CN110981930B - 一种替勃龙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种替勃龙的合成方法，具体包括以下步骤：1)炔化反应：酸性脱羧物(I)甲苯溶液，通入乙炔气至原料反应得炔诺酮(II)；2)酰化反应，步骤1)得到的炔诺酮(II)加入醋酐和缚酸剂，控制室温滴加乙酰氯，搅拌反应6小时至原料反应完全，得酰化物(III)；3)上脱溴反应，酰化物反应得4,6‑二烯醋酸炔诺酮(V)；4)甲基化反应，4,6‑二烯醋酸炔诺酮(V)，加入醚类溶剂，降温至‑10～30℃，滴加甲基化试剂，控制温度0～5℃搅拌反应至原料反应完全得7α‑甲基醋酸炔诺酮(VI)；5)转位反应，7α‑甲基醋酸炔诺酮(VI)反应得转位物(VII)湿品；6)水解反应，转位物(VII)反应得替勃龙。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾体化合物的合成方法。
背景技术
替勃龙(tibolone)是一种组织选择性***活性调节剂(STEARs)，为一种人工合成的类固醇激素。临床主要应用于围绝经期和绝经后妇女缓解血管舒缩症状、改善泌尿生殖道萎缩症状、预防骨质丢失及降低骨折的发生率以及提高生命相关质量等方面。1967年文献介绍了从去氢表雄酮为原料经过11步反应得到替勃龙，总收率8.9％；1986年N.P.vanVliet等报道了第二种合成方法，用醋酸去氢表雄酮经过16步合成替勃龙，总收率5.47％；2004年，世界专利WO2004031204报道了第三种方法，用诺龙经过8步合成替勃龙，收率18.04％；WO2004078774报道了第四种方法，同样适用诺龙经过8步合成替勃龙，收率21.5％。
以上集中替勃龙合成方法中，第一第二种方法收率较低，且都有超低温反应，不利于大生产运行。方法三四步骤相同，收率也相对较高，但是原料价格偏贵，导致整体经济效益降低,因此在现有方法基础上提供一种替勃龙合成方法，进一步减少反应步骤，提高反应的总合成收率，降低生产成本，成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有技术中问题，本发明提供的技术方案为
一种替勃龙的合成方法，其特征是所述方法的合成路线如式：
所示的合成方法具体包括以下步骤：
1)炔化反应：
甲苯，氢氧化钾，叔丁醇常压回流脱水2小时，降温至10～40℃，加入酸性脱羧物(I)甲苯溶液，通入乙炔气至原料反应完全停止通气，加入水淬灭洗涤，静置分层，有机相减压浓缩至无馏出液，再加入乙醇，搅拌降温后过滤、出料、干燥得炔诺酮(II)；
2)酰化反应
步骤1)得到的炔诺酮(II)加入醋酐和缚酸剂，控制室温滴加乙酰氯，搅拌反应6小时至原料反应完全，水析，离心，干燥，得酰化物(III)，所述缚酸剂为吡啶，三乙胺，DMAP中的一种；
3)上脱溴反应
酰化物加入极性非质子溶剂，降温至0℃，缓慢滴加NBS和DMF混合液，滴加结束，控制温度-10～20℃搅拌反应至原料反应完全，加入亚硫酸氢钠搅拌30分钟完成上溴反应；再向反应体系内加入碳酸锂，溴化锂，升温至70～75℃，搅拌反应至脱溴反应完全，降温至室温，加入醋酸水溶液，搅拌水析，离心，干燥，得4,6-二烯醋酸炔诺酮(V)，极性非质子溶剂选自DMF或DMSO；
4)甲基化反应
4,6-二烯醋酸炔诺酮(V)，加入醚类溶剂，降温至-10～30℃，滴加甲基化试剂，控制温度0～5℃搅拌反应至原料反应完全，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭，静置分层，有机相再用10％氯化铵水溶液洗涤一次，收集有机相减压浓缩至无馏出液，加入乙酸乙酯搅拌降温后过滤，出料，干燥，得7α-甲基醋酸炔诺酮(VI)；
5)转位反应
甲醇降温至-15～10℃，缓慢滴加乙酰氯，滴加结束，分次加入7α-甲基醋酸炔诺酮(VI)，控温-10～30℃搅拌反应至原料反应完全，加入三乙胺淬灭，减压浓缩，离心，水洗，得转位物(VII)湿品；
6)水解反应
转位物(VII)湿品加入丙酮，降温至0℃，加入0-5℃的酸，搅拌反应至原料反应完全，水析至碱性水溶液中，减压浓缩，离心，干燥，得替勃龙，所述酸为硫酸，盐酸，醋酸，草酸中的一种，浓度10％～100％，碱性水溶液为碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钾溶液中的一种，浓度为2％～20％。
一种替勃龙的合成方法，进一步的，所述的炔化反应温度为30℃，所涉及到原料质量比为甲苯：酸性脱羧物(I)：氢氧化钾：叔丁醇＝5～15:1:0.15～1.0:0.2～0.5。
一种替勃龙的合成方法，进一步的，所述的酰化反应中缚酸剂优选吡啶，所涉及到原料质量比为乙酰氯：炔诺酮(II)：醋酐：吡啶＝1.2～3.0：1:2.0～10.0:0.5～1.5。
一种替勃龙的合成方法，进一步的，所述的上脱溴反应中极性非质子溶剂选自DMF，反应温度为0℃～5℃，所涉及到原料质量比为DMF：炔诺酮(II)：NBS：碳酸锂：溴化锂＝2.0～10.0：1:0.5～2.0:0.5～1.5:0.4～1.5。
一种替勃龙的合成方法，进一步的，所述的甲基化反应温度优选0℃～-5℃，甲基化试剂优选甲基氯化镁，所述甲基氯化镁试剂中甲基氯化镁的含量为1.5M，所述醚类溶剂优选二乙氧基甲烷，所涉及到原料质量比为二乙氧基甲烷：4,6-二烯醋酸炔诺酮：甲基氯化镁＝2～10：1：1.5～5.0。
一种替勃龙的合成方法，进一步的，所述的转位反应所涉及到原料质量比位甲醇：7α-甲基醋酸炔诺酮(VI)：乙酰氯＝5.0～20.0：1：0.6～1.5。
一种替勃龙的合成方法，进一步的所述酸为浓度10％～15％的硫酸，所述的水解反应所涉及到原料质量比，丙酮：转位物(VII)：硫酸＝5.0～20.0：1：0.2～1.0。
一种替勃龙的合成方法，进一步的，所涉及到的减压浓缩时的工作压力为10KPa～40KPa。
本发明提供的替勃龙合成方法，与现有技术相比，采用起始原料酸性脱羧物(I)为工业上合成诺龙的前体化合物，降低了原料成本，并且在后续反应步骤做了调整，将17-位炔化反应提前，作为17-位的保护基团，减少了后续反应时对它的保护，整体减少了反应步骤，操作更简单，反应毒性更小，没有超低温反应，能源更省，总的质量收率40～44％，摩尔收率提高到35.08％～38.59％，大幅度降低了原料成本。同时反应结束后处理的改变，操作更简便，部分步骤可以减少干燥环节，进一步节省了人工和能源成本。
具体实施方式
实施例1一种替勃龙的合成方法，所述合成路线如下式
1)炔化反应：
800kg甲苯，20kg氢氧化钾，40kg叔丁醇常压回流脱水2小时，降温至30℃，加入100kg酸性脱羧物(I)溶解于200kg甲苯形成的溶液，搅拌10分钟。通入乙炔气，通气6小时后开始检测TLC，TLC分析原料反应完全，停止通气，加入200kg水淬灭洗涤，分层。减压浓缩，加入100kg乙醇，出料，干燥，得炔诺酮(II)100kg，质量收率100％，检测HPLC≥99％，单一杂质≤0.5％。
2)酰化反应
步骤1)得到的100kg炔诺酮(II)加入200kg醋酐，100kg吡啶，控制室温滴加120kg乙酰氯，搅拌反应6小时，TLC分析原料反应完全，加入1000kg水析，离心，干燥，得酰化物(III)110kg，质量收率110％，检测HPLC≥98％，单一杂质≤1.0％。
3)上脱溴反应
步骤2)得到的110kg酰化物加入300kgDMF，降温至0℃，缓慢滴加77kgNBS和100kgDMF混合液，滴加结束，控制温度0～5℃搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，加入30kg亚硫酸氢钠搅拌30分钟。加入77kg碳酸锂，33kg溴化锂，升温至70～75℃，搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，降温至室温，加入300kg50％醋酸水溶液，在加入500kg水，搅拌水析，离心，干燥，得4,6-二烯醋酸炔诺酮(V)88kg，质量收率80％，检测HPLC≥98％，单一杂质≤1.0％。
4)甲基化反应
步骤3)得到的80kg 4,6-二烯醋酸炔诺酮(V)，加入320kg二乙氧基甲烷，降温至0℃，滴加320kg甲基氯化镁溶液(1.5M，二乙氧基甲烷)，控制温度0～5℃搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，缓慢加入200kg饱和氯化铵水溶液淬灭，分层，再用100kg10％氯化铵水溶液洗涤一次，减压浓缩，加入80kg乙酸乙酯，出料，干燥，得7α-甲基醋酸炔诺酮(VI)56kg，质量收率70％，检测HPLC≥98％，单一杂质≤1.0％。
5)转位反应
步骤3)得到的550kg甲醇降温至-10℃，缓慢滴加44kg乙酰氯，滴加结束，分5次加入步骤4)得到的7α-甲基醋酸炔诺酮(VI)55kg，控温0～5℃搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，加入44kg三乙胺淬灭，减压浓缩，离心，200kg水洗，得转位物(VII)湿品60kg。
6)水解反应
步骤5)得到的60kg转位物(VII)湿品加入600kg丙酮，降温至0℃，加入降温至0～5℃的14kg硫酸和100kg配成的水溶液，搅拌反应1小时，TLC分析原料反应完全，水析至28kg碳酸钠和400kg水配成水溶液中，减压浓缩，离心，干燥，得替勃龙粗品40kg，质量收率(以7α-甲基醋酸炔诺酮为原料计算)72.7％，检测HPLC≥95％，单一杂质≤2.0％。
7)精制
40kg替勃龙粗品，加入800kg乙酸乙酯，0.5kg吡啶，4kg活性炭，回流2小时，过滤，减压浓缩至小体积，降温至0～5℃，离心，干燥，得替勃龙成品36kg，质量收率90％，检测HPLC≥99％，单一杂质≤0.5％。
Claims (1)
1.一种替勃龙的合成方法，其特征是所述方法的合成路线如式：
所示的合成方法具体包括以下步骤：
1)炔化反应：
800kg甲苯，20kg氢氧化钾，40kg叔丁醇常压回流脱水2小时，降温至30℃，加入100kg酸性脱羧物(I)溶解于200kg甲苯形成的溶液，搅拌10分钟，通入乙炔气，通气6小时后开始检测TLC，TLC分析原料反应完全，停止通气，加入200kg水淬灭洗涤，分层，减压浓缩，加入100kg乙醇，出料，干燥，得炔诺酮(II)，
2)酰化反应
步骤1)得到的100kg炔诺酮(II)加入200kg醋酐，100kg吡啶，控制室温滴加120kg乙酰氯，搅拌反应6小时，TLC分析原料反应完全，加入1000kg水析，离心，干燥，得酰化物(III)；
3)上脱溴反应
步骤2)得到的110kg酰化物加入300kgDMF，降温至0℃，缓慢滴加77kgNBS和100kgDMF混合液，滴加结束，控制温度0～5℃搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，加入30kg亚硫酸氢钠搅拌30分钟，加入77kg碳酸锂，33kg溴化锂，升温至70～75℃，搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，降温至室温，加入300kg50％醋酸水溶液，再加入500kg水，搅拌水析，离心，干燥，得4,6-二烯醋酸炔诺酮(V)；
4)甲基化反应
步骤3)得到的80kg 4,6-二烯醋酸炔诺酮(V)，加入320kg二乙氧基甲烷，降温至0℃，滴加320kg浓度为1.5M的甲基氯化镁的二乙氧基甲烷溶液，控制温度0～5℃搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，缓慢加入200kg饱和氯化铵水溶液淬灭，分层，再用100kg10％氯化铵水溶液洗涤一次，减压浓缩，加入80kg乙酸乙酯，出料，干燥，得7α-甲基醋酸炔诺酮(VI)；
5)转位反应
550kg甲醇降温至-10℃，缓慢滴加44kg乙酰氯，滴加结束，分5次加入步骤4)得到的7α-甲基醋酸炔诺酮(VI)55kg，控温0～5℃搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，加入44kg三乙胺淬灭，减压浓缩，离心，200kg水洗，得转位物(VII)湿品；
6)水解反应
步骤5)得到的60kg转位物(VII)湿品加入600kg丙酮，降温至0℃，加入降温至0～5℃的14kg硫酸和100kg配成的水溶液，搅拌反应1小时，TLC分析原料反应完全，水析至28kg碳酸钠和400kg水配成水溶液中，减压浓缩，离心，干燥，得替勃龙。
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