CN105541808A - 一种甲硝唑-靛红型化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲硝唑-靛红型化合物及其制法和用途。该化合物具有如式（I）所示结构，制备方法是以甲硝唑和对甲苯磺酰氯为原料得到2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯，再以碳酸铯作碱和N,N-二甲基甲酰胺作溶剂与对羟基苯甲醛反应得到4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛；靛红及其衍生物和水合肼脱水缩合得到中间体，在催化剂冰乙酸作用下与4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛脱水缩合得到目标产物。该化合物可以作为抗菌药物的原料，且制备方法原料简单易得，操作方便。（I）。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲硝唑-靛红型化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
随着抗菌药物的广泛应用，尤其是抗生素的滥用，近年来世界范围内的细菌的耐药性问题日益严重，并且呈现逐年上升的趋势，给感染性疾病的治疗带来极大的困难。特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、多重耐药结核杆菌等多药耐药菌的出现，严重威胁人类的生命健康。
靛红又名吲哚满二酮或2,3-吲哚醌，存在于各种的天然产物中，是一种常见的天然产物结构。据文献报道，靛红及其衍生物具有多种生物活性，如抗痉挛、抗结核、抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤等。
甲硝唑又称作灭滴灵，是硝基咪唑衍生物，它具有广谱抗厌氧菌作用，例如：革兰阳性菌(如产气荚膜菌和消链球菌等)以及革兰阴性厌氧菌(如普雷沃菌属和梭杆菌属等)，在临床中主要被用于预防和治疗外科、妇产科手术后厌氧菌的感染和厌氧菌引起的败血症、关节以及骨的感染等。甲硝唑衍生物具有较好的抗菌活性，以甲硝唑为先导化合物，研究得到大量的硝基咪唑类抗菌药物，如替硝唑(tinidazole)、奥硝唑(ornidazole)、塞克硝唑(secnidazole)已在国外上市，用于治疗寄生虫感染与原虫感染。基于以上分析，我们根据孪药原理，设计将甲硝唑与靛红结构相连，设计合成了一种结构新颖的甲硝唑-靛红型化合物。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一种甲硝唑-靛红型化合物，其特征是它们具有如式（I）所示结构通式：
（I）
其中：R1为氢、烷基、苄基或取代苄基，R2、R3、R4或R5为氢、氟、氯、溴、烷基、烷氧基或硝基。
一种制备上述甲硝唑-靛红型化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：甲硝唑、吡啶、对甲苯磺酰氯置于圆底烧瓶中，室温下搅拌反应8-20h，将反应液倒入适量水中，析出晶体，抽滤，用适量水洗涤滤饼，晾干，得固体粉末2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯，所述的甲硝唑、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:（1~10）；
步骤2：对羟基苯甲醛、碳酸铯、2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺，升温至50-100℃反应5-24h，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，过硅胶柱色谱纯化，得到固体4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛；所述的对羟基苯甲醛、2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯、碳酸铯的摩尔比为1:（1~4）:（1~5）；
步骤3：将取代靛红、水合肼置于圆底烧瓶中，加入甲醇，回流反应3-8h，停止反应，冷却到室温，将反应液抽滤，用适量甲醇洗涤滤饼，晾干，得固体粉末取代3-亚联氨基吲哚啉-2-酮；所述的取代靛红、水合肼的摩尔比为1:（1~4）；
步骤4：将取代3-亚联氨基吲哚啉-2-酮、4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛、冰乙酸置于圆底烧瓶中，加入乙醇，升温回流，反应2-10h，停止反应，冷却到室温后，抽滤，用适量乙醇洗涤滤饼，得粗产品，经过硅胶柱层析纯化得固体粉末甲硝唑-靛红型化合物（I）；所述的取代3-亚联氨基吲哚啉-2-酮、4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛的摩尔比为1:（1~5）。
本发明所述的甲硝唑-靛红型化合物对多种细菌都具有较好的抑制和杀灭活性，为抗菌药物的开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1是甲硝唑-靛红型化合物的制备路线图。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例一：2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
将甲硝唑(10.00mmol)、吡啶(35.0mL)、对甲苯磺酰氯(20.00mmol)置于圆底烧瓶中，室温下搅拌反应12h，TLC显示反应完毕，停止反应，将反应液倒入适量水中，析出米白色晶体，抽滤，用适量水洗涤滤饼，晾干，得白色固体粉末2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯，产率69.5%。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ:2.40(s,3H),2.41(s,3H),4.39(t,2H),4.55(t,2H),7.39(d,2H),7.59(d,2H),7.92(s,1H);EIMSm/z=326[M+]。
实施例二：4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛的制备
将对羟基苯甲醛(2mmol)、碳酸铯(4mmol)、2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(2mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，升温至90℃反应12h，TLC显示反应完毕，停止反应，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干，残余物过层析柱分离得黄色固体粉末4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛，产率73%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.51(s,3H),4.48(t,2H),4.76(t,2H),7.01(d,2H),7.84(d,2H),8.04(s,1H),9.87(s,1H);EIMSm/z=276[M+]。
实施例三：(E)-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（1）的制备
将靛红(10.00mmol)、水合肼(11.00mmol)置于圆底烧瓶中，加入甲醇(15.0mL)，回流反应3-8h，停止反应，冷却到室温，将反应液抽滤，用适量甲醇洗涤滤饼，晾干，得黄色固体粉末3-亚联氨基吲哚啉-2-酮；产率72%。将3-亚联氨基吲哚啉-2-酮(1.00mmol)、4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛(1.00mmol)置于圆底烧瓶中，加入乙醇(6.0mL)，冰乙酸(1滴)，升温回流，反应4-8h，TLC显示反应完毕，停止反应，冷却到室温后，抽滤，用适量乙醇洗涤滤饼，得粗产品，经过硅胶柱层析纯化得得橘黄色固体粉末(E)-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮，产率62%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.55(s,3H),4.46(t,2H),4.76(t,2H),6.91(d,1H),7.03(t,1H),7.10(d,2H),7.39(t,1H),7.94(d,2H),8.01(d,1H),8.05(s,1H),8.61(s,1H),10.86(s,1H);EIMSm/z=419[M+]。
实施例四：(E)-7-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（2）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为7-甲基靛红，收率66%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.20(s,3H),2.55(s,3H),4.45(t,2H),4.75(t,2H),6.94(t,1H),7.10(d,2H),7.23(d,1H),7.85(d,1H),7.93(d,2H),8.05(s,1H),8.58(s,1H),10.88(s,1H);EIMSm/z=433[M+]。
实施例五：(E)-1-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（3）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-甲基靛红，收率80%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.55(s,3H),3.65(s,3H),4.46(t,2H),4.76(t,2H),6.93(d,1H),7.13(t,1H),7.10(d,2H),7.49(t,1H),7.94(d,2H),8.03(d,1H),8.05(s,1H),8.61(s,1H);EIMSm/z=433[M+]。
实施例六：(E)-7-乙基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（4）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为7-乙基靛红，收率75%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.75(t,3H),2.54(s,3H),3.14(q,2H),4.47(t,2H),4.78(t,2H),6.93(d,1H),7.02(t,1H),7.11(d,2H),7.36(d,1H),7.92(d,2H),8.04(s,1H),8.62(s,1H),10.85(s,1H);EIMSm/z=447[M+]。
实施例七：(E)-1-乙基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（5）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-乙基靛红，收率65%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.71(t,3H),2.53(s,3H),4.44(t,2H),4.78(q,2H),4.82(t,2H),4.79(t,2H),6.90(d,1H),7.02(t,1H),7.13(d,2H),7.42(t,1H),7.96(d,2H),8.03(d,1H,14),8.05(s,1H),8.61(s,1H);EIMSm/z=447[M+]。
实施例八：(E)-7-丙基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（6）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为7-丙基靛红，收率78%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.65(t,3H),2.25(m,2H),2.57(s,3H),3.12(t,2H),4.47(t,2H),4.78(t,2H),6.92(d,1H),7.03(t,1H),7.15(d,2H),7.36(d,1H),7.98(d,2H),8.05(s,1H),8.64(s,1H),10.84(s,1H);EIMSm/z=461[M+]。
实施例九：(E)-1-丙基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（7）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-丙基靛红，收率82%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.70(t,3H),2.23(m,2H),2.58(s,3H),4.49(t,2H),4.72(t,2H),4.78(t,2H),6.96(d,1H),7.04(t,1H),7.11(d,2H),7.43(t,1H,),7.98(d,2H),8.06(d,1H),8.09(s,1H),8.66(s,1H);EIMSm/z=461[M+]。
实施例十：(E)-5-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（8）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为5-甲基靛红，收率84%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.25(s,3H),2.55(s,3H),4.46(t,2H),4.76(t,2H),6.80(d,1H),7.12(d,2H),7.22(d,1H),7.82(d,1H),7.94(d,2H),8.05(s,1H),8.60(s,1H),10.73(s,1H);EIMSm/z=433[M+]。
实施例十一：(E)-5,7-二甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（9）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为5,7-二甲基靛红，收率68%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.17(s,6H),2.22(s,3H),4.75(t,4H),7.06-7.14(m,4H),7.79(d,2H),7.93(d,2H),10.79(s,1H);EIMSm/z=447[M+]。
实施例十二：(E)-1,5,7-三甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（10）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1,5,7-三甲基靛红，收率73%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.52(s,3H),2.84(s,3H),2.94(s,3H),3.72(s,3H),4.96(t,2H),5.06(t,2H),7.10(d,2H),7.69(d,1H),7.90(d,2H),7.95(d,1H),8.12(s,1H),8.61(s,1H);EIMSm/z=461[M+]。
实施例十三：(E)-5-乙基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（11）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为5-乙基靛红，收率76%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.75(t,3H),2.51(s,3H),3.11(q,2H),4.49(t,2H),4.66(t,2H),7.13(d,2H),7.98(d,2H),7.82(d,1H),7.86(d,1H),7.92(d,1H),8.15(s,1H),8.91(s,1H),10.89(s,1H);EIMSm/z=447[M+]。
实施例十四：(E)-5-乙基-7-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（12）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5-乙基-7-甲基靛红，收率78%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.78(t,3H),2.51(s,3H),2.63(s,3H),3.12(q,2H),4.48(t,2H),4.88(t,2H),7.15(d,2H),7.83(d,1H),7.91(d,1H),7.99(d,2H),8.07(s,1H),8.67(s,1H),10.36(s,1H);EIMSm/z=461[M+]。
实施例十五：(E)-1-甲基-5-乙基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（13）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-甲基-5-乙基靛红，收率80%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.75(t,3H),2.53(s,3H),3.93(s,3H),3.13(q,2H),4.49(t,2H),4.88(t,2H),7.17(d,2H),7.83(d,1H),7.98(d,2H),8.21(d,1H),8.26(d,1H),8.45(s,1H),8.71(s,1H);EIMSm/z=461[M+]。
实施例十六：(E)-1,7-二甲基-5-乙基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（14）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1,7-二甲基-5-乙基靛红，收率88%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.77(t,3H),2.52(s,3H),2.62(s,3H),3.94(s,3H),3.12(q,2H),4.49(t,2H),4.79(t,2H),7.17(d,2H),7.72(d,1H),7.98(d,2H),8.01(d,1H),8.07(s,1H),8.69(s,1H);EIMSm/z=475[M+]。
实施例十七：(E)-5-氟-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（15）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5-氟靛红，收率57%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.55(s,3H),4.47(t,2H),4.76(t,2H),6.92(q,1H),7.10-7.15(m,2H),7.31(q,1H),7.78(dd,1H),7.95(d,2H),8.05(d,1H),9.86(s,1H),10.89(s,1H);EIMSm/z=437[M+]。
实施例十八：(E)-7-氯-5-氟-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（16）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换7-氯-5-氟靛红，收率76%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.57(s,3H),4.40(t,2H),4.72(t,2H),6.99(d,1H),7.14(d,2H),7.69(d,1H),7.90(d,2H),8.07(s,1H),8.68(s,1H),10.80(s,1H);EIMSm/z=471[M+]。
实施例十九：(E)-5-氟-1-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（17）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5-氟-1-甲基靛红，收率79%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.51(s,3H),3.49(s,3H),4.43(t,2H),4.86(t,2H),7.17(d,2H),7.34(d,1H),7.71(d,1H),7.89(d,1H),7.99(d,2H),8.09(s,1H),8.67(s,1H);EIMSm/z=451[M+]。
实施例二十：(E)-7-氯-5-氟-1-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（18）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换7-氯-5-氟-1-甲基靛红，收率70%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.45(s,3H),3.41(s,3H),4.56(t,2H),4.86(t,2H),7.16(d,2H),7.29(d,1H),7.67(d,1H),7.84(d,2H),8.01(s,1H),8.71(s,1H);EIMSm/z=485[M+]。
实施例二十一：(E)-5-氯-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（19）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5-氯靛红，收率72%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.56(s,3H),4.48(t,2H),4.77(t,2H),6.94(d,1H),7.16(d,2H),7.48(dd,1H),7.94(d,2H),7.98(d,1H),8.06(s,1H),8.68(s,1H),11.01(s,1H);EIMSm/z=453[M+]。
实施例二十二：(E)-5,7-二氯-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（20）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5,7-二氯靛红，收率85%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.75(s,3H),4.48(t,2H),4.79(t,2H),6.99(d,1H),7.12(d,2H),7.29(d,1H),7.98(d,2H),8.07(s,1H),8.66(s,1H),10.96(s,1H);EIMSm/z=488[M+]。
实施例二十三：(E)-5,7-二氯-1-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（21）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5,7-二氯-1-甲基靛红，收率68%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.46(s,3H),3.47(s,3H),4.49(t,2H),4.77(t,2H),6.98(d,1H),7.11(d,2H),7.33(d,1H),7.88(d,2H),8.08(s,1H),8.76(s,1H);EIMSm/z=502[M+]。
实施例二十四：(E)-5-溴-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（22）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5-溴靛红，收率72%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.58(s,3H),4.42(t,2H),4.70(t,2H),6.90(d,1H),7.19(d,2H),7.49(dd,1H),7.96(d,2H),7.99(d,1H),8.09(s,1H),8.78(s,1H),11.00(s,1H);EIMSm/z=498[M+]。
实施例二十五：(E)-5,7-二溴-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（23）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5,7-二溴靛红，收率85%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.35(s,3H),4.38(t,2H),4.69(t,2H),6.79(d,1H),7.22(d,2H),7.28(d,1H),7.88(d,2H),8.03(s,1H),8.76(s,1H),10.99(s,1H);EIMSm/z=577[M+]。
实施例二十六：(E)-5,7-二溴-1-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（24）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5,7-二溴-1-甲基靛红，收率68%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.86(s,3H),3.56(s,3H),4.69(t,2H),4.97(t,2H),6.78(d,1H),7.19(d,2H),7.43(d,1H),7.98(d,2H),8.05(s,1H),8.77(s,1H);EIMSm/z=591[M+]。
实施例二十七：(E)-5-溴-7-氯-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（25）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5-溴-7-氯靛红，收率61%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.67(s,3H),4.48(t,2H),4.82(t,2H),6.89(d,1H),7.16(d,2H),7.79(d,1H),7.96(d,2H),8.08(s,1H),8.78(s,1H),10.82(s,1H);EIMSm/z=532[M+]。
实施例二十八：(E)-5-溴-1-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（26）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5-溴-1-甲基靛红，收率73%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.58(s,3H),3.58(s,3H),4.69(t,2H),4.96(t,2H),7.27(d,2H),7.39(d,1H),7.72(d,1H),7.82(d,1H),7.90(d,2H),8.03(s,1H),8.69(s,1H);EIMSm/z=512[M+]。
实施例二十九：(E)-5-溴-7-氯-1-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（27）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5-溴-7-氯-1-甲基靛红，收率73%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.85(s,3H),3.35(s,3H),4.76(t,2H),4.96(t,2H),7.26(d,2H),7.39(d,1H),7.77(d,1H),7.94(d,2H),8.08(s,1H),8.79(s,1H);EIMSm/z=546[M+]。
实施例三十：(E)-5,7-二氟-1-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（28）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换5,7-二氟-1-甲基靛红，收率65%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.45(s,3H),3.39(s,3H),4.46(t,2H),4.76(t,2H),7.46(d,2H),7.59(d,1H),7.87(d,1H),7.99(d,2H),8.01(s,1H),8.89(s,1H);EIMSm/z=469[M+]。
实施例三十一：(E)-7-溴-5-氟-1-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（29）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换7-溴-5-氟-1-甲基靛红，收率65%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.40(s,3H),3.40(s,3H),4.41(t,2H),4.72(t,2H),7.43(d,2H),7.56(d,1H),7.89(d,1H),7.98(d,2H),8.02(s,1H),8.93(s,1H);EIMSm/z=530[M+]。
实施例三十二：(E)-1-苄基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（30）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-苄基靛红，收率82%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.56(s,3H),4.47(t,2H),4.77(t,2H),4.98(s,2H),7.03(d,1H),7.12(d,3H),7.28-7.42(m,8H),7.98(d,2H),8.68(s,1H);EIMSm/z=509[M+]。
实施例三十三：(E)-1-(2-氟苄基)-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（31）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(2-氟苄基)靛红，收率89%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.57(s,3H),4.48(t,2H),4.77(t,2H),5.04(s,2H),7.01(d,1H),7.12(d,3H),7.18(t,1H),7.28(d,1H),7.33-7.40(m,2H),7.44(t,1H),7.98(d,2H),8.07(s,1H),8.12(d,1H);EIMSm/z=527[M+]。
实施例三十四：(E)-1-(4-溴苄基)-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（32）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(4-溴苄基)靛红，收率80%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.59(s,3H),4.49(t,2H),4.78(t,2H),4.95(s,2H),6.92(d,1H),7.15(d,3H),7.25(s,1H),7.34(d,2H),7.56(d,2H),7.91(s,1H),7.98(d,2H),8.07(s,1H),8.68(s,1H);EIMSm/z=588[M+]。
实施例三十五：(E)-1-(2-氯苄基)-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（33）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(2-氯苄基)靛红，收率79%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.50(s,3H),4.47(t,2H),4.87(t,2H),5.09(s,2H),7.08(d,1H),7.19(d,3H),7.22(t,1H),7.29(d,1H),7.32-7.44(m,2H),7.49(t,1H),7.90(d,2H),8.05(s,1H),8.16(d,1H);EIMSm/z=543[M+]。
实施例三十六：(E)-1-(4-氯苄基)-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（34）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(4-氯苄基)靛红，收率73%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.63(s,3H),4.55(t,2H),4.88(t,2H),4.99(s,2H),6.98(d,1H),7.17(d,3H),7.26(s,1H),7.37(d,2H),7.59(d,2H),7.90(s,1H),7.98(d,2H),8.08(s,1H),8.69(s,1H);EIMSm/z=543[M+]。
实施例三十七：(E)-1-(2-氯苄基)-5-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（35）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(2-氯苄基)-5-甲基靛红，收率83%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.28(s,3H),2.58(s,3H),4.48(t,2H),4.77(t,2H),5.02(s,2H),6.81(d,1H),7.15(d,2H),7.20(d,1H),7.24(d,1H),7.27-7.36(m,2H),7.54(d,1H),7.98(d,3H),8.07(s,1H),8.69(s,1H);EIMSm/z=558[M+]。
实施例三十八：(E)-1-(2-溴苄基)-5-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（36）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(2-溴苄基)-5-甲基靛红，收率77%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.38(s,3H),2.68(s,3H),4.45(t,2H),4.87(t,2H),5.09(s,2H),6.88(d,1H),7.12(d,2H),7.25(d,1H),7.29(d,1H),7.23-7.34(m,2H),7.59(d,1H),7.90(d,3H),8.03(s,1H),8.71(s,1H);EIMSm/z=602[M+]。
实施例三十九：(E)-1-(4-溴苄基)-5-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（37）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(4-溴苄基)-5-甲基靛红，收率85%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.28(s,3H),2.57(s,3H),4.48(t,2H),4.77(t,2H),4.95(s,2H),6.92(d,1H),7.03(d,2H),7.15(d,2H),7.25(d,1H),7.80(d,2H),7.98(d,2H),8.62(s,1H),8.68(s,1H);EIMSm/z=602[M+]。
实施例四十：(E)-1-(4-氯苄基)-5-甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（38）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(4-氯苄基)-5-甲基靛红，收率80%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.29(s,3H),2.59(s,3H),4.48(t,2H),4.79(t,2H),4.94(s,2H),6.96(d,1H),7.04(d,2H),7.16(d,2H),7.28(d,1H),7.81(d,2H),7.98(d,2H),8.60(s,1H),8.69(s,1H);EIMSm/z=558[M+]。
实施例四十一：(E)-1-(2-氯苄基)-5,7-二甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（39）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(2-氯苄基)-5,7-二甲基靛红，收率83%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.09(s,3H),2.23(s,3H),2.57(s,3H),4.49(t,2H),4.78(t,2H),5.18(s,2H),7.08(d,2H),7.16(d,2H),7.29-7.36(m,2H),7.58(d,1H),7.98(d,3H),8.07(s,1H),8.67(s,1H);EIMSm/z=572[M+]。
实施例四十二：(E)-1-(2-溴苄基)-5,7-二甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（40）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(2-溴苄基)-5,7-二甲基靛红，收率73%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.11(s,3H),2.33(s,3H),2.67(s,3H),4.51(t,2H),4.73(t,2H),5.20(s,2H),7.11(d,2H),7.19(d,2H),7.25-7.30(m,2H),7.54(d,1H),7.88(d,3H),8.05(s,1H),8.69(s,1H);EIMSm/z=616[M+]。
实施例四十三：(E)-1-(4-溴苄基)-5,7-二甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（41）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(4-溴苄基)-5,7-二甲基靛红，收率69%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.18(s,3H),2.24(s,3H),2.58(s,3H),4.49(t,2H),4.78(t,2H),5.17(s,2H),7.03(s,1H),7.16(d,2H),7.20(d,2H),7.57(d,2H),7.89(s,1H),7.98(d,2H),8.08(s,1H),8.66(s,1H);EIMSm/z=616[M+]。
实施例四十四：(E)-1-(4-氯苄基)-5,7-二甲基-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（42）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(4-氯苄基)-5,7-二甲基靛红，收率65%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.12(s,3H),2.29(s,3H),2.60(s,3H),4.51(t,2H),4.82(t,2H),5.27(s,2H),7.09(s,1H),7.18(d,2H),7.28(d,2H),7.59(d,2H),7.85(s,1H),7.90(d,2H),8.03(s,1H),8.69(s,1H);EIMSm/z=572[M+]。
实施例四十五：(E)-1-(2-氯苄基)-5-氟-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（43）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(2-氯苄基)-5-氟靛红，收率73%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.55(s,3H),4.47(t,2H),4.76(t,2H),5.03(s,2H),6.94(q,1H),7.15(d,2H),7.23(d,1H),7.26-7.36(m,3H),7.54(dd,1H),7.90(dd,1H),7.99(d,2H),8.05(s,1H),8.75(s,1H);EIMSm/z=561[M+]。
实施例四十六：(E)-1-(4-溴苄基)-5-氟-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（44）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(4-溴苄基)-5-氟靛红，收率66%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.56(s,3H),4.48(t,2H),4.77(t,2H),4.97(s,2H),7.00-7.04(m,1H),7.15(d,2H),7.35(q,3H),7.56(d,2H),7.87(dd,1H),7.98(d,2H),8.06(s,1H),8.74(s,1H);EIMSm/z=606[M+]。
实施例四十七：(E)-1-(2-氟苄基)-5-氯-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（45）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(2-氟苄基)-5-氯靛红，收率68%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.55(s,3H),4.47(t,2H),4.76(t,2H),5.03(s,2H),7.04(d,1H),7.16(d,3H),7.26(d,1H),7.32-7.36(m,2H),7.53(dd,1H),7.95(d,2H),8.06(d,2H),8.72(s,1H);EIMSm/z=561[M+]。
实施例四十八：(E)-1-(3-氟苄基)-5-氯-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（46）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(3-氟苄基)-5-氯靛红，收率78%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.54(s,3H),4.41(t,2H),4.48(t,2H),5.00(s,2H),6.99-7.05(m,5H),7.16(d,2H),7.25(q,1H),7.42(q,1H),7.52(dd,1H),7.95(d,2H),8.73(s,1H);EIMSm/z=561[M+]。
实施例四十九：(E)-1-(4-溴苄基)-5-氯-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（47）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-(4-溴苄基)-5-氯靛红，收率62%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.55(s,3H),4.41(t,2H),4.47(t,2H),4.96(s,2H),6.99-7.04(m,4H),7.16(d,2H),7.34(d,2H),7.79(d,2H),7.95(d,2H),8.73(s,1H);EIMSm/z=622[M+]。
实施例五十：(E)-1-苄基-5-溴-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亚甲基)腙基)吲哚啉-2-酮（48）的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换1-苄基-5-溴靛红，收率60%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.56(s,3H),4.48(t,2H),4.77(t,2H),4.98(s,2H),7.00(d,1H),7.16(d,2H),7.27-7.29(m,1H),7.33-7.36(m,3H),7.63(dd,1H),7.94(d,2H),8.06(s,1H),8.18(d,1H),8.72(s,1H);EIMSm/z=588[M+]。
实施例五十一：实施例制备得到的化合物对多种细菌的抑制活性测定：
采用最低抑菌浓度法对金黄色葡萄球菌、产气荚膜杆菌、白色念珠菌、大肠杆菌进行抑菌活性测定。最低抑菌浓度法的具体操作为：将一定质量的化合物溶于适量二甲基亚砜中，超声或加热使其充分溶解或分散，配成一定浓度的化合物溶液；然后逐级稀释，得到一系列浓度梯度的待测溶液。采用96孔板进行测定，在每孔中加入190μL含有细菌的培养液，再在每孔中加入10μL不同浓度的待测菌液，置于37oC恒温培养箱中培养24h，取出观察是否有菌落生长，以没有细菌生长的最低药物浓度为该抗菌剂的最低抑菌浓度MIC。
活性的高低以最低抑菌浓度MIC来表示，MIC越小，此化合物的活性越高，抗菌活性越好，结果见表1.
表1.甲硝唑-靛红型化合物的抑菌活性测试结果。
由表1可以看出甲硝唑-靛红型化合物具有不同程度抗菌活性，其中化合物2、6、10、18、26、31、36、37、46、47、48对金黄色葡萄球菌、产气荚膜杆菌、白色念珠菌、大肠杆菌都具有较好的抑制活性。
上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围的情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。
Claims (3)
1.一种甲硝唑-靛红型化合物，其特征在于：该化合物具有如式（I）所示结构：
（I）
其中：R1为氢、烷基、苄基或取代苄基，R2、R3、R4或R5为氢、氟、氯、溴、烷基、烷氧基或硝基。
2.一种甲硝唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于包括以下几个步骤：
步骤1：甲硝唑、吡啶、对甲苯磺酰氯置于圆底烧瓶中，室温下搅拌反应8-20h，将反应液倒入适量水中，析出晶体，抽滤，用适量水洗涤滤饼，晾干，得固体粉末2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯，所述的甲硝唑、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:（1~10）；
步骤2：对羟基苯甲醛、碳酸铯、2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺，升温至50-100℃反应5-24h，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，过硅胶柱色谱纯化，得到固体4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛；所述的对羟基苯甲醛、2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯、碳酸铯的摩尔比为1:（1~4）:（1~5）；
步骤3：将取代靛红、水合肼置于圆底烧瓶中，加入甲醇，回流反应3-8h，停止反应，冷却到室温，将反应液抽滤，用适量甲醇洗涤滤饼，晾干，得固体粉末取代3-亚联氨基吲哚啉-2-酮；所述的取代靛红、水合肼的摩尔比为1:（1~4）；
步骤4：将取代3-亚联氨基吲哚啉-2-酮、4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛、冰乙酸置于圆底烧瓶中，加入乙醇，升温回流，反应2-10h，停止反应，冷却到室温后，抽滤，用适量乙醇洗涤滤饼，得粗产品，经过硅胶柱层析纯化得固体粉末甲硝唑-靛红型化合物（I）；所述的取代3-亚联氨基吲哚啉-2-酮、4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯甲醛的摩尔比为1:（1~5）。
3.权利要求1所述的甲硝唑-靛红型化合物在制备抗菌药物中的应用。
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