CN105330607B - 一种高纯度1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 - Google Patents

一种高纯度1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高纯度1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法，包括以下步骤：步骤1、以苯并三氮唑为原料，高锰酸钾为氧化剂，水为溶剂，在碱性条件下，通过氧化开环反应、提纯烘干得到高纯度1H‑1,2,3‑三氮唑‑4,5‑二羧酸；步骤2、步骤1中得到的1H‑1,2,3‑三氮唑‑4,5‑二羧酸在N,N‑二甲基甲酰胺溶剂中和催化剂作用下进行脱羧反应，通过提纯得到目标产物高纯度1H‑1,2,3‑三氮唑，其中，催化剂为喹啉、吡啶或二者的混合物。本发明在步骤2中用吡啶或喹啉做催化剂代替传统的用铜粉或铜的氧化物做催化剂，反应选择性好、收率高、产品纯度高、且稳定性更好。

Description

一种高纯度1H-1,2,3-三氮唑的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工制备技术领域，具体涉及一种高纯度1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。
背景技术
1H-1,2,3-三氮唑是β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的重要中间体，也可用于其它药物的合成，另外高纯度的1H-1,2,3-三氮唑也被用于电子产品的清洗剂上。
目前，已知1H-1,2,3-三氮唑的合成方法主要有四种：
(1)如JP0641092以2,2-二氯乙醛和盐酸胲反应生成的乙二醛，单肟腙或肟酰腙为中间体合成；
(2)如JP05140121用对甲苯磺酰肼与2,2-二氯乙醛反应生成的磺酰腙或酰腙为中间体合成；
(3)如Catino A.1.2.3-Triazole[J].Ann.chim(Rome)1968 58 1507-1509.直接从叠氮酸与炔或者烯反应制备；
(4)如J.Berdt chem.Scand 1959 13(5)888-891与华西药学杂志200116(4)：273-275，通过1,2,3-三氮唑-4-羧酸或1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸高温脱羧制备。以上这些合成路线都间接或直接以叠氮化物为原料，该类化合物不但有剧毒，更有强烈的***性，因而工艺操作危险、且难以控制，最终产品纯度不高，而且废水量大，因而很难实现工业化大生产。
专利号为200710069580.X的发明专利具体公开了一种高纯度1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，以苯并三氮唑和高锰酸钾为原料，通过氧化开环，再经过酸化，得到1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸粗品，该粗品精制后在催化剂铜粉或铜的氧化物的作用下，于100℃～180℃下真空脱羧，得到1H-1,2,3-三氮唑的粗油。这种制备方法用铜粉或铜的氧化物做催化剂反应选择性差、纯度差，因而产品稳定性也差，且氧化与高温干馏脱羧收率低，大生产能耗高，产能小，因而生产本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种高纯度1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，用吡啶或喹啉做催化剂代替传统的用铜粉或铜的氧化物做催化剂，做脱羧反应时，反应选择性好、收率高、产品纯度高、且稳定性更好。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：
一种高纯度1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，具体合成路线如下：
1、1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸(b)的制备
2、1H-1,2,3-三氮唑(c)的制备
制备方法的具体步骤为：
步骤1、以苯并三氮唑为原料，高锰酸钾为氧化剂，水为溶剂，在碱性条件下，通过氧化开环反应、提纯烘干得到高纯度1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸；
步骤2、步骤1中得到的1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中和催化剂作用下进行脱羧反应，通过提纯得到目标产物高纯度1H-1,2,3-三氮唑，其中，催化剂为喹啉、吡啶或二者的混合物。
优选地，步骤1中的反应温度为20℃-100℃，反应时间为1.0-5.0h，苯并三氮唑：氢氧化钠或氢氧化钾:高锰酸钾的摩尔比为1：0.5-3：5-10，m(苯并三氮唑):V(H2O)＝1:15-40。
优选地，步骤1中采用以下方法提纯：反应完毕后，过滤除去二氧化锰，其溶液用30-50％双氧水褪色，除去残留二氧化锰，冷却；再用浓盐酸或浓硫酸调节pH为1.5-3.0；再冷却到0-10℃结晶2.0h，离心甩干，用少量水洗。
优选地，步骤1中的烘干为在60-80℃温度范围内采用真空干燥或鼓风干燥。
优选地，步骤2的反应温度为100℃-165℃，反应时间2.0-8.0h，化合物(1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸):催化剂的摩尔比＝1：0.01-0.1，m(1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸)：V(N,N-二甲基甲酰胺)＝1:5-30。
优选地，步骤2中采用以下方法提纯：反应完毕后冷却过滤，先通过短精馏柱子，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，再减压回收粗产物，最后将粗产物通过精馏柱得到高纯度1H-1,2,3-三氮唑。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、苯并三氮唑，即BTA，廉价易得，特别是在碱性条件下氧化反应完毕，过滤完毕除二氧化锰(二氧化锰含量≥99％，可用于其它反应氧化)，滤液用20～30％双氧水褪色，产物化合物1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸不需要精制以及脱色，产品颜色很白，纯度很高，更特别的是在碱性条件下氧化反应收率很高；
2、第一步反应中，之前滤液需要减压浓缩大量的水，能耗很高，而我们利用在碱性条件下氧化反应，让产物1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸不需要浓缩，就能使完全结晶析出，大大降低了生产成本；
3、母液用碱调PH＝6-7，又可以重复使用，因而环保，基本无废水排放，减少了环境污染；
4、第二步反应中用吡啶或喹啉做催化剂代替传统的用铜粉或铜的氧化物做催化剂，反应选择性好、收率高、产品纯度高、且稳定性更好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
化合物(b)1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的制备：
在6000L的不锈钢反应釜中加入水3600L，再加入400公斤的苯并三氮唑，片碱380公斤，升温到40℃，再慢慢加入2800公斤高锰酸钾，约2.0h，控制温度在40-80℃，加毕保温2h，TLC跟踪反应，反应完成后过滤除去二氧化锰，其溶液用30-50％双氧水褪色，除去残留二氧化锰，滤液再冷却到35℃，用浓盐酸调PH 2.5，再冷却到5℃结晶2.0h，离心甩干，用少量水洗涤滤饼，在70℃真空干燥5.0h，得料506.6公斤，HPLC 99.5％，摩尔收率为96.0％。
化合物(c)1H-1,2,3-三氮唑的制备：
在5000L搪玻璃的反应釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺3800L，化合物(b)300公斤搅拌，再滴加1L吡啶，升温到120℃，反应4.0h，HPLC跟踪反应完毕后冷却到室温，过滤，滤液通过短精馏柱子，短精馏柱子长3m，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残液再减压收集化合物(c)的粗品，将化合物(c)粗品通过精馏柱减压收集无色透明的馏份，得到化合物(c)成品131.4公斤，产品纯度99.6％(GC)，水份0.2％，摩尔收率95.2％。
实施例2：
化合物(b)1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的制备：
在6000L不锈钢反应釜中加入实施例1的母液，用30％碱液调节PH在6-7，再加入400公斤苯并三氮唑，300公斤氢氧化钾，升温到45℃，再慢慢加入2800公斤高锰酸钾，约3.0-4.0h，控温在40～80℃，加毕保温4h，TLC跟踪反应完毕，过滤除去二氧化锰，其溶液用30-50％双氧水褪色，除去残留二氧化锰，滤液再冷却到30℃，用40％硫酸调节PH 1.5，再冷却到0℃结晶2.0h，过滤，少量水洗涤滤饼，在80℃鼓风干燥4.0h，得料509.3.公斤，HPLC99.2％，摩尔收率为96.2％。
化合物(c)1H-1,2,3-三氮唑的制备：
在5000L搪玻璃的反应釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺3800L，化合物(b)300公斤搅拌，再滴加2L喹啉，升温到120℃，反应4.0h，HPLC跟踪反应完毕后冷却到室温，过滤，滤液通过短精馏柱子，短精馏柱子长3m，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残液再减压收集化合物(c)的粗品，将化合物(c)粗品通过精馏柱减压收集无色透明的馏份，得到化合物(c)成品131.4公斤，产品纯度99.6％(GC)，水份0.2％，摩尔收率95.2％。
本发明制备方法简化了工艺操作步骤，缩短了反应周期，大大了降低生产成本，减少了环境污染，提高了产品质量以及产品的稳定性。
以上对本发明做了详尽的描述，实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1、以苯并三氮唑为原料，高锰酸钾为氧化剂，水为溶剂，在碱性条件下，通过氧化开环反应、提纯烘干得到1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸；
步骤2、步骤1中得到的1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中和催化剂作用下进行脱羧反应，通过提纯得到目标产物1H-1,2,3-三氮唑，其中，所述催化剂为喹啉、吡啶或二者的混合物。
2.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1、以苯并三氮唑为原料，高锰酸钾为氧化剂，水为溶剂，在氢氧化钠或氢氧化钾存在下，通过氧化开环反应、提纯烘干得到1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，所述步骤1中的反应温度为20℃-100℃，反应时间为1.0-5.0h，苯并三氮唑：氢氧化钠或氢氧化钾:高锰酸钾的摩尔比为1：0.5-3：5-10，m(苯并三氮唑)：V(H2O)＝1:15-40。
3.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1中采用以下方法提纯：反应完毕后，过滤除去二氧化锰，其溶液用30-50％双氧水褪色，除去残留二氧化锰，冷却；再用浓盐酸或浓硫酸调节pH为1.5-3.0；再冷却到0-10℃结晶2.0h，离心甩干，用少量水洗。
4.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的烘干为在60-80℃温度范围内采用真空干燥或鼓风干燥。
5.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤2的反应温度为100℃-165℃，反应时间2.0-8.0h，化合物1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.1，m(1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸)：V(N,N-二甲基甲酰胺)＝1:5-30。
6.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤2中采用以下方法提纯：反应完毕后冷却过滤，先通过短精馏柱子，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，再减压回收粗产物，最后将粗产物通过精馏柱得到1H-1,2,3-三氮唑。
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