CN1109054A - 噁唑烷-2-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的噁唑烷-2-酮衍生物以及 式I的碱性化合物与酸形成的可药用盐。式I中R、X、Y1和Y2的定义详见说明书。这些新的化合物及其可药用的盐可用于预防或控制抑郁症、恐慌症和焦虑症、认知错乱及神经变性疾病如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病。

Description

本发明涉及噁唑烷酮衍生物。具体地说，本发明涉及通式Ⅰ的噁唑烷-2-酮衍生物以及式Ⅰ的碱性化合物与酸形成的可药用盐：
Figure 94112939X_IMG8
其中
R表示氢或低级烷基;
X表示环烯基;双环〔2.2.1〕庚-2-基，可被苯基-2-氧代-5-甲氧基甲基-噁唑烷基选择性地取代;双环〔2.2.1〕-庚-5-烯-2-基;金刚烷基;或被以下基团选择性地单取代或多取代的环烷基或哌啶基，取代基包括卤素、氨基、低级烷基、次氮基、氧基、羟亚氨基、亚乙基二氧基;
-OR1，其中R1表示-CH（C6H5）2、-（CH2）nC6H5、低级烷基、氢、（CH2）nNHCOCH3、-（CH2）nNH2、-（CH2）nCN、-（CH2）nSCH3、-（CH2）nSO2CH3、-CO-低级烷基、-COC6H5，R1可被噁唑烷基选择性地取代;或
＝CR2R3，其中R2表示氢或低级烷基;R3表示氢、次氮基、低级烷基、苯基或COO-低级烷基;或
-（CH2）nR4，其中R4表示次氮基、氨基、-NHCOCH3、-COC6H5Hal，苯基或羟基;或
-COR5，其中R5表示低级烷基、-CH＝CH-C6H5、-C6H5CF3、-O-C（CH3）3或-O-低级烷基;或
-MR6R7，其中R6表示氢或-COCH3;R7表示-COCH3、苄基或-（CH2）nNHCOC6H4Hal;
n表示1-3;
Y1表示-CH＝或-N＝;和
Y2表示-CH＝、-C（OH）＝、-C（NH2）＝、-C（Hal）＝或-N＝。
这些化合物和盐是新的，具有有价值的药理学特性，即单胺氧化酶（MAO）抑制特性。在此活性基础上式Ⅰ的化合物及其可药用盐被用于治疗抑郁症、恐慌症和焦虑症、认知错乱及神经变性疾病如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病。
本发明的目的是提供通式Ⅰ的化合物及其可药用盐本身和作为药物活性物质，制备这些化合物和盐的方法，含有这些物质的药物及其制备，以及通式Ⅰ的化合物及其可药用盐在控制或预防疾病或增进健康中的应用和通式Ⅰ的化合物及其可药用盐在制备用于控制或预防抑郁症、恐慌症和焦虑证、认知错乱及神经变性疾病如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病的药物中的应用。
用于本说明书中的术语“低级烷基”表示直链或支链饱和烃基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等。
术语“环烷基”表示衍生于优选含有3-7个环碳原子的饱和环烃类的基团，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
术语“离去基团”在本发明的范围内表示已知基团如卤素，优选溴、芳磺酰氧基、烷磺酰氧基等等。
按照本说明书，反应性羰基产生剂可以是，例如，碳酸二乙酯，光气或类似物。
术语“可药用盐”包括无机酸盐和有机酸盐，无机酸和有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等。
式Ⅰ的优选化合物是其中Y表示环己基或取代的环己基，R表示氢或甲基且Y1和Y2表示CH的那些化合物。优选的环己基取代基例如为氧基、羟基、羟亚氨基、甲氧基以及-O-（CH2）2-R8，其中R8表示-CN或-CH2NH2。这些化合物例如为下列化合物：
（RS）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-（4-环己基-苯基）-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（R）-3-（4-环己基-苯基）-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-〔4-（4-氧代环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-〔4-（反-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-〔4-（4-羟基-亚氨基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（R）-3-〔4-反-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-〔4-（反-4-甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（R）-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-〔反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-丙腈;
乙酸（RS）-反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己酯;
（RS）-3-〔4-（顺-和反-4-羟甲基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;和
（RS）-3-〔4-（顺-或反-4-羟基-4-甲基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
此外，还有一些优选的化合物，其中X表示双环〔2.2.1〕庚-2-基或双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基，例如下列化合物：
3-〔1RS，2RS，4SR）-4-双环〔2.2.1〕庚-2-基-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮和
3-〔（1RS，2SR，4RS）-4-双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
同样，其中X表示可被-CH2CN，-COCH＝CH-C6H5，-O（CH2）NH2或-OCH2CN取代的环己基或哌啶基，R表示甲基且Y1和Y2表示CH基团的那些化合物也是优选的，例如下列化合物：
（RS）-〔反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈;
（R）-〔反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈;
（RS）-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-1-（1-桥氧基-3-苯基-2-（E）-丙烯基）-哌啶;
（RS）-3-〔反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙胺;
（R）-〔反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙腈;
（RS）-反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙腈和
（R）-3-〔4-〔反-4-（3-氨基-丙氧基）-环己基〕-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
通式Ⅰ的化合物及其可药用盐可按照本发明如下制备：
a）用反应性羰基产生剂环化式Ⅱ的化合物，如果需要，使之烷基化，
Figure 94112939X_IMG9
其中X，Y1和Y2具有以上给出的意义，或
b）使其中R表示氢的式Ⅰ化合物烷基化，或
c）催化氢化其中R表示苄基的式Ⅰ化合物，或
d）使式Ⅲ的化合物
Figure 94112939X_IMG10
其中X，Y1和Y2具有以上给出的意义且R3表示低级烷基或苄基，
与式Ⅳ的化合物反应
其中R4表示低级烷基或苄基，或
e）用产生取代基X的反应剂处理通式Ⅴ的化合物
Figure 94112939X_IMG12
其中R，Y1和Y2具有以上给出的意义且A表示离去基团，或
f）催化氢化式Ia的化合物
Figure 94112939X_IMG13
其中X'表示（C5-C7）-环烯基，该基团可如在式Ⅰ中对环烷基或哌啶基所述被取代，Y1，Y2和R具有以上意义，
形成相应的饱和环烷基化合物，或
g）水解其中X表示被亚乙基二氧基取代的环烷基的式Ⅰ化合物，或
h）将其中X表示被-O-（CH2）2-CN，＝CH-CN或-CH2CN取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物氢化为氨基化合物，或
i）就其中X表示被氧基取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物而言，
-将其转化为羟亚氨基，或
-将其还原为羟基，或
-用适当被取代的胺将其转化为-NH（CH2）nNHCOC6H4R3基团，其中R3和n具有以上意义，
-将其转化为亚甲基、亚苄基、二甲基亚甲基、亚甲基一次氮基或甲氧羰基亚甲基，或
-将其转化为亚乙基二氧基，或
-用相应的膦酸酯将其转化为＝CH-CN基团，或
j）就其中X表示被羟基取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物而言。
-用乙腈将其转化为-O-（CH2）2CN基团，或
-用相应的烷基、芳基或酰基卤化物使其烷基化或酰化，或
-用适宜的卤化剂将其卤化，或
-使其反应，得到相应的硫烷基化合物，如果需要，随后将这些化合物氧化为亚磺酰或磺酰化合物，或
k）就其中X表示被羟基取代的环烷基的式Ⅰ化合物而言。
-将其脱氢为环烯基基团，或
l）就其中X表示被-O（CH2）n-SOCH3-基团取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物而言。
-将其转化为-O（CH2）nCN-基团，或
m）就其中X表示环烷基残基、哌啶基残基或被保护的哌啶基（不通过氮连接）的式Ⅰ化合物而言，
-用相应的酰化剂使其酰化，或
n）就其中X表示被亚甲基取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物而言，
-将其转化为羟甲基，或
-将其转化为4-羟基-4-甲基，和
o）如果需要，通过酸将式Ⅰ的碱性化合物转化为可药用盐。
按照本发明的方法a），通过用反应性羰基产生处理式Ⅱ的化合物能将其环化为式Ⅰ的化合物。可按照本身已知的方法用碳酸二乙酯方便地进行环化，环化步骤如下：将式Ⅱ的化合物溶于溶剂，例如甲苯中，用碳酸二乙酯进行处理，加入甲醇钠的甲醇溶液之后，在温热的同时将其搅拌数小时。反应条件如温度、时间、溶剂等可随所用的反应性衍生物的性质而改变。
按照本发明的方法b），使羟基烷基化。这种烷基化可按照一般熟知的方法进行。硫酸二甲酯可方便地用作甲基化的烷基化剂。可通过将待烷基化的化合物溶于适宜的溶剂，如甲苯中，用硫酸二甲酯，硫酸氢四丁铵和氢氧化钠溶液处理该溶液并强烈搅拌进行烷基化。反应条件可分别随烷基化剂和待烷基化的化合物而改变。
当R表示苄基时，可进行催化氢化使R＝氢（方法C）。镍、铂或钯可用作催化剂。适于进行催化氢化的溶剂例如为水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、冰醋酸或这些溶剂的混合物。方便的是，将苄基醚溶于甲醇中并用钯催化剂在室温下进行氢化。可按照本身已知的方法，在振荡器或高压釜中进行氢化。
也可以按照本发明的方法d）使式Ⅲ的化合物与式Ⅳ的化合物反应制备式Ⅰ的化合物。方便的是，用式Ⅳ的4-（烷氧基-甲基）-1，3-二氧戊环-2-酮处理式Ⅲ的氨基甲酸烷基酯并在温热的同时搅拌混合物数小时。
方法e）表明了制备式Ⅰ化合物的另一种可能性。在这种情况下，用产生取代基X的反应剂处理式Ⅴ的化合物。当式Ⅴ中的A表示作为离去基团的卤原子，特别是溴或碘时，反应可如下方便地进行：使式Ⅴ的噁唑烷酮在DMF中反应数小时，DMF中加有三苯膦、二氯化双（三苯膦）-钯）-Ⅱ、氯化锂、2，6-二-叔丁基-对-甲苯酚和三丁基-环烯基锡烷，随后按照本身已知的方法进行操作。
式Ⅰ的环烷基衍生物也可以通过催化氢化式Ia的相应环烯基化合物来制备（方法f）。最适宜的是5-7元环体系，可将这些体系氢化为环戊基、环己基或环庚基化合物。可按照本身已知的方法，方便的是用钯催化剂，在室温和常压下进行氢化。
被氧取代的式Ⅰ的环己基衍生物可按照方法g）通过按照本身已知的方法水解其中X表示被亚乙基二氧基取代的环己基的式Ⅰ化合物而得到。方便的是，将其溶于四氢呋喃中，与盐酸一起搅拌数小时并用氢氧化钠溶液处理。
可按照本身已知的方法（方法h）将其中X表示被-O-（CH2）2-CN取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物氢化为氨基化合物。方便的是，在室温下，用相应的式Ⅰ化合物处理氢硼化钠、THF和三氟乙酸的悬浮液并搅拌数小时。随后，按照常用的方法进行操作。
当X表示被乙腈基取代的环烷基或哌啶基时，可在阮内镍存在下，在甲醇氨中进行氢化使之成为氨基-乙基。获得式Ⅰ的氨基化合物的另一种方法包括用Pd-炭氢化被＝CH-CN基团取代的环烷基或哌啶基化合物，随后如上所述转化为氨基化合物。
当式Ⅰ中的X表示被氧取代的环烷基或哌啶基时，这些化合物可用作制备其它式Ⅰ化合物（方法i）的原料。
当X表示，例如，环烷酮时，可将氧基转化为羟亚氨基。这种转化可按照已知的方法如下方便地进行：在搅拌和冷却下将羟胺水溶液加入到相应的式Ⅰ化合物中。在加入碳酸钠水溶液后相应的羟亚氨基化合物以结晶形式析出。
此外，当还原氧基时能够得到式Ⅰ的OH取代的衍生物。这可以于在反应条件下呈惰性的有机溶剂如甲醇、乙醇或类似溶剂中通过配位氢化物如氢硼化钠或氢硼化锂进行。该还原反应可在室温下方便地进行。
被氧取代的式Ⅰ的环烷基或哌啶基衍生物也能与胺类，例如与N-（2-氨乙基）-4-氯苯甲酰胺反应。方便的是，用对甲苯磺酸处理这两种反应物并将其溶解于甲苯/DMF混合物中。随后，在温热下搅拌混合物数小时，冷却后，用氢硼化钠和盐酸处理。
再者，可按照方法i）将其中X表示被氧取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物转化为亚甲基-、亚苄基-、二甲基亚甲基-、亚甲基-次氮基-或甲氧羰基亚甲基取代的环烷基或哌啶基衍生物。
这可如下方例地进行：在氩气下将溴化甲基三苯基鏻/氨化钠混合物或溴化异丙基三苯基鏻/氨化钠混合物或溴化苄基三苯基鏻/氨化钠混合物或溴化甲氧羰基亚甲基三苯基鏻/氨化钠混合物悬浮于THF中并搅拌。将式Ⅰ的相应氧代-环烷基或氧代-哌啶基化合物加入到上面的悬浮液中并在温热下搅拌数小时。按照常用的方法进行操作。如果需要，可随后将亚甲基氢化。
也可以按照方法i）制备其中X表示被亚乙基二氧基取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物。方便的是，在甲苯磺酸一水合物存在下，在甲苯中使式Ⅰ的被相应取代的氧代-环烷基或氧代-哌啶基化合物与1，2-亚乙基二醇反应。在温热下搅拌数小时并进行常规处理后生成目的化合物。
按照方法i）通过使相应的氧代化合物与苄胺和甲苯磺酸方便地反应，随后在室温下用氢硼化钠氢化数小时可将被氧取代的环烷基或哌啶基转化为被氨基取代的环烷基或哌啶基。
也可以按照方法i）通过将钠方便地溶解于乙醇中并用氰甲基膦酸二乙酯的乙醇溶液处理此溶液将氧代-环己基转化为亚环己基-乙腈基。随后，与式Ⅰ相应的氧代-环己基化合物反应，得到目的化合物。
当式Ⅰ中的X表示被羟基取代的环烷基或哌啶基时，这些化合物也可用作制备其它式Ⅰ化合物（方法j）的原料。例如，通过在叔丁醇钾存在下使式Ⅰ的羟基-环烷基或哌啶基衍生物与乙腈反应可制备次氮基取代的化合物。
用这种方法得到的式Ⅰ的次氮基取代的化合物如果需要可通过用干燥氨气处理，溶于甲醇和在阮内镍存在下氢化转化为相应的氨基化合物。
含有羟基的式Ⅰ化合物能够用酰氯化为相应的碳酰氧基化合物。方便的是，将被羟基取代的式Ⅰ的环烷基或哌啶基化合物溶于溶剂，例如二氯甲烷中，用吡啶和酰氯，例如乙酰氯或苯甲酰氯处理此溶液，并在室温下搅拌数小时。按照常用的方法进行操作。
可用相应的烷基卤或酰基卤，例如用甲基碘、苄基溴或氯代二苯基甲烷进行含有羟基的式Ⅰ化合物的烷基化或酰化。这些反应按照本身已知的方法进行。
含有羟基的式Ⅰ化合物的卤化也可按照已知的方法用适宜的卤化剂进行。例如，羟基-环烷基化合物与二乙氨基氟化硫和二氯甲烷的混合物在室温下搅拌后进行反应可得到式Ⅰ的氟代环烷基化合物。
也可以按照方法j）将含有羟基的化合物转化为相应的硫烷基化合物。实现此转化的便利方法是将羟基化合物溶于二甲亚砜中，然后用冰醋酸和乙酸酐处理并在室温下搅拌数小时。此方法及其它方法述于日本化学学会出版的刊物“Chemistry  letters”，第1277-1278页。
如果需要，可在完成上述转化之后氧化硫烷基化合物得到相应的亚硫酰化合物。例如高碘酸钠非常适用作氧化剂。
相应的磺酰化合物可通过氧化硫烷基化合物得到，氯代过苯甲酸便于用作氧化剂。例如二氯甲烷是一种适宜的溶剂。
按照方法k）将其中X表示被羟基取代的环烷基的式Ⅰ化合物脱氢，得到环烯基化合物。实现这种脱氢的便利方法是使羟基化合物与三苯膦和苯甲酸在四氢呋喃中于室温下反应，随后用偶氮二甲酸二乙酯处理。
按照方法l），其中X表示被-O（CH2）n-SO-CH3基团取代的环烷基或哌啶基，通过将相应的亚硫酰化合物溶于溶剂，例如四氢呋喃中，在碘化锌和三甲基甲硅烷基氰化物存在下进行反应可将此基团转化为-O（CH2）nCN基团。此反应在室温下进行数小时。
其中X表示哌啶基或被保护的哌啶基（不通过氮原子连接）或环烷基的式Ⅰ化合物可按照方法m）酰化。此酰化可按照本身已知的方法，用适宜的酰化剂，例如用苄基溴、ω-氯-4-氟丙基苯基酮、三氟甲基苯甲酰氯、乙酸酐或肉桂酰氯方便地进行。二甲基甲酰胺或二氯甲烷是特别适宜的溶剂。
含有亚甲基作为环烷基或哌啶基取代基的式Ⅰ化合物也能作为制备其它的式Ⅰ化合物（方法n）的原料使用。
其中X表示被亚甲基取代的环烷基或哌啶基的相应的式Ⅰ化合物通过溶于溶剂，例如THF中，然后在硫酸二甲酯存在下用氢硼化钠将其硼氢化并用H2O2氧化此中间体可转化为被羟甲基取代的化合物。
式Ⅰ的4-亚甲基取代的环烷基化合物也可转化为相应的4-羟基-4-甲基取代的环烷基或哌啶基衍生物。为此，将乙酸汞溶于THF中并用式Ⅰ的4-亚甲基取代的环烷基化合物处理。在室温下搅拌该混合物，用氢氧化钠溶液处理并与氢硼化钠反应。以常用的方式进行操作。
按照本身已知的方法使相应取代的环烷基-或哌啶基-苯基-乙氧基氨基甲酸酯与苄氧基甲基-1，3-二氧戊环-2-酮反应能够制备其中R表示苄基的式Ⅰ化合物。
按照现有技术中本身已知的方法并考虑到欲转化为盐的化合物的性质能够容易地制备可药用盐。
在方法a）中作为原料使用的式Ⅱ化合物可如下制备：于三乙胺中的4-环己基苯胺或其它适当取代的苯胺和甲磺酸（RS）-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基酯（述于J.med.Chem.27，1176〔1934〕）于大约140℃下在弹管中保持几小时。随后，在除去溶剂之后，将残余物与盐酸一起搅拌，调成碱性并按照常用的方法操作。
另一种可能性包括在大约140℃下使4-环己基苯胺或其它适当取代的苯胺与〔（R）-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇甲苯-4-磺酸酯〕在三乙胺中反应。将该混合物搅拌几小时，随后用HCl处理经过加工的产物，搅拌大约1小时后，用氢氧化钠溶液调成碱性。随后按照已知的常规方法加工该混合物。将该混合物搅拌几小时，随后用HCl处理加工过的产物，在搅拌大约1小时后，用氢氧化钠溶液调成碱性。随后按照已知的常规方法加工该混合物。
在方法d）中作为原料所需的化合物Ⅲ是已知的，能够如下进行制备。
将4-环烷基苯胺或其它适当取代的苯胺溶于溶剂，例如THF和水中，用碳酸氢钠处理并且随后与氯甲酸乙酯反应。反应温度应不超过20℃。
式Ⅳ的化合物是已知的，能够按照文献中已知的方法进行制备。
方法e）所需的化合物Ⅴ可按下述方法方便地制备，其中Y2表示氮：
将吡啶-3-基氨基甲酸乙酯、甲氧基甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和碳酸钾的混合物加热并搅拌几小时。用氧化剂，优选3-氯过苯甲酸处理得到的化合物，将得到的化合物，5-甲氧基甲基-3-（1-羟吡啶-3-基）噁唑烷-2-酮溴化，随后用还原剂，例如三溴化磷转化为式Ⅴ的化合物。然后这种化合物能如所描述的那样与产生取代基Ⅹ的反应剂反应。已经发现含有例如三丁基-甲锡烷基的反应剂是适宜的。这些化合物的制备可按照本身已知的方法进行。
式Ia的取代的环烯基化合物能够通过用产生取代基Ⅹ’的反应剂处理其中A表示离去基团，优选卤素的式Ⅴ化合物加以制备，取代基Ⅹ’表示能够如在式Ⅰ中就环烷基所述的那样被取代的（C5-C7）-环烯基。反应性基团可以是，例如，三甲基甲锡烷基。方便的是，按照本身已知的方法在氩气下，在氯化双（三苯基膦）钯（Ⅱ）存在于THF中的情况下进行反应。
在方法b），c），f），g），h），i），j），k），l），m），n）和o）中作为原料使用的化合物包括在式Ⅰ化合物中，因此能够按照就制备这些化合物所述的方法a），d）和e）得到。
如前所述，式Ⅰ的化合物及其可药用盐具有单胺氧化酶（MAO）抑制活性。在此活性基础上式Ⅰ的化合物及其可药用盐可用于治疗抑郁症、恐慌症和焦虑症、认知错乱和神经变性疾病。这类疾病的病例有帕金森氏年龄相关性记忆力减退、原发性和继发性退化性痴呆，例如阿耳茨海默型痴呆或多发性梗塞所引起的痴呆和脑血管疾病及脑损伤后遗症。
本发明化合物的MAO抑制活性可用标准方法来确定。
在下文所述的体内试验中研究了待测试的制剂，该体内试验基于R.J.Wurtmann和J.A.Axelrod的方法〔Biochem.Pharmac.12，1439-41（1963）〕。
将离体的鼠脑在0.1摩尔的磷酸钾缓冲液（pH7.4）中以1∶9（重量/体积）的比例均化，此均浆用同样的缓冲液以1∶4（体积/体积）的比例稀释并贮存于-20℃下。用具有下列组成的混合物进行保温：
-100μl的1M磷酸盐缓冲液（pH7.4）;
-100μl的待测物在水中或在含水二甲亚砜中的加溶物;
-50μl的鼠脑均浆;并且作为底物
-50μl的14C标记的5-羟色胺（5-HT）或14C-苯乙胺（PEA），在每一情形下均为100，000次衰变/分钟，相应于终浓度分别为2×10-4mol/l和2×10-5mol/l。
在加入底物之前在37℃下预保温30分钟。保温（在底物的存在下）同样在37℃下进行并持续10分钟。加入200μl的2N盐酸使反应停止。为了萃取脱掉氨基的产物，将混合物与5ml***或与5ml正庚烷（随所用的底物是5-HT还是PEA而定）一起振摇10分钟，将混合物离心，将水相在干冰浴中冷冻并将有机相转移到计数玻璃杯中。
根据β-计数器的测定值确定与对照均浆相比MAO的活性。
在本发明的试验条件下，该活性相对于时间和均浆的浓度呈线性。IC50值在图上是以浓度-活性曲线的对数（log）确定的。IC50被定义为使MAO对底物5-HT或PEA的活性降低50%的待测物的浓度。
如此确定的本发明某些化合物的活性从下表所示的IC50值将是显而易见的：
表1
Figure 94112939X_IMG14
式Ⅰ的化合物及其可药用的酸加成盐可作为药物，例如以药物制剂的形式应用。药物制剂可以口服，例如制成片剂、包衣片剂、糖衣丸剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊剂、溶液、乳液或悬浮液。但也可以经直肠给药（例如以栓剂形式给药）或胃肠外给药（例如以注射溶液形式给药）。
式Ⅰ的化合物及其可药用的酸加成盐能够与药物惰性的无机或有机赋形剂一起加工生产片剂、包衣片剂、糖衣丸剂和硬明胶酸囊剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等能够作为这样的赋形剂使用，例如用于生产片剂、糖衣丸剂和硬明胶囊剂。
适用于软明胶胶囊剂的赋形剂例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适用于制备溶液和糖浆的赋形剂例如为水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射溶液的赋形剂例如为水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。
适用于栓剂的赋形剂例如为天然的或硬化的油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗上有价值的物质。
按照本发明，通式Ⅰ的化合物及其可药用的酸加成盐能够用于控制或预防抑郁症、认知错乱及神经变性疾病如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病。其剂量可在宽限度内变化，当然应与每一特定病例中个体的要求相适应。一般说来，在口服的情况下，通式Ⅰ化合物每天的适宜剂量应为约10-100mg，但需要时也可超过所给出的上限。
下述实例用于描述本发明，但不以任何方式限制本发明，实例中温度均为摄氏度。
实例1
（RS）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
将2.4g（9.62mmol）（RS）-3-（4-环己基-苯基氨基）丙烷-1，2-二醇溶于50ml甲苯，用1.25g（10.6mmol）碳酸二乙酯和0.4ml1摩尔甲醇钠的甲醇溶液处理，在110℃油浴温度下搅拌过夜。喷水真空下蒸除溶剂，残余物用水和1N盐酸处理，乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。用乙酸乙酯/乙烷处理得到1.4g淡黄色晶体产物。进一步自母液得到0.9g纯产物。M.P.：167-167.5℃
实例2
（RS）-3-（4-环己基-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
15ml甲苯，1.6ml硫酸二甲酯（16.3mmol），185mg硫酸氢四丁铵和1.09g（27.2mmol）氢氧化钠的1.3ml水溶液处理1.5g（5.45mmol）（RS）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮，充分搅拌30分钟，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。得到1.6g黄色油状产物。用乙酸乙酯/己烷处理后，得到0.7g无色晶体。M.P.：69-70℃。
实例3
（S）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
用0.73g（6.2mmol）碳酸二乙酯和0.5ml1摩尔甲醇钠溶液处理1.40g（5.6mmol）（S）-3-（4-环己基-苯基氨基）-丙烷-1，2-二醇的50ml甲苯溶液，在110℃油浴温度下搅拌过夜。蒸除溶剂后，残余物用水和5ml 1N盐酸处理，乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。用乙酸乙酯/己烷处理，得到1.35g无色晶体状（S）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮。M.P.：166-168℃。〔α〕D＝+51.25°（C＝0.8/CH3OH）。
实例4
（S）-3-（4-环己基-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
将250mg硫酸二氢四丁铵，0.73g氢氧化钠（18.2mmol）的1ml水溶液和1.1ml硫酸二甲酯（10.9mmol）加到1.0g（3.63mmol）（S）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮的10ml甲醇溶液中，110℃搅拌1小时。冷却后，混合物用10ml水处理，乙酸乙酯萃取。浓缩溶剂后得到1.2g晶体混合物，在30倍量的硅胶上进行色谱。汇集薄层色谱均匀的乙酸乙酯-己烷（1∶1）部分，蒸除溶剂。得到0.85g（S）-3-（4-环己基-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮无色晶体。M.P.：90-92℃〔α〕D＝+39.7℃（C＝0.7/CHCl3）。
实例5
（R）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
如实例3所述使6.2g（24.8mmol）（R）-3-（4-环己基-苯基氨基）-丙烷-1，2-二醇反应并进行处理，得到6.3g（93%）米色晶体。M.P.：166-168℃。〔α〕D＝-48.9℃（C＝0.7/CH3OH）。
实例6
（R）-3-（4-环己基-苯基）-5-甲氧甲基-恶唑烷-2-酮
如实例4所述使2.0g（7.26mmol）（R）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮反应并进行处理，得到1.91g（91%）（R）-3-（4-环己基-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮无色晶体。M.P.：86-88℃。〔α〕D＝-37.7℃（C＝0.3/CHCl3）。
实例7
（RS）-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
在160℃油浴温度下彻底搅拌10.0g（38.3mmol）〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-乙氧氨基甲酸酯，10.0g（75mmol）（RS）-4-（甲氧甲基）-1，3-二氧戊环-2-酮和0.5g碳酸钾4小时。冷却后，混合物用50ml水处理，乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后分离得到的黄色油状物（15.5g）在30倍硅胶上进行色谱，汇集经薄层色谱（乙酸乙酯/己烷7∶3）均匀的二氯甲烷/乙酸乙酯部分，蒸除溶剂，得到5.54g（48%）无色产物。M.P.：114-116℃。
实例8
（RS）-3-〔4-（反式-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
加热下将5.0g（16.44mmol）（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-氧代环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮溶于150ml乙醇，冷却后，在搅拌下用620mg（16.4mmol）氢硼化钠处理，冷却过夜，随后蒸除溶剂。油状残余物用水和1N盐酸处理，将反应产物浸溶于乙酸乙酯。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。得到的无色油状物（5.3g）溶于乙酸乙酯，用己烷处理至混浊，1小时后吸滤出析出的沉淀。得到3.3g  nmr谱均匀的醇。M.P.：109-110℃。
实例9
（RS）-3-〔4-（4-羟基-亚氨基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
用常规方法自酮制备的肟在乙酸乙酯中进行重结晶。M.P.：146-147℃。
实例10
（RS）-5-苄氧甲基-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮
彻底搅拌20g（76.5mmol）〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-乙氧基氨基甲酸酯，23.8g（RS）-4-（苄氧甲基）-1，3-二氧戊环-2-酮和0.25g碳酸钾3小时，并如实例7所述进行处理和色谱。用叔丁基甲基醚/己烷使得到的苄酯重结晶。M.P.：126.5-128℃。
实例11
（RS）-5-羟甲基-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-恶唑烷-2-酮
加热下将4.9g（12.9mmol）（RS）-5-苄氧基-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-恶唑烷-2-酮溶于500ml乙醇，加入5%Pd/C后，在室温下进行氢化。分离出催化剂后，蒸除溶剂，得到的油状物在30倍硅胶上进行色谱。汇集二氯甲烷/乙酸乙酯（1∶4）洗脱液，蒸除溶剂。自乙酸乙酯/己烷得到3.2g产物。M.P.：151.5-152.5℃。
实例12
（RS）-3-〔4-（反式-羟基-环己基）-苯基-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
如实例8所述，将0.5g（1.73mmol）（RS）-5-羟甲基-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮溶于500ml乙醇，得65mg（1.73mmol）氢硼化钠还原和处理，得到晶体产物（0.38g）。M.P.：180-182℃。
实例13
（RS）-3-（4-环丙基-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
3.0g（10.48mmol）（RS）-5-甲氧甲基-3-（4-溴苯基）-噁唑烷-2-酮，6.29g（6.29mmol）三苯膦，0.88g（1.25mmol）二氯双（三苯基膦）-钯-Ⅱ，3.73氯化锂，（刮勺尖2，6-二叔丁基对甲酚和6.94g三丁基环丙基锡烷的50ml  DMF溶液在120℃搅拌6小时。反应混合物用水和1N氢氧化钠溶液处理，***萃取。得到的粗产物在30倍量的硅胶上进行色谱。汇集薄层色谱（硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1）均匀的提取物，蒸除溶剂。经叔丁基甲基醚/己烷得到0.3g无色晶体。M.P.：58-60℃。
实例14
（R）-3-〔4-氧代-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
如实例7的述，5.0g（19.13mmol）〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕乙氧基氨基甲酸酯与3.0g（S）-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮反应并进行处理。经叔丁基甲基醚/己烷得到1.25g淡黄色晶体产物。M.P.：92-93℃，〔α〕D＝-38.1（C＝1，CHCl3）。
实例15
（R）-3-〔4-（反式-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
如实例8所述，在乙醇中用氢硼化钠还原1.0g酮并进行处理，从乙酸乙酯/己烷中分离出0.7g无色晶体。M.P.：133.5-134.5℃。〔α〕D＝-38.6℃（C＝0.7，CHCl3）。
实例16
（RS）-3-〔4-（反式-4-甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
将0.5g（1.64mmol）（RS）-3-〔4-反式-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮溶于5ml二甲基甲酰胺，用0.51ml（8.2mmol）甲基碘和107mg（2.46mmol）氢化钠分散液（55%）处理，40℃搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水中，用***萃取。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。得到的胶体用二氯甲烷/乙酸乙酯（1∶4）在30倍量的硅胶上进行色谱。用叔丁基甲基醚/己烷处理出现结晶，得到0.33g产物。M.P.：82-83℃。
实例17
3-〔（（RS，2RS，4SR）-4-二环〔2.2.1〕-庚-2-基-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮（R∶S＝1∶1）
在氩气氛下搅拌56mg二乙酸双（三苯基膦）-钯-Ⅱ，0.5g（RS）-3-（4-碘苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮，0.16g二环〔2.2.1〕庚-2-烯，0.5ml哌啶，1ml二甲基甲酰胺和0.15ml甲酸的溶液3小时。用50ml乙酸乙酯稀释反应混合物，除去析出的沉淀。滤液每次用20ml水萃取两次，有机相用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。得到的褐色油状物用乙酸乙酯/己烷（7∶3）在30倍量硅胶上进行色谱，冷却下在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到0.43g均匀产物。外消旋（1∶1）非对映体混合物的熔点为83-84℃。
实例18
3-〔（1RS，2RS，4RS）-4-二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮（R∶S＝1∶1）
如实例17所述使1.0g（RS）-3-（4-碘苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮反应并进行处理，得到0.37g外消旋（1∶1）非对映体混合物晶体产物。M.P.：46-48℃。
实例19
（RS）-和（SR）-5-甲氧甲基-3-〔4-〔-（RS）-3-氧代环戊基〕-苯基〕-噁唑烷-2-酮混合物
在80℃、氩气氛下搅拌0.44g（RS）-3-（4-碘苯基）-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮和15mg四（三苯基膦）钯于1.1ml2-环戊烯酮和1.8ml三乙胺的悬浮液24小时。冷却反应混合物，加入100ml2N盐酸后，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物（0.6g褐色油状物）用乙酸乙酯/己烷混合物（1∶3-1∶1）在硅胶60上进行色谱，得到0.26g（RS）-和（SR）-5-甲氧甲基-3-〔4-〔（RS）-3-氧代-环戊基〕-苯基〕-噁唑烷-2-酮无色油状物。
1H-nmr（CDCl3）ppm：7.53（d，2H），7.26（d，2H），4.76（m，1H），4.06（t，1H），3.93（t，1H），3.65（d，2H），3.44（s，3H），3.40（m，1H），2.65（m，1H），2.36（m，4H），1.98（m，1H）.
实例20
（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-氧代-哌啶-1-基）苯基〕-噁唑烷-2-酮
6.0g4-（4-氧代-哌啶-1-基）-苯基氨基甲酸乙酯，5.0g4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和0.6g碳酸钾的混合物于160℃在氩气氛下加热3小时。冷却反应混合物，用二氯甲烷和水处理，进行相分离。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。用乙酸乙酯作洗脱剂对残余物（7.8g）进行硅胶60色谱，得到0.6g（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-氧代-哌啶-1-基）苯基〕-噁唑烷-2-酮。
1H-nmr（CDCl3）ppm：7.46（d，2H），6.98（d，2H），4.76（m，1H），3.99（t，1H），3.88（t，1H），3.64（d，2H），3.57（t，4H），3.44（s，3H），2.56（t，4H）.
实例21
（RS）-3-〔4-（4-羟基-哌啶-1-基）-苯基〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷-2-酮
将0.3g氢硼化钠加到0.6g（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-氧代-哌啶-1-基）-苯基〕-恶唑烷-2-酮于25ml甲醇和2.5ml水的溶液中。该混合物于室温搅拌24小时，然后浓缩。残余物浸溶于二氯甲烷，用10%氨水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷混合物（1∶1-2∶1）进行硅胶60色谱。经乙酸乙酯结晶得到0.1g（RS）-3-〔4-（4-羟基-哌啶-1-基）-苯基〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷-2-酮。M.P.：149-152℃。
实例22
（RS）-3-〔5-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-8-基）吡啶-2-基〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷-2-酮
0.9g（RS）-3-〔5-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯-8-基）-吡啶-2-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮和0.4gPd/C（10%）于150ml甲醇的溶液在室温和常压下进行氢化。滤除催化剂，浓缩滤液，残余物用二***重结晶，得到0.35g（RS）-3-〔5-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-8-基）吡啶-2-基〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷-2-酮。M.P.：117-121℃。
实例23
（RS）-5-甲氧甲基-3-〔5-（4-氧代-环己基）-吡啶-2-基〕-噁唑烷-2-酮
0.5g（RS）-3-〔5-（1，4-二恶-螺〔4，5〕癸-8-基）-吡啶-2-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的20ml四氢呋喃和5ml2N盐酸的溶液在室温下搅拌4小时。然后加入10ml2N氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取混合物数次。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。用乙酸乙酯进行硅胶色谱后，得到0.4g（RS）-5-甲氧甲基-3-〔5-（4-氧代-环己基）-吡啶-2-基〕-噁唑烷-2-酮。
1H-nmr（CDCl3）ppm：8.22（s，1H），8.18（d，1H），7.58（d，1H），4.78（m，1H），4.27（t，1H），4.09（t，1H），3.64（m，2H），3.43（s，3H），3.08（m，1H），2.51（m，4H），2.04（bm，4H）.
实例24
（RS）-3-〔5-（反应-4-羟基-环己基）-吡啶-2-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
0.4g（RS）-5-甲氧甲基-3-〔5-（4-氧代-环己基）-吡啶-2-基〕-噁唑烷-2-酮的25ml甲醇和2.5ml水的溶液用0.2g氢硼化钠处理，室温下搅拌16小时。浓缩该混合物，残余物浸溶于二氯甲烷，用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物（0.4g）经乙酸乙酯重结晶，得到0.2g（RS）-3-〔5-（反式-4-羟基-环己基）-吡啶-2-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮。M.P.：142-143℃。
实例25
（RS）-3-〔6-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-8-基）-吡啶-3-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
0.8g（RS）-3-〔6-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯-8-基）-哌啶-3-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮和1.1g钯/碳（10%）的250ml甲醇溶液在室温和常压下进行氢化。滤除催化剂后，浓缩滤液，得到1.2g（RS）-3-〔6-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-8-基）-吡啶-3-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮。用乙酸乙酯作洗脱剂对一个样品在硅胶60上进一步纯化并与二***一起煮沸。M.P.：93-94℃。
实例26
（RS）-5-甲氧甲基-3-〔6-（4-氧代-环己基）-吡啶-3-基〕-噁唑烷-2-酮
0.8g（RS）-3-〔6-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-8-基）-吡啶-3-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的32ml四氢呋喃和8ml2N盐酸溶液在室温下搅拌4小时。然后加入15ml2N氢氧化钠溶 液，混合物用乙酸乙酯萃取数次。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩，得到0.7g（RS）-5-甲氧甲基-3-〔6-（4-氧代-环己基）-吡啶-3-基〕-噁唑烷-2-酮。
1H-nmr（CDCl3）ppm：8.49（s，1H），8.19（d，1H），7.23（d，1H），4.81（m，1H），4.09（t，1H），3.98（t，1H），3.66（m，2H），3.44（s，3H），3.19（m，1H），2.52（m，4H），2.28（m，2H），2.06（m，2H）.
实例27
（RS）-3-〔6-反式-（4-羟基-环己基）-吡啶-3-基〕-噁唑烷-2-酮
0.7g（RS）-5-甲氧甲基-3-〔6-（4-氧代-环己基）-吡啶-3-基〕-噁唑烷-2-酮的40ml甲醇和4ml水的溶液用0.3g氢硼化钠处理，室温下搅拌16小时，然后浓缩反应混合物，残余物浸溶于二氯甲烷，用水洗涤。水相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物（0.4g）用二氯甲烷/甲醇（50∶1）进行硅胶60色谱并与己烷一起煮沸，得到0.2g（RS）-3-〔6-反式-（4-羟基-环己基）-吡啶-3-基〕-噁唑烷-2-酮。M.P.：134-136℃。
实例28
（RS）-3-〔（4-环庚基）苯基〕-5-甲氧甲基〕-噁唑烷-2-酮
用1.3g（16.0mmol）吡啶和18g（0.136mmol）（RS）-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮处理4.18g（16.0mmol）4-环庚基苯基氨基甲酸乙酯，在160℃浴温上搅拌20小时。冷却后，反应混合物用***在400g硅胶60上进行色谱，经异丙醚重结晶，得到2.05g（RS）-3-〔（4-环庚基）苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮白色结晶。M.P.：70-72℃。
实例29
（RS）-3-〔（4-金刚烷-1-基）苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
用1.43g（18.1mmol）吡啶和18.0g（0.136mmol）（RS）-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2酮处理5.42g（18.1mmol）4-金刚烷-1-基-苯基-氨基甲酸乙酯，在160℃浴温度下搅拌20小时。冷却后，反应混合物用***在500g硅胶60上进行色谱，经二氯甲烷/***重结晶，得到1.4g（RS）-3-〔（4-金刚烷-1-基）苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮白色结晶。M.P.：145-147℃。
实例30
（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕环己氧基〕-丙腈
将3.05g（10.0mmol）（RS）-3-〔4-反式-4-羟基环己基）苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮溶于150ml二氯甲烷，相继用0.64g（12.0mmol）丙烯腈和1.35g（12.0mmol）叔丁醇钾处理。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残余物（4.0g）用乙酸乙酯/正己烷（6∶4）在120g硅胶60上进行色谱。经乙酸乙酯重结晶，得到1.8g（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕环己氧基〕-丙腈。M.P.：82-84℃。
实例31
（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕环己氧基〕丙胺HCl
悬浮于20ml无水四氢呋喃中的545.3mg（14.4mmol）氢硼化钠在室温下用1.64mg（14.4mmol）三氟乙酸处理5分钟。然后于室温下在15分钟内滴加1.29g（3.6mmol）（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕环己氧基〕-丙腈溶于20ml无水四氢呋喃的溶液。搅拌18小时后，蒸发反应混合物，残余物分布于水和二氯甲烷中，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物（1.4g）用二氯甲烷（饱和NH3）/甲醇（98∶2）在39g硅胶60上进行色谱。二氯甲烷中的产物用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，用盐酸的***溶液使滤液酸化。经二氯甲烷/***重结晶，得到1.13g（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕环己氧基〕-丙胺HCl。M.P.：173-175℃。
实例32
（RS）-反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基2-（4，5-二氢-噁唑-2-基）-苯甲酸酯
在氩气氛下用25分钟将4.58g（15.0mmol）（RS）-3-〔4-反式-4-羟基环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的30ml无水二甲基甲酰胺溶液滴加到690mg（15.8mmol）55%氢化钠于20ml无水二甲基甲酰胺的分散液中，混合物在室温下搅拌3小时。然后向内滴加3.81g（15.0mmol）N-（2-溴乙基）苯邻二甲酰亚胺的20ml无水二甲基甲酰胺溶液，混合物在室温下搅拌过夜。此后，混合物用0.9g（15.0mmol）冰乙酸处理并蒸发。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。经乙酸乙酯重结晶后，得到4.9g（RS）-反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基2-（4，5-二氢-噁唑-2-基）-苯甲酸酯。M.P.：182-184℃。
实例33
（RS）-反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基〕-环己基乙酸酯
搅拌下向0.5g（1.639mmol）（RS）-3-〔4-反式-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的20ml二氯甲烷和5ml吡啶的溶液中滴加0.58ml乙酰氯（8.195mmol）的10ml二氯甲烷溶液，混合物于室温下再搅拌3小时。将反应混合物倾入冰水中，用3N盐酸使之酸化，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。用叔丁基甲基醚处理使乙酸酯结晶，得到0.35g（62%）（RS）-反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基〕-环己基乙酸酯。M.P.：78-79℃。
实例34
（RS）-反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基苯甲酸酯
搅拌下向0.5g（1.639mmol）（RS）-3-〔4-反式-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的20ml二氯甲烷和5ml吡啶的溶液中滴加0.95ml（8.195mmol）苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液进行处理，室温下再搅拌3小时。将反应混合物倾入冰水中，用3N盐酸使之酸化，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。用叔丁基甲基醚处理使苯甲酸酯结晶，得到0.52g（77%）（RS）-反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基〕-环己基苯甲酸酯。M.P.：104-105℃。
实例35
5-甲氧基-3-〔4-〔5-外-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基）-二环〔2.2.1〕庚-2外-基〕-苯基〕-噁唑烷-2-酮
上述化合物是在制备实例18的化合物中得到的副产物，可用色谱（硅胶，乙酸乙酯/己烷（1∶1）分离。M.P.：152-154℃。
实例36
（RS）-4-氯-N-〔2-〔反式-4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基氨基〕-乙基-苯甲酰胺盐酸盐
在分水器上用7小时煮沸1.31g（4.3mmol）（RS）-3-〔4-（4-氧代环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮，2.0g（10mmol）N-（2-氨基乙基）-4-氯苯甲酰胺和37mg（0.2mmol）对甲苯磺酸一水合物于20ml甲苯和6ml二甲基甲酰胺的溶液。在室温和搅拌下加入330mg（8.7mmol）氢硼化钠，30分钟后，加入10ml1N盐酸。分离有机相。水相用二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，用二氯甲烷/甲醇（9∶1）进行硅胶色谱。得到的固体经乙醇/***重结晶，得到200mg白色晶体。M.P.：233-235℃。
实例37
（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-亚甲基-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮
在氩气氛和室温下于170ml四氢呋喃中搅拌5.76g（13.8mmol）溴化甲基三苯基鏻/氨基钠混合物1小时。然后在5分钟内滴加4.20g（13.8mmol）（RS）-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮溶液。沸腾回流过夜，将混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并浓缩，残余物用乙酸乙酯/正己烷（1∶2）进行硅胶色谱，得到3.47g（83%）固体，少量样品经己烷重结晶。M.P.：63-65℃。
实例38
（RS）-3-〔4-（顺式和反式-4-羟甲基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基〕-噁唑烷-2-酮
将0.19g（5.0mmol）氢硼化钠加到1.50g（5.0mmol）（RS）-甲氧甲基-3-〔4-（4-亚甲基环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮于250ml四氢呋喃的溶液，然后滴加0.46ml（5.0mmol）硫酸二甲酯。约40℃搅拌4小时后，将混合物冷却至5℃，加入1.5ml 2N氢氧化钠溶液。此后，缓慢滴加0.77ml30%H2O2（7.5mmol），将混合物倾入100ml饱和氯化钠溶液，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，用二氯甲烷/甲醇进行硅胶色谱，得到350mg无色油状物。
MS：m/e（% 基本峰;）：319（M+，73），246（16），233（16），170（30），158（16），144（86），118（60），95（19），91（25），77（24），71（60），45（100）.
实例39
（RS）-3-〔4-（顺式或反式-4-羟基-4-甲基-环己基） -苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
525mg（1.6mmol）乙酸汞的10ml水溶液用10ml四氢呋喃处理。搅拌15分钟后，向该悬浮液中加入500mg（1.7mmol）（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-亚甲基环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮的10ml四氢呋喃溶液。混合物在室温下搅拌1.5小时。然后加入10ml  2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后，加入200ml（5.3mmol）氢硼化钠的10ml2N氢氧化钠溶液。搅拌30分钟，混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，残余物用乙酸乙酯/己烷（1∶2）进行硅胶色谱，得到150mg白色晶体。M.P.：118-119℃。
实例40
（RS）-3-〔4-（1，4-二噁-螺〔4.5〕癸-8-基）-苯基〕-5-甲氧甲基〕-噁唑烷-2-酮
在分水器上用7小时煮沸0.60g（2mmol）（RS）-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷酮，0.15g（2.4mmol）亚乙基二醇和30mg对甲苯磺酸一水合物的20ml甲苯溶液。滤除甲苯，将残余物悬浮于10ml2N氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用***进行硅胶色谱并用***重结晶，得到0.4g白色晶体。M.P.：120-123℃。
实例41
（RS）-3-〔4-（顺式-4-氟代-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
将0.5g（RS）-3-〔4-（反式-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮溶于10ml二氯甲烷，用2.2ml三氟化二乙基氨基-硫和5ml二氯甲烷的混合物于室温下处理30分钟。室温下搅拌2小时后，将混合物倾入50ml冰水中，用二氯甲烷萃取两次。有机相用氯化钠溶液，碳酸氢钠溶液和再次用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。0.6g黄色蜜状残余物用二氯甲烷/乙酸乙酯（19∶1）在30倍量硅胶上进行色谱，得到80mg（RS）-3-〔4-（顺式-4-氟代-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-恶唑烷-2-酮无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）ppm：7.47（d，2H），7.24（d，2H），4.88（bd，1H），4.74（m，1H），4.04（t，1H），3.91（m，1H），3.64（d，2H），3.43（s，3H），2.53（m，1H），2.16（m，2H），1.72（m，6H）.
实例42
（RS）-3-〔4-（反式-4-氨基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮盐酸盐（1∶1）
a）在分水器上用3小时沸腾1.0g（R，S）-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基〕-噁唑烷-2-酮，0.1g对甲苯磺酸和0.43ml苄胺混合物的100ml甲苯溶液。脱除溶剂，将残余物溶于50ml甲醇中，室温下与150mg氢硼化钠一起搅拌过夜。脱除溶剂，残余物用1N盐酸处理，用乙酸乙酯洗涤。用氢氧化钠溶液使水相呈碱性，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经乙酸乙酯/己烷结晶，得到0.6g（RS）-3-〔4-（顺式-和（RS）-3-〔4-（反式-苄氨基-环己基-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮混合物米色晶体。M.P.：93-94℃。
b）将0.5g（RS）-3-〔4-（顺式-和（RS）-3-〔4-（反式-苄氨基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮混合物溶于50ml乙醇，同时加入1当量1N盐酸，在室温和常压下用Pd/C（10%）作催化剂进行氢化。加入二***后，分离出0.3g（RS）-3-〔4-（反式-4-氨基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮-盐酸盐（1∶1）无色晶体。
M.p.：＞250°.1H-NMR（DMSO）ppm：8.12（bs，3H），7.47（d，2H），7.25（d，2H），4.81（m，1H），4.09（t，1H），3.77（m，1H），3.58（m，2H），3.32（s，3H），3.03（m，1H），2.47（m，1H），2.06（m，2H），1.80（m，2H），1.50（m，4H）.
实例43
（R，S）-3-〔4-（反式-4-二苯甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
将0.5g（RS）-3-〔4-（反式-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮于5ml乙基二异丙胺的溶液与0.35ml氯二苯基甲烷一起加热至100℃，在此温度搅拌7小时。冷却反应混合物，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗至中性，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物（0.7g）用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物在30倍量硅胶上进行色谱，得到0.3g（RS）-3-〔4-（反式-4-二苯甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮无色晶体。M.P.：146-148℃。
实例44
（RS）-3-〔4-（反式-和顺式-4-苄氧基-环己基）-苯基-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的9∶1混合物
于10ml二甲基甲酰胺中的1.0g（RS）-3-〔4-（羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮用0.21g氢化钠和0.78ml苄基溴处理。反应混合物于室温下搅拌过夜。加入50ml乙酸乙酯，混合物用水洗涤三次，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物（1.6g）用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物在30倍量硅胶上进行色谱，得到0.8g黄色油状物，用叔丁基甲基醚结晶，得到0.6g（RS）-3-〔4-（反式-和顺式-4-苄氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的9∶1混合物无色晶体。
M.p.：82-84°.1H-NMR（CDCl3）ppm：7.46（d，2H），7.35（m，5H），7.23（d，2H），4.74（m，1H），4.60（s，2H），3.99（t，1H），3.90（m，1H），3.63（d，2H），3.43（s，3H），3.40（m，1H），2.50（m，1H），2.22（m，2H），1.91（m，2H），1.46（m，4H）.
实例45
（R）-3-〔4-（反式-4-甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
1.4g（R）-3-〔4-（反式-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮于14ml二甲基甲酰胺的溶液用0.3g氢化钠和1.43ml甲基碘处理。反应混合物在40℃下搅拌过夜。加入100ml二***，混合物用水洗涤三次。水相用二***萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物（1.5g）用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物在30倍量硅胶上进行色谱，得到1.3g无色油状物。用叔丁基甲基醚结晶，得到1.1g（R）-3-〔4-（反式-4-甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮无色晶体。M.P.：73-74℃。
实例46
（RS）-3-（4-环己-1-烯基-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
410mg二乙酸双-（三苯基膦）钯（Ⅱ），2.0g（RS）-3-（4-碘代苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮和1.8ml1-三丁基-甲锡烷基-1-环己烯的10ml二甲基甲酰胺溶液在80℃搅拌18小时。将反应混合物倾入100ml水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氟化钾溶液，饱和氯化钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物（2.0g）用乙酸乙酯/己烷（1∶2）在30倍量硅胶上进行色谱，得到的0.7g固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到0.3g（RS）-3-（4-环己-1-烯基-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮无色晶体。M.P.：106-108℃。
实例47
（RS）-和（SR）-3-〔（RS）-4-环己-3-烯-基-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的混合物
在室温下用时15分钟用1.2ml偶氮二甲酸二乙酯的20ml四氢呋喃溶液处理2.0g（RS）-3-〔4-（羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮，2.1g三苯基膦和1.8g苯甲酸的80ml四氢呋喃溶液，室温下搅拌72小时。浓缩反应混合物，残余物溶于100ml乙酸乙酯，用10%碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物（7.0g）用二氯甲烷/己烷混合物在30倍量硅胶上进行色谱，得到0.6g副产物油状物，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到0.4g（RS）-和（SR）-3-〔（RS）-4-环己-3-烯基-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮无色晶体。
M.p.：74-75°.1H-NMR（CDCl3）ppm：7.48（d，2H），7.23（d，2H），5.75（m，2H），4.75（m，1H），4.04（t，1H），3.91（m，1H），3.64（d，2H），3.43（s，3H），2.78（m，1H），2.16（m，4H），1.88（m，1H），1.75（m，1H）.
实例48
（RS）-和（SR）-〔4-〔4-〔（RS）-5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基〕-苯基〕-环亚己基〕-乙腈的混合物
氩气下将0.46g钠溶于50ml乙醇。然后在20℃将3.5g（3.1ml）2乙基氰基甲基膦酸酯的10ml乙醇溶液加入。混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入2.0g（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮。回流搅拌混合物1小时，冷却至室温，用约0.7ml冰乙酸将pH调至6，真空蒸发。相产物（约4.2g）用200g硅胶进行色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得到1.65g（RS）-和（SR）-4-〔4-（RS）-5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基〕-苯基〕-环亚己基〕-乙腈混合物白色晶体。样品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到的白色晶体M.P.为121-125℃。
实例49
（RS）-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈
1.65g  a）（R）-〔4-〔4-〔（R），b）（R）-〔4-〔4-〔（S）-，c）（S）-〔4-〔4-〔（R）-和  d）（S）-〔4-〔4-〔（S）-5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基〕-苯基〕-环亚己基〕-乙腈（a∶b＝c∶d＝1∶1）在常压和室温下在175ml冰乙酸和0.3g10%。Pd/C中进行氢化至发生理论上吸氢，吸滤出催化剂，真空蒸发滤液。将残余物（1.6g）溶于乙酸乙酯，用10%碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发后得到1.6g晶体，用30g硅胶进行色谱提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯（9∶1）洗脱，合并薄层色谱纯净部分，经乙酸乙酯/己烷结晶，得到0.72g（RS）-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈白色晶体。M.P.：118-120℃。
实例50
（RR）和（SR）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈的混合物
将1.1g（R）-（4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈溶于50ml甲醇，用0.2g10%Pd/C在室温下氢化处理至发生理论上吸氢，吸滤出催化剂，真空蒸发滤液。油状残余用15g硅胶进行色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯（9∶1）洗脱，合并薄层色谱纯净部分，用乙酸乙酯/己烷结晶，得到0.64g（R）-〔反式-〔4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈白色晶体。M.P.：90-91℃
Figure 94112939X_IMG15
实例51
顺式和反式-（RS）-3-〔4-〔4-（2-氨基-乙基）-环己基〕-苯基〕-5-甲氧甲基〕-噁唑烷-2-酮盐酸盐1∶1混合物
在常压和室温下在200ml20%（重量/体积）甲醇氨和3.0g阮内镍中氢化a）（R）-〔4-〔4-〔（R）-，b）（R）-〔4-〔4-〔（S-，c）（S）-〔4-〔4-〔（R）-和d）（S）-〔4-〔4-〔（S）-5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基〕-苯基〕-环己二烯〕-乙腈（a∶b＝c∶d＝1∶1）的混合物约40小时至发生理论上吸氢。吸滤出催化剂，真空蒸发滤液。粗残余物（约1.8g）用15g硅胶进行色谱。用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（250∶5∶1）和用25%氨水饱和的二氯甲烷+5%甲醇进行洗脱。合并薄层色谱的纯净部分并蒸发。得到1.4g碱浊油体，将其0.7g转化为盐酸盐（乙醇化盐酸/***），得到0.5g顺式-和反式-（RS）-3-〔4-〔4-（2-氨基-乙基）-环己基〕-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮盐酸盐1∶1混合物。M.P.：203-207℃。
实例52
（RS）-N-〔2-〔4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙基〕-乙酰胺（反式：顺式混合物＝6∶1）
将0.57g顺式-和反式-（RS）-3-〔4-〔4-（2-氨基乙基）-环己基〕-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的1∶1混合物溶于2ml吡啶，用0.21g乙酸酐处理。反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后溶于二氯甲烷。有机相用1N盐酸，水，碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥和蒸发。剩余0.75g浊油残余物，经乙酸乙酯/甲基叔丁醚结晶，得到0.25g（RS）-N-〔2-〔4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙基〕-乙酰胺（反式：顺式混合物＝6∶1）白色晶体，M.P.：120-122℃。
实例53
（RS）-4-〔4-〔5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在油浴温度160℃和2.37g吡啶存在下彻底搅拌5.5g（15.0mmol）4-（4-乙氧羰基氨基苯基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯和20g（0.15mol）（RS）-4-（甲氧甲基）-1，3-二氧戊环-2-酮18小时。反应混合物冷却后，用***在840g硅胶上进行色谱，得到3.4g（RS）-4-〔4-〔5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶-1-甲酸叔丁酯淡黄色油状物。
1H-NMR（CDCl3）ppm：7.48（d，2H），7.22（d，2H），4.76（m，1H），4.25（bd，2H），4.05（t，1H），3.92（t，1H），3.64（d，2H），3.43（s，3H），2.80（t，2H），2.64（m，1H），1.78（bd，2H），1.61（m，2H），1.49（s，9H）.
实例54
（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶·HCl
将2.51g（6.4mmol（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于40ml乙酸乙酯，在室温和搅拌下用40ml2.2摩尔的HCl饱和乙酸乙酯溶液处理。90分钟后，蒸发该悬浮液，残余物用甲苯蒸馏，得到1.47g（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶·HCl。
M.p.：161-163°.1H-NMR（DMSO）ppm：8.98（bs，2H），7.52（d，2H），7.24（d，2H），4.81（m，1H），4.10（t，1H），3.79（t，1H），3.58（m，2H），3.35（m，2H），3.32（s，3H），2.97（bm，2H），2.80（m，1H），1.87（bm，4H）.
实例55
（RS）-1-苄基-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶·HCl
将290.4mg（1.0mmol）（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶溶于5ml无水二甲基甲酰胺，在404.8mg（4.0mmol）三乙胺存在下用171.0mg（1.0mmol）苄基溴处理。反应混合物在60℃搅拌90分钟。然后蒸发，残余物分布于乙酸乙酯和3N氨水溶液中，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。将该碱溶于乙醇，用醚化盐酸酸化，用甲苯反复蒸馏，用乙醇/***重结晶后，得到291.2mg（RS）-1-苄基-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶·HCl。M.P.：175-177℃。
实例56
（RS）-1-（4-氟代丙基苯基酮-ω-基）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶·HCl
将253.0mg（0.87mmol）（RS）-4〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基〕-哌啶溶于15ml无水二甲基甲酰胺，在352.7mg（3.485mmol）三乙胺存在下用174.8mg（0.87mmol）ω-氯-4-氟代丙基苯基酮处理。反应混合物在100℃搅拌5小时，然后蒸发，将残余物分布于乙酸乙酯和3N氨水溶液，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于乙醇，用醚化盐酸使其呈酸性，用乙醇/***重结晶后，得到135.9mg（RS）-1-（4-氟代丙基苯基酮-ω-基）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶·HCl，M.P.：182-184℃。
实例57
（RS）-4〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基〕-苯基〕-1-（4-三氟甲基-苯甲酰基）-哌啶
将273.1mg（0.94mmol）（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基〕-哌啶·HCl溶于20ml二氯甲烷，在380.7mg（3.76mmol）三乙胺存在下用196.2mg（0.94mmol）4-三氟甲基苯甲酰氯处理。反应混合物在室温搅拌17小时，然后用乙酸乙酯处理，用1N盐酸和水洗涤，硫酸钠干燥。用乙酸乙酯/***重结晶后，得到356.3mg（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）苯基〕-1-（4-三氟甲基-苯甲酰基）-哌啶，M.P.：164-166℃。
实例58
（RS）-1-乙酰基-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶
将177.1mg（0.61mmol）（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶溶于20ml二氯甲烷，在53.1mg（0.67mmol）吡啶存在下用68.5mg（0.67mmol）乙酸酐处理。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤和蒸发滤液后，产物于高真空下干燥，得到197.3mg（RS）-1-乙酰基-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶淡黄色油状物。
1H-NMR（CDCl3）ppm：7.49（d，2H），7.20（d，2H），4.80（m，2H），4.05（t，1H），3.92（m，2H），3.64（d，2H），3.43（s，3H），3.21（m，1H），2.68（m，2H），2.14（s，3H），1.85（m，2H），1.60（m，2H）.
实例59
（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-1-（1-氧代-3-苯基-2-（E）-丙烯基）哌啶
将201.7mg（0.695mmol）（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶·HCl溶于15ml二氯甲烷，搅拌下于室温，在281.2mg（2.78mmol）三乙胺存在下滴加115.7mg（0.695mmol）肉桂酰氯的5ml二氯甲烷溶液进行处理。17小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，有机相用1N盐酸和用水洗涤，用乙酸乙酯/***重结晶后，得到228.9mg（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-1-（1-氧代-3-苯基-2-（E）-丙烯基）哌啶，M.P.：136-138℃。
实例60
（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶-1-甲酸酯
在276.8mg（3.5mmol）吡啶存在下用4.0g（30.28mmol）（RS）-4-（甲氧甲基）-1，3-二氧戊环-2-酮处理1.12g（3.5mmol）4-（4-乙氧羰基氨基苯基）-哌啶-1-甲酸乙酯，在油浴温度160℃下彻底搅拌18小时，冷却后，反应混合物用***在125g硅胶上进行色谱，用二氯甲烷/异丙醚重结晶后，得到976mg（RS）-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-哌啶-1-甲酸乙酯，M.P.：86-88℃。
实例61
（R）-5-甲氧甲基-3-〔4-（反式-4-甲基硫烷基甲氧基-环己基）-苯基〕噁唑烷-2-酮
将9.5g（31.11mmol）（RS）-3-〔反式-（4-羟基环己基）-苯基-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮溶于120ml二甲亚砜，相继用2ml水，25ml冰乙酸和80ml乙酸酐处理。反应混合物在室温下搅拌22小时，然后，将其滴加到130g碳酸钠的2升水的冰***液中。加完后，混合物再搅拌1小时，然后，产物用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到11.2g淡黄色油状物，经***/正己烷处理，得到（R）-5-甲氧甲基-3-〔4-（反式-4-甲基硫烷基甲氧基-环己基）-苯基〕噁唑烷-2-酮晶体。
M.p.：54-56°，[α]D＝-30.8°（c＝1.0，CHCl3）.1H-NMR（CDCl3）ppm：7.47（d，2H），7.21（d，2H），4.70（m，1H），4.04（t，1H），3.93（t，1H），3.70（m，1H），3.63（d，2H），3.43（s，3H），2.50（m，1H），2.18（s，3H），2.12（d，2H），1.90（d，2H），1.56（bm，4H）.
实例62
（R）-3-〔4-（反式-4-甲亚硫酰甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮（S-氧化物R∶S＝1∶1）非对映体混合物）
将10.7g（29.28mmol）（R）-5-甲氧甲基-3-〔4-（反式-4-甲基硫烷基-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮溶于500ml甲醇，冷却至室温，搅拌下用90分钟滴加4.7g（22.0mmol）高碘酸钠的15ml水溶液进行处理。在冷藏室于4-5℃搅拌反应混合物19小时，然后用1升水稀释，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并过滤，使滤液滤过400g硅胶60垫，相继且分别用乙酸乙酯（800ml），甲醇（1升），和四氢呋喃（800ml）洗涤，蒸发乙酸乙酯洗脱液后，残余3.16g离析物，蒸发甲醇和四氢呋喃洗脱液后，得到8.11g（R）-3-〔4-（反式-4-甲亚硫酰甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮（S-氧化物R∶S＝1∶1非对映体混合物）黄色油状物，b.p.205℃/0.02毫巴，[α]D＝-32.2℃（c＝1.0%，DMSO）。
实例63
（R）-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈
将7.7g（20.2mmol）（R）-3-〔4-（反式-4-甲亚硫酰甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮（S-氧化物，R∶S＝1∶1非对映体混合物）溶于200ml无水四氢呋喃，在420mg（1.32mmol）碘化锌存在下，搅拌下用30分钟滴加17.73g（0.179mmol）三甲基甲硅烷基氯的40ml无水四氢呋喃溶液进行处理。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，将残余物分布于乙酸乙酯/水，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物（7.75g）用乙酸乙酯/正己烷（1∶1）在320g硅胶60上进行色谱，得到2.64g（R）-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙腈无色油状物。
b.p.：210°/0.02 mbar;[α]D＝-32.2°（c＝1.0%，CHCl3）.1H-NMR（CDCl3）ppm：7.48（d，2H），7.20（d，2H），4.75（m，1H），4.32（d，2H），4.02（t，1H），3.93（t，1H），3.64（d，2H），3.61（m，1H），3.43（s，3H），2.55（m，1H），2.39（m，2H），1.95（m，2H），1.50（bm，4H）.
用***/己烷重结晶后，得到白色晶体，M.P.：43-45℃。
实例64
（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（反式-4-甲基硫烷基甲氧基-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮
将305.4mg（1.0mmol）（RS）-3-〔反式-4-羟基环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮置于35ml环己烷中，室温搅拌下用186.9mg（1.1mmol）硝酸银，121.4mg（1.2mmol）三乙胺和115.9mg（1.2mmol）氯甲基二甲硫处理。搅拌反应混合物20小时，然后用Dicalit滤除氯化银，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到354.5mg（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（反式-4-甲基硫烷基甲氧基-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮淡黄色油状物。
实例65
（RS）-3-〔4-（反式-4-甲亚硫烷甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮（非对映体混合物）
将1.71g（4.68mmol）（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（反式-4-甲基硫烷基甲氧基-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮溶于100ml甲醇，冷却至0℃，搅拌下用40分钟滴加1.0g（4.68mmol）偏高碘酸钠的40ml水溶液进行处理。于约4℃保持反应混合物24小时，然后用水稀释，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并过滤，使滤液滤过50g硅胶60，用甲醇分别洗涤，蒸发甲醇洗脱液后，经苯结晶出非对映体混合物（RS）-3-〔4-（反式-4-甲亚硫烷甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮，M.P.：98-100℃。
实例66
（RS）-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙晴
将536.3mg（1.40mmol）（RS）-3-〔4-（反式-4-甲亚硫酰甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮（非 对映体混合物）溶于25ml无水四氢呋喃，搅拌下用50mg碘化锌和465mg（2.81mmol）三甲基甲硅烷基氰处理。反应混合物在室温下搅拌21小时，用40ml二氯甲烷和40ml水稀释，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物（517.5mg）用乙酸乙酯/正己烷（1∶1）在25g硅胶60上进行色谱，得到90mg（RS）-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙晴无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）ppm：7.48（d，2H），7.20（d，2H），4.75（m，1H），4.32（d，2H），4.05（t，1H），3.92（t，1H），3.65（d，2H），3.60（m，1H），3.43（s，3H），2.50（m，1H），2.20（d，2H），1.95（d，2H），1.47（bm，4H）.
实例67
（RS）-3-〔4-（反式-4-甲磺酰甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
将320.1mg（0.88mmol）（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（反式-4-甲基硫烷基甲氧基-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮溶于15ml二氯甲烷，用226.9mg（0.97mmol）间氯过苯甲酸处理。室温下保持3小时后，反应混合物用碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物（343.2mg）用乙酸乙酯在30g硅胶60上进行色谱，经二氯甲烷/***重结晶，得到136.7mg（RS）-3-〔4-（反式-4-甲磺酰甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮白色晶体，M.P.：145-147℃。
实例68
（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙胺·HCl
189.7mg（0.5508mmol）（RS）-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙晴溶于15ml用干氨气饱和的甲醇，在300mg阮内镍（B    113W  型Degussa）存在下进行氢化。30分钟后，滤除催化剂，蒸发滤液，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将得到的碱溶于乙醇，用醚化盐酸使其酸化，用乙醇/***重结晶后，得到186.0mg（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙胺·HCl，M.P.：204-206℃。
实例69
（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-丙基乙酰胺
将199.5mg（0.5mmol）（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基）-丙胺·HCl溶于5ml二氯甲烷，在87.01mg（1.1mmol）吡啶存在下用43.2mg（0.55mmol）乙酰氯处理。3小时后，混合物用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，用乙酸乙酯/***重结晶后，得到17.58mg（RS）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-丙基乙酰胺，M.P.：72-74℃。
实例70
（R）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-丙腈
将4.58g（15.0mmol）（R）-3-〔反式-（4-羟基环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮溶于400ml二氯甲烷，相继用0.96g（18.0mmol）丙烯腈和2.02g（18.0mmol）叔丁醇钾处理。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水处理，用Dicalit滤除不溶物，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物（5.1g）用乙酸乙酯/正己烷（6∶4）在204g硅胶60上进行色谱，用叔丁基甲基醚重结晶后，得到1.6g（R）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-丙腈。M.P.：57-59℃，[α]D＝-30℃（c＝0.7，于CHCl3中）。
实例71
（R）-3-〔反式-4-（3-氨基-丙氧基）-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮盐酸盐
将932mg（2.6mmol）（R）-3-〔反式-4-〔4-（5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-丙腈溶于用干氨气饱和的60ml甲醇，在0.9g阮内镍（B113W型Dedussa）存在下进行氢化。3小时后，吸滤出催化剂，蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将得到的碱溶于乙醇，用醚化盐酸使其酸化，经乙醇/***重结晶后，得到825.2mg（R）-3-〔反式-4-（3-氨基-丙氧基）-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮·HCl，M.P.：178-180℃，[α]D＝-29.78℃（c＝1.0%，于CHCl3中）。
实例72
（R）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-亚甲基环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮
将2.0g（7.7mmol）〔4-（4-亚甲基环己基）-苯基〕-乙氧基氨基甲酸酯于160℃与10.2g（7.7mmol）（S）-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和170mg碳酸钾一起搅拌过夜，将残余物浸溶于50ml二氯甲烷，用50ml水萃取，有机相用硫酸钠干燥并浓缩，用乙酸乙酯/己烷（1∶99）进行硅胶色谱和经己烷重结晶后，得到1.04g（45%）（R）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-亚甲基环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮白色晶体，M.P.：64℃。
实例73
（R）-3-〔4-（顺式或反式-4-羟基-4-甲基-环己基）苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
用18ml四氢呋喃处理945mg（3mmol）乙酸汞的18ml水溶液，室温下搅拌30分钟后，滴加900mg（3mmol）（R）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-亚甲基环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮的18ml四氢呋喃溶液。冷藏箱中静置数天后，加入18ml  2N氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，加入360mg（9.5mmol）氢硼化钠的12ml  2N氢氧化钠溶液。搅拌30分钟后，混合物用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，残余物用乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）进行硅胶色谱，得到200mg（21%）（R）-3-〔4-（顺式或反式-4-羟基-4-甲基-环己基）苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮白色晶体，M.P.：122-123℃，和500mg顺式和反式混合物。
实例74
（R）-反式-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-氰基-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮
500mg（1.84mmol）反式〔4-（4-氰基环己基）-苯基〕-乙氧基氨基甲酸，365mg（2.8mmol）（S）-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和185mg碳酸钾的悬浮液在160℃搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯/己烷（1∶1）进行硅胶色谱，得到的黄色晶体用乙酸乙酯重结晶，得到165mg（29%）白色晶体，M.P.：174℃。
实例75
（RS）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-二甲基亚甲基-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮
1.60g（3.3mmol）溴化异丙基-三苯基鏻/氨基钠混合物的30ml四氢呋喃溶液在室温下搅拌1小时，然后滴加1.0g（3.3mmol）（RS）-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的25ml四氢呋喃溶液，沸腾回流度过周末后，将混合物倾入100ml水中，每次用50ml二氯甲烷萃取三次，用乙酸乙酯/己烷（1∶2）进行硅胶色谱和用正己烷重结晶后，得到120mg（11%）白色晶体，M.P.：89-91℃。
实例76
（RS）和（SR）-3-〔4-〔（RS）-4-亚苄基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮混合物
5.0g（10mmol）溴化苄基-三苯基鏻/氨基钠混合物的100ml四氢呋喃溶液在室温下搅拌1小时，然后滴加304g（10mmol）（RS）-3-〔4-（4-氧代环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的150ml四氢呋喃溶液，混合物沸腾回流20小时。蒸除溶剂后，残余物浸溶于150ml水，每次用80ml二氯甲烷萃取4次，用乙酸乙酯/己烷（1∶2）进行硅胶色谱，经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到250mg（7%）白色晶体，M.P.：65-69℃。
实例77
（RS）-3-〔4-（顺式-和反式-4-苄基-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
用100mg10%钯/炭处理290mg上述步骤的母液于40ml乙醇的溶液，在室温下氢化20小时。用乙酸乙酯/己烷（1∶2）进行硅胶色谱后，得到110mg树脂。
MS：m/e（% 基本峰）：379（M+，100），246（23），144（31），118（26），91（55），71（26），45（28）.
实例78
（RS）和（SR）-〔4-〔4-〔（RS）-5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基〕-苯基〕-环己二烯〕-乙酸甲酯混合物
10.0g（33mmol）（RS）-3-〔4-（4-氧代环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮和11.0g（33mmol）甲氧羰基亚甲基-三苯基正膦的500ml苯溶液回流沸腾24小时。真空蒸除溶剂后，用乙酸乙酯/己烷（1∶1）进行硅胶色谱，得到3.6g（43%）白色晶体，M.P.：62-64℃。
实例79
（RS）-3-（4-环己基-3-硝基-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
2.44g（8.4mol）（4-环己基-3-硝基苯基）-乙氧基氨基甲酸酯和1.10g（8.4mmol）（RS）-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和200mg碳酸钾在160℃搅拌一天。用乙酸乙酯/己烷（2∶3）进行硅胶色谱和用乙酸乙酯/***重结晶后，得到0.94g（34%）米色晶体，m.p.：105-106℃。
实例80
（RS）-3-（3-氨基-4-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
用100mg10%钯/炭处理0.5g（1.5mmol）（RS）-3-（4-环己基-3-硝基苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮（来自上述反应的母液）于75ml乙醇的溶液，在室温下氢化5小时。过滤，浓缩和用乙酸乙酯重结晶后，得到150mg白色晶体，m.p.：130-132℃。
实例81
（RS）-3-（4-环己基-3-碘代-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
将180mg（0.6mmol）（RS）-3-（3-氨基-4-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮（来自上述反应的母液）悬浮于0.32ml水，0.32g37%盐酸和0.64g冰的混合物中，在0-5℃用41.4mg（0.6mmol）亚硝酸钠的0.3ml水溶液处理。在此温度下搅拌30分钟后，加入0.1g（0.6mmol）碘化钾的0.3ml水溶液。混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯/己烷（3∶1）进行硅胶色谱后，得到100mg油状物。MS：m/e（%基本峰）：415（M+，100），372（5），346（9），289（9），245（12），143（15），71（22）。
实例82
（RS）-3-（4-环己基-3-羟基-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
将200mg（0.7mmol）（RS）-3-（3-氨基-4-环己基）-苯基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮悬浮于0.86ml水，0.72g冰和0.235ml浓硫酸的混合物中，在0-5℃用45mg（0.66mmol）亚硝酸钠的0.4ml水溶液处理。回流沸腾3小时后，混合物用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，蒸除溶剂。用乙酸乙酯/己烷（1∶2）进行硅胶色谱，得到120mg（60%）白色晶体。m.p.：207-208℃。
实例83
（RS）-3-（3-氯-4-环己基-苯基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
0.45mg（1.6mmol）3-氯-（4-环己基-苯基）-乙氧基氨基甲酸酯和0.84g（6.4mmol）（RS）-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和200mg碳酸钾在160℃搅拌24小时。混合物用二氯甲烷进行硅胶色谱，得到0.57g油状物，其仍含有二氧戊环酮，于100℃/0.2毫巴经短程蒸馏将其除去，留存0.38g（73%）树脂。MS：m/e（%基本峰）323（M+，100），280（13），254（13），178（25），152（18），71（36）。
中间体的制备
实例84
（RS）-3-（4-环己基-苯基氨基）-丙-1，2-二醇
在140℃使8.05g（44.6mmol）4-环己基苯胺，12.0g（57mmol）甲磺酸（RS）-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯和11.2ml（80mmol）三乙胺于弹管中保持4小时。在喷水真空下蒸除溶剂，用50ml  3N盐酸处理褐色油状残余物，50℃搅拌1小时。冷却后，混合物每次用250ml***萃取两次，用3N氢氧化钠溶液使水相呈碱性，将产物浸溶于乙酸乙酯。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。用乙酸乙酯/己烷处理，油状残余物结晶，得到2.2g晶状（RS）-3-（4-环己基-苯基氨基）-丙-1，2-二醇，m.p.：121-122℃（分解）。
自母液又得到0.65g晶体产物。
实例85
a）（S）-3-（4-环己基-苯基氨基-甲基）-4-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环）
在油浴温度140℃搅拌5.0g（28.5mmol）4-环己基苯胺，10.0g（34.9mmol）（R）-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇-甲苯-4-磺酸酯和10ml三乙胺3小时。在喷水真空下蒸除易挥发的组分，用饱和碳酸钠溶液处理得到的褐色油状物，用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。得到的9.5g褐色油状物在30倍量硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯/己烷（1∶3）洗脱后，汇集薄层色谱（乙酸乙酯/己烷1∶2）均匀的部分，蒸除溶剂，得到9.4g淡黄色油状物。B.P.：140℃/0.01毫巴，[α]D＝+1.43（c＝1，CHCl3）。
b）（S）-3-（4-环己基-苯基氨基）-丙-1，2-二醇
用50ml 3N盐酸处理4.5g（S）-3-（4-环己基-苯基氨基-甲基）-4-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环），在50℃搅拌1小时。冷却后，在冰冷却下，用3N氢氧化钠溶液使混合物呈碱性，将分离出的油状物浸溶于乙酸乙酯，用氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。得到的暗褐色油状物（4.1g）在30倍量硅胶上进行色谱，弃去二氯甲烷部分，合并乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）部分，得到1.5g米色晶体产物，m.p.：116℃，[α]D＝-12.5℃（c＝0.6，CHCl3）。
实例86
a）（R）-3-（4-环己基-苯基氨基-甲基）-4-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环）
如实例42a）所述使10.0g（57mmol）4-环己基苯胺与20.0g（70mmol）（R）-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇-甲苯-4-磺酸酯反应并进行处理，得到11.7g（71%）淡黄色油状物。[α]D＝-2.4（c＝1.0，CHCl3）。
b）（R）-3-（4-环己基-苯基氨基）-丙-1，2-醇
如实例42b）所述使11.5g（R）-3-（4-环己基-苯基氨基-甲基）-4-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环）与100ml 3N盐酸反应并进行处理，得到6.25g米色晶体产物，m.p.：118-120℃，[α]＝-12.75℃（c＝0.4，CHCl3）。
实例87
〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-乙氧基氨基甲酸酯
将10.0g（52.8mmol）4-（4-氨基苯基）-环己酮溶于150ml四氢呋喃，加入10ml水和6.65g（79.2mmol）碳酸氢钠后，彻底搅拌混合物15分钟，然后在20分钟之内滴加5.5ml氯甲酸乙酯（58.1mmol）的25ml四氢呋喃溶液，在此期间温度不应超过20℃。2小时后抽滤出析出的沉淀并在喷水真空下蒸除溶剂。用水处理油状残余物并用乙酸乙酯萃取反应产物。用水洗有机相，用硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到13.89g（100%）氨基甲酸酯。M.P.：160-162°。
实例88
a）1-（4-氨基苯基）-4-哌啶酮
在氩气氛下将5.6g1-（4-硝基苯基）-4-哌啶酮悬浮于60ml二噁烷中，用2.6ml三乙胺和0.6g钯/炭（5%）处理并在室温和常压下氢化。过滤并浓缩得到5.0g1-（4-氨基苯基）-4-哌啶酮。
b）4-（4-氧代-哌啶-1-基）-苯基氨基甲酸乙酯
在氩气氛下将4.9g1-（4-氨基苯基）-4-哌啶酮悬浮于30ml四氢呋喃和9ml水的混合物中并用3.3g碳酸氢钠处理。然后，在室温、强力搅拌下滴加2.7ml氯甲酸乙酯的20ml四氢呋喃溶液，加毕，再搅拌混合物1小时。加入水和乙酸乙酯后进行相分离，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷混合物（1∶2-1∶0）对残余物（6.6g）进行硅胶60色谱。经二***结晶得到3.8g4-（4-氧代-哌啶-1-基）-苯基氨基甲酸乙酯灰色晶体，M.P.：145-146°。
实例89
a）（RS）-3-（5-溴-吡啶-2-基）-5-甲氧基-甲基-恶唑烷-2-酮
将9.3g5-溴-吡啶-2-基-氨基甲酸乙酯，7.5g4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮，1.0g碳酸钾和10ml+氢化萘的混合物加热至160℃保持6小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯和水进行处理。进行相分离，用乙酸乙酯萃取水相并用饱和氯化钠溶液洗有机相。合并有机相，用硫酸镁干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯/己烷混合物（1∶2-1∶1）对残余物（20.2g）进行硅胶色谱，得到6.4g（RS）-3-（5-溴-吡啶-2-基）-5-甲氧甲基-恶唑烷-2-酮，用二***使之重结晶。M.P.：90-92°。
b）（RS）-3-〔5-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯-8-基）-吡啶-2-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
在70°氩气氛下搅拌1.4g3-（5-溴-吡啶-2-基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮，1.4g8-三甲基甲锡烷基-1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯和0.3g二氯化双（三苯基膦）-钯（Ⅱ）于20ml四氢呋喃中的悬浮液18小时。然后，将混合物冷却，用150ml乙酸乙酯和150ml饱和氟化钾溶液处理并搅拌30分钟。混合物经Celite（R）垫过滤，进行相分离，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩并用二***作为洗脱剂在硅胶60上进行色谱，得到0.6g（RS）-3-〔5-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯-8-基）-吡啶-2-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮。
1H-nmr（CDCl3）ppm：8.41（s，1H），8.03（d，1H），7.89（d，1H），6.08（t，1H），4.82（m，1H），4.21（t，1H），3.91（t，1H），3.92（s，4H），3.60（m，2H），3.32（s，3H），2.54（m，2H），2.38（m，2H），1.82（t，2H）.
实例90
a）1，4-二噁螺〔4，5〕癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯
在氩气氛下，在1升无水四氢呋喃中，由48ml二异丙基胺和210ml1.6M正丁基锂的己烷溶液制备二异丙基氨锂溶液。在-70°下向此溶液中滴加50g1，4-环己二酮-乙二醇缩酮的200ml四氢呋喃溶液。撤去冷却浴后，混合物达到-20°，然后再将其冷却至-70°并迅速用120gN-苯基-双（三氟甲磺酰亚胺）的500ml四氢呋溶液处理。撤去冷却浴后，混合物达到室温，将其浓缩。残余物（215g）用乙酸乙酯/己烷（1∶9）进行硅胶60色谱，以定量的产率得到1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯。
1H-NMR（CDCl3）ppm：5.66（m，1H），3.99（s，4H），2.53（m，2H），2.42（m，2H），1.90（t，2H）.
b）8-三丁基-甲锡烷基-1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯
在氩气氛下，在400ml无水四氢呋喃中，由13ml二异丙基胺和59ml1.6M正丁基锂的己烷溶液制备二异丙基氨基锂溶液。在-70°下向此溶液中滴加21ml氢化三丁锡并搅拌混合物2小时。加入3.5g氰化铜（Ⅰ）后，使混合物升温至-50°并迅速滴加10.4g1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯的80ml四氢呋喃溶液。反应溶液在-30°下搅拌2小时，其颜色慢慢变红。撤去冷却浴，用饱和氯化铵溶液和己烷处理混合物。经Celite（R）垫过滤后分离水相，有机相相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥并浓缩有机相。将残余物浸溶于300ml乙酸乙酯中，用18g乙酸银处理并在空气中搅拌。混合物滤过Celite（R）垫并用水和饱和氯化钠溶液洗涤滤液。用硫酸镁干燥有机相，浓缩后在硅胶60（用三乙胺减活化）上进行色谱，得到8.9g8-三丁基甲锡烷基-1，4-二恶-螺〔4，5〕癸-7-烯。
1H-nmr（CDCl3）ppm：5.70（m，1H），3.98（s，4H），2.36（bm，4H），1.74（t，2H），1.45（m，6H），1.30（m，6H），0.88（m，9H）.
实例91
a）（RS）-5-甲氧甲基-3-吡啶-3-基-噁唑烷-2-酮
将16.8g吡啶-3-基-氨基甲酸乙酯，20g4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮，2.8g碳酸钾的混合物加热至160℃保持3小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯和水进行处理。进行相分离，用乙酸乙酯萃取水相用饱和的氯化钠溶液洗有机相。合并有机相，用硫酸镁干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯/甲醇混合物（1∶0-20∶1）对残余物（21g）进行硅胶色谱，得到17.6g（RS）-5-甲氧甲基-3-吡啶-3-基-噁唑烷-2-酮，用二***使之重结晶。M.P.：65-66°。
b）（RS）-5-甲氧甲基-3-（1-羟吡啶-3-基）-噁唑烷-2-酮
在氩气氛下将33.4g3-氯过苯甲酸加到16.5g（RS）-5-甲氧甲基-3-吡啶-3-基-噁唑烷-2-酮的250ml二氯甲烷溶液中并在室温下搅拌4小时。然后，用水洗涤混合物并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩并用二氯甲烷/甲醇混合物（50∶1-20∶1）进行硅胶色谱。为了进一步纯化，将产物，15.9g（RS）-5-甲氧甲基-3-（1-羟吡啶-3-基）-噁唑烷-2-酮与二***一起煮沸。M.P.：82-83°
c）（RS）-3-（6-溴-1-羟吡啶-3-基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
在室温，氩气氛下，将5.9ml溶于35ml二氯甲烷中的溴滴加到25.5g（RS）-5-甲氧甲基-3-（1-羟吡啶-3-基）-噁唑烷-2-酮的300ml二氯甲烷溶液中。再搅拌混合物3小时，然后用350ml碳酸氢钠处理，最后进行相分离。水相用二氯甲烷萃取数次。合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩并用二氯甲烷/甲醇混合物（50∶1-20∶1）进行硅胶60色谱，得到22.5g（RS）-3-（6-溴-1-羟吡啶-3-基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮。
1H-nmr（CDCl3）ppm：8.54（s，1H），7.74（d，1H），7.59（d，1H），4.82（m，1H），4.00（t，1H），3.90（t，1H），3.66（m，2H），3.43（s，3H）.
d）（RS）-3-（6-溴-吡啶-3-基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
在氩气氛下将10.5ml三溴化磷滴加到22.5g（RS）-3-（6-溴-1-羟吡啶-3-基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮的二氯甲烷沸腾溶液中并将混合物煮沸过夜。然后，将混合物冷却并在强力搅拌下将其倾入300ml2N氢氧化钠溶液中。用二氯甲烷萃取水相数次，合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。用二氯甲烷作为洗脱剂对残余物（11.3g）进行硅胶60色谱，得到9.9g（RS）-3-（6-溴-吡啶-3-基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮，为了进一步纯化将其与二***一起煮沸。M.P.：108-110°。
实例92
（RS）-3-〔6-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯-8-基）-吡啶-3-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮
在85°，氩气氛下将8.9g（RS）-3-（6-溴-吡啶-3-基）-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮，6.5g8-三丁基-甲锡烷基-1，4-二噁螺〔4，5〕癸-7-烯和1.4g二氯化双（三苯基膦）钯（Ⅱ）于40ml二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌22小时，然后，将混合物冷却，滤过Celite（R）垫，用大量乙酸乙酯洗涤滤饼并用半饱和的氯化钠溶液洗涤有机相数次。用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，浓缩至250ml体积，用250ml饱和氟化钾溶液处理并搅拌30分钟。混合物再次滤过Celite（R）垫，进行相分离，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩并用二***作为洗脱剂进行硅胶60色谱，得到1.2g（RS）-3-〔6-（1，4-二噁-螺〔4，5〕癸-7-烯-8-基）-吡啶-3-基〕-5-甲氧甲基-噁唑烷-2-酮。
1H-nmr（CDCl3）ppm：8.48（s，1H），8.19（d，1H），7.56（d，1H），6.50（m，1H），4.79（m，1H），4.12（t，1H），4.02（s，4H），3.98（t，1H），3.64（m，2H），3.44（s，3H），2.80（m，2H），2.52（m，2H），1.96（t，2H）.
实例93
4-环庚基苯基-氨基甲酸乙酯
将6.81g（36.0mmol）4-氨基苯基-环庚烷溶于60ml二氯甲烷并用3.13g（39.6mmol）吡啶处理。反应混合物在室温下与4.3g（39.6mmol）氯甲酸乙酯的15ml二氯甲烷溶液一起搅拌逐滴进行处理。2小时后，用水洗涤混合物，有机相用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。在165～170℃和0.3毫巴下蒸馏出4-环庚基苯基-氨基甲酸乙酯。
实例94
4-（金刚烷-1-基）-苯基-氨基甲酸乙酯
将5.28g（20mmol）4-金刚烷-1-基-苯胺盐酸盐置于100ml二氯甲烷中并用3.22g（42.0mmol）吡啶处理。在室温搅拌下，用15分钟向此悬浮液中滴加2.39g（22.0mmol）氯甲酸乙酯的15ml二氯甲烷溶液。室温下搅拌反应混合物2小时。然后，用水洗混合物，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物用二氯甲烷/正己烷重结晶，得到5.6g  4-金刚烷-1-基-苯基-氨基甲酸乙酯白色晶体。M.P.：132-134℃。
实例95
（R）和（S）-〔4-〔4-〔（R）-5-甲氧甲基2-氧代-噁唑烷-3-基〕-苯基〕-环亚己基〕-乙腈的混合物
在氩气氛下将0.66g钠溶于70ml乙醇。此后，在20℃下加入5.08g（＝4.51ml）溶于20ml乙醇的氰甲基膦酸二乙酯。室温下搅拌混合物30分钟，然后加入2.9g（R）-5-甲氧甲基-3-〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-噁唑烷-2-酮，再于回流下搅拌反应混合物1小时，冷却至室温，用大约1ml冰乙酸调至pH6并真空蒸发。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗三次后，干燥并蒸发。仍存在于残余物中的过量的磷酸酯在大约100°的浴温和0.03mm真空（bp0.03  34°）下蒸馏掉。使用中压在250g硅胶上对残余物（3.2g）进行色谱。用二氯甲烷，二氯甲烷/乙酸乙酯（20∶1）进行洗脱。合并薄层色谱纯部分并真空浓缩。得到2.6g（R）和（S）-〔4-〔4-〔（R）-5-甲氧甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基〕-苯基〕-环亚己基〕-乙腈（大约1∶2E/Z或Z/E）稍混浊的油状物，该油状物直接用于还原。
实例96
4-（4-硝基苯基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯
室温下，将7.36g（37.0mmol）4-（4-硝基苯基）哌啶和8.88g（40.7mmol）二碳酸二叔丁酯在150ml氯仿中搅拌4小时。此后，用水洗涤混合物，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用正己烷重结晶后，得到11.2g4-（4-硝基苯基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯。M.P.：60-62°。
实例97
4-（4-氨基苯基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将11.03g（36.0mmol）4-（4-硝基苯基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于200ml乙醇，在室温和常压下，在1g钯/炭（10%）存在下进行氢化。滤除催化剂后，浓缩滤液并用水洗涤二氯甲烷中的残余物（10.0g）。用***/正己烷重结晶后，得到8.0g4-（4-氨基苯基）-哌啶-2-甲酸叔丁酯。M.P.：114-116°。
实例98
4-（4-乙氧碳酰氨基-苯基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将8.84g（32.0mmol）4-（4-氨基苯基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于150ml二氯甲烷并在2.78g（35.2mmol）吡啶存在下和3.82g（35.2mmol）氯甲酸乙酯处理。室温下搅拌反应混合物16小时。此后，用水洗，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在95g硅胶60上用***/正己烷（4∶6）对残余物（11.3g）进行色谱。用***/正己烷重结晶后，得到6.15g4-（4-乙氧碳酰氨基-苯基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯。M.P.：126-128°。
实例99
4-（4-乙氧碳酰氨基-苯基）-哌啶-1-甲酸乙酯
将3.01g（14.6mmol）4-（4-氨基苯基）哌啶溶于100ml二氯甲烷并在搅拌下，在11.55g（146mmol）吡啶存在下用1.74g（16.06mmol）氯甲酸乙酯进行处理。3小时后，蒸发混合物，残余物在乙酸乙酯/水中进行分配，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在85g硅胶60上用二氯甲烷/甲醇（98∶2）对残余物（2.7g）进行色谱。用***/正己烷重结晶后，得到0.9g4-（4-乙氧基碳酰氨基-苯基）-哌啶-1-甲酸乙酯。M.P.：105-107°。
实例100
4-〔4-（亚甲基-环己基）-苯基〕-乙氧基氨基甲酸酯
室温下将15.95g溴化甲基三苯基鏻/氨基钠混合物（38.3mmol）溴化甲基三苯基鏻）于300ml四氢呋喃中的悬浮液搅拌1小时。然后，加入10.0g（38.3mmol）〔4-（4-氧代-环己基）-苯基〕-乙氧基氨基甲酸酯的120ml四氢呋喃溶液并将此混合物在回流下煮沸过夜。蒸馏除去溶剂并用乙酸乙酯/己烷（1∶3）对残余物进行硅胶色谱，得到6.1g（61%）〔4-（4-亚甲基-环己基）-苯基〕-乙氧基氨基甲酸酯白色晶体，m.p.为98°。
实例101
顺和反-4-（4-氰基-环己基）-苯胺
在-10°下将392mg（3.5mmol）叔丁醇钾逐份加入到278mg（1.5mmol）4-（4-氧代-环己基）-苯胺和370mg（1.9mmol）甲苯-4-磺酰甲基胩于5ml1，2-二甲氧基乙烷和0.15ml乙醇的悬浮液中。在-5℃下搅拌1小时，再于室温搅拌70小时后，加入25ml水和10ml饱和氯化钠溶液并每次用40ml二氯甲烷萃取混合物三次。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷（1∶2）进行硅胶色谱，得到165mg（56%）4-（4-氰基-环己基）苯胺，m.p.为132-140°。
实例102
顺-〔4-（4-氰基-环己基）-苯基〕乙氧基氨基甲酸酯和反-〔4-（4-氰基-环己基）-苯基〕乙氧基氨基甲酸酯
向2.75g（14mmol）顺-和反-4-（4-氰基-环己基）-苯胺于50ml四氢呋喃和4ml水的溶液中加入1.74g（21mmol）碳酸氢钠，15分钟后，加入溶于5ml四氯呋喃中的氯甲酸乙酯1.46ml（15.3mmol）。室温下搅拌4天后，蒸馏除去溶剂，将残余物悬浮于100ml二氯甲烷中并用水和饱和氯化钠溶液萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷（1∶2）对残余物进行硅胶色谱，得到630mg（17%）反-〔4-（4-氰基-环己基）-苯基〕乙氧基氨基甲酸酯白色晶体（m.p.145°）和80mg（2%）顺-〔4-（4-氰基-环己基〕-苯基〕乙氧基氨基甲酸酯白色晶体（m.p.110°），以及2.5g（67%）顺-反混合部分。
实例103
4-环己基-3-硝基苯基-乙氧基氨基甲酸酯
用溶于5ml四氢呋喃中的1.07g（9.9mmol）氯甲酸乙酯处理1.97g（8.9mmol）4-环己基-3-硝基苯胺和1.13g（13.4mmol）碳酸氢钠于25ml四氢呋喃和1.7ml水中的混合物。室温下搅拌过夜，然后蒸馏除去溶剂并用乙酸乙酯/己烷对残余物进行硅胶色谱，得到2.44g（93%）黄色油状物。MS：m/e（%基本峰）：292（M+，7），275（100），247（14），229（27），201（18），41（26）。
实例104
3-氯-4-环己基苯胺
将1.0g（5mmol）4-环己基-硝基苯和0.1g氯化铁（Ⅲ）的混合物加热到60°。在环己基-硝基苯熔化后将氯气通入充分搅拌的混合物中15分钟，然后，加入20ml冰-水，用***萃取混合物。蒸馏除去***并将残余物溶于60ml甲醇。然后，用2.5g（25mmol）氯化铜（Ⅰ）处理溶液，再用1.6g（29mmol）氢硼化钾逐份进行处理。搅拌30分钟后将混合物倾入0.5升水中并用***萃取。用硫酸钠干燥，蒸馏***和用己烷/乙酸乙酯（9∶1）进行硅胶色谱，得到0.68g油状物。MS：m/e（%基本峰）＝209（M+，75），166（100），140（78），131（62）。
实例105
（3-氯-4-环己基苯基）-乙氧基氨基甲酸酯
用溶于1ml四氢呋喃中的0.34g（3.1mmol）氯甲酸乙酯处理0.59g（2.8mmol）3-氯-4-环己基-苯胺和0.36g（4.2mmol）碳酸氢钠于10ml四氢呋喃和0.75ml水中的混合物。室温下搅拌5小时后，将混合物倾入25ml水中并用二氯甲烷萃取。用己烷/二氯甲烷（2∶1）进行硅胶色谱，得到0.47g（59%）油状物。MS：m/e（%基本峰）＝281（M+，100），238（18），225（12），212（34），192（23），166（19），140（20）。
实例A
按照本身已知的方法可将作为有效成分的（RS）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮制成组成如下的药物制剂：
1.100mg胶囊
有效成份    100.0mg
乳糖粉    104.7mg
滑石    12.0mg
硬脂酸镁    3.0mg
玉米淀粉    70.0mg
羟丙基甲基纤维素    10.0mg
磺基琥珀酸二辛酯钠盐    0.3mg
300mg
2.50mg片剂
有效成分    50.0mg
乳糖粉    50.0mg
微晶纤维素    82.0mg
羧甲基淀粉钠    15.0mg
硬脂酸镁    3.0mg
200mg
3.500mg栓剂
有效成分    500mg
检剂物质    达2000mg
4.100mg软明胶胶囊
有效成分    100mg
中链甘油三酯    300mg
400mg

Claims (28)

1、通式Ⅰ的化合物以及式Ⅰ的碱性化合物与酸形成的可药用盐：
Figure 94112939X_IMG2
其中
R表示氢或低级烷基；
X表示环烯基；双环[2，2，1]庚-2-基，可被苯基-2-氧代-5-甲氧基甲基-噁唑烷基选择性地取代；双环[2，2，1]-庚-5-烯-2-基；金刚烷基；或被以下基团选择性地单取代或多取代的环烷基或哌啶基，取代基包括可被卤素、氨基、低级烷基、次氮基、氧基、羟亚氨基、亚乙基二氧基；
-OR1，其中R1表示-CH(C6H5)2、-(CH2)nC6H5、低级烷基、氢、-(CH2)nNHCOCH3、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、-(CH2)nSCH3、-(CH2)nSO2CH3、-CO-低级烷基、-COC6H5，可被噁唑烷基选择性地取代；或
=CR2R3，其中R2表示氢或低级烷基；R 3 表示氢、次氮基、低级烷基、苯基或COO-低级烷基；或-(CH2)nR4，其中R4表示次氮基、氨基、-NHCOCH3、-COC6H5Hal、苯基或羟基；或-COR5，其中R5表示低级烷基、-CH=CH-C6H5、-C6H5CF3、-O-C(CH3)3或-O-低级烷基；或
-NR6R7，其中R6表示氢或-COCH3；R7表示-COCH3、苄基或-(CH2)nNHCOC6H4Hal；
n表示1-3；
Y1表示-CH=或-N-；
Y2表示-CH=、-C(OH)=、-C(NO2)=、-C(NH2)=、-C(Hal)=或-N=。
2、根据权利要求1的化合物，其中
R表示氢或低级烷基，
X表示环烷基或哌啶基，可被低级烷基、亚甲基、亚乙基二氧基、卤素、羟基、低级烷氧基、被羟亚氨基或氧基、被-O-（CH2）2-R8、-O-CO-R9或被-NH（CH2）nNHCOC6H4R10或-CH2OH选择性地取代;双环〔2.2.1〕庚-2-基，可被苯基-2-桥氧基-5-甲氧基甲基-噁唑烷基选择性地取代;双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基或金刚烷基;
Y1和Y2之一表示CH基团，另一个表示氮原子或两者均表示CH基团;
R8表示-CN或-CH2NH2;
R9表示低级烷基、苯基或被噁唑烷基取代的苯基;
R10表示卤素和
n表示1-3。
3、根据权利要求2的化合物，其中X表示环己基或被氧基、羟基、羟亚氨基、甲氧基、-O（CH2）2CN或-O（CH2）3NH2基团取代的环己基，R表示氢或甲基，Y1和Y2表示CH基团。
4、（RS）-3-（4-环己基-苯基）-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
5、（R）-3-（4-环己基-苯基）-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
6、（R）-3-〔4-（4-桥氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
7、（RS）-3-〔反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-丙腈。
8、（RS）-3-〔4-（顺-或反-4-羟基-4-甲基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
9、（RS）-3-〔4-（顺-和反-4-羟甲基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
10、（RS）-3-（4-环己基-苯基）-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-〔4-（4-桥氧基环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-〔4-（反-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-〔4-羟基-亚氨基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（R）-3-〔4-（反-4-羟基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
（RS）-3-〔4-（反-4-甲氧基-环己基）-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮;
乙酸（RS）-反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己酯。
11、根据权利要求1的化合物，其中X表示双环〔2.2.1〕庚-2-基或双环〔2.2.1〕〕庚-5-烯-2-基。
12、3-〔（1RS，2RS，4SR）-4-双环〔2.2.1〕庚-2-基-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮和
3-〔（1RS，2SR，4RS）-4-双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
13、根据权利要求1的化合物，其中X表示可被-CH2CN，-COCH＝CH-C6H5，-O（CH2）NH2或-OCH2CN取代的环己基或哌啶基，R表示甲基且Y1和Y2表示CH基团。
14、（RS）-〔反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈。
15、（R）-〔反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己基〕-乙腈。
16、（RS）-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-1-（1-桥氧基-3-苯基-2-（E）-丙烯基）-哌啶基。
17、（RS）-3-（反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙胺。
18、（R）-〔反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙腈。
19、（RS）-反-4-〔4-（5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基）-苯基〕-环己氧基〕-乙腈。
20、（R）-3-〔4-〔反-4-（3-氨基-丙氧基）-环己基〕-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮。
21、根据权利要求1-20任一项的化合及其可药用的盐用作治疗上有效的物质。
22、根据权利要求1-20任一项的化合物及其可药用的盐用于控制或预防抑郁症、恐慌症和焦虑症、认知错乱及神经变性疾病如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病。
23、制备根据权利要求1-20任一项的化合物的方法，该方法包括：
a）用反应性羰基产生剂环化式Ⅱ的化合物，如果需要，使之烷基化，
Figure 94112939X_IMG3
其中X，Y1和Y2具有以上给出的意义，或
b）使其中R表示氢的式Ⅰ化合物烷基化，或
c）催化氢化其中R表示苄基的式Ⅰ化合物，或
d）使式Ⅲ化合物
Figure 94112939X_IMG4
其中X，Y1和Y2具有以上给出的意义且R3表示低级烷基或苄基，
与式Ⅳ的化合物反应
Figure 94112939X_IMG5
其中R4表示低级烷基或苄基，或
e）用产生取代基X的反应剂处理通式Ⅴ的化合物
Figure 94112939X_IMG6
其中R，Y1和Y2具有以上给出的意义且A表示离去基团，或f）催化氢化式Ia的化合物
Figure 94112939X_IMG7
基中X′表示（C5-C7）-环烯基，该基团可如在式Ⅰ中对环烷基或哌啶基所述被取代，Y1、Y2和R具有以上意义，
形成相应的饱和环烷基化合物，或
g）水解其中X表示被亚乙基二氧基取代的环烷基的式Ⅰ化合物，或
h）将其中x表示被-O-（CH2）2-CN，＝CH-CN或-CH2CN取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物氢化为氨基化合物，或
i）就其中X表示被氧基取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物而言，
-将其转化为羟亚氨基，或
-将其还原为羟基，或
-用适当被取代的胺将其转化为-NH（CH2）nNHCOC6H4R3基团，其中R3和n具有以上意义，
-将其转化为亚甲基、亚苄基、二甲基亚甲基、亚甲基一次氮基或甲氧羰基亚甲基，或
-将其转化为亚乙基二氧基，或
-用相应的膦酸酯将其转化为＝CH-CN基团，或
j）就其中X表示被羟基取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物而言，
-用乙腈将其转化为-O（CH2）2CN基团，或
-用相应的烷基、芳基或酰基卤化物使其烷基化或酰化，或
-用适宜的卤化剂将其卤化，或
-使其反应，得到相应的硫烷基化合物，如果需要，随后将这些化合物氧化为亚磺酰或磺酰化合物，或
k）就其中X表示被羟基取代的环烷基的式Ⅰ化合物而言，
-将其脱氢为环烯基基团，或
l）就其中X表示被-O（CH2）n-SOCH3-基团取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物而言，
-将其转化为-O（CH2）nCN-基团，或
m）就其中X表示环烷基残基、哌啶基残基或被保护的哌啶基（不通过氮连接）的式Ⅰ化合物而言，
-用相应的酰化剂使其酰化，或
n）就其中X表示被亚甲基取代的环烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物而言，
-将其转化为羟甲基，或
-将其转化为4-羟基-4-甲基，和
o）如果需要，通过酸将式Ⅰ的碱性化合物转化为可药用盐。
24、含有根据权利要求1-20任一项的化合物和无治疗活性的赋形剂的药物。
25、含有根据权利要求1-20任一项的化合物和无治疗活性的赋形剂的药物用于控制或预防抑郁症、恐慌症和焦虑症、认知错乱及神经变性疾病如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病。
26、根据权利要求1-20任一项的化合物在控制或预防疾病中的应用。
27、根据权利要求1-20任一项的化合物在控制或预防抑郁症、恐慌症和焦虑症、认知错乱及神经变性疾病如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病中的应用。
28、根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于控制或预防抑郁症、恐慌症和焦虑症、认知错乱及神经变性疾病如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病的药物中的应用。
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