CN112194631B - 席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，公开了席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物及其制备方法和应用。通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DDA0002690530580000011
其中，R1，R2分别独立表示氢、烷基或烷基衍生物、烯基或烯基衍生物、炔基或炔基衍生物、芳基、氰基、酰基、酯基或羧基；R3表示氢或乙酰基。上述化合物或其药学上可接受的盐对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有良好抑制活性效果，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有良好的抗菌效果，不易产生耐药性；上述化合物或其药学上可接受的盐的制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抗菌药物(例如抗生素)的滥用使得病菌耐药性的加速成为了当今全球公共卫生面临的巨大挑战。在过去的几十年中，抗生素滥用导致耐药致病菌的种类急剧增加。因此，设计合成具有抗耐药菌株的新型抗菌药物变得异常迫切，尤其是一些具有高效，低毒以及不易引起病菌耐药性的抗菌药的研发成为了热门研究课题。
病菌感染导致的高发病率和死亡率已经对人类的健康和生存造成严重的威胁。磺胺类药物作为第一类人工合成抗菌药，对其的进一步开发在生物学和医学领域已引起高度关注。迄今为止，大量具有各种药理学活性的磺胺和磺酰胺类药物已广泛应用于临床，例如抗病毒的安普那韦和替拉那韦，抗寄生虫的药黄草消，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺和甲醋唑胺，降血糖的格列本脲和氯磺丙脲片剂等。尤其是在抗菌方面，许多磺胺嘧啶类抗菌药物，如磺胺米隆、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺甲恶唑、磺胺甲基嘧啶等已经在感染性疾病的治疗中发挥了重要作用。然而，抗菌药物滥用所产生的病菌耐药性和药物副作用限制了它们的临床应用。因此，研究具有低毒性和高活性以及不易引起病菌耐药性的新型磺胺类化合物已成为研究的热点。
咪唑环是一类重要的五元芳香杂环，其含有丰富的电子，易于通过配位键、氢键、π-π堆积等多种非共价键与生物细胞中的活性靶点发生相互作用，改善药物分子的理化和药代动力学性质，从而提高其生物利用度和药物选择性。这种结构赋予了咪唑类化合物许多特殊的性能，在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景，显示出巨大的开发价值。近年来对咪唑类化合物的研究异常活跃，其在临床中可用于治疗细菌感染，如抗细菌的甲硝唑和奥硝唑。
因此，提供一种低毒性、高活性，且不易引起病菌耐药性的抗菌化合物或药物是十分有必要的。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的之一在于提供席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐。本发明的目的之二在于提供席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明的目的之三在于提供含有席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐的药物。本发明的目的之四在于提供席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
根据本发明的目的之一，本发明提供通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002690530560000021
其中，R1，R2分别独立表示氢、烷基或烷基衍生物、烯基或烯基衍生物、炔基或炔基衍生物、芳基、氰基、酰基、酯基或羧基；R3表示氢或乙酰基。
优选的，所述烷基的碳数为1-12；进一步优选的，所述烷基的碳数为1-9；更优选的，所述烷基的碳数为1、3、5、7、9。
优选的，所述烷基衍生物包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或羟乙基。
优选的，所述烯基的碳数为3-11；进一步优选的，所述烷基的碳数为3-9；更优选的，所述烷基的碳数为3、4、5。
优选的，所述炔基的碳数为3-11；进一步优选的，所述烷基的碳数为3-9；更优选的，所述烷基的碳数为3、4、5。
优选的，所述芳基包括苄基或卤苄基；进一步优选的，所述卤苄基为含F或Cl的苄基。
优选的，通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐或硫酸盐。
进一步优选的，席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的结构式如下任意一种：
Figure BDA0002690530560000031
Figure BDA0002690530560000041
Figure BDA0002690530560000051
其中，n-Bu表示正丁基；
编号I-1至I-17以及II-1至II-17表示的化合物都是通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物，且I-1表示的化合物通过水解反应即可转变成II-1表示的化合物，I-2至I-17以及II-2至II-17之间也可通过水解反应转化。
根据本发明的目的之二，本发明提供上述席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002690530560000052
在溶剂中加入中间体III、中间体IV和酸催化剂，反应，即得通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物。
优选的，所述中间体III的制备方法参考文献“B.Wang,Z.C.Yan,L.Y.Liu etal.TBN-mediated regio-and stereoselective sulfonylation&oximation(oximosulfonylation)of alkynes with sulfonyl hydrazines in EtOH/H2O.GreenChem.2019,21,205-212.”所公开的方法进行制备。
优选的，中间体III的制备方法为：以乙酰苯胺为起始原料与氯磺酸发生磺化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯，再经胺化反应制得；进一步优选的，所述磺化反应的温度为0-60℃；所述胺化反应中所用溶剂为四氢呋喃。
优选的，所述中间体IV的制备方法参考文献“H.H.Gong,K.Baathulaa,J.S.Lv etal.Synthesis and biological evaluation of Schiff base-linked imidazolylnaphthalimides as novel potential anti-MRSA agents.Med.Chem.Commun.2016,7,924-931.”所公开的方法进行制备。
优选的，含不同取代基(R2)的中间体IV的制备方法为：以2-丁基-4-氯-1-H-咪唑-5-醛为起始原料，在乙腈溶液中，45-50℃条件下与含有卤代烷基、烯基、炔基或卤苄基的物质发生取代反应制得；进一步优选的，所述化合物2-丁基-4-氯-1-H-咪唑-5-醛与含有卤代烷基、烯基、炔基或卤苄基的物质的摩尔比为1:(0.5-2)；更优选的，摩尔比为1:1。
优选的，所述溶剂为醇；进一步优选的，所述溶剂为乙醇。
优选的，所述酸催化剂为有机酸；进一步优选的，所述有机酸为醋酸、甲酸或丙酸；更优选的，所述有机酸为醋酸。
优选的，所述中间体III和中间体IV的摩尔比为1:(0.5-2)；进一步优选的，所述中间体III和中间体IV的摩尔比为1:1。
优选的，所述酸催化剂的用量为少量，例如所述酸催化剂的质量为中间体III的质量的0.05％以上即可。
优选的，所述反应的温度为70-90℃，反应的时间为5-12小时；进一步优选的，所述反应的温度为80-85℃，反应的时间为6-10小时。
优选的，编号I-1至I-17以及II-1至II-17所示的化合物之间的转化过程为：
将编号I-1至I-17所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物进行水解反应，制得编号II-1至II-17所示所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物。
优选的，所述水解反应的温度为75-85℃；进一步优选的，所述水解反应的温度为80℃。
进一步优选的，所述水解反应是在盐酸作为催化剂且乙醇回流条件下进行。
优选的，通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应，即制得通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的药学上可接受的盐。
优选的，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、***或四氢呋喃中的至少一种。
优选的，所述可药用酸为盐酸、硝酸、醋酸或硫酸。
根据本发明的目的之三，本发明提供一种药物，包含上述通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐，以及辅料。
优选的，所述辅料为药学上可接受的辅料；进一步优选的，所述辅料选自填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂或助流剂中的至少一种。
优选的，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素或粉状纤维素。
优选的，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌。
优选的，所述崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。
优选的，所述粘合剂包括羟丙甲基纤维素或聚乙二醇。
优选的，所述助流剂包括滑石粉、无水胶体二氧化硅或微粉硅胶。
优选的，所述药物的剂型为任意剂型；进一步优选的，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、散剂、滴丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、膜剂、透皮吸收贴剂、控释制剂或纳米制剂中的一种。
根据本发明的目的之四，本发明提供上述席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
优选的，所述菌为革兰氏菌，革兰氏菌包括革兰阳性菌和/或革兰阴性菌。
优选的，所述革兰阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923或金黄色葡萄球菌ATCC29213。
优选的，所述革兰阴性菌包括肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922或鲍曼不动杆菌。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明利用药物设计拼合原理，在磺胺结构上通过席夫碱桥接了含不同取代基的咪唑化合物，设计合成了一系列结构新颖的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有良好抑制活性效果，因此这些化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备抗菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的病菌以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
(2)本发明所述化合物I-8对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有良好的抗菌效果，用化合物I-8进行抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌试验，发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌不易产生耐药性，抗菌效果优于药物诺氟沙星和磺胺噻唑对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌效果。
(3)本发明所述化合物或其药学上可接受的盐的制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
附图说明
图1为化合物I-8与参考药物诺氟沙星和磺胺噻唑对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐药性对比图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1：中间体III的制备
Figure BDA0002690530560000081
中间体III的制备方法参考文献“B.Wang,Z.C.Yan,L.Y.Liu et al.TBN-mediatedregio-and stereoselective sulfonylation&oximation(oximosulfonylation)ofalkynes with sulfonyl hydrazines in EtOH/H2O.Green Chem.2019,21,205-212.”所公开的方法进行制备。
实施例2：中间体IV的制备
Figure BDA0002690530560000082
中间体IV的制备方法参考文献“H.H.Gong,K.Baathulaa,J.S.Lv etal.Synthesis and biological evaluation of Schiff base-linked imidazolylnaphthalimides as novel potential anti-MRSA agents.Med.Chem.Commun.2016,7,924-931.”所公开的方法进行制备。
实施例3：化合物I-1的制备
Figure BDA0002690530560000091
将中间体III(1.15g，5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-氢-咪唑-5-醛(0.93g，5.00mmol)(即R2为氢的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌6h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-1(1.43g)，产率为71.8％。
化合物I-1为白色固体，熔点为134-136℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.58(s,1H,Im-NH),11.22(s,1H,SO2NH),10.34(s,1H,NHCOCH3),7.85-7.81(m,2H,Ph-2,6-H),7.78-7.74(m,2H,Ph-3,5-H),7.73(s,1H,NCH),2.59(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),2.07(s,3H,COCH3),1.62-1.53(m,2H,CH2CH2CH3),1.27(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.5,151.3,143.8,135.8,132.9,131.1,128.9,120.5,118.9,30.2,27.8,24.6,22.1,14.0ppm。
实施例4：化合物II-1的制备
Figure BDA0002690530560000092
将化合物I-1(0.39g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h。薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-1(0.21g)，产率为60.1％。
化合物II-1为棕色固体，熔点为105-107℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H,SO2NH),7.74(s,1H,NCH),7.53(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),1.58(m,J＝15.0,7.6Hz,2H,CH2CH2CH3),1.27(m,J＝14.8,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.87(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.0,151.0,134.9,130.2,129.7,124.6,120.9,113.4,30.2,27.6,22.1,14.0ppm。
实施例5：化合物I-2的制备
Figure BDA0002690530560000101
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-甲基-1-氢-咪唑-5-醛(1.00g,5.00mmol)(即R2为甲基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-2(1.49g)，产率为72.5％。
化合物I-2为白色固体，熔点为184-186℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.25(s,1H,SO2NH),10.35(s,1H,NHCOCH3),7.80(s,1H,NCH),7.78(s,4H,Ph-2,3,5,6-H),3.62(s,3H,Im-N-CH3),2.62–2.57(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.08(s,3H,COCH3),1.56(m,J＝15.2,7.7Hz,2H,CH2CH2CH3),1.36–1.27(m,2H,CH2CH3),0.88(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.5,151.6,143.9,136.7,132.6,131.8,129.0,120.6,119.0,33.2,29.0,26.1,24.6,22.2,14.1ppm。
实施例6：化合物II-2的制备
Figure BDA0002690530560000102
将化合物I-2(0.41g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温。旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-2(0.22g)，产率为60.6％。
化合物II-2为白色固体，熔点为115-117℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.91(s,1H,SO2NH),7.77(s,1H,NCH),7.46(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.62–6.58(m,2H,Ph-3,5-H),6.05(s,2H,NH2),3.64(s,3H,Im-N-CH3),2.64–2.59(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.58(m,J＝15.3,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.33(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.89(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.6,151.4,135.8,131.4,129.8,123.8,120.8,113.0,33.2,29.0,26.1,22.2,14.1ppm。
实施例7：化合物I-3的制备
Figure BDA0002690530560000111
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-丙基-1-氢-咪唑-5-醛(1.14g,5.00mmol)(即R2为丙基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-3(1.54g)，产率为70.2％。
化合物I-3为白色固体，熔点为174-176℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.34(s,1H,SO2NH),10.36(s,1H,NHCOCH3),7.81(s,1H,NCH),7.80–7.74(m,4H,Ph-2,3,5,6-H),4.02–3.96(m,2H,Im-N-CH2),2.63–2.58(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.08(s,3H,COCH3),1.59(m,J＝15.2,7.6Hz,2H,Im-N-CH2CH2),1.41(m,J＝15.1,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.32(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.88(t,J＝7.3Hz,3H,Im-N-CH2CH2CH3),0.75(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.6,151.3,143.9,136.3,132.8,132.5,128.9,120.0,119.0,46.7,29.5,25.9,24.6,23.4,22.2,14.1,10.9ppm。
实施例8：化合物II-3的制备
Figure BDA0002690530560000112
将化合物I-3(0.44g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-3(0.22g)，产率为54.5％。
化合物II-3为白色固体，熔点为135-137℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H,SO2NH),7.78(s,1H,NCH),7.46–7.43(m,2H,Ph-2,6-H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),6.06(s,2H,NH2),4.04–3.99(m,2H,Im-N-CH2),2.64–2.59(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.63–1.58(m,2H,Im-N-CH2CH2),1.46(m,J＝15.1,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.33(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.89(t,J＝7.3Hz,3H,Im-N-CH2CH2CH3),0.79(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.6,151.1,135.5,132.1,129.6,124.0,120.1,113.0,46.7,29.5,25.9,23.5,22.2,14.2,11.0ppm。
实施例9：化合物I-4的制备
Figure BDA0002690530560000121
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-戊基-1-氢-咪唑-5-醛(1.28g,5.00mmol)(即R2为戊基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-4(1.67g)，产率为71.4％。
化合物I-4为白色固体，熔点为196-198℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.36(s,1H,SO2NH),10.36(s,1H,NHCOCH3),7.81(s,1H,NCH),7.79(d,J＝9.0Hz,2H,Ph-2,6-H),7.75(d,J＝9.0Hz,2H,Ph-3,5-H),4.04(t,J＝7.4Hz,2H,Im-N-CH2),2.59(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),2.08(s,3H,COCH3),1.64–1.55(m,2H,Im-N-CH2CH2),1.35(m,J＝22.4,7.5Hz,4H,(CH2)2CH3),1.19–1.11(m,2H,Im-N-CH2CH2CH2),1.10–1.01(m,2H,Im-N-CH2CH2CH2CH2),0.88(t,J＝7.3Hz,3H,Im-N-(CH2)4CH3),0.80(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.5,151.3,143.9,136.3,132.8,132.5,128.8,119.9,119.0,45.3,29.9,29.4,28.3,25.9,24.6,22.3,22.2,14.3,14.1ppm。
实施例10：化合物II-4的制备
Figure BDA0002690530560000122
将化合物I-4(0.47g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温。旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-4(0.26g)，产率为60.2％。
化合物II-4为灰色固体，熔点为146-148℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.01(s,1H,SO2NH),7.78(s,1H,NCH),7.44(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.60(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),4.09–4.03(m,2H,Im-N-CH2),2.60(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),1.61(m,J＝15.2,7.5Hz,2H,Im-N-CH2CH2),1.48–1.40(m,2H,CH2CH2CH3),1.33(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),1.22(m,J＝13.6,6.8Hz,2H,Im-N-CH2CH2CH2),1.17–1.09(m,2H,Im-N-CH2CH2CH2CH2),0.89(t,J＝7.4Hz,3H,Im-N-(CH2)4CH3),0.85(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.6,151.0,135.4,132.0,129.6,124.0,120.1,113.0,45.3,30.0,29.5,28.4,25.9,22.3,14.3,14.1ppm。
实施例11：化合物I-5的制备
Figure BDA0002690530560000131
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-庚基-1-氢-咪唑-5-醛(1.42g,5.00mmol)(即R2为庚基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-5(1.7g)，产率为70.9％。
化合物I-5为白色固体，熔点为174-176℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.36(s,1H,SO2NH),10.36(s,1H,NHCOCH3),7.81(s,1H,NCH),7.81–7.77(m,2H,Ph-2,6-H),7.77–7.73(m,2H,Ph-3,5-H),4.04(t,J＝7.4Hz,2H,Im-N-CH2),2.62–2.57(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.07(s,3H,COCH3),1.64–1.55(m,2H,Im-N-CH2CH2),1.38–1.29(m,4H,(CH2)2CH3),1.24(m,J＝13.8,7.0Hz,2H,Im-N-CH2CH2CH2),1.17–1.10(m,4H,Im-N-CH2CH2CH2(CH2)2),1.09–1.02(m,2H,Im-N-CH2(CH2)4CH2),0.88(t,J＝6.6Hz,3H,Im-N-(CH2)6CH3),0.85(t,J＝6.5Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.5,151.3,143.9,136.3,132.8,132.5,128.8,119.9,118.9,45.4,31.7,30.2,29.5,28.9,26.1,25.9,24.6,22.5,22.2,14.4,14.1ppm。
实施例12：化合物II-5的制备
Figure BDA0002690530560000141
将化合物I-5(0.49g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温。旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-5(0.27g)，产率为60.6％。
化合物II-5为黄色固体，熔点为71-73℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H,SO2NH),7.78(s,1H,NCH),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),6.62–6.58(m,2H,Ph-3,5-H),4.08–4.02(m,2H,Im-N-CH2),2.63–2.58(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.61(m,J＝15.2,7.5Hz,2H,Im-N-CH2CH2),1.49–1.40(m,2H,CH2CH2CH3),1.36–1.25(m,4H,CH2CH3,Im-N-CH2CH2CH2),1.20(m,J＝13.0,10.4Hz,6H,Im-N-CH2CH2CH2(CH2)3),0.90(d,J＝7.4Hz,3H,Im-N-(CH2)6CH3),0.86(d,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.6,151.0,135.4,132.0,129.6,124.0,120.1,113.0,45.4,31.7,30.2,29.5,28.8,26.2,25.9,22.5,22.2,14.4,14.1ppm。
实施例13：化合物I-6的制备
Figure BDA0002690530560000142
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-壬基-1-氢-咪唑-5-醛(1.57g,5.00mmol)(即R2为壬基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-6(1.80g)，产率为68.8％。
化合物I-6为白色固体，熔点为149-151℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.36(s,1H,SO2NH),10.35(s,1H,NHCOCH3),7.81(s,1H,NCH),7.79(d,J＝9.0Hz,2H,Ph-2,6-H),7.74(d,J＝9.0Hz,2H,Ph-3,5-H),4.04(t,J＝7.4Hz,2H,Im-N-CH2),2.59(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),2.07(s,3H,COCH3),1.64–1.55(m,2H,Im-N-CH2CH2),1.38–1.29(m,4H,(CH2)2CH3),1.23(d,J＝12.0Hz,6H,Im-N-CH2CH2(CH2)3),1.14(d,J＝3.3Hz,4H,Im-N-CH2(CH2)4(CH2)2),1.06(m,J＝8.3,5.6Hz,2H,Im-N-CH2(CH2)6CH2),0.88(t,J＝5.6Hz,3H,Im-N-(CH2)8CH3),0.85(t,J＝5.2Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.4,151.3,143.9,136.3,132.8,132.5,128.8,119.9,118.9,45.4,31.7,30.2,29.4,29.2,26.1,25.9,24.6,22.6,22.2,14.4,14.1ppm。
实施例14：化合物II-6的制备
Figure BDA0002690530560000151
将化合物I-6(0.52g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-6(0.26g)，产率为53.2％。
化合物II-6为橘黄色液体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.01(s,1H,SO2NH),7.78(s,1H,NCH),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),4.07–4.02(m,2H,Im-N-CH2),2.63–2.58(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.59(m,J＝15.2,7.7Hz,2H,Im-N-CH2CH2),1.49–1.41(m,2H,CH2CH2CH3),1.33(m,J＝15.0,7.5Hz,2H,CH2CH3),1.24(s,12H,Im-N-CH2CH2(CH2)6),0.89(t,J＝5.7Hz,3H,Im-N-(CH2)8CH3),0.85(m,J＝6.5,3.9Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.5,151.0,135.4,132.0,129.6,124.1,120.2,113.1,45.4,31.7,30.2,29.4,29.1,26.2,25.9,22.6,22.2,14.4,14.1ppm。
实施例15：化合物I-7的制备
Figure BDA0002690530560000161
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-烯丙基-1-氢-咪唑-5-醛(1.13g,5.00mmol)(即R2为烯丙基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-7(1.43g)，产率为65.3％。
化合物I-7为黄色固体，熔点为173-175℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.30(s,1H,SO2NH),10.35(s,1H,NHCOCH3),7.78(s,1H,NCH),7.74(t,J＝7.4Hz,4H,Ph-2,3,5,6-H),5.74(m,J＝10.1,4.8Hz,1H,CHCH2),5.00(m,J＝10.4,1.1Hz,1H,CHCH2),4.80(d,J＝4.7Hz,2H,Im-N-CH2),4.71(m,J＝17.2,1.1Hz,1H,CHCH2),2.57(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),2.08(s,3H,COCH3),1.63–1.55(m,2H,CH2CH2CH3),1.31(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.87(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.5,151.6,143.9,136.1,133.6,132.6,132.3,129.0,120.1,119.1,116.5,47.3,29.2,25.8,24.6,22.2,14.1ppm。
实施例16：化合物II-7的制备
Figure BDA0002690530560000162
将化合物I-7(0.44g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-7(0.22g)，产率为55.7％。
化合物II-7为黄色固体，熔点为134-136℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.96(s,1H,SO2NH),7.76(s,1H,NCH),7.43(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),6.05(s,2H,NH2),5.78(m,J＝15.4,10.2,5.0Hz,1H,CHCH2),5.05(m,J＝10.4,1.1Hz,1H,CHCH2),4.79(m,J＝20.7,3.2Hz,3H,CHCH2,Im-N-CH2),2.60–2.55(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.60(m,J＝15.2,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.32(m,J＝14.6,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.87(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.6,151.4,135.3,133.7,131.8,129.8,123.8,120.2,116.7,113.0,47.3,29.3,25.9,22.2,14.1ppm。
实施例17：化合物I-8的制备
Figure BDA0002690530560000171
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-烯丁基-1-氢-咪唑-5-醛(1.20g,5.00mmol)(即R2为烯丁基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-8(1.63g)，产率为72.4％。
化合物I-8为白色固体，熔点为170-172℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.35(s,1H,SO2NH),10.35(s,1H,NHCOCH3),7.81(s,1H,NCH),7.79–7.74(m,4H,Ph-2,3,5,6-H),5.67(m,J＝17.2,10.4,6.9Hz,1H,CHCH2),5.00–4.92(m,2H,CHCH2),4.10(t,J＝7.2Hz,2H,Im-N-CH2),2.62–2.56(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.21(m,J＝14.2,7.2Hz,2H,Im-N-CH2CH2),2.07(s,3H,COCH3),1.60(m,J＝15.2,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.38–1.27(m,2H,CH2CH3),0.88(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.5,151.5,143.9,136.4,134.6,132.7,132.6,128.9,119.9,119.0,118.1,44.6,34.2,29.4,26.0,24.6,22.2,14.1ppm。
实施例18：化合物II-8的制备
Figure BDA0002690530560000172
将化合物I-8(0.45g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-8(0.25g)，产率为60.3％。
化合物II-8为黄色固体，熔点为90-92℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H,SO2NH),7.78(s,1H,NCH),7.47–7.43(m,2H,Ph-2,6-H),6.61–6.57(m,2H,Ph-3,5-H),6.06(s,2H,NH2),5.77–5.65(m,1H,CHCH2),5.02–4.96(m,2H,CHCH2),4.15–4.10(m,2H,Im-N-CH2),2.63–2.58(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.24(m,J＝14.3,7.2Hz,2H,Im-N-CH2CH2),1.64–1.57(m,2H,CH2CH2CH3),1.33(m,J＝14.9,7.5Hz,2H,CH2CH3),0.89(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.6,151.2,135.5,134.7,132.1,129.7,123.9,120.1,118.1,113.0,44.6,34.3,29.4,26.0,22.2,14.2ppm。
实施例19：化合物I-9的制备
Figure BDA0002690530560000181
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-烯戊基-1-氢-咪唑-5-醛(1.27g,5.00mmol)(即R2为烯戊基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-9(1.61g)，产率为69.2％。
化合物I-9为白色固体，熔点为191-193℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.36(s,1H,SO2NH),10.35(s,1H,NHCOCH3),7.81(s,1H,NCH),7.80–7.77(m,2H,Ph-2,6-H),7.77–7.74(m,2H,Ph-3,5-H),5.75(m,J＝16.8,10.2,6.4Hz,1H,CHCH2),5.02–4.94(m,2H,CHCH2),4.06–4.01(m,2H,Im-N-CH2),2.62–2.57(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.08(s,3H,COCH3),1.93(m,J＝14.6,7.0Hz,2H,Im-N-CH2CH2CH2),1.60(m,J＝15.1,7.4Hz,2H,CH2CH2CH2),1.50(m,J＝15.0,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.32(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.87(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.5,151.3,143.9,138.0,136.3,132.7,132.6,128.8,120.0,119.0,115.6,45.0,30.3,29.4,29.1,25.9,24.6,22.2,14.1ppm。
实施例20：化合物II-9的制备
Figure BDA0002690530560000191
将化合物I-9(0.47g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温。旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-9(0.23g)，产率为53.7％。
化合物II-9为黄色固体，熔点为101-103℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.80(s,1H,NCH),7.45(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.60(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),6.07(s,2H,NH2),5.80(m,J＝16.8,10.3,6.5Hz,1H,CHCH2),5.06–4.97(m,2H,CHCH2),4.09–4.02(m,2H,Im-N-CH2),2.60(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),1.98(m,J＝14.3,7.0Hz,2H,Im-N-CH2CH2CH2),1.59(m,J＝14.8,7.3Hz,4H,Im-N-CH2CH2CH2,CH2CH2CH3),1.34(m,J＝14.8,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.88(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.6,151.0,138.1,135.3,132.0,129.6,124.0,120.2,115.7,113.0,45.0,30.4,29.5,29.2,25.9,22.2,14.1ppm。
实施例21：化合物I-10的制备
Figure BDA0002690530560000192
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-炔丙基-1-氢-咪唑-5-醛(1.12g,5.00mmol)(即R2为炔丙基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-10(1.59g)，产率为72.9％。
化合物I-10为黄色固体，熔点为117-119℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.37(s,1H,SO2NH),10.33(s,1H,NHCOCH3),7.82–7.79(m,3H,NCH,Ph-2,6-H),7.78–7.75(m,2H,Ph-3,5-H),5.12(d,J＝2.3Hz,2H,CH2CCH),3.32(t,J＝2.4Hz,1H,CH2CCH),2.68(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),2.08(s,3H,COCH3),1.65(m,J＝15.2,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.39–1.29(m,2H,CH2CH3),0.89(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.5,151.6,143.9,136.1,132.6,132.2,128.9,119.9,119.2,78.5,76.0,35.0,29.0,26.0,24.6,22.2,14.1ppm。
实施例22：化合物II-10的制备
Figure BDA0002690530560000201
将化合物I-10(0.44g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温。旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-10(0.22g)，产率为56.3％。
化合物II-10为灰色固体，熔点为88-90℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.66(s,1H,NCH),7.44(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.56(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),5.78(s,2H,NH2),5.21(d,J＝2.2Hz,2H,CH2CCH),3.32(t,J＝2.4Hz,1H,CH2CCH),2.69–2.65(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.67–1.61(m,2H,CH2CH2CH3),1.35(d,J＝7.4Hz,2H,CH2CH3),0.90(s,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:149.3,147.5,136.5,129.4,127.1,125.6,113.1,112.7,78.9,75.8,29.5,29.0,26.0,22.2,14.1ppm。
实施例23：化合物I-11的制备
Figure BDA0002690530560000202
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-炔丁基-1-氢-咪唑-5-醛(1.19g,5.00mmol)(即R2为炔丁基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-11(1.42g)，产率为63.2％。
化合物I-11为白色固体，熔点为196-198℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.36(s,1H,SO2NH),10.37(s,1H,NHCOCH3),7.80(d,J＝2.0Hz,5H,NCH,Ph-2,3,5,6-H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H,Im-N-CH2),2.92(t,J＝2.6Hz,1H,CCH),2.72–2.67(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.42(m,J＝6.7,2.5Hz,2H,Im-N-CH2CH2),2.08(s,3H,COCH3),1.62(m,J＝15.3,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.39–1.29(m,2H,CH2CH3),0.89(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.6,152.1,144.0,136.2,132.8,132.5,129.1,119.9,119.0,80.9,73.9,43.8,29.2,26.2,24.6,22.2,19.4,14.2ppm。
实施例24：化合物II-11的制备
Figure BDA0002690530560000211
将化合物I-11(0.45g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-11(0.20g)，产率为50.2％。
化合物II-11为黄色固体，熔点为154-156℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,1H,SO2NH),7.77(s,1H,NCH),7.51–7.47(m,2H,Ph-2,6-H),6.64–6.60(m,2H,Ph-3,5-H),6.08(s,2H,NH2),4.17(t,J＝6.8Hz,2H,Im-N-CH2),2.91(t,J＝2.6Hz,1H,CCH),2.72–2.68(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.44(m,J＝6.7,2.5Hz,2H,Im-N-CH2CH2),1.65–1.60(m,2H,CH2CH2CH3),1.35(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.90(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.7,151.9,135.3,132.3,129.9,123.7,120.1,113.1,81.0,73.9,43.8,29.2,26.2,22.2,19.4,14.2ppm。
实施例25：化合物I-12的制备
Figure BDA0002690530560000221
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-炔戊基-1-氢-咪唑-5-醛(1.26g,5.00mmol)(即R2为炔戊基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-12(1.08g)，产率为46.5％。
化合物I-12为白色固体，熔点为188-190℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.37(s,1H,SO2NH),10.35(s,1H,NHCOCH3),7.81(s,1H,NCH),7.79–7.75(m,4H,Ph-2,3,5,6-H),4.10–4.03(m,2H,Im-N-CH2),2.85(t,J＝2.6Hz,1H,CCH),2.66–2.60(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.11(m,J＝7.2,2.6Hz,2H,Im-N-CH2CH2CH2),2.08(s,3H,COCH3),1.66–1.56(m,4H,Im-N-CH2CH2CH2,CH2CH2CH3),1.33(m,J＝14.9,7.5Hz,2H,CH2CH3),0.89(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.5,151.4,143.9,136.2,132.7,132.6,128.9,120.1,119.1,83.7,72.1,44.6,29.5,29.0,25.9,24.6,22.2,15.4,14.1ppm。
实施例26：化合物II-12的制备
Figure BDA0002690530560000222
将化合物I-12(0.46g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-12(0.21g)，产率为49.1％。
化合物II-12为黄色液体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H,SO2NH),7.80(s,1H,NCH),7.48–7.45(m,2H,Ph-2,6-H),6.66–6.63(m,2H,Ph-3,5-H),4.10–4.06(m,2H,Im-N-CH2),2.86(t,J＝2.6Hz,1H,CCH),2.66–2.62(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.14(m,J＝7.1,2.5Hz,2H,Im-N-CH2CH2CH2),1.67–1.59(m,4H,Im-N-CH2CH2CH2,CH2CH2CH3),1.34(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.90(t,J＝4.6Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:153.2,151.1,135.4,132.0,129.6,124.2,120.2,113.4,83.7,72.2,44.5,29.5,29.0,25.9,22.2,15.4,14.1ppm。
实施例27：化合物I-13的制备
Figure BDA0002690530560000231
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-(2-氟苄基)-1-氢-咪唑-5-醛(1.47g,5.00mmol)(即R2为2-氟苄基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-13(1.92g)，产率为76.2％。
化合物I-13为白色固体，熔点为200-202℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.35(s,1H,SO2NH),10.28(s,1H,NHCOCH3),7.84(s,1H,NCH),7.60(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-2,6-H),7.51(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-3,5-H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H,Im-N-CH2-Ph-3,4-H),6.91(m,J＝8.6,5.5Hz,2H,Im-N-CH2-Ph-5,6-H),5.47(s,2H,Im-N-CH2),2.52(d,J＝7.9Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.48–1.40(m,2H,CH2CH2CH3),1.22(m,J＝14.7,7.3Hz,2H,CH2CH3),0.77(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.4,163.0,160.6,152.0,143.8,136.3,133.2,132.7,132.4,128.6,128.5,120.3,118.9,115.9,115.7,47.4,29.1,26.1,24.6,22.0,14.0ppm。
实施例28：化合物II-13的制备
Figure BDA0002690530560000232
将化合物I-13(0.46g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-13(0.28g)，产率为61.2％。
化合物II-13为白色固体，熔点为137-139℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.68(s,1H,NCH),7.20(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.12–7.07(m,2H,Im-N-CH2-Ph-3,4-H),7.03–6.98(m,2H,Im-N-CH2-Ph-5,6-H),6.43(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-3,5-H),5.76(s,2H,NH2),5.53(s,2H,Im-N-CH2),2.52(d,J＝8.0Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),1.46(m,J＝15.2,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.23(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.81–0.77(m,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:163.0,160.6,152.4,150.4,133.7,129.1,129.0,127.1,121.7,116.0,115.8,115.6,112.8,112.7,47.1,29.3,26.1,22.1,14.0ppm。
实施例29：化合物I-14的制备
Figure BDA0002690530560000241
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-(4-氟苄基)-1-氢-咪唑-5-醛(1.47g,5.00mmol)(即R2为4-氟苄基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-14(1.90g)，产率为75.1％。
化合物I-14为白色固体，熔点为190-192℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.30(s,1H,SO2NH),10.26(s,1H,NHCOCH3),7.83(s,1H,NCH),7.60–7.56(m,2H,Ph-2,6-H),7.45–7.41(m,2H,Ph-3,5-H),7.33(m,J＝7.4,1.5Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-6-H),7.26–7.19(m,1H,Im-N-CH2-Ph-2-H),7.04(m,J＝7.6,1.0Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-5-H),6.47(m,J＝7.6,6.6Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-3-H),5.56(s,2H,Im-N-CH2),2.52(m,J＝3.8,1.9Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.46(m,J＝15.3,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.26–1.16(m,2H,CH2CH3),0.77(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.4,161.0,158.5,152.1,143.7,136.1,132.5,129.8,128.4,127.4,125.2,123.9,120.6,118.9,115.9,42.9,29.0,25.9,24.6,22.0,14.0ppm。
实施例30：化合物II-14的制备
Figure BDA0002690530560000251
将化合物I-14(0.46g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温。旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-14(0.28g)，产率为60.7％。
化合物II-14为白色固体，熔点为122-124℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.66(s,1H,NCH),7.34(m,J＝7.4,1.6Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-6-H),7.24(m,J＝9.3,6.7,1.0Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-2-H),7.14–7.10(m,2H,Ph-2,6-H),7.06(m,J＝7.6,1.1Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-5-H),6.58(t,J＝7.1Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-3-H),6.38–6.34(m,2H,Ph-3,5-H),5.67(s,2H,NH2),5.63(d,J＝6.2Hz,2H,Im-N-CH2),2.49–2.44(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.45(m,J＝15.2,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.21(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.77(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:161.0,158.6,152.3,150.6,129.7,128.9,127.8,127.1,125.1,124.5,122.0,115.6,112.8,112.7,42.4,29.1,25.9,22.1,14.0ppm。
实施例31：化合物I-15的制备
Figure BDA0002690530560000252
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)-1-氢-咪唑-5-醛(1.55g,5.00mmol)(即R2为2-氯苄基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-15(1.85g)，产率为70.9％。
化合物I-15为白色固体，熔点为210-212℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.27(s,1H,SO2NH),10.24(s,1H,NHCOCH3),7.83(s,1H,NCH),7.55(s,1H,Im-N-CH2-Ph-3-H),7.54–7.51(m,2H,Ph-2,6-H),7.37–7.33(m,2H,Ph-3,5-H),7.30(m,J＝7.8,1.3Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-4-H),7.18(m,J＝7.6,1.0Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-5-H),6.23(d,J＝6.8Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-6-H),5.56(s,2H,Im-N-CH2),2.46(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.50–1.42(m,2H,CH2CH2CH3),1.25–1.16(m,2H,CH2CH3),0.75(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.4,152.1,143.6,136.0,134.3,132.6,132.4,131.4,129.9,129.3,128.3,128.0,126.2,120.7,118.8,46.5,28.9,25.8,24.6,22.0,14.0ppm。
实施例32：化合物II-15的制备
Figure BDA0002690530560000261
将化合物I-15(0.52g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温。旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-15(0.29g)，产率为61.1％。
化合物II-15为黄色固体，熔点为176-178℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H,SO2NH),7.84(s,1H,NCH),7.56(m,J＝8.0,1.1Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-3-H),7.38–7.33(m,1H,Im-N-CH2-Ph-4-H),7.22(m,J＝7.6,1.1Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-5-H),7.14–7.10(m,2H,Ph-2,6-H),6.46(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),6.28(d,J＝6.7Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-6-H),5.59(s,2H,Im-N-CH2),2.46(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),1.47(m,J＝15.2,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.21(m,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH3),0.75(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:151.8,135.3,134.4,132.1,131.5,130.2,129.9,129.4,129.2,128.1,126.4,124.8,120.9,113.8,46.5,28.9,25.8,22.0,14.0ppm。
实施例33：化合物I-16的制备
Figure BDA0002690530560000271
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-(4-氯苄基)-1-氢-咪唑-5-醛(1.55g,5.00mmol)(即R2为4-氯苄基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-16(1.94g)，产率为74.4％。
化合物I-16为白色固体，熔点为208-210℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.35(s,1H,SO2NH),10.28(s,1H,NHCOCH3),7.83(s,1H,NCH),7.64–7.60(m,2H,Ph-2,6-H),7.53–7.49(m,2H,Ph-3,5-H),7.30–7.26(m,2H,Im-N-CH2-Ph-3,5-H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H,Im-N-CH2-Ph-2,6-H),5.47(s,2H,Im-N-CH2),2.53–2.51(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.45(m,J＝15.3,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.26–1.17(m,2H,CH2CH3),0.77(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.4,152.0,143.8,136.2,136.0,132.7,132.4,129.0,128.6,128.3,120.4,118.9,47.5,29.1,26.0,24.7,22.0,14.0ppm。
实施例34：化合物II-16的制备
Figure BDA0002690530560000272
将化合物I-16(0.52g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-16(0.30g)，产率为62.5％。。
化合物II-16为白色固体，熔点为133-135℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.59(s,1H,NCH),7.33–7.30(m,2H,Ph-2,6-H),7.18–7.15(m,2H,Im-N-CH2-Ph-3,5-H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H,Im-N-CH2-Ph-2,6-H),6.40(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),5.61(s,2H,NH2),5.54(s,2H,Im-N-CH2),2.48(d,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),1.48–1.44(m,2H,CH2CH2CH3),1.23(d,J＝7.4Hz,2H,CH2CH3),0.80–0.78(m,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:151.5,149.3,136.9,132.2,129.1,128.8,128.7,127.1,126.1,122.7,112.7,47.1,29.3,26.1,22.1,14.1ppm。
实施例35：化合物I-17的制备
Figure BDA0002690530560000281
将中间体III(1.15g,5.00mmol)，2-丁基-4-氯-1-(2,4-二氯苄基)-1-氢-咪唑-5-醛(1.72g,5.00mmol)(即R2为2,4-二氯苄基的中间体IV)，醋酸5滴和25mL的乙醇作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃，反应，搅拌6h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙醇后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-17(2.05g)，产率为73.8％。
化合物I-17为白色固体，熔点为228-230℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.34(s,1H,SO2NH),10.27(s,1H,NHCOCH3),7.82(s,1H,NCH),7.63–7.60(m,2H,Ph-2,6-H),7.59(s,1H,Im-N-CH2-Ph-3-H),7.43–7.39(m,2H,Ph-3,5-H),7.21(m,J＝8.4,2.1Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-5-H),6.19(d,J＝8.4Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-6-H),5.48(s,2H,Im-N-CH2),2.46(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.50–1.42(m,2H,CH2CH2CH3),1.26–1.16(m,2H,CH2CH3),0.76(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.4,152.1,143.7,135.8,133.5,133.0,132.7,132.3,129.4,128.4,128.1,127.6,120.6,118.8,46.2,29.0,25.8,24.7,22.0,14.0ppm。
实施例36：化合物II-17的制备
Figure BDA0002690530560000291
将化合物I-17(0.56g,1.00mmol)和12mL的乙醇加入25mL圆底烧瓶，然后滴加0.5mL浓盐酸后于80℃回流8h，薄层色谱跟踪至反应结束，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去乙醇，将体系滴入饱和碳酸氢钠溶液中，析出固体，抽滤，将收集到的产物真空干燥，得到化合物II-17(0.32g)，产率为61.5％。
化合物II-17为白色固体，熔点为148-150℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.68(d,J＝2.1Hz,1H,Im-N-CH2-Ph-3-H),7.61(s,1H,NCH),7.28–7.26(m,1H,Im-N-CH2-Ph-5-H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.46–6.43(m,1H,Im-N-CH2-Ph-6-H),6.36–6.33(m,2H,Ph-3,5-H),5.60(s,2H,NH2),5.57(d,J＝5.4Hz,2H,Im-N-CH2),2.42–2.37(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.46–1.41(m,2H,CH2CH2CH3),1.23–1.19(m,2H,CH2CH3),0.76(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:149.3,136.7,134.3,134.1,133.5,133.3,132.9,132.4,129.2,128.6,128.1,127.1,112.7,45.7,29.1,25.8,22.0,14.0ppm。
实施例37：含化合物I-2的片剂的制备
处方：化合物I-2 10g、乳糖187g、玉米淀粉50g、硬脂酸镁3.0g、体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-2与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
实施例38：含化合物I-8的胶囊剂的制备
处方：化合物I-8 25g、改性淀粉(120目)12.5g、微晶纤维素(100目)7.5g、低取代羟丙纤维素(100目)2.5g、滑石粉(100目)2g、甜味剂1.25g、橘子香精0.25g、色素适量，水适量，制成1000粒的胶囊剂。
制法：将处方量的化合物I-8微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊中，即得；每颗胶囊剂重50mg，活性成分含量为25mg。
实施例39：含化合物II-2的颗粒剂的制备
处方：化合物II-2 26g、糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物II-2、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得颗粒剂。
实施例40：含化合物II-15的注射剂的制备
处方：化合物II-15 10g、丙二醇500mL、注射用水500mL，共制成1000mL的注射剂。
制法：称取化合物II-15、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿瓶中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得注射剂。
实施例41：含化合物I-8的粉针剂的制备
制法：化合物I-8无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
实施例42：含化合物I-16的滴眼剂的制备
处方：化合物I-16 3.78g、氯化钠0.9g、苯乙醇3g、硼酸缓冲溶液适量、蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-16、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得滴眼剂。
实施例43：含化合物II-12的搽剂的制备
处方：化合物II-12 4g、钾肥皂7.5g、樟脑5g、蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物II-12，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得搽剂。
实施例44：含化合物II-6的栓剂的制备
处方：化合物II-6 4g、明胶14g、甘油70g、蒸馏水加至100mL。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物II-6，搅拌均匀，近凝固时倒入***栓模具中，冷却凝固，即得栓剂。
实施例45：含化合物I-12的软膏剂的制备
处方：化合物I-12 0.5-2g、十六醇6-8g、白凡士林8-10g、液体石蜡8-19g、单甘脂2-5g、聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g、甘油5-10g、尼泊金乙酯0.1g、蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，80℃保温，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-12，搅拌冷却，即得软膏剂。
实施例46：含化合物I-12和甲硝唑的复方粉针剂的制备
处方：化合物I-12 50g、甲硝唑50g、苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物I-12、甲硝唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得复方粉针剂。
实施例47：含化合物II-15的气雾剂的制备
处方：化合物II-15 2.5g、Span20(山梨糖醇酐单月桂酸酯)3g、滑石粉(100目)4g、三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物II-15、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得气雾剂。
产品效果测试
1.实施例3-36制得的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，测试实施例3-36制得的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)和革兰阴性菌(肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，对照组分别为中间体III、诺氟沙星(Norfloxacin)和磺胺噻唑(Sulfathiazole)，结果见表1-2。
表1：实施例3-36制得的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002690530560000321
Figure BDA0002690530560000331
从表1可以看出，本发明实施例3-36制得的化合物，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，甲基和烯丁基取代的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物I-2和I-8对MRSA表现出较高的抗菌活性，MIC值均为1μg/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物磺胺噻唑，诺氟沙星相媲美，甚至更强。此外，测试了化合物I-8与参考药物诺氟沙星和磺胺噻唑对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐药性对比，结果如图1所示。由图1(图1中的横坐标“Passages of MRSA strains”表示MRSA的传代数，Compiund I-8表示化合物I-8)可知，相比较参考药物诺氟沙星和磺胺噻唑，化合物I-8对耐药菌MRSA的抑制活性基本不变，MRSA传代培养，也不易产生耐药性。
表2：实施例3-36制得的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002690530560000332
Figure BDA0002690530560000341
从表2可以看出，本发明实施例3-36制得的化合物，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，甲基取代的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物I-2对鲍曼不动杆菌表现出较高的抗菌活性，MIC值均为16μg/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物磺胺噻唑，诺氟沙星相媲美，甚至更强。
2.席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物具有较好的抗细菌活性，可以制成抗细菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物与已有抗细菌活性成分(如磺胺甲噁唑、磺胺噻唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003661765470000011
其中，R1，R2分别独立表示氢、烷基或烷基衍生物、烯基、炔基、苄基或卤苄基、氰基或羧基；R3表示氢或乙酰基；
所述烷基衍生物为甲氧基、乙氧基、丙氧基或羟乙基；
所述烷基的碳数为1-12；所述烯基的碳数为3-11；所述炔基的碳数为3-11。
2.根据权利要求1所述的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐或硫酸盐。
3.一种席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物之一：
Figure FDA0003661765470000012
Figure FDA0003661765470000021
Figure FDA0003661765470000031
4.权利要求1-2中任一项所述的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003661765470000032
在溶剂中加入中间体III、中间体IV和酸催化剂，反应，即得通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂为有机酸。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述中间体III、中间体IV的摩尔比为1:(0.5-2)。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为70-90℃，反应的时间为5-12小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应，即制得通式I所示的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物的药学上可接受的盐。
9.一种药物，其特征在于，包含权利要求1-3中任一项所述的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐，以及辅料。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述辅料选自填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂或助流剂中的至少一种。
11.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、散剂、滴丸剂、乳剂、凝胶剂、膜剂、透皮吸收贴剂、控释制剂或纳米制剂中的任意一种。
12.权利要求1-3中任一项所述的席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述菌为革兰氏菌。
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