CN107118202A - 脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其制备方法和应用，结构如通式I或II所示，上述化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定的抑制活性，同时与临床药物联用能够大大提高抗菌活性。此外该类化合物杀菌速度快且耐药性发展缓慢，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可用做细菌DNA嵌入剂；并且制备原料商业化程度高、便宜易得，制备路线短、方法简便。

Description

脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物，还涉及脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物的制备方法和应用。
背景技术
甲硝唑是最受欢迎临床高效抗虫药，同时也是对厌氧菌是首选药之一，世界卫生组织(WHO)将甲硝唑列为抗感染的基本药物。其中的硝基基团不仅有利于组织渗透，而且硝基的代谢活化可以诱导生物活性。值得注意的是，尽管甲硝唑在临床上的长期使用，但其耐药性的发生率仍然很低。因此持续的研究致力于开发新型的甲硝唑类衍生物。然而甲硝唑中硝基还原所生成的活性中间体与能够与DNA共价结合并引发副反应。研究发现对硝基进行空间位阻保护能够有效改善代谢和理化性质，同时在一定程度上减少副反应。先前的一些工作已经证实在甲硝唑中引入大的结构片段如喹诺酮、香豆素以及黄连素能够大大提高抗菌活性以及拓宽抗菌谱。但到目前为止，将萘酰亚胺引入到甲硝唑还没有被报道。
萘酰亚胺化合物是一类由环状双酰亚胺和萘环骨架组成的重要含氮芳香杂环化合物。这种特殊的大共轭结构使得萘酰亚胺衍生物能通过不同的非键作用力如氢键、配位键、离子偶极、π-π堆叠、疏水作用及范德华力等与生物体内的活性位点发生相互作用，从而表现出广泛的生物活性。尤其是，萘酰亚胺化合物与脱氧核糖核酸(DNA)或拓扑异构酶(TOP)Ⅱ相互作用广泛用于药物的设计和开发。到目前为止，已经有一些萘酰亚胺的衍生物如氨萘非特和米托萘胺作为抗癌药物进入临床试验。更重要的是，最近的一些研究发现萘酰亚胺在抗微生物领域有着较大的应用，表现出良好的抗细菌和抗真菌活性。因此，研究萘酰亚胺化合物作为抗微生物试剂有很好的发展前景。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供类脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐；目的之二在于提供所述脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供所述脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐制备DNA嵌入剂的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、通式I或II所示的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐，通式I或II结构如下：
式中，Z为CH2、NH或O；m为0或1；R为氢、甲基、羟基、乙烯基、乙炔基、氰基、苯基或取代苯基；
n为0～20的整数。
优选的，式中，Z为CH2、NH或O；m为0或1；R为氢、甲基、羟基、乙烯基、乙炔基或氰基；n为0～11的整数。
更优选的，所述脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物为下述化合物中的任一种：
更优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
a.中间体VII的制备：以4-溴-1,8-萘二酸酐为原料，与氨水反应得到中间体III，然后将中间体Ⅲ在碱性条件与氯丙酮反应得到中间体IV，再将中间体IV溴化得到中间体V，中间体V再与2-甲基-5-硝基咪唑反应得到中间体VI，之后经硼氢化钠还原得到中间体VII；
b.通式I或II所示的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物的制备：以乙二醇单甲醚为溶剂，中间体VII与通式IX或X所示脂环胺化合物回流搅拌反应，制得通式I或II所示的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物；
上述通式IX、X中，Z、m、R和n的定义与权利要求1通式I、II中Z、m、R和n的定义相同。
优选的，制备中间体IV的具体步骤为：将中间体III、氯丙酮和碳酸钾在二甲基甲酰胺溶剂中，100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至18～25℃，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到中间体IV，所述中间体III、氯丙酮和碳酸钾的摩尔比为1：1.5：1；
制备中间体V的具体步骤为：将中间体IV溶解于冰醋酸中，缓慢滴加等摩尔的溴素，40℃条件下搅拌反应30min，之后升温至60℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入亚硫酸氢钠水溶液，沉淀析出，冷却后抽滤、干燥、柱层析分离、干燥得到中间体V；
制备中间体VI的具体步骤为：将2-甲基-5-硝基咪唑和碳酸钾在二甲基甲酰胺溶剂中，60℃搅拌反应1h后，冷却至18～25℃，加入中间体V，升温至40℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至18～25℃，再经抽滤、干燥、柱层析分离、干燥得到化合物VI；其中2-甲基-5-硝基咪唑、碳酸钾与中间体V的摩尔比为15:5:10；
制备中间体VII的具体步骤：将中间体VI和硼氢化钠氨摩尔比为1:1加入乙醇溶剂中，60℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至18～25℃，再经萃取、浓缩、重结晶、干燥得到中间体VII。
3、所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
更优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、烟曲霉菌、热带假丝酵母菌和***滑念珠菌中的任一种或多种。
4、所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
优选的，所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐制备细菌DNA嵌入剂中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，设计合成了一系列结构新颖的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物即通式I、II所示化合物。合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。体外抗微生物活性检测结果显示，本发明合成的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物的抗菌活性优于临床药物克林沙星、诺氟沙星和甲硝唑。进一步研究发现该类化合物与临床药物如氯霉素、克林沙星和诺氟沙星联用能够大大提高抗菌效果，同时具有较快的杀菌速度并且耐药性发展缓慢。因此，本发明合成的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐可以制成各种剂型的单方或复方抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，该类化合物还可以用于制备DNA嵌入剂。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5对鲍曼不动杆菌的杀菌动力学。
图2为脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5对鲍曼不动杆菌的耐药性发展趋势，其中诺氟沙星作为为临床药物对照。
图3为脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5与中性红(NR)分别与鲍曼不动杆菌DNA之间的竞争作用，其中DNA与中性红的浓度分别为4.32×10-4与2×10-5mol/L，化合物I-3的浓度从0至2.25×10-5mol/L。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、中间体III的制备
参考文献“Luo Y L,Kishore B,Kumar K V,Zhou C H,Cai G X.Novelbenzimidazole derived naphthalimide triazoles:synthesis,antimicrobialactivity and interactions with calf thymus DNA.Sci.China Chem.,2015,58,483-494”所述方法以4-溴-1,8-萘二酸酐为原料，与氨水反应制备，得到5.08g中间体III，产率92.0％；棕色固体。
实施例2、中间体IV的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入III(2.76g,10mmol)、氯丙酮(1.39g,15mmol)、碳酸钾(1.38g,10mmol)，以DMF(二甲基甲酰胺，10mL)为溶剂，100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到2.07g化合物IV，产率62.3％。
化合物IV：白色粉末；熔点220–221℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝7.1Hz,NAPH-H,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,NAPH-H,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,NAPH-H,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,NAPH-H,1H),7.85(t,J＝7.9Hz,NAPH-H,1H),5.01(s,NAPH-CH2,2H),2.34(s,-CH3,3H)ppm。
实施例3、中间体V的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体IV(3.32g,10mmol)溶解于(10mL)冰醋酸中,并慢慢滴加(1.59g,10mmol)溴素，40℃控温条件下搅拌反应30min，之后升温至60℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入亚硫酸氢钠水溶液，沉淀析出，冷却后抽滤、干燥、柱层析分离、干燥得到2.16g化合物V，产率52.6％。
化合物V：白色固体；熔点223–225℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.60(dd,J＝6.5,5.6Hz,NAPH-H,2H),8.36(d,J＝7.6Hz,NAPH-H,1H),8.26(d,J＝7.8Hz,NAPH-H,1H),8.04(t,J＝7.9Hz,NAPH-H,1H),5.15(s,NAPH-CH2,2H),4.64(s,-CH2Br,2H)ppm。
实施例4、中间体VI的制备
在100mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(1.91g,15mmol)、碳酸钾(0.69g,5mmol)，以DMF(10mL)为溶剂，控温60℃搅拌反应1h后，冷却至室温，加入中间体V(4.11g,10mmol)，升温至40℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经抽滤、干燥、柱层析分离、干燥得到2.93g化合物VI，产率64.1％。
化合物VI：白色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.60(t,J＝8.1Hz,2H,NAPH-H),8.37(d,J＝7.9Hz,1H,NAPH-H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H,NAPH-H,),8.21(s,1H,Im4-H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H,NAPH-H),5.48(s,2H,Im-CH2),5.15(s,2H,NAPH-CH2),2.27(s,3H,Im-CH3,)ppm。
实施例5、中间体VII的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VI(4.57g,10mmol)和硼氢化钠(0.38g,10mmol)，以乙醇(10mL)做溶剂，控温60℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、重结晶、干燥得到4.00g化合物VII，产率87.1％。
化合物VII：白色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,J＝7.3Hz,1H,NAPH-H),8.52(d,J＝8.5Hz,1H,NAPH-H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H,NAPH-H),8.28(s,1H,Im-4-H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H,NAPH-H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H,NAPH-H),5.55(d,J＝5.3Hz,1H,OH),4.23-4.06(m,4H,NAPH-CH2,Im-CH2),3.98(dd,J＝13.8,8.5Hz,1H,OH-CH),2.38(s,3H,Im-CH3)ppm。
实施例6、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物I-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和吡咯烷(7.11g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.19g化合物I-1，产率48.8％。
化合物I-1：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.75(d,J＝8.3Hz,1H,NAPH-H),8.45(d,J＝6.9Hz,1H,NAPH-H),8.30(s,1H,Im-4-H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H,NAPH-H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H,NAPH-H),5.47(d,J＝5.6Hz,1H,OH),4.14(tdd,J＝30.6,11.9,6.1Hz,4H,NAPH-CH2,Im-CH2),3.95(dd,J＝14.3,8.9Hz,1H,OH-CH),3.77(s,4H,pyrrolidine N-CH2),2.35(s,3H,Im-CH3),2.02(s,4H,pyrrolidine CH2)ppm。
实施例7、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物I-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和哌啶(8.52g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.78g化合物I-2，产率60.0％。
化合物I-2：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.47(d,J＝7.2Hz,1H,NAPH-H),8.40(dd,J＝13.8,8.3Hz,2H,NAPH-H),8.28(s,1H,Im-4-H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),5.49(d,J＝5.3Hz,1H,OH),4.14(m,4H,NAPH-CH2,Im-CH2),3.96(dd,J＝14.7,9.3Hz,1H,OH-CH),3.20(s,4H,piperidine N-CH2),2.36(s,3H,Im-CH3),1.83(s,4H,piperidine CH2),1.67(s,2H,piperidine CH2)ppm。
实施例8、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物I-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和吗啉(8.71g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.08g化合物I-3，产率44.7％。
化合物I-3：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.50(t,J＝7.8Hz,2H,NAPH-H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H,NAPH-H),8.28(s,1H,Im-4-H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H,NAPH-H),5.48(d,J＝5.0Hz,1H,OH),4.15(ddd,J＝36.3,12.3,6.3Hz,4H,NAPH-CH2,Im-CH2),3.99-3.95(m,1H,OH-CH),3.92(s,4H,morpholine O-CH2),3.23(s,4H,morpholine N-CH2),2.36(s,3H,Im-CH3)ppm。
实施例9、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物I-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和哌嗪(8.61g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.29g化合物I-4，产率49.3％。
化合物I-4：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.47(dd,J＝12.5,7.9Hz,2H,NAPH-H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H,NAPH-H),8.28(s,1H,Im-4-H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),5.50(d,J＝5.1Hz,1H,OH),4.15(tdd,J＝18.5,12.2,6.0Hz,4H,NAPH-CH2,Im-CH2),3.96(dd,J＝14.7,9.4Hz,1H,OH-CH),3.15(s,4H,piperazine N-CH2),3.01(s,4H,piperazine N-CH2),2.36(s,3H,Im-CH3),1.23(s,1H,NH)ppm。
实施例10、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为CH3，n为1)(11.42g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.07g化合物II-1，产率42.0％。
化合物II-1：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.58(d,J＝7.2Hz,1H,NAPH-H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H,NAPH-H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H,NAPH-H),7.88(s,1H,Im-4-H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H,NAPH-H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H,NAPH-H),4.46(dd,J＝13.9,3.4Hz,1H,NAPH-CH2),4.39(dd,J＝13.8,6.2Hz,1H,NAPH-CH2),4.31(m,1H,Im-CH2),4.16(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H,Im-CH2),3.97(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H,OH-CH),3.36(s,4H,piperazine N-CH2),2.78(s,4H,piperazine N-CH2),2.40(m,2H,-NCH2),1.01(t,J＝5.9Hz,3H,-CH2CH3)ppm。
实施例11、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为CH3，n为3)(14.22g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.50g化合物II-2，产率48.0％。
化合物II-2：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.59(d,J＝7.0Hz,1H,NAPH-H),8.52(d,J＝7.9Hz,1H,NAPH-H),8.45(d,J＝7.4Hz,1H,NAPH-H),7.88(s,1H,Im-4-H),7.72(t,J＝7.2Hz,1H,NAPH-H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),4.46(t J＝19.7Hz,1H,NAPH-CH2),4.38(d,J＝10.4Hz,1H,NAPH-CH2),4.30(m,1H,Im-CH2),4.16(d,J＝14.4Hz,1H,Im-CH2),3.98(m,2H,OH-CH,OH-CH),3.35(s,4H,piperazine N-CH2),2.79(s,4H,piperazine N-CH2),2.51(m,2H,-NCH2),2.46(s,3H,Im-CH3),1.43(m,2H,-CH2CH2),1.27(m,2H,-CH2CH2),0.97(t,J＝6.9Hz,3H,-CH2CH3)ppm。
实施例12、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为CH3，n为5)(17.03g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.13g化合物II-3，产率38.8％。
化合物II-3：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.58(d,J＝7.2Hz,1H,NAPH-H),8.50(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H,NAPH-H),7.88(s,1H,Im-4-H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),4.46(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H,NAPH-CH2),4.37(dd,J＝13.8,6.1Hz,1H,NAPH-CH2),4.33-4.27(m,1H,Im-CH2),4.16(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H,Im-CH2),3.98(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H,OH-CH),3.34(s,4H,piperazine N-CH2),2.78(s,4H,piperazine N-CH2),2.52-2.47(m,2H,-NCH2),2.46(s,3H,Im-CH3),1.60-1.52(m,2H,-CH2CH2),1.39-1.28(m,6H,-(CH2)3CH3),0.91(t,J＝5.9Hz,3H,-CH2CH3)ppm。
实施例13、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为CH3，n为7)(19.84g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.04g化合物II-4，产率35.4％。
化合物II-4：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.59(d,J＝7.0Hz,1H,NAPH-H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H,NAPH-H),7.88(s,1H,Im-4-H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H,NAPH-H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),4.48(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H,NAPH-CH2),4.37(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H,NAPH-CH2),4.29(d,J＝0.9Hz,1H,Im-CH2),4.16(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H,Im-CH2),3.97(dd,J＝14.4,8.3Hz,1H,OH-CH),3.91(s,1H,OH-CH),3.37(s,4H,piperazine N-CH2),2.81(s,4H,piperazine N-CH2),2.51(s,2H,-NCH2),2.46(s,3H,Im-CH3),1.31(dd,J＝17.7,11.5Hz,12H,-(CH2)6CH3),0.90(t,J＝6.9Hz,3H,-CH2CH3)ppm。
实施例14、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为CH3，n为9)(22.64g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.12g化合物II-5，产率35.1％。
化合物II-5：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.62(d,J＝7.0Hz,1H,NAPH-H),8.55(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),7.91(s,1H,Im-4-H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H,NAPH-H),4.51(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H,NAPH-CH2),4.40(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H,NAPH-CH2),4.32(s,1H,Im-CH2),4.19(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H,Im-CH2),4.00(dd,J＝14.4,8.3Hz,1H,OH-CH),3.39(s,4H,piperazine N-CH2),2.82(s,4H,piperazine N-CH2),2.53(s,2H,-NCH2),2.49(s,3H,Im-CH3),1.33(m,16H,-(CH2)8CH3),0.91(t,J＝6.9Hz,3H,-CH2CH3)ppm。
实施例15、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-6的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为CH3，n为11)(25.45g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到1.96g化合物II-6，产率31.0％。
化合物II-6：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.60(d,J＝7.2Hz,1H,NAPH-H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H,NAPH-H),8.46(d,J＝8.3Hz,1H,NAPH-H),7.89(s,1H,Im-4-H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),4.48(dd,J＝13.5,4.1Hz,1H,NAPH-CH2),4.37(m,1H,NAPH-CH2),4.29(m,1H,Im-CH2),4.16(dd,J＝14.4,2.7Hz,1H,Im-CH2),3.97(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H,OH-CH),3.35(s,4H,piperazine N-CH2),2.78(s,4H,piperazine N-CH2),2.49(d,J＝7.7Hz,2H,-NCH2),2.46(s,3H,Im-CH3),1.27(s,20H,-(CH2)10CH3),0.87(s,3H,-CH2CH3)ppm。
实施例16、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-7的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为OH，n为2)(13.02g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到1.98g化合物II-7，产率38.9％。
化合物II-7：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.59(d,J＝7.2Hz,1H,NAPH-H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H,NAPH-H),7.88(s,1H,Im-4-H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),4.47(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H,NAPH-CH2),4.38(dd,J＝13.9,6.1Hz,1H,NAPH-CH2),4.30(m,1H,Im-CH2),4.16(dd,J＝14.4,3.0Hz,1H,Im-CH2),3.98(dd,J＝14.5,8.4Hz,1H,OH-CH),3.72(m,2H,-CH2OH),3.35(s,4H,piperazine N-CH2),2.87(s,4H,piperazine N-CH2),2.72(s,2H,-NCH2),2.46(s,3H,Im-CH3)ppm。
实施例17、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-8的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为CH＝CH2，n为1)(12.62g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.36g化合物II-8，产率46.8％。
化合物II-8：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.59(d,J＝7.2Hz,1H,NAPH-H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H,NAPH-H),7.88(s,1H,Im-4-H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),5.80(m,1H,-CH2CH＝CH2),5.18(d,J＝10.3Hz,1H,-CH2CH＝CH2),4.89(d,J＝13.5Hz,1H,-CH2CH＝CH2),4.47(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H,NAPH-CH2),4.38(m,1H,NAPH-CH2),4.30(s,1H,Im-CH2),4.17(d,J＝14.5Hz,1H,Im-CH2),3.97(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H,OH-CH),3.91(s,1H,OH-CH),3.01(s,2H,-NCH2),3.38(s,4H,piperazine N-CH2),2.95(s,4H,piperazine N-CH2),2.46(s,3H,Im-CH3)ppm。
实施例18、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-9的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为C≡CH，n为1)(12.42g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到2.46g化合物II-9，产率49.0％。
化合物II-9：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.59(d,J＝7.2Hz,1H,NAPH-H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),8.46(d,J＝8.3Hz,1H,NAPH-H),7.88(s,1H,Im-4-H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),4.48(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H,NAPH-CH2),4.38(m,1H,NAPH-CH2),4.30(s,1H,Im-CH2),4.17(d,J＝14.5Hz,1H,Im-CH2),3.98(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H,OH-CH),3.94(s,1H,OH-CH),3.49(s,2H,-NCH2),3.38(s,4H,piperazine N-CH2),2.92(s,4H,piperazine N-CH2),2.46(s,3H,Im-CH3),2.36(s,1H,≡CH)ppm。
实施例19、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-10的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(4.59g,10mmol)和通式X所示的哌嗪化合物(R为C≡N，n为1)(12.52g,100mmol)，以乙二醇甲醚(10mL)为溶剂，回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经萃取、浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥得到1.54g化合物II-10，产率30.6％。
化合物II-10：黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3-d):δ8.60(d,J＝7.3Hz,1H,NAPH-H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H,NAPH-H),7.88(s,1H,Im-4-H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H,NAPH-H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H,NAPH-H),4.47(dd,J＝13.9,3.8Hz,1H,NAPH-CH2),4.38(dd,J＝13.9,6.1Hz,1H,NAPH-CH2),4.31(s,1H,Im-CH2),4.17(dd,J＝14.4,2.9Hz,1H,Im-CH2),3.98(dd,J＝14.5,8.3Hz,1H,OH-CH),3.92(s,1H,OH-CH),3.69(s,2H,-NCH2),3.37(s,4H,piperazine N-CH2),2.95(s,4H,piperazine N-CH2),2.47(s,3H,Im-CH3)ppm。
实施例20、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物的体外抗微生物活性实验
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee forClinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检测脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物I、II、VI和VII对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆、白色念珠菌、烟曲霉菌、热带假丝酵母菌和***滑念珠菌的最低抑菌浓度(MIC)。将待测化合物用少量二甲亚砜溶解后，加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用细菌培养液稀释至1024μg/mL，37℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC。结果见表1和表2。
表1脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物的体外抗细菌活性(MIC，μmol/mL)
从表1可以看出，本发明合成的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物I-1～I-4、II-1～II-10对所测细菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物对某些细菌的抑制活性与参考药物相当或强于参考药物。尤其是化合物II-5对耐药菌鲍曼不动杆菌的最低抑制浓度低至0.013μmol/mL。
表2脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物的体外抗真菌活性(MIC，μmol/mL)
从表2可以看出，几乎所有的化合物对所测真菌都表现出一定的抑制活性。大多数化合物对烟曲霉菌、热带假丝酵母菌和***滑念珠菌的抑制活性与参考药物氟康唑相当或优于氟康唑。其中化合物II-9对***滑念珠菌的抑制活性达到0.008μmol/mL。
实施例21、联合用药试验
近年来鲍曼不动杆菌感染日益增多，并呈现多重耐药甚至是泛耐药趋势。药物联用是目前用于临床治疗鲍曼不动杆菌感染较好的手段之一。根据所测的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5以及参考药物氯霉素、诺氟沙星和克林沙星对所测的耐药性鲍曼不动杆菌的MIC值，依据NCCLS规定的抗微生物活性测试标准，采用棋盘法(化合物II-5与参考药物浓度为单独用药时MIC的1/32、1/16、1/8、1/4、1/2、1、2和4倍)测定脂环胺萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5以及参考药物氯霉素、诺氟沙星和克林沙星联用时对耐药性鲍曼不动杆菌的抑制能力。联合抑菌效果用FIC指数来考核。测试结果见表3
表3脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5联合用药效果
表3结果表明脂环胺萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5与临床药物氯霉素、诺氟沙星和克林沙星联用后对鲍曼不动杆菌的抗菌活性显著提高。
实施例22、杀菌动力学试验
本发明合成的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5能够有效地快速杀死耐药性鲍曼不动杆菌，杀菌动力学实验结果见图1。
实施例23、耐药性试验
本发明合成的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5对鲍曼不动杆菌表现出较低耐药性，而临床药物诺氟沙星极易对所测细菌产生耐药性，实验结果见图2。
实施例24、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明合成的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物具有较好的抗细菌和抗真菌活性，可以制成抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用。所述抗细菌和/或抗真菌药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物或其药学上可接受的盐与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、片剂I的制备
处方：化合物II-5 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-5与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、片剂II的制备
处方：化合物II-6 10g，乳糖80g，微晶纤维素5.0g，硬脂酸镁5.0g，共制成200片。
制法：将化合物II-6与乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；每片重0.5g，活性成分含量为50mg。
3、胶囊剂的制备
处方：化合物II-4 10g，乳糖188g，硬脂酸镁2.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000粒。
制法：将化合物II-4、乳糖和硬脂酸镁混合均匀，过筛，装入空胶囊中，即得；每粒胶囊内容物重200mg，活性成份含量为10mg。
4、颗粒剂的制备
处方：化合物II-7 126g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物II-7、糊精和蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
5、注射剂的制备
处方：化合物I-4 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-4，加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
6、粉针剂的制备
制法：将化合物II-5的无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
7、滴眼剂的制备
处方：化合物II-1 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：将化合物II-1和氯化钠加至600mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加入苯乙醇，再加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
8、搽剂的制备
处方：化合物II-3 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用；称取化合物II-3，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
9、栓剂的制备
处方：化合物II-2 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制成100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化，呈糊状时加入化合物II-2，搅拌均匀，近凝固时倒入***栓模具中，冷却凝固，即得。
10、软膏剂的制备
处方：化合物II-6 0.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘酯2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加热完全融化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加至甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物II-6，搅拌冷却，即得。
实施例25、脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物作为DNA嵌入剂
本发明合成的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物II-5能够有效地嵌入鲍曼不动杆菌DNA，利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红检测其嵌入效果见图3。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.通式I或II所示的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐，其特征在于，通式I或II结构如下：
式中，
Z为CH2、NH或O；
m为0或1；
R为氢、甲基、羟基、乙烯基、乙炔基、氰基、苯基或取代苯基；
n为0～20的整数。
2.如权利要求1所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐，其特征在于，式中，
Z为CH2、NH或O；
m为0或1；
R为氢、甲基、羟基、乙烯基、乙炔基或氰基；
n为0～11的整数。
3.如权利要求2所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐，其特征在于，
所述脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求3所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1至4任一项所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.中间体VII的制备：以4-溴-1,8-萘二酸酐为原料，与氨水反应得到中间体III，然后将中间体Ⅲ在碱性条件与氯丙酮反应得到中间体IV，再将中间体IV溴化得到中间体V，中间体V再与2-甲基-5-硝基咪唑反应得到中间体VI，之后经硼氢化钠还原得到中间体VII；
b.通式I或II所示的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物的制备：以乙二醇单甲醚为溶剂，中间体VII与通式IX或X所示脂环胺化合物回流搅拌反应，制得通式I或II所示的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物；
上述通式IX、X中，Z、m、R和n的定义与权利要求1通式I、II中Z、m、R和n的定义相同。
6.根据权利要求5所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：
制备中间体IV的具体步骤为：将中间体III、氯丙酮和碳酸钾在二甲基甲酰胺溶剂中，100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至18～25℃，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到中间体IV，所述中间体III、氯丙酮和碳酸钾的摩尔比为1：1.5：1；
制备中间体V的具体步骤为：将中间体IV溶解于冰醋酸中，缓慢滴加等摩尔的溴素，40℃条件下搅拌反应30min，之后升温至60℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入亚硫酸氢钠水溶液，沉淀析出，冷却后抽滤、干燥、柱层析分离、干燥得到中间体V；
制备中间体VI的具体步骤为：将2-甲基-5-硝基咪唑和碳酸钾在二甲基甲酰胺溶剂中，60℃搅拌反应1h后，冷却至18～25℃，加入中间体V，升温至40℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至18～25℃，再经抽滤、干燥、柱层析分离、干燥得到化合物VI；其中2-甲基-5-硝基咪唑、碳酸钾与中间体V的摩尔比为15:5:10；
制备中间体VII的具体步骤：将中间体VI和硼氢化钠氨摩尔比为1:1加入乙醇溶剂中，60℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至18～25℃，再经萃取、浓缩、重结晶、干燥得到中间体VII。
7.权利要求1～4任一项所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述细菌为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、烟曲霉菌、热带假丝酵母菌和***滑念珠菌中的任一种或多种。
9.权利要求1～4任一项所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其可药用盐制备细菌DNA嵌入剂中的应用。
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