CN111018840B - 3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 - Google Patents

3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用，靛红唑醇类化合物如通式V所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物，还涉及该化合物的制备方法和医药应用。
背景技术
微生物感染已经成为人类健康的最大威胁。目前为止，已有大量的抗生素以及合成药用于治疗微生物感染。然而对这些抗微生物药物的过度依赖导致了一些多药耐药菌的出现，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林表皮葡萄球菌，耐万古霉素屎肠球菌，从而使许多传统的抗生素与合成药失效。因此，开发具有新结构的抗菌药物变得十分迫切，尤其是一些具有高效，低毒以及低耐药性的抗菌药的研发已经引起了广泛的关注。
靛红是一个众所周知的药物试剂，并且其作为生物调节剂广泛存在于人类与动物的大脑、神经末梢和其他流体部位。靛红分子结构的多功能性使得其在结构修饰与结构衍生方面成为了一个理想的底物，并且可通过非共价键作用力(氢键、金属离子配位、离子-偶极相互作用、π-π堆积、疏水-疏水相互作用以及范德华力)与生物体内的酶、受体等多种活性靶点结合而呈现出广泛的生物活性，如抗细菌、抗真菌、抗癌、抗抑郁、抗痉挛、抗HIV、抗炎等。靛红衍生物羟吲哚已被广泛用于药物分子的合成，例如美国食品与药物管理局批准上市的含有羟吲哚片段的药SU-5416与SU-11248已用于治疗胃肠道间质瘤与晚期肾癌。此外，靛红环化生成的噻唑林、噻唑琳酮等能够增加其抗菌活性。随着众多含有靛红结构片段的药物相继问世，靛红类药物分子的合成及其生物活性研究日益成为医药研发领域的热点，主要是通过对其基本骨架进行结构修饰，引入不同的活性基团，期望获得药代动力学性质好、毒副作用低以及生物活性高的靛红类药物。
唑醇片段是一个广泛存在于生物活性分子中的重要药效片段。近年来有许多唑醇类化合物已被成功开发并广泛用于临床。例如***醇类化合物氟康唑与伏立康唑作为治疗真菌感染的一线药物在治疗白色念珠菌与新球阴性菌感染时具有十分好的疗效。硝基咪唑类唑醇化合物如甲硝唑，塞克硝唑与奥硝唑已多年用于治疗由厌氧菌引起的感染疾病。关于唑醇类抗菌药物的研发引起了广泛的关注。此外，唑环的独特的芳香氮杂环结构使得唑类衍生物能快速高效地与生物体内的蛋白质、酶及受体等生物大分子发生作用而发挥良好的生物活性。唑类化合物在治疗感染疾病时具有高治愈率、好的药代动力学性质、高活性以及低毒性等优点。羟基作为氢键供体能够与生物体中活性分子发生氢键相互作用从而提高药物分子的生物活性近年来，通过唑醇与其他药效片段的结合以开发具有新靶点或多种作用模式的新化合物已受到广泛关注。因此，使用唑醇片段修饰靛红分子结构以期获得高效低毒的抗菌药物引起了我们的研究兴趣。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种靛红唑醇类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供靛红唑醇类化合物及其可药用盐制备方法；本发明的目的之三在于提供含有所述靛红唑醇类化合物的制剂；本发明的目的之四在于提供所述的靛红唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐，结构如通式V所示：
Figure BDA0002334239380000021
式中，R1为氢、烷基；R2为氢、硝基；R3为氢、硝基；R6为氢、烯基、苯基、取代苯基。
优选的，R1为氢、甲基；R2为氢、硝基；R3为氢、硝基；R6为氢、乙烯基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基。
优选的，为下述化合物中的任一种：
Figure BDA0002334239380000022
Figure BDA0002334239380000031
更优选的，所述靛红唑醇类化合物为V-1、V-2、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、V-9、V-10、V-11、V-12。
2、所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，
通式V所示靛红唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式VIII所示化合物溶于有机溶剂中，加入不同取代的硝基咪唑，在碱的作用下回流中发生开环反应即制得通式V所示3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物的可药用盐；
Figure BDA0002334239380000032
优选的，反应溶剂为乙腈；所用碱为碳酸钾；硝基咪唑与碳酸钾一起加入60℃反应0.5h；原料在室温下加入，回流下反应10-12h。
3、含有所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮吸收贴剂。
4、所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、***滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次在吲哚上引入唑醇片段，设计合成了一系列结构新颖的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、***滑假丝酵母菌ATCC20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
本发明中，靛红衍生物VI参考文献“Mehra N V,Hopper M,Patel N,Hall D,Wrischnik L A,Land K M,Kumar V.Design and synthesis ofβ-amino alcohol basedβ-lactam–isatin chimeras and preliminary analysis of in vitro activity againstthe protozoal pathogen Trichomonas vaginalis.Med.Chem.Commun.,2013,4,1018–1024.”。
Figure BDA0002334239380000041
VII～VIII所示靛红衍生物的制备：参考文献“Chouhan M,Senwar K R,Sharma R,Grover V,Nair V A.Regiospecific epoxide opening:a facile approach for thesynthesis of 3-hydroxy-3-aminomethylindolin-2-one derivatives.Green Chem.,2011,13,2553–2560.Senwar K R,Sharma P,Reddy T.S,Jeengar M K,Nayak V.L,Naidu VG M,Kamal A,Shankaraiah N.Spirooxindole-derived morpholine-fused-1,2,3-triazoles:Design,synthesis,cytotoxicity and apoptosis inducingstudies.Eur.J.Med.Chem.,2015,102,413–424.”；通式VII～VIII中R6的定义氢、烷基，烯基、苯基、取代苯基。其中，VIII-1中R6为氢，VIII-2中R6为乙烯基，VIII-3中R6为苯基，VIII-4中R6为对氟苯基，VIII-5中R6为对氯苯基，VIII-6中R6为2，4-二氯苯基。
以下实施例中室温指温度为18～25℃条件。
实施例1、化合物I-1的制备
Figure BDA0002334239380000051
在50mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(1.90g,15mmol)、碳酸钾(1.65g,12mmol)，用20mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入靛红衍生物VI(2.03g,10mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-1(2.47g)，产率74.8％；黄色固体；熔点：235-237℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.30(s,1H,Im-H-4),7.68(t,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-6),7.57(d,J＝6.5Hz,1H,isatin-H-4),7.27(d,J＝8.0Hz,1H,isatin-H-7),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),5.56(d,J＝4.8Hz,1H,-OH),4.20-4.16(m,1H,CH1a-Im),4.10-4.06(m,1H,OHCH),4.03(dd,J＝13.6,9.1Hz,1H,CH1b-Im),3.75(dd,J＝5.8,1.6Hz,2H,NCH2),2.38(s,3H,CH3-Im)。
实施例2、化合物I-2的制备
Figure BDA0002334239380000052
在50mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(1.69g,15mmol)、碳酸钾(1.65g,12mmol)，用20mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入靛红衍生物VI(2.03g,10mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-2(2.50g)，产率64.8％；黄色固体；熔点：221-223℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.35(s,1H,Im-H-5),7.81(s,1H,Im-H-2),7.67(t,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-6),7.57(d,J＝8.3Hz,1H,isatin-H-4),7.23(d,J＝8.0Hz,1H,isatin-H-7),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),5.62(s,1H,-OH),4.31-4.26(m,1H,CH1a-Im),4.09(t,J＝8.5Hz,2H,CH1b-Im,OHCH),3.71(d,J＝4.8Hz,2H,NCH2)。
实施例3、化合物II-1的制备
Figure BDA0002334239380000053
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的盐酸羟胺(0.04g,0.60mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-1(0.20g,0.60mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-1(0.17g)，产率81.3％；黄色固体；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm):δ13.39(s,1H,-NOH),8.33(s,1H,Im-H-4),8.00(d,J＝8.3Hz,1H,isatin-H-4),7.44(t,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-6),7.21(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.09(t,J＝7.3Hz,1H,isatin-H-5),5.53(d,J＝5.5Hz,1H,-OH),4.17(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H,CH1a-Im),4.10-4.05(m,1H,OHCH),),3.99(dd,J＝9.0Hz,13.8Hz,1H,CH1b-Im),3.79(dd,J＝13.1,6.3Hz,2H,NCH2),2.38(s,3H,CH3-Im)。
实施例4、化合物II-2的制备
Figure BDA0002334239380000061
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的水合肼(0.04mL,0.90mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-1(0.30g,0.90mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2(0.21g)，产率67.7％；红色固体；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm):δ8.90(s,2H,NNH2),8.33(s,1H,Im-H-4),7.97(d,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-4),7.30(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.17(d,J＝8.0Hz,1H,isatin-H-7),7.04(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),5.48(d,J＝5.7Hz,1H,-OH),4.15(dd,J＝14.1,2.6Hz,1H,CH1a-Im),4.09-4.05(m,1H,OHCH),3.96(dd,J＝14.1,8.9Hz,1H,CH1b-Im),3.79(d,J＝6.0Hz,2H,NCH2),2.35(s,3H,CH3-Im)。
实施例5、化合物II-3的制备
Figure BDA0002334239380000062
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的苯肼(0.12mL,1.21mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-1(0.30g,0.90mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-3(0.28g)，产率73.6％；黄色固体；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.69(s,1H,＝NNHAr),8.32(s,1H,Im-H-4),7.61(d,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-4),7.46(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.26(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.13(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),7.06(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),5.56(d,J＝4.8Hz,1H,-OH),4.21(dd,J＝14.1,2.8Hz,1H,CH1a-Im),4.16-4.10(m,1H,OHCH),4.03(dd,J＝14.1,8.9Hz,1H,CH1b-Im),3.90-3.83(m,2H,NCH2),2.38(s,3H,CH3-Im)。
实施例6、化合物II-4的制备
Figure BDA0002334239380000071
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的2,4-二硝基苯肼(0.18mL,0.90mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-1(0.30g,0.90mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-4(0.32g)，产率69.5％；黄色固体；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.44(s,1H,N-NH),8.89(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.51(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H,Ar-H),8.31(d,J＝10.6Hz,2H,Im-H-4,Ar-H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-4),7.47(t,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-6),7.30(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.17(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),5.57(s,1H,-OH),4.22(dd,J＝13.9,2.3Hz,1H,CH1a-Im),4.15-4.11(m,1H,OHCH),4.06(dd,J＝13.9,9.2Hz,1H,CH1b-Im),3.91-3.83(m,2H,NCH2),2.39(s,3H,CH3-Im)。
实施例7、化合物II-5的制备
Figure BDA0002334239380000072
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的氨基硫脲(0.082g,0.90mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-1(0.30g,0.90mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-5(0.25g)，产率69.4％；红色固体；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm):δ12.41(s,1H,＝NNHCSNH2),9.07(s,1H,＝NNHCSNH1a),8.73(s,1H,＝NNHCSNH1b),8.30(s,1H,Im-H-4),7.72(d,J＝7.3Hz,1H,isatin-H-4),7.44(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-6),7.27(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),7.16(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),5.56(d,J＝4.6Hz,1H,-OH),4.19(d,J＝13.7Hz,1H,CH1a-Im),4.14-4.07(m,1H,OHCH),4.03(dd,J＝13.5,9.6Hz,1H,CH1b-Im),3.88-3.79(m,2H,NCH2),2.37(s,3H,CH3-Im)。
实施例8、化合物II-6的制备
Figure BDA0002334239380000081
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-5(0.20g，0.49mmol)与40％氯乙醛水溶液(0.05g,0.73mmol)，20mL乙醇做溶剂，于室温下加入催化量的三乙胺，回流下搅拌反应2到3小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-6(0.17g)，产率64.5％；黄色固体；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ13.18(s,1H,＝NNHCSNH2),8.32(s,1H,Im-H-4),7.58(d,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-4),7.46-7.40(m,2H,isatin-H-6,thiazole-H-4),7.29(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),7.22(s,1H,thiazole-H-5),7.16(t,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-5),5.57(d,J＝4.9Hz,1H,-OH),4.20(d,J＝14.0Hz,1H,CH1a-Im),4.15-4.10(m,1H,OHCH),4.05(d,J＝13.8Hz,1H,CH1b-Im),3.87-3.80(m,2H,NCH2),2.38(s,3H,CH3-Im)。
实施例9、化合物II-7的制备
Figure BDA0002334239380000082
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的盐酸羟胺(0.054g,0.79mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-2(0.25g,0.79mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-7(0.21g)，产率80.7％；棕色固体；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ13.36(s,1H,-NOH),8.38(s,1H,Im-H-5),8.00(d,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-4),7.83(s,1H,Im-H-2),7.44(t,J＝8.2Hz,1H,isatin-H-6),7.17(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.09(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),5.56(s,1H,-OH),4.28(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H,CH1a-Im),4.13-4.06(m,1H,OHCH),4.04(dd,J＝13.3,8.7Hz,1H,CH1a-Im),3.75(d,J＝5.7Hz,2H,NCH2)。
实施例10、化合物II-8的制备
Figure BDA0002334239380000091
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的水合肼(0.039mL,0.79mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-2(0.25g,0.79mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-8(0.17g)，产率65.3％；棕色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.91(s,2H,NNH2),8.39(s,1H,Im-H-5),7.97(d,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-4),7.83(s,1H,Im-H-2),7.30(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.14(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.05(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),5.51(d,J＝5.6Hz,1H,-OH),4.24(dd,J＝13.6,2.3Hz,1H,CH1a-Im),4.10-4.05(m,1H,OHCH),4.01(dd,J＝13.6,8.6Hz,1H,CH1b-Im),3.79-3.72(m,2H,NCH2)。
实施例11、化合物II-9的制备
Figure BDA0002334239380000092
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的苯肼(0.07mL,0.63mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-2(0.20g,0.63mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-9(0.20g)，产率80.0％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.68(s,1H,＝NNHAr),8.39(s,1H,Im-H-5),7.85(s,1H,Im-H-2),7.61(d,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-4),7.46(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.34(t,J＝8.2Hz,1H,isatin-H-6),7.22(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.13(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-5),7.06(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),5.62(d,J＝5.4Hz,1H,-OH),4.31(dd,J＝13.6,2.6Hz,1H,CH1a-Im),4.18-4.13(m,1H,OHCH),4.08(dd,J＝13.7,8.5Hz,1H,CH1b-Im),3.83(d,J＝5.9Hz,2H,NCH2)。
实施例12、化合物II-10的制备
Figure BDA0002334239380000101
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的2,4-二硝基苯肼(0.12g,0.63mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-2(0.20g,0.63mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-10(0.23g)，产率73.4％；橘色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.40(s,1H,N-NH),8.87(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-H),8.50(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H,Ar-H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H,Im-H-5),8.29(d,J＝9.5Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H,Im-H-2),7.67(d,J＝7.3Hz,1H,isatin-H-4),7.45(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.24(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.16(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),5.63(s,1H,-OH),4.32(d,J＝11.3Hz,1H,CH1a-Im),4.16-4.13(m,1H,OHCH),4.12-4.08(m,1H,CH1b-Im),3.82(d,J＝5.8Hz,2H,NCH2)。
实施例13、化合物II-11的制备
Figure BDA0002334239380000102
在50mL圆底烧瓶中加入溶于5mL乙醇中的氨基硫脲(0.057g,0.63mmol)，与催化量的盐酸，接着室温下缓慢滴加I-2(0.20g,0.63mmol)的5mL乙醇溶液，在回流下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙醇，用水稀释，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-11(0.17g)，产率69.1％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.40(s,1H,＝NNHCSNH2),9.08(s,1H,＝NNHCSNH1a),8.74(s,1H,＝NNHCSNH1b),8.37(s,1H,Im-H-5),7.82(s,1H,Im-H-2),7.72(d,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-4),7.44(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.23(d,J＝8.0Hz,1H,isatin-H-7),7.16(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),5.61(d,J＝5.2Hz,1H,-OH),4.29(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H,CH1a-Im),4.14-4.11(m,1H,OHCH),4.07(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H,CH1b-Im),3.79(d,J＝5.7Hz,2H,NCH2)。
实施例14、化合物III-1的制备
Figure BDA0002334239380000111
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.50g,1.51mmol)与4-氯苯乙酮(0.19mL,1,51mmol)，10mL甲醇作溶剂，室温下加入二乙胺(0.15mL,1.51mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-1(0.55g)，产率75.3％；白色固体；熔点：231-233℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.30(s,1H,Im-H-4),7.92(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-4),7.28(t,J＝8.1Hz,1H,isatin-H-6),7.17(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),6.97(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-5),6.18(s,1H,-OH),5.60(d,J＝4.8Hz,1H,-OH),4.24-4.19(m,1H,CH1a-Im),4.15-4.08(m,3H,CH1b-Im,OHCH,C(OH)CH1aCO),3.86-3.76(m,2H,NCH2),3.69(d,J＝17.7Hz,1H,C(OH)CH1bCO),2.37(s,3H,CH3)。
实施例15、化合物III-2的制备
Figure BDA0002334239380000112
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.50g,1.51mmol)与4-甲基苯乙酮(0.20mL,1,51mmol)，10mL甲醇作溶剂，室温下加入二乙胺(0.15mL,1.51mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-2(0.48g)，产率68.5％；白色固体；熔点：179-181℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.34(s,1H,Im-H-4),7.83(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H,isatin-H-4),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H,isatin-H-6),7.18(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),6.96(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),6.17(s,1H,-OH),5.64(d,J＝3.5Hz,1H,-OH),4.22(d,J＝17.8Hz,CH1a-Im),4.14-4.08(m,2H,CH1b-Im,OHCH),3.84-3.77(m,2H,NCH2),3.68(d,J＝17.8Hz,1H,C(OH)CH1aCO),3.17(d,J＝5.2Hz,1H,C(OH)CH1bCO),2.38(s,3H,CH3),2.36(s,3H,Ar-CH3)。
实施例16、化合物III-3的制备
Figure BDA0002334239380000121
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.50g,1.51mmol)与苯乙酮(0.17mL,1,51mmol)，10mL甲醇作溶剂，室温下加入二乙胺(0.15mL,1.51mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-3(0.51g)，产率74.8％；白色固体；熔点：207-209℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):8.33(s,1H,Im H-4),7.93(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.39(d,J＝7.1Hz,1H,isatin-H-4),7.28(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.19(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),6.97(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),6.19(s,1H,-OH),5.64(d,J＝3.9Hz,1H,-OH),4.25(d,J＝17.9Hz,1H,CH1a-Im),4.15-4.10(m,3H,CH1b-Im,OHCH,NCH1a),3.83-3.79(m,1H,NCH1b),3.72(d,J＝17.8Hz,1H,C(OH)CH1aCO),3.48-3.41(m,1H,C(OH)CH1bCO),2.38(d,J＝5.8Hz,3H,CH3)。
实施例17、化合物III-4的制备
Figure BDA0002334239380000122
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-2(0.50g,1.58mmol)与4-氯苯乙酮(0.20mL,1,58mmol)，10mL甲醇作溶剂，室温下加入二乙胺(0.16mL,1.58mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-4(0.52g)，产率70.2％；白色固体；熔点：235-237℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.35(s,1H,Im-H-5),7.93(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.81(s,1H,Im-H-2),7.57(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H,isatin-H-4),7.28(t,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-6),7.14(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),6.97(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),6.19(s,1H,-OH),5.65(d,J＝4.6Hz,1H,-OH),4.24-4.19(m,2H,CH2-Im),4.13-4.07(m,2H,NCH2),3.76-3.73(m,1H,OHCH),3.68(d,J＝17.7Hz,1H,C(OH)CH1aCO),3.17(d,J＝5.2Hz,1H,C(OH)CH1bCO)。
实施例18、化合物III-5的制备
Figure BDA0002334239380000131
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-2(0.50g,1.58mmol)与4-甲基苯乙酮(0.21mL,1,58mmol)，10mL甲醇作溶剂，室温下加入二乙胺(0.16mL,1.58mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-5(0.46g)，产率64.7％；白色固体；熔点：229-231℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.35(s,1H,Im-H-5),7.81(d,J＝8.3Hz,3H,Im H-2,Ar-H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-4),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-6),7.14(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),6.96(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),6.15(s,1H,-OH),5.65(d,J＝4.2Hz,1H,-OH),4.24-4.17(m,2H,CH2-Im),4.13-4.07(m,2H,NCH2),3.79-3.73(m,1H,OHCH),3.66(d,J＝17.7Hz,1H,C(OH)CH1aCO),3.17(d,J＝5.2Hz,1H,C(OH)CH1bCO),2.36(s,3H,ArCH3)。
实施例19、化合物III-6的制备
Figure BDA0002334239380000132
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-2(0.50g,1.58mmol)与苯乙酮(0.18mL,1,58mmol)，10mL甲醇作溶剂，室温下加入二乙胺(0.16mL,1.58mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-6(0.53g)，产率77.9％；白色固体；熔点：225-227℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.36(s,1H,Im-H-5),7.92(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.81(s,1H,Im-H-2),7.64(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-4),7.28(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-6),7.15(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),6.97(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),6.18(s,1H,-OH),5.66(d,J＝4.3Hz,1H,-OH),4.27-4.20(m,2H,CH2-Im),4.12(d,J＝8.5Hz,2H,NCH2),3.79-3.75(m,1H,OHCH),3.70(d,J＝17.8Hz,1H,C(OH)CH1aCO),3.18(d,J＝5.3Hz,1H,C(OH)CH1bCO)。
实施例20、化合物IV-1的制备
Figure BDA0002334239380000141
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-1(0.24g，0.50mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(0.25mL)与冰醋酸(0.75mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-1(0.22g)，产率92.1％；橘色固体；熔点：211-213℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.35(s,1H,Im-H-4),8.10(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-4),7.78(s,1H,CHalkene),7.68(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-6),7.21(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.04(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-5),5.57(s,1H,-OH),4.20(d,J＝15.9Hz,1H,CH1a-Im),4.16-4.07(br m,1H,OHCH),4.03(dd,J＝13.9,9.0Hz,1H,CH1b-Im),3.85-3.80(m,2H,NCH2),2.39(s,3H,CH3)。
实施例21、化合物IV-2的制备
Figure BDA0002334239380000142
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-2(0.23g，0.50mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(0.25mL)与冰醋酸(0.75mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-2(0.20g)，产率91.5％；橘色固体；熔点：216-218℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.35(s,1H,Im-H-4),7.99-7.95(m,3H,Ar-H,isatin-H-4),7.78(s,1H,CHalkene),7.42(d,J＝7.6Hz,3H,Ar-H,isatin-H-6),7.21(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.02(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-5),5.57(s,1H,-OH),4.20(d,J＝13.8Hz,1H,CH1a-Im),4.15-4.08(m,1H,OHCH),4.03(dd,J＝13.9,9.0Hz,1H,CH1b-Im),3.86-3.79(m,2H,NCH2),2.42(s,3H,Ar-CH3),2.39(s,3H,CH3)。
实施例22、化合物IV-3的制备
Figure BDA0002334239380000151
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-3(0.23g，0.50mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(0.25mL)与冰醋酸(0.75mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-3(0.20g)，产率93.5％；橘色固体；熔点：173-175℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.35(s,1H,Im-H-4),8.08(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.81(s,1H,CHalkene),7.74(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-4),7.62(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.21(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.03(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-5),5.57(d,J＝5.5Hz,1H,-OH),4.20(d,J＝13.9Hz,1H,CH1a-Im),4.16-4.10(m,1H,OHCH),4.03(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H,CH1b-Im),3.85-3.80(d,J＝28.6Hz,2H,NCH2),2.41(d,J＝18.1Hz,3H,CH3)。
实施例23、化合物IV-4的制备
Figure BDA0002334239380000152
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-4(0.24g，0.50mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(0.25mL)与冰醋酸(0.75mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-4(0.21g)，产率91.5％；橘色固体；熔点：131-133℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.40(s,1H,Im-H-5),8.10(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-4),7.85(s,1H,CHalkene),7.78(s,1H,Im-H-2),7.68(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.19(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.03(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-5),4.94(s,1H,-OH),4.31(d,J＝14.7Hz,1H,CH1a-Im),4.14-4.06(m,2H,NCH2),3.79(d,J＝5.6Hz,2H,CH1b-Im,OHCH)。
实施例24、化合物IV-5的制备
Figure BDA0002334239380000161
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-5(0.23g，0.50mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(0.25mL)与冰醋酸(0.75mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-5(0.20g)，产率93.1％；橘色固体；熔点：117-119℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.40(d,J＝1.0Hz,1H,Im-H-5),7.99(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-4),7.85(d,J＝1.0Hz,1H,CHalkene),7.79(s,1H,Im-H-2),7.42(dd,J＝7.1,4.9Hz,3H,Ar-H,isatin-H-6),7.19(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.02(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-5),4.76(brs,1H,-OH),4.30(d,J＝14.9Hz,1H,CH1a-Im),4.13-4.06(m,2H,NCH2),3.79(d,J＝5.7Hz,2H,CH1b-Im,OHCH),2.42(s,3H,Ar-CH3)。
实施例25、化合物IV-6的制备
Figure BDA0002334239380000162
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-6(0.22g，0.50mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(0.25mL)与冰醋酸(0.75mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-6(0.19g)，产率94.7％；橘色固体；熔点：99-101℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.40(s,1H,Im-H-5),8.09(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-4),7.85(s,1H,CHalkene),7.81(s,1H,Im-H-2),7.74(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.62(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H,isatin-H-6),7.19(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),7.02(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),4.88(br s,1H,-OH),4.31(dd,J＝13.2,2.1Hz,1H,CH1a-Im),4.15-4.05(m,2H,CH1b-Im,OHCH),3.80(d,J＝5.7Hz,2H,NCH2)。
实施例26、化合物V-1的制备
Figure BDA0002334239380000171
在50mL圆底烧瓶中加入化合物2-甲基-5-硝基咪唑(0.95g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-1(0.94g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-1(1.12g)，产率71.3％；白色固体；熔点：201-203℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.83(s,1H,Im-H-4),7.37(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.10-7.04(m,2H,isatin-H-4,5),6.96(d,J＝6.9Hz,1H,isatin-H-7),6.68(s,1H,-OH),4.33(q,J＝14.5Hz,2H,NCH2),3.66(dd,J＝33.3,14.1,7.1Hz,2H,CH2-Im),2.07(s,3H,CH3-Im),1.08(t,J＝7.2Hz,3H,NCH2CH3)。
实施例27、化合物V-2的制备
Figure BDA0002334239380000172
在50mL圆底烧瓶中加入化合物2-甲基-5-硝基咪唑(0.95g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-2(1.0g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-2(1.24g)，产率75.6％；白色固体；熔点：169-171℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.89(s,1H,Im-H-4),7.35(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.06(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-4),6.96(dd,J＝13.5,7.6Hz,2H,isatin-H-5,7),6.76(s,1H,-OH),5.81-5.75(m,1H,CH＝CH2),5.13-5.09(m,2H,CH＝CH2),4.40-4.33(m,2H,CH2-Im),4.32-4.22(m,2H,NCH2),2.07(s,3H,CH3-Im)。
实施例28、化合物V-3的制备
Figure BDA0002334239380000173
在50mL圆底烧瓶中加入化合物2-甲基-5-硝基咪唑(0.95g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-3(1.25g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-3(1.51g)，产率79.8％；白色固体；熔点：115-117℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.85(s,1H,Im-H-4),7.29(t,J＝7.8Hz,3H,isatin-H-6,Ar-H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H,isatin-H-4),7.21(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),7.02(d,J＝6.5Hz,1H,Ar-H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),6.86(d,J＝4.0Hz,1H,-OH),4.87(s,2H,CH2-Im),4.47-4.39(m,2H,NCH2),2.09(s,3H,CH3-Im)。
实施例29、化合物V-4的制备
Figure BDA0002334239380000181
在50mL圆底烧瓶中加入化合物2-甲基-5-硝基咪唑(0.95g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-4(1.34g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-4(1.54g)，产率77.7％；白色固体；熔点：228-230℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.83(s,1H,Im-H-4),7.32-7.27(m,3H,isatin-H-6,Ar-H),7.12(t,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝7.3Hz,1H,isatin-H-5),7.01(d,J＝7.3Hz,1H,isatin-H-4),6.93(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),6.83(s,1H,-OH),4.85(d,J＝6.2Hz,2H,CH2-Im),4.41(d,J＝6.7Hz,2H,NCH2),2.09(s,3H,CH3-Im)。
实施例30、化合物V-5的制备
Figure BDA0002334239380000182
在50mL圆底烧瓶中加入化合物2-甲基-5-硝基咪唑(0.95g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-5(1.42g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-5(1.79g)，产率86.8％；白色固体；熔点：231-233℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.83(s,1H,Im-H-4),7.35(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.25(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),7.02(d,J＝7.3Hz,1H,isatin-H-4),6.91(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),6.83(s,1H,-OH),4.86(s,2H,NCH2),4.45-4.39(m,2H,CH2-Im),2.09(s,3H,CH3-Im)。
实施例31、化合物V-6的制备
Figure BDA0002334239380000191
在50mL圆底烧瓶中加入化合物2-甲基-5-硝基咪唑(0.95g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-6(1.59g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-6(1.85g)，产率82.9％；白色固体；熔点：118-120℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.90(s,1H,Im-H-4),7.70(s,1H,Ar-H),7.32(dd,J＝17.2,8.2Hz,2H,isatin-H-6,Ar-H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H,isatin-H-5),7.02(d,J＝7.0Hz,1H,isatin-H-4),6.96(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),6.89(s,1H,-OH),6.86(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),4.91(s,2H,NCH2),4.47-4.40(m,2H,CH2-Im),2.08(s,3H,CH3-Im)。
实施例32、化合物V-7的制备
Figure BDA0002334239380000192
在50mL圆底烧瓶中加入化合物4-硝基咪唑(0.84g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-1(0.94g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-7(1.18g)，产率78.6％；白色固体；熔点：188-190℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.98(s,1H,Im-H-5),7.52(s,1H,Im-H-2),7.36(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),7.05(dd,J＝8.5,5.8Hz,2H,isatin-H-4,5),6.97(d,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-7),6.74(s,1H,-OH),4.44(q,J＝13.9Hz,2H,NCH2),3.68(dd,J＝14.1,7.1Hz,1H,CH1a-Im),3.61(dd,J＝14.1,7.1Hz,1H,CH1b-Im),1.06(t,J＝7.1Hz,3H,NCH2CH3)。
实施例33、化合物V-8的制备
Figure BDA0002334239380000201
在50mL圆底烧瓶中加入化合物4-硝基咪唑(0.84g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-2(1.0g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-8(1.24g)，产率78.9％；白色固体；熔点：180-182℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.02(s,1H,Im-H-5),7.55(s,1H,Im-H-2),7.34(t,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-6),7.05(d,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-4),6.96(d,J＝8.4Hz,2H,isatin-H-5,7),6.80(s,1H,-OH),5.78-5.73(m,1H,CH＝CH2),5.11(dd,J＝12.5,10.5Hz,2H,CH＝CH2),4.51-4.44(m,2H,CH2-Im),4.31-4.21(m,2H,NCH2)。
实施例34、化合物V-9的制备
Figure BDA0002334239380000202
在50mL圆底烧瓶中加入化合物4-硝基咪唑(0.84g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-3(1.25g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-9(1.60g)，产率87.9％；白色固体；熔点：103-105℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.02(s,1H,Im-H-5),7.58(s,1H,Im-H-2),7.29-7.25(m,4H,isatin-H-6,Ar-H),7.21(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),7.01(d,J＝7.3Hz,1H,isatin-H-4),6.90(s,1H,-OH),6.88(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),4.89-4.82(m,2H,NCH2),4.57-4.49(m,2H,CH2-Im)。
实施例35、化合物V-10的制备
Figure BDA0002334239380000211
在50mL圆底烧瓶中加入化合物4-硝基咪唑(0.84g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-4(1.34g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-10(1.39g)，产率72.7％；白色固体；熔点：220-222℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.00(d,J＝1.3Hz,1H,Im-H-5),7.57(d,J＝1.3Hz,1H,Im-H-2),7.31-7.28(m,3H,isatin-H-6,Ar-H),7.11(t,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-4),7.00(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H,isatin-H-5),6.92(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H,isatin-H-7),6.87(s,1H,-OH),4.84(s,2H,CH2-Im),4.55-4.48(m,2H,NCH2)。
实施例36、化合物V-11的制备
Figure BDA0002334239380000212
在50mL圆底烧瓶中加入化合物4-硝基咪唑(0.84g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-5(1.42g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-11(1.69g)，产率84.9％；白色固体；熔点：216-218℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.01(s,1H,Im-H-5),7.57(s,1H,Im-H-2),7.35(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.29(t,J＝7.1Hz,1H,isatin-H-6),7.26(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),7.01(d,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-4),6.90(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),6.88(s,1H,-OH),4.85(s,2H,NCH2),4.56-4.49(m,2H,CH2-Im)。
实施例37、化合物V-12的制备
Figure BDA0002334239380000221
在50mL圆底烧瓶中加入化合物4-硝基咪唑(0.84g，7.5mmol)与碳酸钾(0.82g,6.0mmol)，15mL乙腈做溶剂，60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后加入化合物VIII-6(1.59g,5.0mmol)，回流下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-12(1.57g)，产率72.6％；白色固体；熔点：110-112℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.05(s,1H,Im-H-5),7.69(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.59(s,1H,Im-H-2),7.33-7.28(m,2H,isatin-H-6,Ar-H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),7.03(d,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-4),6.96(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.94(s,1H,-OH),6.85(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),4.89(t,J＝11.5Hz,2H,NCH2),4.53(q,J＝14.0Hz,2H,CH2-Im)。
注：Im为咪唑，Ar为苯环。
实施例38、靛红唑醇类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检查实施例1–37制得的靛红唑醇类化合物对对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、***滑假丝酵母菌ATCC20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1和表2。
表1、靛红唑醇类化合物I-1–V-12的体外抗细菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002334239380000222
Figure BDA0002334239380000231
Figure BDA0002334239380000241
从表1可以看出，本发明实施例1–37制得的化合物I-1–V-12，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表2、靛红唑醇类化合物I-1–V-12的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002334239380000242
Figure BDA0002334239380000251
从表2可以看出，本发明实施例1–37制得的化合物I-1–V-12，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例39、靛红唑醇类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的靛红唑醇类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的靛红唑醇类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的靛红唑醇类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种靛红唑醇类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-1片剂的制备
处方：化合物I-1 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物II-2胶囊剂的制备
处方：化合物II-2 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物II-2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物III-1颗粒剂的制备
处方：化合物III-1 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物III-1、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物IV-2注射剂的制备
处方：化合物IV-2 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物IV-2、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物V-1粉针剂的制备
制法：化合物V-1无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物V-4滴眼剂的制备
处方：化合物V-4 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物V-4、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物V-6搽剂的制备
处方：化合物V-6 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物V-6，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物V-8栓剂的制备
处方：化合物V-8 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物V-8，搅拌均匀，近凝固时倒入***栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物V-9软膏剂的制备
处方：化合物V-9 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物V-9，搅拌冷却，即得。
10、化合物V-11与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物V-11 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物V-11、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物II-4气雾剂的制备
处方：化合物II-4 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物II-4、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物或其可药用盐，其特征在于：结构如通式V所示：
Figure FDA0003645432090000011
式中，R1为氢、甲基；R2为氢、硝基；R3为氢、硝基；R6为乙烯基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基。
2.3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物或其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任意一种：
Figure FDA0003645432090000012
Figure FDA0003645432090000021
3.权利要求1或2所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法如下：将通式VIII所示化合物溶于有机溶剂中，加入硝基咪唑，在碱的作用下回流发生开环反应，即可；
Figure FDA0003645432090000022
4.根据权利要求3所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物的制备方法，其特征在于：反应溶剂为乙腈；所用碱为碳酸钾；硝基咪唑与碳酸钾一起加入60℃反应0.5h；原料在室温下加入，回流下反应10-12h。
5.含有权利要求1或2所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物或其可药用盐的制剂。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于：所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮吸收贴剂。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于：所述制剂为粉针剂。
8.权利要求1或2所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物或其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、***滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109851611B (zh) * 2018-12-29 2021-09-14 西南大学 磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN109438330A (zh) * 2018-12-29 2019-03-08 西南大学 磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用
CN109575007B (zh) * 2018-12-29 2021-11-02 西南大学 氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用
CN113332278A (zh) * 2021-06-03 2021-09-03 威海华新药业集团有限公司 一种靛红和二氢***酚复合物及其医疗用途

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013646A (en) * 1973-06-25 1977-03-22 Sandoz, Inc. 1-(ω-HALOALKYL)-ISATOIC ANHYDRIDES
US4382934A (en) * 1978-10-10 1983-05-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN1444567A (zh) * 2000-07-31 2003-09-24 辉瑞产品公司 咪唑衍生物
CN101001853A (zh) * 2004-08-06 2007-07-18 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 作为抗细菌剂的含羟吲哚的唑烷酮类
CN101323600A (zh) * 2008-07-25 2008-12-17 西南大学 具有抗微生物活性的***酮、***醇类化合物及其盐、合成方法及用途
WO2010053606A2 (en) * 2008-07-25 2010-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule inhibitors of protein synthesis inactivating toxins
CN102659687A (zh) * 2012-03-16 2012-09-12 西南大学 苯并咪唑胺类化合物及其制备方法和应用
CN102690226A (zh) * 2012-05-11 2012-09-26 广东工业大学 一种多元氮取代靛红衍生物及其合成方法
WO2012178015A2 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Zenobia Therapeutics, Inc. Lrrk2 inhibitors
CN104086534A (zh) * 2014-07-29 2014-10-08 西南大学 喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用
CN104974138A (zh) * 2015-07-27 2015-10-14 西南大学 喹诺酮苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN105294661A (zh) * 2015-07-27 2016-02-03 西南大学 5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN105541808A (zh) * 2016-02-04 2016-05-04 吉首大学 一种甲硝唑-靛红型化合物及其制法和用途
CN105925636A (zh) * 2016-06-29 2016-09-07 西南大学 α-胰凝乳蛋白酶催化的傅克反应在合成3-羟基氧化吲哚衍生物中的应用及方法
CN107118202A (zh) * 2017-06-30 2017-09-01 西南大学 脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其制备方法和应用
CN109096278A (zh) * 2018-09-26 2018-12-28 西南大学 氟喹诺酮-氮唑杂合衍生物、制备方法及其用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003302721B2 (en) * 2002-08-02 2009-10-08 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
CN102947302A (zh) * 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 ***并[4，5-b]吡啶衍生物
CN102797043B (zh) * 2011-05-23 2015-11-25 天利康（天津）科技有限公司 药物分子片段库及其构建方法
CN103360370A (zh) * 2012-04-06 2013-10-23 南京大学 硝基咪唑衍生物的合成及其在抗菌药物方面的应用
CN106699738A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 南京大学 一类含甲硝唑吡唑类骨架的抗菌化合物的设计、合成及生物活性评价
CN106749227B (zh) * 2016-11-23 2018-08-14 西南大学 烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其制备方法和应用
CN106699766B (zh) * 2016-12-28 2018-08-07 浙江师范大学 一种具有抗菌活性的螺靛红硫脲衍生物及其合成方法和应用

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013646A (en) * 1973-06-25 1977-03-22 Sandoz, Inc. 1-(ω-HALOALKYL)-ISATOIC ANHYDRIDES
US4382934A (en) * 1978-10-10 1983-05-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN1444567A (zh) * 2000-07-31 2003-09-24 辉瑞产品公司 咪唑衍生物
CN101001853A (zh) * 2004-08-06 2007-07-18 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 作为抗细菌剂的含羟吲哚的唑烷酮类
CN101323600A (zh) * 2008-07-25 2008-12-17 西南大学 具有抗微生物活性的***酮、***醇类化合物及其盐、合成方法及用途
WO2010053606A2 (en) * 2008-07-25 2010-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule inhibitors of protein synthesis inactivating toxins
WO2012178015A2 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Zenobia Therapeutics, Inc. Lrrk2 inhibitors
CN102659687A (zh) * 2012-03-16 2012-09-12 西南大学 苯并咪唑胺类化合物及其制备方法和应用
CN102690226A (zh) * 2012-05-11 2012-09-26 广东工业大学 一种多元氮取代靛红衍生物及其合成方法
CN104086534A (zh) * 2014-07-29 2014-10-08 西南大学 喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用
CN104974138A (zh) * 2015-07-27 2015-10-14 西南大学 喹诺酮苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN105294661A (zh) * 2015-07-27 2016-02-03 西南大学 5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN105541808A (zh) * 2016-02-04 2016-05-04 吉首大学 一种甲硝唑-靛红型化合物及其制法和用途
CN105925636A (zh) * 2016-06-29 2016-09-07 西南大学 α-胰凝乳蛋白酶催化的傅克反应在合成3-羟基氧化吲哚衍生物中的应用及方法
CN107118202A (zh) * 2017-06-30 2017-09-01 西南大学 脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其制备方法和应用
CN109096278A (zh) * 2018-09-26 2018-12-28 西南大学 氟喹诺酮-氮唑杂合衍生物、制备方法及其用途

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C3取代靛红衍生物的研究进展;刘佳佳，等;《国外医药(抗生素分册)》;20130515;第34卷(第03期);第116-122页 *
Solvent-free implementation of two dissimilar reactions using recyclable CuO nanoparticles under ball-milling conditions: synthesis of new oxindole-triazole pharmacophores;M.Vadivelu，等;《Green Chemistry》;20170627;第19卷(第15期);第3601-3610页 *
咔唑醇类新化合物的设计合成与抗微生物活性研究;张园;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)工程科技Ⅰ辑》;20190115(第01期);第B014-567页 *
咪唑和***醚类化合物的合成及生物活性;李再峰，等;《精细化工》;20050815;第22卷(第08期);第619-624页 *
喹唑酮咪唑类化合物的设计、合成及其抗菌活性与靶向DNA研究;曹泉诚，等;《中国科学:化学》;20170720;第47卷(第07期);第844-858页 *
新型靛红Schiff碱的合成、晶体结构与抗菌活性;苗延青，等;《化学试剂》;20110615;第33卷(第06期);第508-510页 *
硝基咪唑杂环药物化学研究进展;李珍珍，等;《中国科学:化学》;20181109;第49卷(第02期);第230-255页 *
靛红及取代靛红在合成杂环化合物中的应用研究进展;高文涛，等;《化学研究与应用》;20131215;第25卷(第12期);第1608-1627页 *

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