CN109575007B - 氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐如结构通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的氨基噻唑靛红类化合物还可用于制备DNA嵌入剂。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短。
Figure DDA0001932378870000011

Description

氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
靛红又名吲哚满二酮，存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性物质。研究表明靛红及其衍生物具有多种生理药理活性，它的多功能性引起人们的关注，对靛红及其衍生物的合成与结构修饰已成为当今新药研发的热点，各种结构多样性的靛红衍生物应运而生。对靛红可进行全方位的结构修饰，包括N1、C2、C3、C5和C6位，特别是对C3-位羰基碳上的结构修饰最丰富，其数量最多，这些C3-取代靛红衍生物具有抗菌、抗癌、抗病毒、抗惊厥等多种生理药理活性，尤其在抗菌领域备受关注。因而，C3取代靛红结构分子已成为现代药物发现中很受追捧的化合物之一，对该类化合物进行更广泛的结构修饰将是一个很有发展潜力的研究方向，展示着诱人的药用前景，值得我们重视和深入研究。2-氨基噻唑是一类重要的五元芳香杂环，广泛的存在于头孢菌素、磺胺噻唑、阿巴芬净等许多的临床抗菌药物中，基于其独特的化学结构，该重要的结构片段被研究者广泛的用于药物的修饰与研发。因此将2-氨基噻唑片段杂合到活性分子靛红的三位并以席夫碱进行桥联，将是一个很有前景的研究课题，有望开发一系列新型的高活性的广谱抗菌药。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐，结构如通式I所示：
Figure BDA0001932378850000011
式中，
R1为氢、烷基或苄基；
R2，R3为氢、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCH3或NO2。
优选的，
R1为氢、乙基、丁烷基、己烷基、辛烷基、葵烷基、十二烷基、对氟苄基、对氯苄基、邻氟苄基、邻氯苄基或2,4-二氯苄基；
R2为氢。
优选的，为下述化合物中的任一种：
Figure BDA0001932378850000021
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a、中间体II的制备：以靛红、5-取代靛红或5,6-二取代靛红中的一种为起始原料与不同的卤代烷烃或苄卤反应即得中间体II；
Figure BDA0001932378850000031
b、中间体III的制备：以中间体II为原料与盐酸氨基脲缩合反应即得不同取代的中间体III；
Figure BDA0001932378850000032
c、通式I所示氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐的制备：将不同取代的中间体III溶于乙醇中，与氯乙醛缩合关环反应即可。
优选的，
步骤a中，所述反应中使用的溶剂为乙腈，碱为碳酸钾，在80℃下反应8h；
步骤b中，所述缩合反应中使用的溶剂为乙醇，在80℃下回流反应12h；
步骤c中，所述缩合关环反应中使用的溶剂为乙醇，在80℃下回流反应24-36h。
3、所述的氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌中的至少一种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌或***滑假丝酵母菌中的至少一种。
4、所述的氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
优选的，所述DNA为MRSA菌株DNA。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，在靛红的C3位通过席夫碱桥联引入了重要的结构片段2-氨基噻唑，并对其N1位进行有效修饰，设计合成了一系列结构新颖的氨基噻唑靛红类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、***滑假丝酵母菌ATCC 20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的氨基噻唑靛红类化合物还可用于制备DNA嵌入剂。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为化合物I-3与中性红和DNA之间的竞争作用图。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
中间体II和III的制备
Figure BDA0001932378850000041
参考文献“Ngo,H.X.；Green,K.D.；Gajadeera,C.S.；Willby,M.J.；Holbrook,S.Y.L.；Hou,C.Garzan,A.Mayhoub,A.S.；Posey,J.E.；Tsodikov,O.V.；Garneau-Tsodikova,S.Potent1,2,4-Triazino[5,6b]indole-3-thioether Inhibitors of theKanamycin Resistance Enzyme Eis from Mycobacterium tuberculosis.ACSInfect.Dis.2018,4,1030–1040.”和“Song,G.Q.；Wang,W.M.；Lia,Z.S.；Wang,Y.；WangJ.G.First identification of isatin-b-thiosemicarbazones as novel inhibitorsof New Delhi metallo-b-lactamase-1:Chemical synthesis,biological evaluationand molecular simulation.Chinese Chem.Lett.2018,29,899–902.”中公开的方法制备得到中间体II和III。
实施例2
化合物I-1的制备
Figure BDA0001932378850000042
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(110.13mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-1(82.20mg)。产率：67.3％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),11.22(s,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝3.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝3.1Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H)ppm。
实施例3
化合物I-2的制备
Figure BDA0001932378850000051
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(124.15mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-2(90.55mg)。产率：66.5％；黄色粉末；熔点：222.4-224.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.0Hz,2H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),3.82(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。
实施例4
化合物I-3的制备
Figure BDA0001932378850000052
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(138.18mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-3(102.43mg)。产率：68.2％；黄色粉末；熔点：100.3–102.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝3.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),3.77(t,J＝7.1Hz,2H),1.63(dt,J＝14.9,7.3Hz,2H),1.33(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。
实施例5
化合物I-4的制备
Figure BDA0001932378850000061
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(152.21mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-4(101.32mg)。产率：61.7％；黄色粉末；熔点：98.5–100.7℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝3.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),3.76(t,J＝7.2Hz,2H),1.66–1.60(m,2H),1.33–1.24(m,6H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。
实施例6
化合物I-5的制备
Figure BDA0001932378850000062
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(166.24mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-5(123.52mg)。产率：69.3％；黄色粉末；熔点：98.3–100.4℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝3.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝3.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),3.75(t,J＝7.1Hz,2H),1.66–1.59(m,2H),1.29–1.20(m,10H),0.82(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。
实施例7
化合物I-6的制备
Figure BDA0001932378850000071
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(180.26mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-6(125.74mg)。产率：65.4％；黄色粉末；熔点：98.5–100.7℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝3.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),3.77(t,J＝7.1Hz,2H),1.63(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),1.21(s,14H),0.82(d,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例8
化合物I-7的制备
Figure BDA0001932378850000072
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(194.29mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-7(131.00mg)。产率：63.5％；黄色粉末；熔点：98.4–100.6℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(d,J＝3.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝3.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),3.76(t,J＝7.1Hz,2H),1.65–1.59(m,2H),1.27(s,4H),1.19(s,18H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。
实施例9
化合物I-8的制备
Figure BDA0001932378850000081
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(130.16mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-8(89.28mg)。产率：62.8％；黄色粉末；熔点：126.8–128.9℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝3.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),5.90(ddd,J＝22.3,10.3,5.1Hz,1H),5.25–5.19(m,2H),4.43(d,J＝5.1Hz,2H)ppm。
实施例10
化合物I-9的制备
Figure BDA0001932378850000082
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(129.16mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-9(94.16mg)。产率：66.7％；黄色粉末；熔点：218.4–220.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.48–7.45(m,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),4.68(d,J＝2.4Hz,2H),3.35(s,1H)ppm。
实施例11
化合物I-10的制备
Figure BDA0001932378850000091
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(164.19mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-10(121.40mg)。产率：68.9％；黄色粉末；熔点：167.8–169.6℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝3.6Hz,2H),7.44(d,J＝5.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),5.01(s,2H)ppm。
实施例12
化合物I-11的制备
Figure BDA0001932378850000092
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(172.41mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-11(121.35mg)。产率：65.8％；黄色粉末；熔点：172.5–174.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J＝3.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.6Hz,4H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝3.4Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),5.03(s,2H)ppm。
实施例13
化合物I-12的制备
Figure BDA0001932378850000101
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(164.19mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-12(118.93mg)。产率：67.5％；黄色粉末；熔点：183.2–185.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.14(s,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(d,J＝3.5Hz,1H),7.35(dd,J＝9.1,6.4Hz,3H),7.24(d,J＝3.6Hz,2H),7.18–7.13(m,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),5.07(s,2H)ppm。
实施例14
化合物I-13的制备
Figure BDA0001932378850000102
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(172.41mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-13(115.82mg)。产率：62.8％；黄色粉末；熔点：147.2–149.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝5.5Hz,1H),7.34(t,J＝6.7Hz,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.15(s,1H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),4.95(s,2H)ppm。
实施例15
化合物I-14的制备
Figure BDA0001932378850000111
在50mL圆底烧瓶中加入相应的中间体III(189.63mg,0.50mmol)、氯乙醛(117.75mg,1.5mmol)和乙醇(30mL)，于80℃下回流反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-14(133.89mg)。产率：66.4％；黄色粉末；熔点：182.8–184.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝3.5Hz,1H),7.38–7.34(m,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),5.06(s,2H)ppm。
实施例16
氨基噻唑靛红类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，测试实施例2–15制得的氨基噻唑靛红类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、***滑假丝酵母菌ATCC20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物均用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至512μg/mL，35℃培养24h，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–3。
表1氨基噻唑靛红类化合物I-1–I-14的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0001932378850000112
Figure BDA0001932378850000121
由表1可知，本发明中大多数氨基噻唑靛红类化合物对所测试革兰氏阳性菌株显示出了良好的抑制活性，其中，特别是氨基噻唑靛红类化合物I-3不仅在供试菌株中显示出广泛的抗菌谱，而且能有效抑制MRSA和粪肠球菌菌株的生长，其MIC值分别为4μg/mL和2μg/mL。另外，当氨基噻唑靛红类化合物I-3的烷基链被更短的或更长的烷基链所取代时，并不能有效的提高其抗菌活性，其抑菌能力反而随着烷基链的增长而降低。此外，当烷基链被苄基所取代时，其对生物活性的影响显著，特别的，氨基噻唑靛红类化合物I-10显示出比较宽的抗菌谱，其MIC值范围集中在2-128μg/mL，对粪肠球菌显示出最好的抑制活性，MIC值为2μg/mL，是氯霉素(MIC＝8μg/mL)的1/4，是诺氟沙星(MIC＝4μg/mL)的1/2。
表2氨基噻唑靛红类化合物I-1–I-14的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0001932378850000122
Figure BDA0001932378850000131
由表2可知，氨基噻唑靛红类化合物I-3对所测试的革兰阴性菌也显示出比较好的生物活性,其MIC值范围为2-4μg/mL。此外我们发现当化合物I-3的N1位的烷基链的长度增长时，其生物活性显著降低，特别是葵烷基和十二烷基取代的化合物I-6和I-7对个别菌株基本没有活性，说明适中长度的碳链长度对生物活性更有益。
表3、氨基噻唑靛红类化合物I-1–I-14的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0001932378850000132
由表3可知，本发明中实施例2–15制得的氨基噻唑靛红类化合物I-1–I-14，对所测试的真菌也表现出一定的抑制作用，特别的，氨基噻唑靛红类化合物I-3具有最佳的抗真菌活性，可以完全抑制白色念珠菌ATCC 90023和热带假丝酵母菌的生长，MIC值均为2μg/mL，其它个别化合物的也显示出较好的抗菌活性，可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例17
氨基噻唑靛红类化合物作为DNA嵌入剂
本发明氨基噻唑靛红类化合物II-3能作为人工嵌入剂有效的嵌入DNA。利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红(Neutral red)检测其嵌入效果见图1，由图1可知，随着化合物II-3浓度的不断增加，其紫外吸收强度在440nm左右也呈不断增强趋势，这主要是由于化合物II-3嵌入DNA，并与DNA形成超分子络合物所致。
实施例18
氨基噻唑靛红类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的氨基噻唑靛红类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的氨基噻唑靛红类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的氨基噻唑靛红类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种氨基噻唑靛红类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-3片剂的制备
处方：化合物I-3 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-3与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-3胶囊剂的制备
处方：化合物I-3 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-3微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-3颗粒剂的制备
处方：化合物I-3 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-3、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-3注射剂的制备
处方：化合物I-3 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-3、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-3粉针剂的制备
制法：化合物I-3无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-3滴眼剂的制备
处方：化合物I-3 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-3、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-4搽剂的制备
处方：化合物I-4 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-4，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-4栓剂的制备
处方：化合物I-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-4，搅拌均匀，近凝固时倒入***栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I-5软膏剂的制备
处方：化合物I-5 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-5，搅拌冷却，即得。
10、化合物I-11与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物I-11 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物I-11、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物I-10气雾剂的制备
处方：化合物I-10 2.5g，Span 20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-10、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
Figure FDA0003236370500000011
2.如权利要求1所述的氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
3.权利要求1或2任一项所述的氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a、中间体II的制备：以靛红为起始原料与不同的卤代烷烃或苄卤反应即得中间体II；
Figure FDA0003236370500000012
b、中间体III的制备：以中间体II为原料与盐酸氨基脲缩合反应即得不同取代的中间体III；
Figure FDA0003236370500000021
c、通式I所示氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐的制备：将不同取代的中间体III溶于乙醇中，与氯乙醛缩合关环反应即可；所述通式I为下述中的任一种：
Figure FDA0003236370500000022
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述反应中使用的溶剂为乙腈，碱为碳酸钾，在80℃下反应8h；
步骤b中，所述缩合反应中使用的溶剂为乙醇，在80℃下回流反应12h；
步骤c中，所述缩合关环反应中使用的溶剂为乙醇，在80℃下回流反应24-36h。
5.权利要求1或2任一项所述的氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌中的至少一种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌或***滑假丝酵母菌中的至少一种。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
8.权利要求1或2任一项所述的氨基噻唑靛红类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述DNA为MRSA菌株DNA。
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