物(317 mg, 2.343 mmol)在MeOH (10 mL)中的混合物中，添加氰基硼氢化钠(196 mg, 3.12 mmol)。将反应物在20 ℃搅拌过夜。将混合物用DCM萃取并用盐水洗涤。有机层在真空中蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化（以DCM/MeOH洗脱）。合并合适的级分并蒸发，以白色固体形式得到 7-溴-2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (215 mg, 0.516 mmol,66.0 % 收率)。LCMS:MH+ 375。
中间体 42:7-氯-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)- 酮
向三乙胺 (0.908 mL, 6.52 mmol)的NMP (2 mL)溶液添加7-氯-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸 (Peakdale) (250 mg, 1.165 mmol), 1-(甲基磺酰基)哌嗪 (265 mg, 1.614 mmol), 1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物 (215 mg, 1.404mmol)和2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(134 mg, 0.352 mmol)。将反应物在氮气下在室温搅拌过夜。将反应混合物通过MDAP纯化。合并合适的级分，除去溶剂，以白色固体形式得到7-氯-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (208 mg, 42 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.59 min, MH+ 361。
中间体 43:7-氯-5-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪- 4(5H)-酮
向7-氯-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 42, 100 mg, 0.277 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液添加氢化钠 (11.09mg, 0.277 mmol)和甲基碘 (11 µL, 0.176 mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌过夜。加入额外的氢化钠 (11.09 mg, 0.277 mmol)和甲基碘 (11 µL, 0.176 mmol)，并将反应物在氮气下在室温搅拌4 小时。加入水并除去溶剂。将残余物溶解于DCM/水并进行分配(x2)。将合并的有机层用水洗涤，除去溶剂，在高真空下干燥过夜，以黄色固体形式得到7-氯-5-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (106 mg, 95%)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.7 min, MH+ 375。
中间体 44:5-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向7-氯-5-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(对于制备，参见中间体 43, 106 mg, 0.283 mmol)在1,4-二噁烷 (6 mL)和水 (3 mL)的溶液中，添加碳酸钠 (120 mg, 1.131 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (32.7 mg, 0.028mmol)和2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (108 mg, 0.339 mmol)。将混合物在110℃在氮气下回流2 小时。冷却后，除去溶剂，将残余物通过MDAP纯化。合并合适的级分，除去溶剂。将残余物在高真空下干燥3小时并用MeOH-d 4 研磨，以白色固体形式得到5-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (50 mg,30 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.87 min, MH+ 532。
中间体 45:N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺
将吡啶 (0.374 mL, 4.62 mmol) 添加至4-溴吡啶-2-胺(PrincetonBioMolecular Research) (400 mg, 2.312 mmol) 在DCM (10 mL)中的溶液中，在室温搅拌20 min。加入乙酰氯 (0.190 mL, 2.66 mmol)并将溶液在室温搅拌过夜。加入水并将产物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，通过疏水性玻璃料过滤并真空浓缩。将残余物溶解于MeOH并通过10 g 氨基丙基柱，用MeOH洗脱。蒸发溶剂，以白色固体形式得到标题化合物(404 mg, 1.879 mmol, 81 % 收率)。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.65 min, MH+ 215/217。
中间体 46:N-(4-溴吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺
将N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 45, 406 mg, 1.888mmol)溶解于DMF 并冷却至0℃。加入氢化钠 (60 % w/w) (91 mg, 2.266 mmol)并将混合物搅拌15 分钟。在室温加入碘甲烷 (142 µl, 2.266 mmol)并将反应物搅拌2 h。加入水并将产物用二***萃取(x 4)。蒸发合并的有机物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化(50-100 % EtOAc/环己烷)。合并含有产物的级分并真空浓缩，以无色油的形式得到标题化合物(252 mg, 1.100 mmol, 58.3 % 收率)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.69 min, MH+ 229/231。
中间体 47:N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡 啶-2-基)乙酰胺
将N-(4-溴吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺 (对于制备，参见中间体 46, 248 mg,1.083 mmol), 双(频哪醇合)二硼 (779 mg, 3.07 mmol), PdCl2(dppf) (79 mg, 0.108mmol)和乙酸钾 (319 mg, 3.25 mmol)在1,4-二噁烷 (5 mL)中的混合物在微波中在100℃加热30 min。将反应物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土（Celite）柱过滤。蒸发滤液，以棕色残余物的形式得到N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺。转化率假定为100 % (299 mg, 1.083 mmol, 100 % 收率)。将材料直接用于后续反应而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.37 min, MH+ = 195 (观察到的质量离子与硼酸在LCMS 条件下的水解一致)。
中间体 48:4-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶
将氢化钠 (60 % w/w) (110 mg, 2.76 mmol) 在0℃添加至4-溴吡啶-3-醇 (400mg, 2.299 mmol) 的DMF (15 mL)溶液中，搅拌30 分钟。添加(溴甲基)环丙烷 (0.268 mL,2.76 mmol)，将反应物升温至室温并搅拌过夜。加入水 (40 mL)并将有机产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化 [0-5 % MeOH/NH3 在DCM中]，合并含有产物的级分并真空浓缩，以棕色油的形式得到4-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶 (234 mg, 1.026 mmol, 44.6 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt= 0.87 min, MH+ = 228/230。
中间体 49:3-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)吡啶
将4-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶 (对于制备，参见中间体 48, 228 mg, 1.000mmol), 双(频哪醇合)二硼 (508 mg, 1.999 mmol), PdCl2(dppf) (73.1 mg, 0.100mmol)和乙酸钾 (294 mg, 3.00 mmol)在1,4-二噁烷 (5 mL) 中的混合物在微波中在100℃加热30 min。将反应物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土（Celite）柱过滤。蒸发滤液，以棕色残余物的形式得到3-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。转化率假定为100 % (275 mg, 0.999 mmol, 100 % 收率)。将材料直接用于后续反应而没有进一步纯化。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.35 min, MH+ 194 (观察到的质量离子与硼酸在LCMS 条件下的水解一致)。
中间体 50:7-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-d]哒嗪-2-甲 酸
向7-氯-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸 (Peakdale) (220 mg,1.025 mmol)和 (3,4-二甲氧基苯基)硼酸 (187 mg, 1.025 mmol)在1,4-二噁烷 (3 mL)和水 (1.5 mL)中的溶液中，添加碳酸钠 (435 mg, 4.10 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(110 mg, 0.095 mmol)。将反应物在微波中在80℃加热2 小时，并在100℃进一步加热2 小时。除去溶剂并将残余物悬浮于DMSO，过滤并通过MDAP纯化。合并合适的级分，除去溶剂，以黄色固体形式得到7-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸(25 mg, 7 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.57 min, MH+ 317。
将滤饼用DCM洗涤，随后用1M HCl洗涤，在抽滤下干燥，以黄色固体形式得到 7-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸 (79 mg, 24 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.57 min, MH+ 317。
中间体 51:7-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2, 3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向7-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸 (对于制备，参见中间体 50, 25 mg, 0.079 mmol)的NMP (2 mL)溶液中，添加1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物 (24.21 mg, 0.158 mmol), 2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (60.1 mg, 0.158 mmol)和三乙胺 (0.033mL, 0.237 mmol), 接着添加1-(甲基磺酰基)哌嗪 (19.47 mg, 0.119 mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将反应混合物通过MDAP纯化。合并合适的级分，除去溶剂，以灰白色固体的形式得到7-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (45 mg, >100 %)。LCMS (2 min, 甲酸法)::Rt = 0.7 min, MH+ 463。
中间体 52:7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋 喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向7-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 51, 0.062 mL, 0.097 mmol)的DMF (3 mL)溶液中，添加氢化钠 (矿物油中的60 % 分散液) (7.78 mg, 0.195 mmol)和甲基碘 (0.030 mL,0.487 mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌过夜。加入水并除去溶剂。将残余物溶解于DCM/水并进行分配(x 2)。将合并的有机层用水洗涤，除去溶剂，得到黄色固体。将其通过MDAP纯化。合并合适的级分，蒸发并在高真空下干燥3 小时，得到7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (18 mg, 39 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.8 min, MH+ 477。
中间体 53:4-((7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲 基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 500 mg, 1.953 mmol), 1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (782 mg, 3.91mmol)和AcOH (0.011 mL, 0.195 mmol)在MeOH (30 mL)中的溶液在25 ℃搅拌3 小时。加入氰基硼氢化钠(245 mg, 3.91 mmol)并将反应物搅拌过夜。加入水(60 mL)并将混合物用DCM (2 x 100 mL)萃取。将有机相用盐水(100 mL)洗涤，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化(DCM:MeOH = 8:1)，以黄色油的形式得到 4-((7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (500 mg, 1.136 mmol, 58.2 %收率) 。
LCMS:MH+ 440/442。
中间体 54:4-溴-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺
向4-溴-2-氟吡啶 (3.58 g, 20.34 mmol)在NMP (17 mL)中的溶液中，添加吡啶-2-基甲烷胺(2 g, 18.49 mmol)。将反应混合物在100℃搅拌1 h，然后冷却至室温并在DCM(100 mL)和水 (100 mL)间分配。将有机相用饱和盐水(50 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，以黄色油的形式(含有NMP)得到标题化合物(6 g, 3.25 mmol, 17.56 % 收率)，将其在后续步骤中使用而没有进一步纯化。LCMS:MH+ 264。
中间体 55:N-(吡啶-2-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)吡啶-2-胺
向粗制4-溴-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺(对于制备，参见中间体 54, 5.8 g,3.07 mmol), 4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (3.90 g,15.37 mmol)和乙酸钾 (0.905 g, 9.22 mmol)在1,4-二噁烷 (30 mL)中的在室温在氮气下的搅拌悬浮液中，添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-DCM络合物(0.251g, 0.307 mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2 h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过组合式快速色谱（combi-flash chromatography）在硅胶(40 g)上纯化（以EtOAc/石油 (0~100 % 40 min, 100 % 40 min)洗脱），以棕色固体形式得到粗产物。将该固体通过用***/己烷 (1:30, 1 mL/30 mL)重结晶进一步纯化，以棕色固体形式得到标题化合物(700 mg, 2.249 mmol, 73.2 % 收率)。
LCMS:M/Z 230表示LCMS 条件下的硼酸酯的水解。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.56 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.61 (1H, t),7.31 (1H, d), 7.17 (1H, t), 6.89 (2H, m), 6.67 (1H, br.s), 4.69 (2H, d), 1.31(12H, s)。
中间体 56:4-((5-甲基-4-氧代-7-(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)-4,5- 二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
向4-((7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (对于制备，参见中间体 53, 400 mg, 0.908 mmol)在1,4-二噁烷 (24 mL)中的溶液中，添加N-(吡啶-2-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(对于制备，参见中间体 55, 424 mg, 1.363 mmol)和Pd(Ph3P)4(52.5 mg, 0.045 mmol)。将反应物抽真空并用氮气吹扫，接着添加Cs2CO3 (592 mg, 1.817mmol)和水 (6 mL)。将混合物加热在100 ℃过夜。将反应混合物冷却至室温。除去有机层，将水层用EtOAc (3 x 60 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100 mL)洗涤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(DCM:MeOH = 8:1)，以棕色油的形式得到 4-((5-甲基-4-氧代-7-(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (220 mg, 0.404 mmol, 44.5 % 收率)。LCMS:MH+ 545。
中间体 57:1-(2-((4-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮 (0.324 mL, 2.87 mmol), 三苯基膦 (904 mg,3.45 mmol)和4-溴吡啶-2-醇 (500 mg, 2.87 mmol)在THF (10 mL)中的搅拌悬浮液用氮气冲洗，在冰浴中冷却15 min，然后分批加入DIAD (0.670 mL, 3.45 mmol)。将混合物搅拌1 h。将混合物用EtOAc (20 mL)和水 (20 mL)稀释。两层分离并将水层进一步用EtOAc (2x 20 mL)萃取。将有机萃取物蒸发至干，将剩下的黄色固体溶解于DCM并通过色谱法在硅胶(100 g)上纯化（以 5 % MeOH在EtOAc中的梯度洗脱）。合并合适的级分，真空浓缩，以透明油的形式得到1-(2-((4-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(490 mg, 59.8 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.82 min, MH+ 285/287。
中间体 58:1-(2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶- 2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向1-(2-((4-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮 (对于制备，参见中间体 57,490 mg, 1.718 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (873 mg, 3.44 mmol)和乙酸钾 (506 mg, 5.16 mmol)的搅拌混悬液中添加PdCl2(dppf) (126 mg, 0.172 mmol)。将混合物置于微波小瓶中并在微波中在100℃加热1 h。将混合物稀释于乙酸乙酯中并通过硅藻土（Celite）筒柱 (10 g)过滤。蒸发溶剂，得到棕色油(1.35 g, 4.06 mmol, 236 %)。将该粗制材料用于后续步骤而没有进一步纯化:假定的100% 转化率，因而粗制材料的最大纯度为42 %。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.46 min, MH+ = 251 与LCMS 条件下的硼酸的水解一致
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.15 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.12 (1H, s),4.42 (2H, t), 3.67 (2H, t), 3.53 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.34(12H, s)。
中间体 59:N-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-2'- 基)乙酰胺
将TPPTS (0.022 g, 0.039 mmol), 3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(对于制备，参见中间体 18, 0.2 g, 0.512 mmol), N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (Milestone Pharma Tech) (0.174 g, 0.665mmol), 和二乙酰氧基钯 (6.89 mg, 0.031 mmol)在乙腈 (2 mL)和水 (0.667 mL)中的溶液用DIPEA (0.116 mL, 0.665 mmol)处理。将反应混合物在氮气下在60 ℃加热16 h。
将混合物减压浓缩，悬浮于DCM (不溶)并通过色谱法在硅胶(100 g)上纯化（以0-20 % 2N 氨在MeOH/DCM中梯度洗脱）。合并含有产物的级分，在减压下浓缩，得到纯度为<70%的材料。将粗制材料溶解于MeOH并加载至MeOH-预处理的SCX 柱(10 g)，该柱用MeOH洗脱，接着用2N 氨的MeOH溶液洗脱。UV活性材料洗脱于氨洗脱液的第一级分中，将其减压浓缩，以透明无色胶状物的形式得到N-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺 (80 mg, 39 %)。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.67 min, MH+ 400。
中间体 60:N-(5-溴吡啶-3-基)乙酰胺
向5-溴吡啶-3-胺(500 mg, 2.89 mmol)在DCM (10 mL)中的搅拌混悬液中，添加吡啶 (0.467 mL, 5.78 mmol)。将混合物搅拌20 min并加入乙酰氯 (0.236 mL, 3.32mmol)。将混合物搅拌3 h。
将混合物用水 (20 mL)和DCM (20 mL)稀释。将层分离，将水层用DCM (3 x 20mL)再萃取。将合并的有机物用盐水(20 mL)洗涤，使用疏水性玻璃料进行干燥并真空浓缩，以橙色固体的形式得到N-(5-溴吡啶-3-基)乙酰胺(563 mg, 91 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.59 min, MH+ 215/217。
中间体 61:N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基) 乙酰胺
向微波小瓶中的N-(5-溴吡啶-3-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 60, 563mg, 2.62 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1330 mg, 5.24 mmol)和乙酸钾 (771 mg, 7.85 mmol)在1,4-二噁烷 (8 mL)中的悬浮液中，添加PdCl2(dppf) (192 mg, 0.262 mmol)。密封小瓶，将混合物在微波中在100℃加热1h。将混合物溶解于乙酸乙酯并通过硅藻土（Celite） 筒柱 (10 g)过滤。减压下蒸发溶剂，以棕色油的形式得到N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺(1.77 g, 258 %)。将该粗制材料用于后续步骤而没有进一步纯化:假定的100 % 转化率，因而粗制材料的最大纯度为39 %。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.47 min, MH+263。
中间体 62:(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二 氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)硼酸 (Peptech) (100 mg, 0.420mmol), 7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 170 mg, 0.420 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (24.27 mg,0.021 mmol)和碳酸钠水溶液 (1.680 mL, 3.36 mmol)混合于1,2-DME (3 mL)中并在微波中在120℃加热2 小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释并过滤。分离有机层并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(25 g)纯化 （以0-5 % MeOH的DCM溶液洗脱）。合并合适的级分，真空浓缩，以白色固体形式得到(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (8 mg, 0.015 mmol,3.68 % 收率)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.55 min, MH+ 518。
合并含有产物的进一步的级分，真空浓缩，以白色固体形式得到(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (74 mg, 0.143 mmol, 34.0 % 收率)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.55 min, MH+ 518。
中间体 63:7-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲 基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (对于制备，参见中间体 62, 74 mg,0.143 mmol)悬浮于DCM (2 mL)并加入TFA (2 mL, 26.0 mmol)。将所得溶液在室温搅拌30min。蒸发溶剂，将所得黄色固体溶解于MeOH，通过氨基丙基筒柱 (50 g)用MeOH洗脱。真空浓缩级分，以黄色固体形式得到7-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (72 mg, 0.138 mmol, 97 % 收率) 。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.33 min, MH+ 418。
中间体 64:(R)-叔丁基 (4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲 基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
将(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)硼酸 (Peptech) (100 mg, 0.420mmol), (R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 176 mg, 0.420 mmol), 四(三苯基膦)钯(0)(24.27 mg, 0.021 mmol)和碳酸钠水溶液 (1.680 mL, 3.36 mmol)混合于1,2-DME (3mL)中并在微波中在120℃加热2 小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(25 g)纯化（以0-5 % MeOH的DCM溶液洗脱）。合并含有产物的级分，真空浓缩，以白色固体形式得到(R)-叔丁基 (4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯 (87 mg, 0.164 mmol, 39.0 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.56 min, MH+532。
中间体 65:(R)-7-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将(R)-叔丁基 (4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯 (对于制备，参见中间体64, 87 mg, 0.164 mmol)悬浮于DCM (2 mL)不加入TFA (2 mL, 26.0 mmol)。将所得溶液在室温搅拌30 min。蒸发溶剂，将所得黄色固体溶解于MeOH，通过氨基丙基筒柱 (50 g)用MeOH洗脱。真空浓缩溶剂，以黄色固体形式得到(R)-7-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (81 mg, 0.160mmol, 97 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.34 min, MH+ 432。
中间体 66:甲磺酸氧杂环丁烷-2-基甲基酯
在0℃向氧杂环丁烷-2-基甲醇 (0.370 mL, 4.54 mmol, ex.TCI)在DCM (15 mL)的溶液中添加三乙胺 (1.898 mL, 13.62 mmol)和甲磺酰氯 (0.387 mL, 4.99 mmol)。将混合物在0℃搅拌1 h。将混合物用水 (20 mL)稀释并用DCM (20 mL)分配。将水相用DCM (3x 20 mL)再萃取。将有机相使用疏水性玻璃料干燥并真空浓缩，得到黄色油 (572 mg,76%)，其直接用于后续步骤。
中间体 67:4-溴-3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶
向4-溴吡啶-3-醇 (300 mg, 1.724 mmol)在DMF (11 mL)中的搅拌混悬液中添加氢化钠 (83 mg, 60% w/w, 2.069 mmol)。将其冷却至0℃，搅拌30 min，然后加入粗制甲磺酸氧杂环丁烷-2-基甲基酯 (对于制备，参见中间体 66, 344 mg, 2.069 mmol)，并将混合物再次搅拌4 h。所有起始材料剩余，因而添加额外的氢化钠 (60%) (83 mg, 2.069 mmol)并将混合物冷却至0℃ 30 min，然后加入另外的粗制甲磺酸氧杂环丁烷-2-基甲基酯 (228mg)。将反应物搅拌过夜，然后加热至60℃搅拌过夜。将混合物用EtOAc (20 mL)稀释并用水(20 mL)分配。两层分离并将水相用EtOAc (3 x 20 mL)再萃取。将有机相用疏水性玻璃料干燥并真空浓缩，得到黄色液体。将其用10% LiCl溶液稀释并用EtOAc (20 mL)分配。两层分离并将水相用EtOAc (3 x 20 mL)再萃取。将有机相用疏水性玻璃料干燥并真空浓缩，以黄色油的形式得到4-溴-3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶(708 mg, 168%)。LCMS (2 min,甲酸法):Rt = 0.60 min, MH+ 244/246.纯度预测为59.5%，材料直接用于后续步骤。
中间体 68:(R)-4-溴-3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)吡啶
在氮气下将4-溴吡啶-3-醇 (36.9 g, 212 mmol)溶于 DMF (667 mL)。将碳酸铯(189 g, 579 mmol)以一份添加并将混合物搅拌10 min。用 ~10 min添加(R)-氧杂环丙烷-2-基甲基 3-硝基苯磺酸酯 (50 g, 193 mmol)，将反应物在室温搅拌过夜。将反应物在冰浴中冷却并缓慢(放热的)添加水 (1000 mL)。将溶液用EtOAc (2 x 500 mL)萃取。将水层用盐水(1000 mL)稀释，然后用EtOAc (2 x 1000 mL)再萃取。将合并的有机物用水 (2 x2000 mL)和5% LiCl (2000 mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以橙色油的形式得到(R)-4-溴-3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)吡啶 (39.4 g)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.27 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.52 (1H, d), 4.44 (1H, dd) 4.15 (1H, dd),3.43 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.87 (1H, dd)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.60 min,MH+ 230/232.将该油立即溶于tBuOH (100 mL)，用于后续反应使用。
中间体 69:(R)-4-溴-3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶
在氮气下将叔丁醇钾 (26.2 g, 234 mmol)溶于 tBuOH (450 mL)。将三甲基碘化亚砜(Trimethylsulfoxonium iodide) (34.3 g, 156 mmol)以一份添加，将反应混合物加热至80℃ 10 min，然后冷却至室温。将(R)-4-溴-3-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)吡啶 (对于制备，参见intermediate 68, 39.4 g, 171 mmol)以在tBuOH (100 mL)中的溶液的形式添加，将该混合物在60℃搅拌4 h。最初形成白色悬浮液，其在添加氧杂环丙烷后变成橙色。6h后，将反应物冷却并置于室温过夜。将反应物浓缩至~1/3体积，在水 (500 mL)和EtOAc(500 mL)间分配。将水相用EtOAc (3 x 500 mL)再萃取。将合并的有机物用水 (1000 mL)和盐水(1000 mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以橙色油的形式得到(R)-4-溴-3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶 (18.8 g)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.30(1H, s), 8.09 (1H, d), 7.52 (1H, d), 5.17 (1H, m), 4.74 (2H, m) 4.34 (1H,dd), 4.25 (1H, dd), 2.85 (2H, m)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.62 min, MH+ 244/246。
中间体 70:4-溴-3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶
以与对中间体 48所描述的相同的方式，由4-溴-3-吡啶酚和3-(溴甲基)氧杂环丁烷制备标题化合物。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.57 min, MH+ = 244/246。
中间体 71:3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)吡啶
向微波小瓶中的4-溴-3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶 (对于制备，参见中间体70, 300 mg, 1.229 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (624 mg, 2.458 mmol), 乙酸钾 (362 mg)在1,4-二噁烷 (10 mL)中的悬浮液中添加PdCl2(dppf) (90 mg)。密封该小瓶，将混合物在Biotage initiator 微波反应器（Biotage initiator microwave）中在100℃加热1 h（具有正常吸收）。加入额外的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (624 mg), 乙酸钾 (362 mg)和PdCl2(dppf) (90 mg)，将反应物在微波中进一步加热1h。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土（Celite）筒柱 (5 g)过滤。将溶剂真空浓缩，得到棕色油(1.72 g, 481%)。将该粗制材料用于后续步骤而没有进一步纯化:假定的100 % 转化率，因而粗制材料的最大纯度为21 %。
中间体 72:4-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶
以与对中间体 48所描述的相同的方式，由4-溴-3-吡啶酚和2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷制备标题化合物。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.87 min, MH+ = 264/266。
中间体 73:4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
以与对中间体 48所描述的相同的方式，由4-溴-3-吡啶酚和1-溴-2-甲氧基乙烷制备标题化合物。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.61 min, MH+ = 232/234。
中间体 74:3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶
以与对中间体 71所描述的相同的方式，由中间体 73制备标题化合物，并直接用于后续步骤。
中间体 75:4-溴-3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶
以与对中间体 48所描述的相同的方式，由4-溴-3-吡啶酚和3-(溴甲基)四氢呋喃制备标题化合物。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.69 min, MH+ = 258/260。
中间体 76:4-溴-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶
以与对中间体 48所描述的相同的方式，由4-溴-3-吡啶酚和2-(溴甲基)四氢呋喃制备标题化合物。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.71 min, MH+ = 258/260。
中间体 77:1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪
将3-氯-3-甲基丁-1-炔 (1 g, 9.75 mmol), 铜 (12 mg, 0.195 mmol)和铜 (I)氯化物 (19 mg, 0.195 mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪 (4.32 g, 26.3 mmol)在二***(15 mL)和水 (5 mL)中的混合物在氮气下在室温搅拌16 h。加入水(150 mL)和二***(150 mL)，将有机层分离。将水层用二*** (2 x 150 mL)再萃取。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，然后在减压下浓缩。将粗制材料通过硅胶柱色谱法纯化（以 80-100% EtOAc/cHex洗脱）。合并合适的级分，然后在减压下浓缩，以白色固体形式得到1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.76 g, 78%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 3.22 (1H,s), 3.11 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.61 (4H, m), 1.31 (6H, s)。
中间体 78:7-溴-2-(羟基甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮.
将硼氢化钠(2.216 g, 58.6 mmol)在0℃添加至7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲醛 (对于制备，参见中间体 2, 5 g, 19.53 mmol)在乙醇 (100mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌2 h，然后通过谨慎滴加饱和氯化铵溶液 (100 mL)淬灭。通过过滤收集所得固体并用水 (2 x 30 mL)洗涤，以米色粉末的形式得到7-溴-2-(羟基甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (3.3 g, 12.79 mmol, 65.5 % 收率)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 8.00 (1H, s), 6.86 (1H, s), 5.51 (1H, s), 4.53 (2H,s), 3.50 (3H, s)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.58 min, MH+ 258/260。
中间体 79:N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺.
在氮气下将4-溴吡啶-2-胺(10 g, 57.8 mmol)溶于DCM (75 mL)和吡啶 (75mL)。加入乙酸酐(8.18 mL, 87 mmol)并将反应物在室温搅拌。将反应物静置过夜然后真空浓缩。将残余物在真空烘箱中干燥，以膏状固体的形式得到N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(12.4 g, 54.8 mmol, 95 % 收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.48 (1H, s), 8.14(1H, br. s), 8.09 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 2.23 (3H, s)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.65 min, MH+ 215/217。
中间体 80:N-(4-(2-(羟基甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶- 7-基)吡啶-2-基)乙酰胺.
将4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (11.13 mL, 77 mmol)添加至7-溴-2-(羟基甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 78, 3.3g, 12.79 mmol)和三乙胺 (10.71 mL, 77 mmol)在1,4-二噁烷 (20 mL)中的混合物中，将混合物在氮气下搅拌5 min。加入Pd(PPh3)4 (1.478 g, 1.279 mmol)并将混合物加热至100℃ 18 h。将混合物在冰浴中冷却，然后先是非常谨慎地加入异丙醇 (20.00 mL)，接着加入水 (10 mL), 碳酸钾 (5.30 g, 38.4 mmol), PEPPSI-SIPr (0.871 g, 1.279 mmol)和N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 79, 3.02 g, 14.07 mmol)。将混合物在氮气下加热至80℃ 2 h，然后使之静置整个周末。将混合物用***(100 mL)稀释并搅拌10min，然后过滤，将固体用水 (50 mL)洗涤，真空干燥10 min，得到粗产物。将所得固体在甲醇 (50 mL)中加热回流，然后在冰浴中冷却，通过过滤收集固体产物，以无色固体形式得到N-(4-(2-(羟基甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (2.76 g, 8.81 mmol, 68.9 % 收率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 10.53(1H, s), 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.48 (1H, m), 6.85 (1H,s), 5.46 (1H, m), 4.55 (2H, d), 3.61 (3H, s), 2.13 (3H, s)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.55 min, MH+ 314。
中间体 81:N-(4-(2-(溴甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7- 基)吡啶-2-基)乙酰胺.
将N-(4-(2-(羟基甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 80, 1.4 g, 4.47 mmol)悬浮于1,4-二噁烷 (50mL)，加热至60℃，然后以小份加入PBr3 (2.107 mL, 22.34 mmol)，将悬浮液在60℃加热过夜。将悬浮液用DCM (100 mL)稀释，过滤，将黄色固体用DCM洗涤，在真空烘箱中干燥，得到N-(4-(2-(溴甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (1.9 g, 5.05 mmol, 113 % 收率)，其直接用于后续步骤而没有进一步纯化。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 11.48 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.31 (1H,s), 7.72 (1H, m), 7.17 (1H, s), 4.94 (2H, s), 3.64 (3H, s), 2.24 (3H, s)。
中间体 82:N-(4-(2-(氯甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7- 基)吡啶-2-基)乙酰胺.
将甲磺酰氯 (2.75 mL, 35.2 mmol)添加至N-(4-(2-(羟基甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 80,2.76 g, 8.81 mmol)在DCM (20 mL)和Et3N (5.53 mL, 39.6 mmol)中的悬浮液中，将混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物并将固体用DCM (20 mL)洗涤，干燥得到 N-(4-(2-(羟基甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (1.4 g,4.47 mmol, 50.7 % 收率) ，回收起始材料。真空蒸发滤液，将残余物重溶于DCM (200 mL)和甲醇 (30 mL)的混合物中，用水 (2 x 100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，干燥并蒸发，得到棕色胶状物。将其通过硅胶柱色谱法纯化（用0-10% MeOH/DCM洗脱），真空蒸发含有产物的级分，以棕色固体形式得到N-(4-(2-(氯甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (0.20 g, 0.603 mmol, 6.84 % 收率)。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6 ) δ-ppm 10.54 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.46(1H, dd), 7.13 (1H, s), 4.97 (2H, s), 3.62 (3H, s), 2.13, (3H, s)。将材料用于后续步骤而没有进一步纯化。
实施例 1:7-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-5-甲基-2-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基] 甲基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 52 mg, 0.129 mmol), (3,4-二甲氧基苯基)硼酸(46.8 mg, 0.257 mmol), 碳酸钾 (53.3 mg, 0.386 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(9.03 mg, 0.013 mmol)在水 (0.5 mL)和 1,2-DME (1.5 mL)中的混合物在微波中在120 ℃加热20 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，将溶液用MgSO4干燥，进行蒸发。将残余物通过MDAP纯化，以白色固体形式得到7-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-5-甲基-2-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (31 mg, 52 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.59 min, MH+ 462。
实施例 2:(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4- 氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 345 mg, 0.825 mmol), N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (Milestone Pharma tech USA)(432 mg, 1.650 mmol), 碳酸钾 (456 mg, 3.30 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(57.9 mg, 0.082 mmol)在水 (1.5 mL)和1,2-DME (4.5 mL)中的混合物在微波中在120℃加热20 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，将溶液用MgSO4干燥，进行蒸发。将残余物通过MDAP纯化，以粘性浅黄色油的形式得到(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (96 mg, 25 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.46 min, MH+ 474。
实施例 3:7-(3-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲 基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将碳酸钾 (273 mg, 1.979 mmol), 双(三苯基膦)钯(II)氯化物(13.33 mg,0.019 mmol), 7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 160 mg, 0.396 mmol), 2-(3-(苄基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (对于制备，参见中间体 22, 310 mg, 0.999mmol)在EtOH (2 mL) 和甲苯 (2 mL)中的混合物在微波中在80℃加热20 min。将冷却的反应混合物稀释于10 mL乙酸乙酯中，进行蒸发。将残余物用乙酸乙酯 (20 mL)稀释，用水(20 mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯 (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 20 mL)洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物溶解于MeOH，加载于20 g SCX 柱，用MeOH洗脱，接着用2M氨的甲醇溶液洗脱。将碱性级分真空浓缩，以黑色胶状物形式得到7-(3-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (15 mg, 7%)。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 1.10 min, MH+ 508,
实施例 4:7-(3-(苄基氨基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲 基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 85.2 mg, 0.211 mmol), N-苄基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (对于制备，参见中间体 24, 102.1 mg, 0.330mmol), 碳酸钾 (146.7 mg, 1.061 mmol), 反式-二氯(三苯基膦)钯(II) (7.7 mg,10.97 µmol)在EtOH (2 mL) 和甲苯 (2 mL) 中的混合物在密封小瓶中在微波反应器中在80℃加热搅拌20 min，然后在100℃进一步加热搅拌20 min。在氮气流下蒸发溶剂。将固体用碳酸氢钠溶液 (5 mL)洗涤并用DCM (4 x 5 mL)萃取。蒸发DCM。将棕色固体残余物通过MDAP纯化。收集合适的级分，在氮气流下蒸发，以浅棕色胶状物的形式得到7-(3-(苄基氨基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(18.3 mg, 17 %)。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 1.04 min, MH+ = 507。
实施例 5:2-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并 [3,2-c]吡啶-4(5H)-酮二盐酸盐
将(2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (对于制备，参见中间体 7, 25 mg, 0.055 mmol)溶解于EtOH (2 mL)并加入HCl (4M 在1,4-二噁烷中) (2 mL, 8.00 mmol)。将反应物在室温搅拌1 小时，得到白色沉淀物。真空浓缩产物，以白色固体形式得到2-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 二盐酸盐 (19mg, 81 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.48 min, MH+ = 358。
实施例 6:7-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲 基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐
将1,4-二噁烷 (1 mL)和HCl (4M 在1,4-二噁烷中) (1.435 mL, 5.74 mmol)添加至4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苄基氨基甲酸叔丁酯 (对于制备，参见中间体 8, 152.31 mg, 0.287 mmol)，将反应物搅拌过夜。减压下除去挥发物。用二***研磨，得到白色/黄色粉末。将其进一步在烘箱中在40℃干燥1 h，以白色/黄色粉末的形式得到7-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 盐酸盐 (89 mg, 66.4%)。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.65 min, MH+=431。
实施例 7:5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡 喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 165 mg, 0.408 mmol), 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (BoroPharm Inc) (261mg, 0.816 mmol), 碳酸钾 (169 mg, 1.224 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(28.6mg, 0.041 mmol)在水 (1.5 mL)和 1,2-DME (4.5 mL)中的混合物在微波中在120 ℃加热20 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，将溶液用MgSO4干燥，进行蒸发。将残余物通过MDAP纯化，以白色固体形式得到5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (59 mg, 28%)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.64 min, MH+ 517。
实施例 8:7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-c]吡 啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 9, 35 mg, 0.108 mmol), (3,4-二甲氧基苯基)硼酸 (29 mg, 0.159 mmol),碳酸钾 (75 mg, 0.543 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物 (8 mg, 0.011 mmol)在EtOH (2 mL) 和甲苯 (2 mL)中的混合物在微波中在100℃加热1 小时。将混合物用疏水性玻璃料干燥并在减压下蒸发，得到黄色油。将残余物通过MDAP纯化。合并合适的级分，真空浓缩，得到灰白色胶状物(40.5 mg)。将其溶解于MeOH并加载于氨基丙基筒柱 (10 g)上。用MeOH洗脱产物，真空浓缩，以白色胶状物的形式得到7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (24.2 mg, 58 %)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.6 min, MH+ = 383。
实施例 9:7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(吗啉代甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶- 4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-(吗啉代甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 10, 54 mg, 0.165 mmol), 碳酸钾 (113 mg, 0.818 mmol), 双(三苯基膦)钯(II)氯化物(6 mg, 8.55 µmol)和 (3,4-二甲氧基苯基)硼酸 (46 mg, 0.253 mmol)在甲苯 (2 mL)和EtOH (2 mL)中的混合物在微波中在80 ℃加热20 分钟。LCMS (2 min, 甲酸法): 显示产物已经形成，但大量起始材料残留。
将双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8 mg, 0.011 mmol) 添加至混合物并将反应物在微波中在80 ℃加热20 分钟。LCMS (2 min, 甲酸法): 表明仍然存在未反应的起始材料。
添加又一份的(3,4-二甲氧基苯基)硼酸 (46 mg, 0.253 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8 mg, 0.011 mmol)并将混合物在微波中在80 ℃加热20 分钟。LCMS (2min, 甲酸法): 表明存在未反应的起始材料残留。
将又一份双（三苯基膦)钯(II)氯化物(8 mg, 0.011 mmol) 添加至混合物并将其在微波中在80 ℃加热40 分钟。LCMS (2 min, 甲酸法): 表明存在未反应的起始材料残留。
将又一份双（三苯基膦)钯(II)氯化物(8 mg, 0.011 mmol) 添加至混合物并将其在微波中在80 ℃加热30 分钟。LCMS (2 min, 甲酸法): 表明最终产物已经形成且较少量起始材料残留。将反应混合物用乙酸乙酯 (10 mL)稀释，进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到黄色固体 (123 mg)。将粗制黄色固体通过硅胶色谱纯化（以0-10 % MeOH/DCM 梯度洗脱）。合并合适的级分并蒸发，以橙色油的形式得到7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(吗啉代甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (8 mg, 11 % 收率)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.55 min, MH+ 385。
实施例 10:(R)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 64 mg, 0.153 mmol), (3,4-二甲氧基苯基)硼酸 (57.6 mg, 0.317 mmol), 双(三苯基膦)钯(II)氯化物(5.15 mg, 7.34 µmol)和碳酸钾 (106 mg, 0.765 mmol)在甲苯 (2 mL)和EtOH (2 mL)中的混合物在微波中在80℃加热20 min。将混合物用乙酸乙酯 (10 mL)稀释，进行过滤并真空蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱纯化（使用2-4 % DCM-MeOH梯度）。合并合适的级分，在氮气流下吹洗，以灰白色固体的形式得到(R)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (51 mg, 70 %)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt =0.63 min, MH+ = 476。
实施例 11:2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基 呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将4-((7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (对于制备，参见中间体 12, 50 mg, 0.100mmol) 溶解于1,4-二噁烷 (1 mL)并加入4M HCl的1,4-二噁烷 (0.5 mL)溶液。将反应混合物搅拌2 h。添加二***(10 mL)以析出产物。除去上清。将残余物进一步用二*** (10 mL)研磨并真空干燥，以白色粉末的形式得到2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (30 mg, 75 %)。LCMS (2 min, HighpH):Rt = 0.72 min, MH+ 398。
实施例 12:5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(5-(1-苯基乙氧 基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 100 mg, 0.247 mmol), 3-(1-苯基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (对于制备，参见中间体 28, 80 mg,0.247 mmol), 碳酸钾 (171 mg, 1.237 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8.68 mg,0.012 mmol)溶解于EtOH (2 mL)和甲苯 (2 mL)，在微波中在120℃加热20 min。加入乙酸乙酯(20 mL)。将混合物用MgSO4干燥，进行过滤并真空除去溶剂。将产物通过硅胶色谱纯化（使用0-5 % MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分，真空蒸发，以黄色油的形式得到5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(5-(1-苯基乙氧基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (36 mg, 28 %)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.97 min, MH+ 523。
实施例 13:2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(对于制备，参见中间体 13, 75 mg, 0.208 mmol), 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (BoroPharm Inc) (99 mg,0.311 mmol), 碳酸钾 (143 mg, 1.038 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(7.29 mg,10.38 µmol)溶解于EtOH (2 mL) 和甲苯 (2 mL)，在微波中在120℃加热20 min。加入乙酸乙酯(15 mL)。将混合物用MgSO4干燥，进行过滤并真空蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化（使用0-5 % MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分并真空蒸发，以橙色油的形式得到2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (62 mg, 59 %)。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 1.02 min, MH+ 474。
实施例 14:5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((1-苯基乙基) 氨基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 100 mg, 0.247 mmol), N-(1-苯基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(对于制备，参见中间体 26, 292mg, 0.901 mmol), 碳酸钾 (171 mg, 1.237 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8.68mg, 0.012 mmol)溶解于EtOH (5 mL) 和甲苯 (5 mL)并在微波中在120℃加热20 min。将又一份的双(三苯基膦)钯(II)氯化物(16 mg, 0.024 mmol)添加至反应混合物并在微波中在120℃加热20 min。添加乙酸乙酯(20 mL)并将混合物用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化（使用0-10 % MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分并真空蒸发，得到棕色油。将该不纯的油进一步通过MDAP纯化。合并合适的级分并蒸发，以亮橙色粉末的形式得到 5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((1-苯基乙基)氨基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (16 mg, 12 %)。LCMS (2 min, 高pH法):Rt =0.94 min, MH+ 521。
实施例 15:5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((1-苯基乙基) 氨基)苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 101 mg, 0.250 mmol), 双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8.42 mg, 0.012 mmol)和碳酸钾 (173 mg, 1.249 mmol) 置于微波小瓶中。向其添加N-(1-苯基乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (对于制备，参见中间体 30, 323 mg, 1 mmol)的EtOH (5 mL) 和甲苯 (5 mL)溶液。密封反应容器并在微波中在80 ℃加热20 分钟。LCMS (2 min, 甲酸法): 显示没有反应。添加又一份的双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8.42 mg, 0.012 mmol)，将反应物在微波中在80 ℃加热20 分钟。LCMS (2 min, 甲酸法): 显示没有反应。对反应混合物鼓泡氮气并加入又一份的双(三苯基膦)钯(II)氯化物(19 mg)。将反应混合物在微波中在90 ℃加热20 分钟。LCMS (2 min,甲酸法): 显示没有反应。将反应混合物在微波中在120 ℃进一步加热20 分钟。LCMS (2min, 甲酸法): 显示没有反应已发生。
将反应混合物通过硅藻土（Celite）筒柱过滤并真空蒸发。将残余物溶解于甲苯(2 mL)和EtOH (2 mL)，加入碳酸钾 (186 mg) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8.7 mg)。密封反应容器并在微波中在80 ℃加热20 分钟。将混合物用乙酸乙酯 (10 mL)稀释，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。
将残余物通过硅胶色谱(25 g)纯化（以0 %-10 % MeOH/DCM 梯度洗脱）。合并合适的级分并进行蒸发。将所得不纯残余物通过MDAP再纯化，得到5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((1-苯基乙基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (11.4mg, 9 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.89 min, MH+ 522。
实施例 16:7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((3-甲基吗啉代)甲基)呋喃并[3, 2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-((3-甲基吗啉代)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 14, 22 mg, 0.064 mmol), (3,4-二甲氧基苯基)硼酸 (17.60 mg,0.097 mmol), 碳酸钾 (44.6 mg, 0.322 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(4 mg,5.70 µmol)在甲苯 (1 mL)和EtOH (1 mL)中的混合物在微波中在80℃加热20 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(10 mL)，干燥并蒸发。将残余物通过MDAP纯化。合并合适的级分并进行蒸发。将残余物加载至5 g SCX 柱并用MeOH (10 mL)洗脱，接着用2M MeOH/NH3 (10 mL)洗脱。蒸发碱性级分，以膏状固体的形式得到7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((3-甲基吗啉代)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (8 mg,26 %)。LCMS (2 min,High pH):Rt = 0.82 min, MH+ 399。
实施例 17:N-(4-(2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并 [3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将7-溴-2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 15, 82.5 mg, 0.240 mmol), N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (Milestone Pharm tech USA) (95 mg, 0.361mmol), 碳酸钾 (166 mg, 1.202 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8.44 mg, 0.012mmol)溶解于EtOH (2 mL) 和甲苯 (2 mL)中，并在微波中在120℃加热20 min。添加乙酸乙酯(15 mL)并将混合物用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（使用0-10 %MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分，真空蒸发，得到N-(4-(2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (55 mg, 64 %)，为亮黄色固体LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.73 min, MH+ 399。
实施例 18:N-(4-(2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋 喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将7-溴-2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(对于制备，参见中间体 13, 75 mg, 0.208 mmol), N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (Milestone Pharm tech USA) (82 mg, 0.311mmol), 碳酸钾 (143 mg, 1.038 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(7.29 mg, 10.38µmol)溶解于EtOH (2 mL) 和甲苯 (2 mL)中，并在微波中在120℃加热20 min。添加乙酸乙酯(15 mL)并将混合物用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（使用0-5 %MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分，真空蒸发，以半透明油的方式得到N-(4-(2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺(55 mg, 64 %)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.78 min, MH+ 417。
实施例 19:2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2- c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐
将7-溴-2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 15, 82.5 mg, 0.240 mmol), (4-甲氧基苯基)硼酸 (54.8 mg, 0.361mmol), 碳酸钾 (166 mg, 1.202 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8.44 mg, 0.012mmol)溶解于EtOH (2 mL) 和甲苯 (2 mL)中，在微波中在120℃加热20 min。添加又一份的(4-甲氧基苯基)硼酸 (36.5 mg)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8.44 mg, 0.012 mmol)，将反应物在微波中在120℃加热20 min。添加乙酸乙酯(15 mL)并将混合物用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化（使用0-5 % MeOH/DCM 梯度）。合并合适的级分，蒸发并进一步通过MDAP纯化。合并合适的级分，蒸发得到棕色胶状物。将该胶状物用二***(10 mL)研磨，并添加HCl的***(0.5 mL)溶液以析出产物。除去上清。将残余物用二***研磨，进行干燥，以白色固体形式得到2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 盐酸盐 (54 mg, 0.133 mmol, 55.2 % 收率)。
LCMS (2 min, High pH):Rt = 1.0 min, MH+ 371。
实施例 20:5-甲基-2-(吗啉代甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶- 4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-(吗啉代甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 10, 80 mg, 0.24 mmol), 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (BoroPharm Inc) (156 mg, 0.49 mmol), 碳酸钾 (169 mg, 1.22 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(17 mg, 10 mol%)在甲苯 (2mL)和EtOH (2 mL)中的混合物在微波中在130℃加热45 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(25 mL)，用硫酸钠干燥，进行过滤。从滤液中蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化（以2 % MeOH/DCM洗脱）。合并合适的级分并进行蒸发。将残余物用二***研磨，以棕色固体形式得到5-甲基-2-(吗啉代甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (71 mg, 66 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.6 min, MH+ 440。
实施例 21:5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H- 吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮甲酸盐
将5-碘-4-甲氧基-1-甲基-2'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮 (对于制备，参见中间体 19, 90 mg, 0.197 mmol)在乙腈 (4 mL)中的溶液用1-(丁-3-炔-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪 (对于制备，参见中间体 20, 68 mg, 0.236mmol), 铜(I)碘化物(4 mg, 0.021 mmol), 双(三苯基膦)钯(II)二氯化物 (7 mg, 9.97µmol)和三乙胺 (4 mL, 28.7 mmol)处理。将反应混合物在氮气下在80 ℃加热4 天，此时混合物已经干燥形成棕色胶状物，其在冷却至室温时硬化。
将反应混合物在EtOAc (30 mL)和水 (30 mL)间进行分配。将水层用EtOAc (30mL x 2)再萃取。将合并的有机层通过疏水性玻璃料并在减压下浓缩。将残余物通过MDAP纯化。将含有产物的级分减压浓缩，以透明黄色胶状物的形式得到5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 甲酸盐(6 mg, 6 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.67 min, MH+ 531。
实施例 21a和实施例 21b:(S)-5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙 基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮和 (R)-5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧 基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮;
将5-碘-4-甲氧基-1-甲基-2'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮 (对于制备，参见中间体 19, 250 mg, 0.548 mmol), 1-(丁-3-炔-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪 (对于制备，参见中间体 20, 356 mg, 1.644 mmol), 铜(I)碘化物(25.04mg, 0.131 mmol)和双(三苯基膦)钯(II)二氯化物 (15.00 mg, 0.021 mmol)在DMF (0.5mL)中的混合物用微波在120 ℃加热6 h。
用第二批试剂如上所述重复反应。将两份反应混合物合并，减压浓缩，通过硅胶柱色谱(100 g)纯化（以0 - 1 % 2M 氨的MeOH/EtOAc溶液洗脱，接着以0-10 % 2M 氨的MeOH/EtOAc溶液洗脱）。发现所期望的产物被洗脱至第二个洗脱梯度的最后几个级分中。合并合适的级分，在减压下浓缩，得到粗产物(~260 mg)。将其通过MDAP纯化，以浅黄色胶状物的形式得到5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (60 mg, 10 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.67 min, MH+ 531。
将该材料通过制备型手性HPLC分离成它的两个对映异构体组分。
将约60 mg的外消旋体溶解于1 mL EtOH和2 mL的庚烷。将1 mL份的该溶液注入30mm x 25cm Chiralpak AD-H 柱。对该柱进行洗脱（50 %EtOH/庚烷，流速 = 30 mL/min, 波长, 215 nm）。合并合适的级分并蒸发，得到两个对映异构体:
实施例 21a:20 mg, 白色固体。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.67 min, MH+531。由手性HPLC得到的对映体纯度 = >99 % e.e
实施例 21b:19 mg, 白色固体。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.67 min, MH+531。由手性HPLC得到的对映体纯度 = 98 % e.e
未指定绝对立体化学。
实施例 22:2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡 喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-7-溴-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 16, 40 mg, 0.12 mmol), 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (BoroPharm Inc) (75mg, 0.24 mmol), 碳酸钾 (81 mg, 0.57 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8 mg, 10mol%)在甲苯 (2 mL)和EtOH (2 mL)中的混合物在微波中在130℃加热45 分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(25 mL)。将混合物用硫酸钠干燥，进行过滤。从滤液中蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化（以2 % MeOH/DCM洗脱），得到粗产物。将其通过MDAP再纯化，以无色玻璃的形式得到2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (28 mg, 53 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.6 min, MH+ 454。
实施例 23:(R)-7-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基 磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向2-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(对于制备，参见中间体 32, 438 mg, 0.478 mmol)在1,2-DME (4 mL)中的搅拌混悬液中添加碳酸钾 (99 mg, 0.717 mmol), (R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 100 mg, 0.239mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (11 mg, 9.52 µmol)。将内容物密封于微波小瓶中，在120℃加热2 h。将混合物溶解于乙酸乙酯 (20 mL)和水 (20 mL)中，进行分层。将水层用乙酸乙酯 (3 x 20 mL)进一步萃取。真空浓缩溶剂，得到棕色油。将其通过MDAP纯化。合并合适的级分，真空浓缩，以棕色油的形式得到(R)-7-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (17 mg, 15%)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.74 min, MH+ 487。
实施例 24:(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)- 4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
将N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 (对于制备，参见中间体 34, 85 mg, 0.294 mmol), (R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体5, 100 mg, 0.239 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (13.81 mg, 0.012 mmol)和碳酸钠水溶液 (0.956 mL, 1.912 mmol)混合于1,2-DME (3 mL)中，并在微波中在120℃加热2 小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释，通过棉絮过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗制材料通过MDAP纯化，以棕色固体形式得到(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 (80 mg,67 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.56 min, MH+ = 500。
实施例 25:(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)- 4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)丙酰胺
将N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺(对于制备，参见中间体 36, 80 mg, 0.291 mmol), (R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5,100 mg, 0.239 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (13.81 mg, 0.012 mmol)和碳酸钠水溶液(0.956 mL, 1.912 mmol)混合于1,2-DME (2 mL)中，在微波中在120℃加热2 小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释并过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过MDAP纯化，以棕色固体形式得到(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)丙酰胺 (28 mg, 24 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.53 min, MH+ = 488。
实施例 26:(R)-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲 基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (对于制备，参见中间体 38, 81 mg, 0.289 mmol), (R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5,100 mg, 0.239 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (13.81 mg, 0.012 mmol)和碳酸钠 (2M)(0.956 mL, 1.912 mmol) 混合于1,2-DME (3 mL)中，在微波中在120℃加热2 小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释，通过棉絮过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过MDAP纯化，以棕色固体形式得到(R)-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (36 mg, 31 %)。LCMS (2min, 甲酸法):Rt = 0.61 min, MH+ = 491。
实施例 27:(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (对于制备，参见中间体 40, 70.3 mg, 0.221 mmol), (R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 80 mg, 0.191 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (11.05 mg, 9.56 µmol)和碳酸钠 (2M) (0.765 mL, 1.530 mmol)混合于1,2-DME (2 mL)中，在微波中在120℃加热2 小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释，通过棉絮过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过MDAP纯化，以棕色固体形式得到(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (36 mg,36 %)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.47 min, MH+ = 530。
实施例 28:2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃- 4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 41, 200 mg, 0.533 mmol), 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (BoroPharm Inc) (204mg, 0.640 mmol)和K2CO3 (147 mg, 1.066 mmol)在1,4-二噁烷 (100 mL)中的混合物用N2除气，然后加入四(三苯基膦)钯(0) (61.6 mg, 0.053 mmol)。将所得反应物加热至100℃2 h。将残余物在EtOAc (100 mL)和水 (100 mL)间进行分配。将水相用EtOAc (100 mL)再萃取。将合并的有机物用盐水(200 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制固体。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化（以DCM/MeOH洗脱），得到所期望的产物2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (125 mg, 0.256 mmol, 48.1 % 收率)。
LCMS:MH+ 488。
实施例 29:5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡 喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向5-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 44, 45 mg, 0.085mmol)添加硼烷-THF络合物 (5 mL, 5.00 mmol, 1M THF溶液)，将混合物在氮气下在室温搅拌过夜。添加甲醇并将溶剂除去。将残余物通过MDAP纯化。合并合适的级分，除去溶剂，以白色固体形式得到5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (2.0 mg, 5 %)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.78 min, MH+ 518。
实施例 30:(R)-N-甲基-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基) 甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 95 mg, 0.227 mmol), N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体47, 71.2 mg, 0.258 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (13.12 mg, 0.011 mmol)和碳酸钠水溶液 (2M) (0.908 mL, 1.817 mmol)在1,2-DME (3 mL)中的溶液在微波中在120℃加热2小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释，通过棉絮过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗制材料通过MDAP纯化，将含有产物的级分真空浓缩。将不纯产物进一步通过MDAP纯化并真空浓缩。将所得产物溶解于MeOH，通过氨基丙基筒柱 (1 g)洗脱。蒸发溶剂，以白色固体形式得到(R)-N-甲基-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (34 mg, 0.070 mmol, 30.7 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.51 min, MH+ 488。
实施例 31:7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 90 mg, 0.223 mmol), 3-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (对于制备，参见中间体 49, 73.2 mg,0.266 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (12.86 mg, 0.011 mmol)和碳酸钠水溶液 (2M)(0.890 mL, 1.781 mmol)在1,2-DME (3 mL)中的溶液在微波中在120℃加热2 小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释，通过棉絮过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗制材料通过MDAP纯化，合并含有产物的级分并进行真空浓缩。将不纯产物进一步通过MDAP纯化，合并含有产物的级分并真空浓缩。将所得产物溶解于MeOH，通过氨基丙基筒柱 (1 g)用MeOH洗脱。蒸发溶剂，以白色固体形式得到7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (49 mg, 0.104 mmol, 46.6 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.53 min, MH+ 473。
实施例 32:(R)-7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基 磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 95 mg, 0.227 mmol), 3-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (对于制备，参见中间体 49,73.2 mg, 0.266 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (13.12 mg, 0.011 mmol)和碳酸钠水溶液(2M) (0.908 mL, 1.817 mmol)在1,2-DME (3 mL)中的溶液在微波中在120℃加热2 小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释，通过棉絮过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗制材料通过MDAP纯化，将含有产物的级分真空浓缩。将所得产物溶解于MeOH，通过氨基丙基筒柱 (5 g)用MeOH洗脱。蒸发溶剂，以白色固体的形式得到(R)-7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (54mg, 0.111 mmol, 48.9 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.55 min, MH+ 487。
实施例 33:7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲 基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 52, 0.025 mL, 0.038 mmol)添加硼烷-THF络合物(4 mL, 4.00 mmol, 1M THF溶液)，将混合物在氮气下在室温搅拌过夜。添加甲醇并将溶剂除去。将残余物通过MDAP纯化。合并合适的级分，除去溶剂。将残余物在高真空下干燥2 小时，以精细白色固体的形式得到7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 (10 mg, 57 %)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.7 min, MH+ 463。
实施例 34:2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((吡啶-2-基甲 基)氨基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐
向4-((5-甲基-4-氧代-7-(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)-
4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(对于制备，参见中间体 56, 130 mg, 0.239 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液添加TFA(0.919 mL, 11.93 mmol)。将混合物在25 ℃搅拌2 h。将混合物真空浓缩。将残余物与使用相同条件制备的其它批次的粗制品(120 mg)合并。将粗制材料真空浓缩，通过MDAP纯化，将1M HCl (0.5 mL) 添加至含有产物的级分中。合并合适的级分并蒸发，以白色固体形式得到2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 盐酸盐 (100 mg, 0.225 mmol, 39 % 收率（基于合并的反应物）)。LCMS:MH+ 445。
实施例 35:(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2- (2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将1-(2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮 (对于制备，参见中间体 58, 376 mg, 42% w/w, 0.475 mmol),(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 100 mg, 0.239 mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (13.81mg, 0.012 mmol)和碳酸钾 (99 mg, 0.717 mmol)在微波小瓶中溶解于1,2-DME (3 mL)。将混合物在微波反应器中加热至120℃ 2 h。将混合物用乙酸乙酯 (20 mL)和水 (20 mL)稀释。分层并将水相用乙酸乙酯 (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机物用疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物通过MDAP纯化。合并合适的级分，真空浓缩。将残余物溶解于甲醇并加载至预处理(用甲醇)了的氨基丙基筒柱 (1 g)上，用甲醇洗脱。合并合适的级分，真空浓缩，以黄色油的形式得到(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (11 mg,8.46 %)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.73 min, MH+ 544。
实施例 36:N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4, 5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺, 甲酸盐
将1-(丁-3-炔-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪 (对于制备，参见中间体 20, 130mg, 0.601 mmol), N-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 59, 80 mg, 0.200 mmol), 铜(I)碘化物 (8 mg, 0.042mmol), 三乙胺 (0.999 mL, 7.17 mmol) 和双(三苯基膦)钯(II)二氯化物 (14.07 mg,0.020 mmol)在DMF (0.333 mL)中的混合物用微波在120℃加热6 h。减压浓缩反应混合物并通过MDAP纯化。将含有所需产物的级分在减压下浓缩，得到黄色胶状物。将不纯材料通过MDAP再纯化。将含有所需产物的级分减压浓缩，以黄色胶状物的形式得到N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺, 甲酸盐 (3 mg, 2.9 %)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.48 min, MH+474。
实施例 36a 和 36b:(R)-N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙 基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺和 (S)-N-(4-(5-甲 基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基) 吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (Example 36)的样品通过使用Chiralpak ID250 mm x 30 mm, 5 微米柱的手性柱色谱法纯化。将该样品(39 mg) 溶解于3/7 乙醇/甲醇 (10 mL)并将2-2.5 mL批量注入该柱。样品使用下述条件洗脱：0.2 % v/v 异丙胺的甲醇溶液，f=55 mL/min，UV DAD 检测(280 nm, 带宽140 nm, 参考400 nm(带宽 20 nm))。收集合适的级分并浓缩，得到两个对映异构体:
(R)-N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺和 (S)-N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺。没有对各样品指定绝对立体化学。
第一洗脱异构体(18 mg), 99.8% 单一对映体（根据手性分析HPLC）。LCMS (2min, 甲酸法):Rt = 0.49 min, MH+ 474。
第二洗脱异构体(19 mg), 99.6% 单一对映体（根据手性分析HPLC）。LCMS (2min, 甲酸法):Rt = 0.48 min, MH+ 474。
分析方法:Chiralpak ID3 50 mm x 4.6 mm, 3 微米柱。流动相：0.2 % v/v 异丙胺的甲醇溶液，f=1 mL/min，UV DAD 检测(280 nm, 带宽140 nm, 参考400 nm(带宽 20nm))。
实施例 37:N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5- 二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向微波小瓶中的7-溴-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 3, 100 mg, 0.247 mmol), N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (Milestone Pharma Tech)(104 mg, 0.396 mmol), 碳酸钾 (103 mg, 0.742 mmol)在1,2-DME (3 mL)中的搅拌混悬液中，添加四(三苯基膦)钯(0) (14.29 mg, 0.012 mmol)。密封该微波小瓶并在微波中在120℃加热2 h。将混合物溶解于甲醇并真空浓缩。将残余物再溶于甲醇并加载至SCX 筒柱(1 g)上，用2M 氨的甲醇溶液洗脱。合并合适的级分，真空浓缩。将残余物通过MDAP纯化。合并合适的级分，真空浓缩，以白色固体形式得到N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (45 mg,39.6 %)。
LCMS (2 min, High pH):Rt =0.64 min, MH+ 460。
实施例 38:(R)-N-(5-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)- 4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺
向微波小瓶中的(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 100 mg, 0.239 mmol), N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 61, 258 mg, 39% w/w, 0.382 mmol), 碳酸钾 (99 mg, 0.717 mmol)在1,2-DME (3 mL)中的搅拌混悬液中，添加四(三苯基膦)钯(0) (13.81 mg, 0.012 mmol)。密封小瓶，并在微波中在120℃加热2 h。将混合物溶解于乙酸乙酯并通过硅藻土（Celite）筒柱过滤。减压下蒸发溶剂，将残余物通过MDAP纯化。合并合适的级分，真空浓缩。将残余物溶解于甲醇，通过氨基丙基筒柱 (500 mg)洗脱。真空浓缩合适的级分。将残余物与使用相同条件制备的其它批次的粗制品合并。将粗制材料通过MDAP纯化。合并合适的级分，真空浓缩，以白色胶状物形式得到(R)-N-(5-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺 (5.9 mg, 2.6 % 收率（基于合并的反应物）)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.62 min, MH+ 474。
实施例 39:7-(3-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基) 哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将7-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 63, 72 mg, 0.138 mmol) 添加至环丙烷甲醛 (10.31 µL, 0.138 mmol)在甲醇 (9 mL) 和乙酸 (1 mL)中的悬浮液中，室温搅拌30min。添加2-甲基吡啶硼烷络合物 (22.14 mg, 0.207 mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，添加饱和碳酸氢钠水溶液 (10 mL)。将产物用DCM (2 x 10 mL)萃取，通过疏水性玻璃料过滤，并真空浓缩。将残余物通过MDAP纯化，得到棕色固体。将其通过MDAP再纯化，以白色固体形式得到7-(3-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (21 mg, 0.045 mmol, 32.3 % 收率)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.76 min, MH+ 472。
实施例 40:(R)-7-(3-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4- (甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将(R)-7-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 65, 81 mg, 0.160 mmol)添加至环丙烷甲醛(0.012 mL, 0.160 mmol) 在甲醇 (9 mL) 和乙酸 (1 mL)中的悬浮液中，室温搅拌30 min。添加2-甲基吡啶硼烷络合物 (25.6 mg, 0.239 mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，添加饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mL)。将产物用DCM (2 x 10 mL)萃取，通过疏水性玻璃料过滤，真空浓缩。将残余物通过MDAP纯化。将所得不纯产物通过MDAP进一步纯化。真空浓缩含有产物的级分，得到黄色油。将其溶解于MeOH并通过氨基丙基筒柱 (1 g)以MeOH洗脱。真空浓缩溶剂，以白色固体形式得到(R)-7-(3-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (22 mg, 0.045 mmol, 28.4 % 收率)。
LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.48 min, MH+ 486。
实施例 41:5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3- (氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
步骤 1
向(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 120 mg, 0.287 mmol), 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (0.250 mL, 1.721 mmol)和三乙胺 (0.160 mL, 1.147 mmol)在1,4-二噁烷 (5 mL)中的悬浮液中，添加PEPPSI-SIPr (17 mg, 0.025 mmol)。将混合物在100℃回流3 h。将反应混合物用EtOAc洗脱，通过硅藻土（Celite）过滤，然后真空浓缩，得到粗制(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，为黄色油(391 mg)。纯度估计为22.3%，直接用于步骤 2而没有进一步纯化。
步骤 2
向微波小瓶中的来自步骤1的粗制(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(391 mg, 22.3% w/w, 0.187 mmol), 粗制4-溴-3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶 (对于制备，参见中间体 67, 80 mg, 59.5% w/w, 0.195 mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.749 mL, 1.499 mmol)在 1,2-DME (3 mL)中的搅拌混悬液中，添加四(三苯基膦)钯(0) (12 mg, 10.38 µmol)。密封该微波小瓶并置于Biotage initiator微波反应器中，在120℃加热30 min。将混合物用EtOAc (25 mL)和水 (25 mL)稀释。分离为两层，将水相用EtOAc (5 x 25 mL)再萃取。将有机相用疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物溶解于DMSO (4 mL)并通过MDAP纯化。合并合适的级分，真空浓缩，得到黄色油。将残余物溶解于MeOH并加载至已用MeOH预处理了的氨基-丙基筒柱 (2 g)上。将该筒柱用MeOH洗脱，合并合适的级分，真空浓缩，得到5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，为黄色油(32.2mg, 34.2%)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.44 min, MH+ 503。
实施例 42:5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3- ((R)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
和
实施例 43:5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3- ((S)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (实施例 41)通过使用Chiralpak IA 30 mm x 25 cm 柱的手性HPLC纯化。将样品(120 mg)溶解为20 mg/mL并将2mL 批量注入该柱。将样品使用下述条件洗脱：40% EtOH/己烷，f=30 mL/min，在215 nm检测。收集合适的级分并浓缩，得到:
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((R)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (实施例 42) (32 mg)。手性HPLC - 98.8% 纯 (4.6 mm x 25cm Chiralpak IA 柱, 40%EtOH/庚烷, f=1.0mL/min, 波长 215nm)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.42 min, MH+ 503。
还含有:
5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (实施例 43) (36 mg)。手性HPLC 98.4% 纯(4.6 mm x 25cm Chiralpak IA 柱, 40%EtOH/庚烷, f=1.0mL/min, 波长215nm)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.42 min, MH+ 503。
实施例 42:5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3- ((R)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
可选制备
将(R)-4-溴-3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶 (对于制备，参见中间体 69,19.83 g, 81 mmol) 与碳酸铯 (37.8 g, 116 mmol), 甲苯 (200 mL)和甲醇 (60 mL)混合，通过对反应混合物鼓泡氮气20 min来除气。加入Pd(PPh3)4 (6.70 g, 5.80 mmol)和(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5a, 30g, 58.0 mmol)，持续加热18 h。冷却混合物并真空蒸发，将残余物在DCM (300 mL)和水(500 mL)间进行分配。将水层用DCM (300 mL)萃取，将合并的有机物干燥并真空蒸发，得到浅黄色泡沫。将该不纯产物加载至750 g 硅胶柱并用10 体积的丙酮，接着用30% 甲醇/丙酮洗脱。真空蒸发合适的级分，得到浅黄色泡沫，将其溶解于DCM (300 mL)并用硫脲基丙基二氧化硅(Aldrich, 30 g)处理。将混合物搅拌30 min然后过滤。将该二氧化硅用DCM (200mL)洗涤，真空蒸发滤液，标题化合物(11.1 g, 22.09 mmol, 38.1 % 收率)为米色泡沫。将其与其它批次合并，用于通过使用ChiralPak 1A 20um 5x20 cm 柱的手性HPLC进行最终纯化。流动相为甲醇，流速为118 mL/min，在230 nm检测。合并合适的级分，蒸发甲醇。将残余物由DCM和EtOAc再蒸发，得到浅黄色泡沫，将其在真空烘箱中干燥，得到标题化合物。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.46 (1H, s), 8.38 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.59 (1H,d), 6.88 (1H, s), 5.13 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.30 (2H, d),3.90 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.50 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.74(1H, m), 2.60 (4H, m), 1.22 (3H, d)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.44 min, MH+503.手性HPLC 纯度 >99%。
已经制备的式(I)的另外的化合物包括：
实施例 46:(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3- (氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮.
向微波小瓶中的(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5, 110 mg, 0.263 mmol), 3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(对于制备，参见中间体 71, 589 mg, 0.421 mmol), 碳酸钾 (109 mg, 0.789 mmol)在1,2-DME (3 mL)中的搅拌混悬液中，添加Pd(PPh3)4 (15.19 mg, 0.013 mmol)。密封该微波小瓶并置于Biotage initiator微波反应器中至120oC 2 h(以正常吸收)。将混合物用乙酸乙酯 (25 mL)和水 (25 mL)稀释。分离出两层，将水层用乙酸乙酯 (4 x 25 mL)再萃取。将有机相真空浓缩。将残余物溶解于3 mL的DMSO中并通过MDAP纯化。合并合适的级分并真空浓缩。将所得黄色油溶解于甲醇并加载至预处理了的(用甲醇) 氨基丙基筒柱 (1 g)上并用甲醇洗脱产物。合并合适的级分，真空浓缩，得到(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，为黄色油 (18 mg,13.6%)。1H NMR (600MHz, MeOH-d 4) δ-ppm 8.47 (1H, s),8.30 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.65 (1H, d), 6.91 (1H, s), 4.76 (2H, ddd), 4.48(2H, td), 4.36 (2H, d), 3.93-3.99 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 3.68 (3H, s),3.48 (1H, m), 3.40-3.44 (1H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.61-2.67 (1H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.48-2.54(1H, m), 1.20 (3H, d)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.44 min, MH+ 503。
实施例 61:7-(3-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(((R)-2-甲 基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮.
将(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (来自中间体 5a 可选制备, 522 mg, 17%w/w, 0.191 mmol), 4-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶 (对于制备，参见中间体 72, 179 mg, 0.407 mmol), 四(三苯基膦)钯 (0) (22.03 mg, 0.019mmol)和碳酸钠水溶液 (0.763 mL, 1.525 mmol)混合于1,2-DME (3 mL)中，在微波中加热至120℃ 30 min。将溶液用水和乙酸乙酯稀释。将有机产物用乙酸乙酯 (3 x 20 mL)萃取，将有机层合并，通过疏水性玻璃料过滤，真空浓缩，得到粗产物，将其通过甲酸的MDAP纯化。合并含有产物的级分，真空浓缩，然后溶于MeOH并通过氨基丙基筒柱 (2 g)用MeOH洗脱。真空蒸发溶剂，留下棕色固体。将其通过高pH MDAP再纯化，合并含有化合物的级分，真空浓缩，得到7-(3-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，为白色固体(20 mg, 0.038mmol, 20.07 % 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.55 min, MH+ 523。
实施例 65:N-(4-(5-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-4-氧 代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(对于制备，参见中间体 59, 263 mg, 0.659 mmol), 1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪 (对于制备，参见中间体 77, 455 mg, 1.977 mmol), 铜(I)碘化物 (30.1mg, 0.158 mmol), 和PdCl2(PPh3)2 (26 mg, 0.037 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物使用微波在120 ℃加热6 h。将反应混合物减压浓缩，然后将粗制材料通过硅胶柱色谱法纯化（以0 - 10% 2M 氨的MeOH/EtOAc溶液洗脱）。合并合适的级分，然后在减压下浓缩，得到粗产物(~140 mg)。将粗产物通过MDAP纯化，得到N-(4-(5-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (25mg, 8%)。1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ-ppm 8.70 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.08 (1H,s), 7.49 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.22 (4H, m), 2.82 (3H, s),2.71 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.61 (6H, s)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.50 min,MH+ 488。
实施例 66:(R)-7-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲 基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮.
使用与实施例 46所述相同的方法，由(R)-7-溴-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (中间体 5)和3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (中间体 74)制备标题化合物。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.45 min, MH+ 491。
实施例 69:5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3- ((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮.
使用与实施例 61所述相同的方法，由(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5a 可选制备)和4-溴-3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶 (中间体 75)制备标题化合物。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.48 min, MH+ 517。
实施例 70:5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3- ((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮.
使用与实施例 61所述相同的方法，由(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (对于制备，参见中间体 5a 可选制备)和4-溴-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶 (中间体 76)制备标题化合物。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.50 min, MH+ 517。
实施例 82:N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)- 4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺.
制备N-(4-(2-(溴甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 81)的原液(300 mg 溶解/悬浮于DMF (3 mL))。将等分试样(0.5 mL)分配至含有1,4-二氮杂环庚烷-5-酮 (18 mg, 0.159 mmol)的微波小瓶中。然后添加DIPEA (51.5 mg, 0.399 mmol)，将反应容器密封并在Anton Parr 微波中以600W加热至110 ℃ 30 min。 冷却的同时添加DMF (0.5 mL)，将反应混合物通过MDAP纯化，得到N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (13.9 mg, 23% 收率)。LCMS (2 min, 甲酸法):Rt = 0.39 min, MH+ 410。
下表中的实施例，实施例 83-106 以与实施例 82所述相同的方式制备。
实施例No. 结构 名称 LCMS 方法 Rtmin MH+
83 N-(4-(2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.42 397
84 N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.42 396
85 N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.40 410
86 N-(4-(2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 二盐酸盐 甲酸法 0.37 396
87 N-(4-(2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.50 431
88 N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.43 396
89 N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.42 474
90 (S)-N-(4-(2-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.41 397
91 N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 二盐酸盐 甲酸法 0.41 382
92 N-(4-(2-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.49 424
93 N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.41 459
94 N-(4-(2-(((1,1-二氧代四氢-2H-硫代吡喃-3-基)氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.42 445
95 N-(4-(2-(((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.42 431
96 N-(4-(2-((2,5-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.49 488
97 N-(4-(2-((4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.46 424
98 N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.41 424
99 N-(4-(5-甲基-2-((7-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.41 424
100 N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.42 424
101 N-(4-(2-((1,1-二氧代-1,4-硫杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.48 445
102 N-(4-(5-甲基-2-((3-甲基-1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.55 445
103 N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.56 445
104 N-(4-(2-((4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 高pH法 0.61 438
105 N-(4-(5-甲基-2-(吗啉代甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 甲酸法 0.41 383
106 N-(4-(2-((4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 高pH法 0.61 438
实施例 107:N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5- 二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺.
将N-(4-(2-(氯甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 82, 50 mg, 0.151 mmol) 溶解于DMF (5 mL)，加入碳酸钾 (62.5 mg, 0.452 mmol)，然后加入1-甲基哌嗪-2-酮 (17.20 mg, 0.151 mmol)。将混合物在室温搅拌3 h。将混合物用水 (10 mL)稀释并用甲醇 (3 mL)和DCM (15 mL)的混合物萃取，将有机层干燥并真空蒸发，将残余物通过MDAP纯化，得到N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (25 mg, 0.061 mmol, 40.5 % 收率)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.58min, MH+ 410。
实施例 108:(S)-N-(4-(5-甲基-2-((3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)- 4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺.
以与实施例107所述相同的方式由N-(4-(2-(氯甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 82)和 (S)-2-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪制备标题化合物。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.68 min, MH+474。
实施例 109:N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧 代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺.
将4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-酮 (193 mg, 1.085 mmol) 溶解于DMF (3 mL)，加入NaH (43.4 mg, 60% w/w, 1.085 mmol)，将混合物搅拌10 min，然后在室温添加至N-(4-(2-(氯甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (对于制备，参见中间体 82, 180 mg, 0.543 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h，然后通过添加乙酸 (2 滴)淬灭，进行真空蒸发。将粗产物通过MDAP纯化得到标题化合物，N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (15 mg, 0.032 mmol, 5.84 % 收率)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 10.56 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.20 (1H,s), 7.45 (1H, dd), 6.94 (1H, s), 4.72 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.61 (3H, s),3.57 (2H, m), 3.48 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.13 (3H, s)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.60 min, MH+ 474。
另外作为副产物得到 N-(4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺 (18 mg, 7% 收率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 10.55 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.17(1H, s), 7.46 (1H, dd), 4.02 (3H, m), 3.61 (3H, m), 3.59 (3H, s), 3.10 (3H,s), 2.30 (3H, s), 2.13 (3H, s)。LCMS (2 min, High pH):Rt = 0.65 min, MH+ 474。
还制备了下述式 (I)的化合物：
实施例No. 结构 名称
110 N-(4-(2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
111 N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-(吡咯烷-1-yl甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2- c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
112 N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-(哌啶-1-基甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
113 N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
114 (R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
生物学试验方法
式(I)的化合物可以在下述一种或多种测定中进行试验：
时间分辨荧光共振能暈转移 (TR-FRET) 测定
使用时间分辨荧光共振能量转移结合测定来评估结合。这是利用蛋白N端的6 His纯化标签来作为标记有铕螯合物的抗-6 His 抗体的表位 (PerkinElmer AD0111)，使铕能够结合到充当供体荧光团的蛋白上。溴结构域BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的小分子、高亲和力结合物已用Alexa Fluor647 (参考化合物 X)标记，并且其在FRET对中充当受体。
参考化合物 X:4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基- 4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-4-基)乙酰氨基)戊基)氨基)-6-氧代己 基)-2-((2E,4E)-5-(3,3-二甲基-5-磺基-1-(4-磺基丁基)-3H-吲哚-1-鎓-2-基)戊-2,4- 二烯-1-亚基)-3-甲基-5-磺基吲哚啉-1-基)丁烷-1-磺酸酯)
向N-(5-氨基戊基)-2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-4-基)乙酰胺 (对于制备，参见参考化合物 J, WO2011/054848A1, 1.7 mg, 3.53 µmol)在DMF (40μl)中的溶液中，添加AlexaFluor647-ONSu(2.16 mg, 1.966 µmol)也在DMF (100μl)中的溶液。将混合物用DIPEA (1 µl, 5.73 µmol)碱化并在涡旋混合器上搅拌过夜。
将反应混合物蒸发至干。将固体溶解于乙腈/水/乙酸 (5/4/1, <1 mL)，进行过滤，施用至Phenomenex Jupiter C18制备柱并以下述梯度 (A = 0.1 % 三氟乙酸的水溶液，B= 0.1 % TFA/90 % 乙腈/10 % 水)洗脱:流速 = 10 mL/min., AU = 20/10 (214nm):
5-35 %, t=0 min:B = 5 %; t=10 min:B = 5 %; t=100 min:B = 35 %; t=115min:B = 100 % (Sep. grad: 0.33 %/min)
主成分在26-28 %B的范围洗脱，但似乎由两个峰组成。将应当含“两种”成分的中间的级分(F1.26)通过分析HPLC (Spherisorb ODS2, 1 - 35 % 经60 min)分析: 单一成分在28 %B洗脱。
合并级分 F1.25/26&27并蒸发至干。用DMF转移，蒸发至干，用干***研磨，将蓝色固体在<0.2 mbar下干燥过夜:1.54 mg。
分析HPLC (Sphersisorb ODS2, 1-35 %B 经60 min):MSM10520-1:[M+H]+ (obs):661.8/- 相应于M-29。这相当于 [(M+2H)/2]+ 计算质量为1320.984，其为M-29。这是使用Alexa Fluor 647染料的标准情况，表明质谱条件下的两个亚甲基的理论损失。
测定原理:不存在竞争化合物时，铕的激发引起供体在λ618nm发射，这会激发Alexa标记的溴结构域结合化合物，使得能量转移增加，该增加可在λ647nM测量。在可以结合这些蛋白的足够浓度的化合物的存在下，相互作用被破坏，造成荧光共振能量转移中的可量化的下降。
使用突变蛋白来评价式(I)化合物对溴结构域 BRD2, BRD3, BRD4和BRDT的结合，以检测对溴结构域上的结合结构域1 (BD1)或结合结构域2 (BD2)的不同结合。这些乙酰赖氨酸结合口袋中的单残基突变显著降低氟配体(参考化合物 X)对突变结构域的亲和力(对非突变结构域的选择性>1000 倍)。因此在最终测定条件下，氟配体对突变结构域的结合不能被检测到，因而该测定适合于测定化合物对单一非突变的溴结构域的结合。
蛋白制造:在N端具有6-His标签的重组人溴结构域 [(BRD2 (1-473) (Y113A)和(Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A)和 (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A)和 (Y390A)和BRDT(1-397) (Y66A)和 (Y309A)]表达在大肠杆菌细胞中(在用于BRD2/3/4的pET15b载体中和用于BRDT的pET28a载体中)。将该His-标记的溴结构域团粒重悬于50 mM HEPES (pH7.5),300 mM NaCl, 10 mM 咪唑 & 1µl/mL 蛋白酶抑制剂混合物中，利用超声处理从大肠杆菌细胞提取，并使用镍琼脂糖高性能柱纯化，洗涤蛋白，然后用线性0-500 mM 咪唑梯度洗脱，使用缓冲液 50 mM HEPES (pH7.5), 150 mM NaCl, 500 mM 咪唑, 使用20 柱体积。最终的纯化通过Superdex200制备级大小排阻柱完成。将纯化的蛋白在-800C储藏于20 mMHEPES pH 7.5和100 mM NaCl中。蛋白质鉴定通过肽质量指纹图谱确认，预测分子量通过质谱确认。
溴结构域 BRD2, 3, 4和T, BD1 + BD2 突变测定的方案:将所有测定组分溶解于50 mM HEPES pH7.4, 50 mM NaCl, 5 % 甘油, 1 mM DTT和1 mM CHAPS的缓冲组合物中。溴结构域蛋白的终浓度为10nM并且Alexa Fluor647配体在Kd。将这些组分预混合，将5μl的该反应混合物添加至Greiner 384孔黑色低容量微量滴定板中的含50nl不同浓度的试验化合物或DMSO介质(最终0.5 % DMSO)的所有孔中，在黑暗中在室温孵育30 分钟。将5μl含有1.5nM终浓度抗-6His铕螯合物的检测混合物添加至所有孔中，进行至少30 分钟的进一步黑暗孵育。然后在Envision平板读数器上读出平板，(λex = 317nm, 供体 λem = 615nm;受体 λem = 665nm; Dichroic LANCE dual)。在两种发射波长进行时间分辨荧光强度测定，计算受体/供体之比并用于数据分析。将所有数据相对于各板上的16个高（抑制剂对照- WO2011 /054846A1的实施例11）和16个低（DMSO）对照孔的平均值标准化。然后应用以下形式的四个参数曲线拟合:
y = a + (( b – a) / ( 1 + ( 10 ^ x / 10 ^ c ) ^ d )
其中，‘a’为最小值，‘b’为Hill斜率，‘c’为pIC50，并且‘d’为最大值。
实施例1-81b各自在上述BRD2, BRD3, BRD4或BRDT, BD1或BD2测定中的至少一者中进行试验，并且发现在至少一个测定中具有pIC50 ≥ 5.0。
在BRD4 BD1 测定中，发现实施例 1-7, 9-15, 20-81b, 82, 83, 85-89, 94-96,98, 100-104, 106, 108 和109具有 pIC50 ≥ 6.0。
在BRD4 BD1测定中，发现实施例1-4, 7, 10, 12, 14, 15, 21, 21a, 21b and23-27, 30-32 and 34-44, 46-50, 52, 54-62, 64-74, 76, 78, 80-81b, 82, 87, 96,100, 102和108具有pIC50 ≥ 7.0。
在BRD4 BD1测定中，发现实施例32, 35, 61和67具有pIC50 ≥ 8.0。
计算BRD4 BD1多于BRD4 BD2的选择性
BRD4 BD1多于BRD4 BD2的选择性如下所述计算：
选择性 = BRD4 BD1 pIC50 – BRD4 BD2 pIC50
pIC50 值以log10 单位表示。
在上述TR-FRET测定中，发现实施例1-7, 9-16, 20-81b和82-109具有≥ 1 log单位的BRD4 BD1多于BRD4 BD2的选择性，因此对于BRD4 BD1的选择性至少超过对于BRD4BD2的选择性10倍。
在上述TR-FRET测定中，发现实施例1-4, 7, 10, 12, 14, 15, 21, 21a, 21b,23-28, 30-32, 34-44, 46, 48-52, 54, 56-67, 69, 70, 72-75, 77, 78, 80-81b, 82,87, 96, 98, 100-103和108具有≥ 2 log 单位的BRD4 BD1多于BRD4 BD2的选择性，因此对于BRD4 BD1的选择性至少超过对于BRD4 BD2的选择性100倍。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其盐:
其中:
V是C-R2；
W是C-R8；
X是CH或C(CH3)；
Y是N或C-R5；
Z是N或C-R15；
Q是N或CH；
R1是C1-4烷基或氘代C1-4烷基；
R2存在时，则其为H、OH、C1-4烷基、卤素、-CF3、-NH2、-OC1-4烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)C1-4烷基、-N(CH3)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)C1-4亚烷基NH2、-N(CH3)C(O)NH2、-N(CH3)C(O)C1-4亚烷基NH2、-NHC2-4亚烷基OCH3、-N(CH3)C2-4亚烷基OCH3、-OC2-4亚烷基OCH3、-OC2-4亚烷基OH，或者
R2是选自-G-CH2CH(R3)(R4)、-G-CH(R3)(R4)和-G-R3的基团，其中
G是NH、N(CH3)、O、C(O)NH或NHC(O)；
R3是苯基、吡啶基、C3-7环烷基、四氢吡喃基或任选被＝O取代的吡咯烷基；并且
R4是H或C1-4烷基；
R5存在时，则其为H、C1-4烷基、卤素、-CF3、CN、OH、-OC1-4烷基、-CH2NH2、-OCF3、-SO2CH3、-C(O)NHC1-4烷基或-CO2H；
R6是-NR11R12或基团
D是CH或N；
E是N、O、CH或SO2；
R7存在时，则其为H、OH、C1-4烷基、-NH2、-SO2C1-4烷基、-SO2苯基、-SO2苄基、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-C(O)C1-4烷基、-C(O)苯基；
R8存在时，则其为H、C1-4烷基、卤素、-CF3、CN、OH、-OC1-4烷基、-OC2-4亚烷基OC1-4烷基、-OCF3、-OC1-4亚烷基F、-OC1-4亚烷基CHF2、-OC2-4亚烷基OH、-O苯基、-OC1-4亚烷基苯基、-NHC3-7环烷基、-NHC1-4亚烷基C3-7环烷基、-OC3-7环烷基、-OC1-4亚烷基C3-7环烷基、-NHC4-6杂环-NHC1-4亚烷基C4-6杂环、-OC4-6杂环或-OC1-4亚烷基C4-6杂环，其中所述C3-7环烷基或所述C4-6杂环各自任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、氧代、C1-4烷基和-NH2，其中所述C4-6杂环是4、5或6元饱和环，其包括1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子；或者
R8和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被氧代取代的杂环，其中所述杂环是5或6元饱和环，其包括1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子；
R9是H、C1-4烷基、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、卤素、OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH3)2、-CH2OC1-4烷基或-CH2OCH2C3-7环烷基；
R10是H、C1-4烷基、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、卤素、OH、-OC1-4烷基或氧代；
R11是H、C1-4烷基或SO2CH3；
R12是H、C1-4烷基、C2-4亚烷基NHR13、SO2CH3、杂环、或包含SO2的杂环，其中所述杂环是5或6元饱和环，其包括1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子；且其中所述包含SO2的杂环是5或6元饱和环，其包括1或2个选自氮、氧、硫和二氧化硫的环杂原子，其中至少一个所述杂原子是二氧化硫；
R13是H或SO2CH3；
R14是H或C1-4烷基；
R15是H、C1-4烷基或NHC(O)C1-4烷基；
R16是H或C1-4烷基；并且
n和m各自是独立选自0、1和2的整数；其中V、W、X、Y和Z中不超过2个为N。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R8是H、OH、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OCH3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OH、-NHCH2环丙基、-O环丙基、-OCH2环丙基、-O四氢呋喃基、-O氧杂环丁基、-OCH2四氢呋喃基、-OCH2氧杂环丁基或-OCH2CH2吡咯烷基，其中，所述C3-7环烷基或所述C4-6杂环各自任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟和氧代。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其盐，其中，X是CH；Y是N；Z是CH；并且Q是CH。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1是甲基。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2是H、-OC1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基或-N(CH3)C(O)C1-4烷基。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其盐，其中，R6是基团
7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，D是N，并且E是N、O或CH。
8.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R7是-SO2CH3。
9.选自下述的化合物：
1)7-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-5-甲基-2-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2)(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
3)7-(3-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
4)7-(3-(苄基氨基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
5)2-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
6)7-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7)5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
8)7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
9)7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(吗啉代甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
10)(R)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
11)2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
12)5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(5-(1-苯基乙氧基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
13)2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
14)5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((1-苯基乙基)氨基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
15)5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((1-苯基乙基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
16)7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((3-甲基吗啉代)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
17)N-(4-(2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
18)N-(4-(2-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
19)2-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
20)5-甲基-2-(吗啉代甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
21)5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
22)(S)-5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
23)(R)-5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
24)2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
25)(R)-7-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
26)(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
27)(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
28)(R)-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
29)(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
30)2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
31)5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
32)(R)-N-甲基-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
33)7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
34)(R)-7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
35)7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
36)2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
37)(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
38)N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
39)(R)-N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
40)(S)-N-(4-(5-甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
41)N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
42)(R)-N-(5-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺；
43)7-(3-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
44)(R)-7-(3-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
45)5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
46)5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((R)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
47)5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
48)(R)-7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
49)(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
50)N-(3-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺；
51)(R)-7-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
52)(R)-7-(3-氨基苯基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
53)2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-7-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
54)(R)-7-(3-乙氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
55)N-(3-(2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)吡啶酰胺；
56)(R)-N-(6-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
57)2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
58)7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
59)(R)-7-(3-异丙氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
60)(R)-7-(2-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
61)(R)-7-(3-羟基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
62)7-(3-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
63)(R)-N-(4-(5-(2H3)甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
64)(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
65)(R)-5-氨基-N-(3-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)戊酰胺；
66)N-(4-(5-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
67)(R)-7-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
68)3-(环丙基甲氧基)-4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯甲酸；
69)3-(环丙基甲氧基)-N-乙基-4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯甲酰胺；
70)5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
71)5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
72)7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
73)(R)-7-(3-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
74)(R)-7-(3-环丙氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
75)(R)-7-(3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
76)(R)-7-(3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
77)7-(3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
78)(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
79)7-(3-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
80)7-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
81)(R)-5-甲基-2-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
82)5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
83)5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；和
84)5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
85)N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
86)N-(4-(2-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
87)N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
88)N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
89)N-(4-(2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
90)N-(4-(2-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
91)N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
92)N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
93)(S)-N-(4-(2-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
94)N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
95)N-(4-(2-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
96)N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
97)N-(4-(2-(((1,1-二氧代四氢-2H-硫代吡喃-3-基)氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
98)N-(4-(2-(((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
99)N-(4-(2-((2,5-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
100)N-(4-(2-((4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
101)N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
102)N-(4-(5-甲基-2-((7-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
103)N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
104)N-(4-(2-((1,1-二氧代-1,4-硫杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
105)N-(4-(5-甲基-2-((3-甲基-1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
106)N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
107)N-(4-(2-((4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
108)N-(4-(5-甲基-2-(吗啉代甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
109)N-(4-(2-((4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
110)N-(4-(5-甲基-2-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
111)(S)-N-(4-(5-甲基-2-((3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
112)N-(4-(5-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
113)N-(4-(2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
114)N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-(吡咯烷-1-基甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺
115)N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-(哌啶-1-基甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
116)N-(4-(5-甲基-4-氧代-2-((3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
117)(R)-N-(4-(5-甲基-2-((2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
或其盐。
10.一种化合物，其为：
5-甲基-2-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐；
2-((4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐；或
5-甲基-2-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-7-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐。
11.一种化合物，所述化合物为5-甲基-2-(((R)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-(3-((R)-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮或其盐。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含如权利要求12中所定义的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.组合药物产品，其包含如权利要求12中所定义的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它治疗活性剂。
15.如权利要求12中所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗适用溴结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。
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