CN1585640A - 作为药物组合物的n－金刚烷基甲基衍生物和中间体以及其制备方法 - Google Patents

作为药物组合物的n－金刚烷基甲基衍生物和中间体以及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供通式(I)的化合物，其中m、A、R1和Ar具有说明书中定义的含义，以及制备它们的中间体；包含它们的药物组合物；药物组合物的制备方法；以及它们在治疗上的用途。

Description

作为药物组合物的N-金刚烷基甲基衍生物 和中间体以及其制备方法
本发明涉及金刚烷衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物、制备药物组合物的方法和它们在治疗中的用途。
P2X7受体(以前称为P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型，特别地包括巨嗜细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。经细胞外核苷酸(具体为腺苷三磷酸)引起的P2X7受体活化，导致白介素-1β(IL-1β)的释放和巨大细胞形成(巨嗜细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)、细胞凋亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原-呈递细胞(APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和系膜细胞上。
人们希望制备作为P2X7受体拮抗剂的有效化合物，用于治疗P2X7受体可能在病因学中发挥作用的炎性、免疫或心血管疾病。
因此，本发明提供下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
                            (I)
其中m表示1、2或3，优选是1或2；
每个R1独立地表示氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘)原子，优选是氢原子；
A表示C(O)NH或NHC(O)，优选是NHC(O)；
Ar表示基团
 
Figure A0282251700192
或
Figure A0282251700193
         (II)               (III)               (IV)
R2和R3之一表示卤素、硝基、氨基、羟基、或选自下面的基团(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基，且R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；
R4表示基团
(V)；
X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；
n是0或1；
R5表示C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R6和R7每个相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、以及(二)-C1-C4烷基氨基(其本身任选被至少一个羟基取代)的取代基所取代)、或C3-C8环烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代)；以及
R8表示氢原子或C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
条件是：
(a)当n是0时，则A是NHC(O)，以及
(b)当n是1，X表示氧且A是C(O)NH时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C6烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C6烷基；以及
(c)当n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C6烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
(I)
其中m表示1、2或3，优选是1或2；
每个R1独立地表示氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘)原子，优选是氢原子；
A表示C(O)NH或NHC(O)，优选是NHC(O)；
Ar表示基团
Figure A0282251700202
  或
    (II)                  (III)                 (IV)
R2和R3之一表示卤素、硝基、氨基、羟基、或选自下面的基团(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，以及(iv)C3-C8环烷氧基，且R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；
R4表示基团
Figure A0282251700205
(V)；
X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；
n是0或1；
R5表示C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R6、R7和R8每个相互独立地表示氢原子或C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；
条件是：
(d)当n是0时，则A是NHC(O)，且
(e)当n是1，X表示氧且A是C(O)NH时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C5烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C5烷基，以及
(f)当n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C5烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C5烷基或-CH2CH2OH。
在本发明的上下文中，除非另外指明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以为线性或分支的。在本发明中，包含多达6个碳原子的烷基基团或部分，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基，以及它们任何两个或多个的组合。在二-C1-C4烷基氨基取代基中，烷基可以相同或不同。此外，应该理解，在R5的定义中，如果至少一个任选取代基是羟基或烷氧基，则取代基不应该连接到与-X-或-NR6R7相邻的碳原子上。类似地，在R6、R7和R8的定义中，羟基或烷氧基部分不应该连接到与氮原子相邻的碳原子上。
在本发明的一种实施方案中，Ar表示式(II)或(III)的基团。
在本发明的另一种实施方案中，Ar表示式(II)的基团。
R2和R3之一表示卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基(-NH2)、羟基、或选自下面的基团(i)C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个)如上述定义的卤素原子取代，(ii)C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，(iii)C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基，任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个)上述定义的卤素原子取代，以及(iv)C3-C8环烷氧基(例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基)，和R2和R3中的另一个表示氢原子或上述定义的卤素原子。
在本发明的一种实施方案中，R2和R3之一表示卤素(例如氯或溴)原子，以及R2和R3中的另一个表示氢原子。
在本发明的一种实施方案中，n是0。
R5表示C1-C5(例如C1-C3)烷基，其可以任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和C1-C6，优选C1-C4，烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它们任何两个或多个的组合)的取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R5表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2CH(OH)CH2-。
R6和R7每个相互独立地表示：
(ii)氢原子，
(iii)C1-C6烷基，优选C1-C5烷基，任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C6，优选C1-C4，烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它们任何两个或多个的组合)、以及(二)-C1-C4，优选C1-C2，烷基氨基(其本身任选被至少一个，例如一个或两个，羟基取代)的取代基所取代，或
(iv)C3-C8环烷基，任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和C1-C6，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它们任何两个或多个的组合)的取代基所取代。
在本发明一种实施方案中，R6和R7每个相互独立地表示：
(i)氢原子，
(ii)C1-C5烷基，任选被至少一个(例如一个、两个或三个独立的取代基)选自羟基和(二)-C1-C4，优选C1-C2烷基氨基(其本身任选被至少一个，例如一个或两个，羟基取代)的取代基所取代，或
(iii)C5-C6环烷基，任选被至少一个，例如一个或两个，羟基所取代。
R8表示氢原子或C1-C5，优选C1-C3烷基，其任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)以及C1-C6，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它们任何两个或多个的组合)的取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R8表示氢原子或C1-C3烷基，其可以任选被至少一个，例如一个或两个，羟基所取代。
在本发明的另一种实施方案中，R6、R7和R8每个相互独立地表示氢原子、C1-C5(例如C1-C3)烷基，其可以任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它们任何两个或多个的组合)的取代基所取代。
在本发明的再一个实施方案中，R6、R7和R8每个相互独立地表示氢原子或C1-C5(例如C1-C3)烷基，其任选被至少一个，例如一个、两个或三个，羟基所取代，它们例如是-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(异丙基)CH2OH、-CH(CH2OH)2或-CH2C(CH3)2CH2OH。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物的子集，以及其药学上可以接受的盐或溶剂合物，其中
m表示1；
每个R1表示氢原子；
A表示NHC(O)；
Ar表示基团
或
Figure A0282251700232
(II)                       (III)
R2和R3之一表示卤素原子，且R2和R3中的另一个表示氢原子；
R4表示基团
                         (V)；
X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；
n是0或1；
R5表示C1-C3烷基，其任选被至少一个羟基所取代；
R6和R7每个相互独立地表示氢原子、C1-C5烷基(任选被至少一个或两个独立地选自羟基和(二)-C1-C2烷基氨基(其本身任选被至少一个羟基取代)的取代基所取代)、或C6环烷基(至少被一个羟基取代)；
R8表示氢原子或至少被一个羟基取代的C2烷基；以及
以上述(a)、(b)和(c)为条件。
在本发明的另一种实施方案中，本发明还提供一种式(I)化合物的子集，以及其药学上可以接受的盐或溶剂合物，其中
m表示1；
每个R1表示氢原子；
A表示NHC(O)；
Ar表示基团
Figure A0282251700241
或
(II)                      (III)
R2和R3之一表示卤素原子，和R2和R3中的另一个表示氢原子；
R4表示基团
X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；
n是0或1；
R5表示C2-C3烷基，其任选被至少一个羟基所取代；
R6和R7每个相互独立地表示氢原子、任选被一个或两个羟基取代的C1-C5烷基；
R8表示氢原子或至少被一个羟基取代的C2烷基；以及
以上述(d)、(e)和(f)为条件。
本发明化合物的例子包括：
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}烟酰胺，
N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)烟酰胺，
N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)烟酰胺，
N-(1-金刚烷基甲基)-2-(3-氨基丙基)-5-氯异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(3-羟丙基)氨基]乙基}硫基)异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)氨基]丙基}异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羟丙基)氨基]乙氧基}异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(异丙基氨基)丙基]异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(4-甲基环己基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二(三氟乙酸盐)，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)丙基]异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(二-乙基氨基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基}甲基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)氨基]乙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]乙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(甲基氨基)丙基]异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-{[(2S)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}异烟酰胺
N-(1-金刚烷基甲基)-2-({3-[二(3-羟丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯异烟酰胺二盐酸盐，
以及其所有的药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明还提供一种制备上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物的方法，包括：
(xiv)当n是0且R5表示CH2时，将下式的化合物
Figure A0282251700271
(X)
其中R10表示-C(O)H或-CH2L1，L1表示离去基团(例如卤素、对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或
下式的化合物
Figure A0282251700272
(XI)
其中R11表示-C(O)H或-CH2L2，L2表示离去基团(例如卤素、对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或
下式的化合物
(XII)
其中R12表示-C(O)H或-CH2L3，L3表示离去基团(例如卤素、对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，与式(XIII)，HNR6R7的化合物，其中R6和R7如式(I)中所定义，当R10、R11或R12表示-C(O)H时，在还原性氨基化条件下，或者当R10、R11或R12表示-CH2L1、-CH2L2或-CH2L3时，在合适的碱存在下，进行反应；或
(xv)当n是0、R5表示(CH2)2以及R6和R7都是氢时，将如上面(i)中定义的式(X)的化合物，其中R10表示-CH2L1，或将如上面(i)中定义的式(XI)的化合物，其中R11表示-CH2L2，或将如上面(i)中定义的式(XII)的化合物，其中R12表示-CH2L3，与碱金属氰化物反应，接着进行氢化反应；或
(xvi)当n是0、R5是(CH2)2以及至少R6和R7之一不是氢时，将在上面(ii)中制备的化合物与至少一种式(XIV)，R13C(O)H化合物在还原性氨基化条件下进行反应，其中R13表示如式(I)的R6和R7中定义的任选取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或
(xvii)当n是0且R5表示如式(I)中定义的任选取代的C3-C5烷基时，将下式的化合物
Figure A0282251700282
(XV)
其中R14表示离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或
将下式的化合物
Figure A0282251700291
(XVI)
其中R15表示离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或
将下式的化合物
(XVII)
其中R16表示离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯)和m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，
与下式的化合物
Figure A0282251700293
(XVIII)
其中R5’表示如式(I)的R5中定义的任选取代的C1-C3烷基且R6和R7如式(I)中所定义，进行反应，接着进行氢化反应；或者
(xviii)当n是0且R5表示如式(I)中定义的任选取代的C3-C5烷基时，如上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)与下式的化合物进行反应
(XIX)
其中R5’如上面(iv)中的式(XVIII)中定义，接着进行氢化反应，然后氧化反应，然后在还原性氨基化条件下与上面(i)中定义的式(XIII)化合物进行反应；或者
(xix)当n是1且X是氧或＞N-R8时，将下式的化合物
其中R17表示离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或
下式的化合物
其中R18表示离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或
将下式的化合物
Figure A0282251700303
(XXII)
其中R19表示离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定义，与下式的化合物进行反应，
(XXIII)
其中X’表示氧或＞N-R8且R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义；或
(xx)当A是NHC(O)，n是1且X是硫时，将下式的化合物
或
(XXIV)                           (XXV)                         (XXVI)
其中，在每个式(XXIV)、(XXV)和(XXVI)中，L4表示离去基团(例如卤素或羟基)且R2、R3、R5、R6和R7如式(I)中所定义，与下式的化合物进行反应
Figure A0282251700314
(XXVII)
其中m和R1如式(I)中所定义；或
(xxi)当A是C(O)NH，n是1且X是硫时，将下式的化合物
或
Figure A0282251700316
(XXVIII)                        (XXIX)                         (XXX)
其中，在每个式(XXVIII)、(XXIX)和(XXX)中，R2、R3、R5、R6和R7如式(I)中所定义，与下式的化合物进行反应，
(XXXI)
其中L5表示离去基团(例如卤素或羟基)以及m和R1如式(I)中所定义；或者
(xxii)当n是0且R5表示如式(I)中定义的取代C2-C5烷基时，将下式的化合物
Figure A0282251700322
(XXXII)
或下式的化合物
Figure A0282251700323
(XXXIII)
或下式的化合物
Figure A0282251700331
(XXXIV)
其中，在每个式(XXXII)、(XXXIII)和(XXXIV)中，Y表示化学键或C1-C3烷基以及m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，
与上面(i)中定义的式(XIII)化合物反应，然后任选与C1-C6烷基化试剂或卤化试剂反应；或者
(xxiii)当n是0且R5表示如式(I)中定义的任选取代的C3-C5烷基时，将上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物与预处理过的下式化合物进行反应
(XXXV)
其中L6表示氢原子和R5’表示任选被式(I)的R5中定义的取代基所取代的C1-C3烷基且R6和R7如式(I)中定义，其中式(XXXV)的化合物用硼氢化试剂预处理；或者
(xxiv)当n是0且R5表示如式(I)中定义的被任选取代的C3-C5烷基时，将上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物，在合适的催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，与预处理过的下式化合物进行反应，
Figure A0282251700333
(XXXVIII)
其中L7表示氢原子且R5’表示任选被式(I)的R5中定义的取代基取代的C1-C3烷基且P是合适的保护基团例如叔丁基二甲基甲硅烷基，其中式(XXXVIII)的化合物用硼氢化试剂预处理，接着在脱保护反应中除去保护基团P，接着进行氧化反应，然后与上面(i)中定义的式(XIII)的化合物在还原性氨基化条件下进行反应；或者
(xxv)当n是0且R5是(CH2)2时，将如上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)与下式的化合物进行反应
(XXXIX)
其中R20表示合适的离去基团例如三烷基锡、二烷基硼或锌，在合适的催化剂例如二氯二(三苯基膦)钯存在下，接着与如上面(i)中定义的式(XIII)进行反应；或者
(xxvi)当n是0且R5是CH2时，将如上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)与如上面(xii)中定义的式(XXXIX)的化合物进行反应，接着进行氧化反应，然后与如上面(i)中定义的式(XIII)化合物在还原性氨基化条件下进行反应；
以及任选在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)或(xiii)后，进行一个或多个下面的反应：
·将获得的化合物转化为式(I)的其它化合物；
·生成该化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
在上面(i)中，还原性氨基化在还原试剂例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物或硼氢化钠存在下和在极性溶剂例如甲醇、乙醇和二氯甲烷中便利地进行，其中该溶剂可以单独使用或与乙酸一起使用。
在(i)中提及的碱便利地是碳酸钾并且使用碳酸钾的反应可以在极性溶剂例如乙醇或二甲基甲酰胺中进行。
在方法(ii)中，使用的碱金属氰化物可以是钠或钾的氰化物。使用氢气和氢化催化剂例如阮内镍可以便利地进行氢化反应。
在方法(iii)中，还原性氨基化条件可以与上面(i)中描述的相同。
在方法(iv)中，与式(XVIII)的炔化合物的反应可以在催化的双三苯基膦二氯化钯(O)、碘化铜(I)和碱(例如三乙胺)存在下，以及在溶剂例如乙腈中，在环境温度(20℃)下进行。随后的氢化反应可以使用氢气和催化剂例如在溶剂例如乙酸乙酯或乙醇中的5％的铑/碳，以及在3巴的压力下进行。
在方法(v)中，与式(XIX)的炔化合物的反应以及随后的氢化反应可以通过类似于前面一段方法(iv)中描述的步骤进行。氧化反应可以使用标准氧化剂(例如Dess-Martin periodinane或重铬酸吡啶鎓)，在溶剂例如二氯甲烷中进行。与式(XIII)化合物的反应在还原性氨基化条件下，例如在还原试剂例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物或硼氢化钠存在下，并在极性溶剂例如甲醇、乙醇或二氯甲烷中进行，其中溶剂可以单独使用或者也可以与乙酸一起使用。
方法(vi)可以在溶剂例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中，使用碱例如碳酸铯、碳酸钾或氢化钠，并在高温下，例如≥30℃下，更特别是在30-150℃的温度范围内，尤其是在100-150℃的温度范围内进行反应。现已发现，约120℃的温度是非常有效的。
方法(vii)和(viii)便利地在溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中并在羰基二咪唑或偶合剂例如二环己基碳二亚胺存在下进行。
在方法(ix)中，与式(XIII)化合物的反应可以便利地在溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮中，使用碱例如碳酸钾，在一个温度范围内，例如0℃或20℃-100℃的温度范围内进行。
随后，生成的醇与C1-C6烷基化试剂(例如C1-C6烷基卤化物)的反应可以在相同的溶剂中并在碱例如氢化钠存在下进行。或者，生成的醇与卤化试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺与三苯基膦)的随后反应可以在溶剂例如四氢呋喃中进行。
在方法(x)中，式(XXXV)的化合物通过下面反应进行预处理：式(XXXV)的化合物与硼氢化试剂(例如9-硼杂双环[3.3.1]壬烷或儿茶酚硼烷)在溶剂(例如***或四氢呋喃)中，在0℃-80℃的温度范围内(特别是在60℃-70℃的温度范围内)反应约2-3小时，然后将反应混合物冷却至室温，加入碱溶液(例如氢氧化钠水溶液或正磷酸钾水溶液)，接着加入式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的溶液和钯催化剂(例如二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)。所得反应混合物在25℃-90℃的温度范围内(特别是在60℃-70℃的温度范围内)搅拌约2-24小时，以获得需要的式(I)的化合物。
在方法(xi)中，与式(XXXVIII)的乙烯基化合物的反应可以通过类似于前面一段方法(x)中描述的步骤进行。对于合适的保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基存在的情况下，可以使用标准的条件(例如氟化四丁基铵，氢氟酸)，在溶剂例如四氢呋喃或水中，进行脱保护。随后的氧化反应或还原性氨基化反应可以通过类似于前面一段方法(v)中描述的步骤进行。
在方法(xii)中，与式(XXXIX)的乙烯基化合物的反应可以在催化性的二氯双(三苯基膦)钯存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在高温例如70℃下进行。随后的加成反应可以在酸性或碱性条件下，例如乙酸中，在溶剂例如甲醇或异丙醇中，在高温例如100℃下进行。
在方法(xiii)中，与式(XXXIX)的乙烯基化合物的反应可以通过类似于前面一段方法(xii)中描述的步骤进行。随后的氧化反应可以在标准条件下例如通过与臭氧反应进行，接着用甲硫醚或三苯基膦在合适的溶剂例如二氯甲烷中进行处理，或者用四氧化锇和高碘酸钠在合适的溶剂例如1，4-二噁烷和水中进行处理。所得醛可以通过还原性氨基化反应进行衍生化，其中还原性氨基化反应可以通过类似于方法(v)中描述的步骤进行。
其中R10表示-C(O)H的式(X)化合物，可以按照下面的反应方案制备。
然后，(A)进一步进行下面的反应。
Figure A0282251700362
Figure A0282251700371
式(XI)和(XII)的化合物，其中R11和R12表示-C(O)H，可以按照式(X)的类似方式制备。
式(X)的化合物，其中R10表示-CH2L1以及L1表示例如氯原子，可以按照下面所示制备：
Figure A0282251700372
可以理解，式(XI)和(XII)的化合物，其中R11表示-CH2L2和R12表示-CH2L3，可以按照类似方式制备。
式(XV)、(XVI)和(XVII)的化合物可以按照上面化合物(A)描述的方法制备。类似地，式(XX)、(XXI)和(XXII)的化合物，其中A是NHC(O)，可以按照上面化合物(A)描述的方法制备。式(XX)的化合物，其中A是C(O)NH，可以按照以下方式制备：
式(XXI)和(XXII)的化合物，其中A是C(O)NH，可以按照类似方法制备。式(XXIV)的化合物可以通过将下式的化合物
(XXXVI)
其中L7表示合适的离去基团例如卤素原子以及R2、R3和L4如式(XXIV)中所定义，与下式的硫醇
(XXXVII)
其中R5、R6和R7如式(I)中所定义，在溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或乙醇中，在碱例如碳酸铯、碳酸钾或氢化钠存在下，以及在高温(例如120℃)下进行反应。
式(XXV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXIX)和(XXX)的化合物可以按照类似于式(XXIV)的方式制备。
式(XXXII)的化合物(以及式(XXXIII)和(XXXIV)类似的化合物)可以通过以下路线制备：
式(XIII)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)、(XXIII)、(XXVII)、(XXXI)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)和(XXXIX)或者是商业上可以得到的，其在文献中已知的，或者可以使用已知技术很容易地制备。
使用标准方法，可以将式(I)的化合物转化成式(I)的其它化合物。例如，式(I)的化合物，其中R2和R3之一表示卤素原子，通过与烷基格氏试剂(例如溴化甲基镁)在催化剂例如[1，3-二(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(II)存在下，在溶剂例如四氢呋喃中进行反应，可以转化成式(I)的相应化合物，其中R2和R3之一表示C1-C6烷基。
本领域技术人员应意识到，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团例如羟基或氨基可能需要通过保护基团进行保护。因此，在式(I)的化合物的制备过程中，在不同阶段可能会涉及加上或除去一个或多个保护基团。
在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie编辑，PlenumPress(1973)中以及“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中描述了官能团的保护和脱保护。
上面式(I)的化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选为酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或碱金属盐例如钠盐或钾盐。
一些式(I)的化合物可能以立体异构体的形式存在。应该理解，本发明包括式(I)化合物的所有几何和光学异构体以及其包括外消旋体在内的混合物。互变异构体和它们的混合物也构成本发明的一个方面。
本发明还提供新的中间体，特别地，下式的中间体
其中T表示-C≡C-或-CH2CH2-；
R30表示-CHO、-CH2OP1或下式的基团
Figure A0282251700401
P1表示氢原子或合适的保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)；
P2表示合适的保护基(例如氨基甲酸叔丁酯)；
P3表示合适的保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基或四氢-2H-吡喃-2-基)；
R31表示C1-C5烷基；以及
m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定义。
在本发明的实施方案中，在式(IA)中，
m表示1；
A表示NHC(O)；
每个R1表示氢原子；
R2表示卤素原子；以及
R3表示氢原子。
本发明的优势在于它们具有药理活性。因此，它们适合作为药物，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、气道高反应性、脓毒性休克、肾小球性肾炎、炎症性肠炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、阿耳茨海默(氏)病、脑膜炎、骨质疏松、烧伤、局部缺血性心脏病、中风、静脉曲张、结节病、鼻炎、急性和慢性疼痛、多发性硬化症、骨髓瘤、与恶性有关的骨损失，以及眼睛的炎性或神经变性疾病例如巩膜炎、巩膜外层炎、眼色素层炎、舍古林综合征-角结膜炎、巩膜角膜炎、视神经炎、糖尿病性视网膜病、视网膜色素变性、抗疟药引起的视网膜病。
因此，本发明提供一种在上文中定义的用于治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供一种在上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本发明的上文中，除非有相反的具体说明，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗上地”应同样解释。
本发明另外提供进行免疫抑制(例如在治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠炎、动脉粥样硬化症或牛皮癣)的方法，包括给予患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供一种治疗阻塞性气道疾病(例如哮喘或COPD)的方法，包括给予患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
当然，就上述提及的治疗用途而言，所给予的剂量将随使用的化合物、给药方式、需要的治疗和所述的疾病而变化。式(I)的化合物/盐/溶剂合物(活性成分)的每日剂量一般在0.001mg/kg-30mg/kg的范围内变化。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂合物本身可以单独使用，但是通常以药物组合物的形式给予，其中式(I)的化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合。取决于给药方式，药物组合物优选包含0.05-99％(重量)，更优选包含0.10-70％(重量)的活性成分，以及1-99.95％(重量)，更优选30-99.90％(重量)的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，所有重量百分比都是基于组合物的总重量。
因此，本发明还提供一种药物组合物，其包括如在本文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂溶剂合物，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
本发明还提供用于制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
本发明的药物组合物可以以溶液、悬浮剂、七氟代烷气溶胶和干粉制剂的形式局部给予(例如对肺和/或气道或皮肤给药)，或者以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式例如通过口服给药，或者以溶液剂或悬浮剂的形式经非肠道给予，或者皮下给予或以栓剂的形式直肠给予或经皮给予。
通过参照下面示范性的实施例，将进一步解释本发明。在实施例中，NMR光谱用Varian Unity光谱仪在质子频率为300或400MHz下测定。MS质谱用Agilent 1100 MSD G1946D光谱仪或Hewlett Packard HP 1100 MSDG1946A光谱仪进行测定。使用Waters Symmetry或Xterra柱，用0.1％的三氟乙酸水溶液∶乙腈或0.1％的氨水溶液∶乙腈作为洗脱剂，进行制备性HPLC分离。
实施例1
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺
(i)2-溴-5-氯异烟酸
在-5℃下，向搅拌下的二异丙基胺(16ml)在无水四氢呋喃(300ml)中的溶液中滴加正丁基锂在己烷(2.5molar，44ml)中的溶液，所得溶液搅拌30分钟，然后冷却至-70℃。向冷却后的溶液中加入2-溴-5-氯吡啶(19.2g)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液，滴加过程中保持内部反应温度在-65℃以下。滴加完毕后，反应在-70℃保持15分钟，然后向其中通过干燥二氧化碳的稳定气流30分钟。将反应温热至室温，并将反应混合物倾倒入水(300ml)和氢氧化钠水溶液(2M，30ml)的混合物中。混合物用醚(2×100ml)萃取，合并的醚萃取液再次用氢氧化钠水溶液(1M，2×100ml)萃取。合并的含水萃取物用浓盐酸酸化至pH为1，过滤所得的固体，并在真空下于50℃进行干燥，得到白色固体形式的副标题化合物(14.1g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(1H，s)；7.98(1H，s)
MP：246-247℃(分解)
(ii)N-(1-金刚烷基甲基)-2-溴-5-氯异烟酰胺
向搅拌下的2-溴-5-氯异烟酸(5.0g)在无水二氯甲烷(30ml)的悬浮液中加入二甲基甲酰胺(1滴)，接着加入草酰氯(3.7ml)。反应在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干，用甲苯进行共沸蒸馏。将残余物悬浮在乙酸乙酯(100ml)中，并冷却至5℃，然后向其中滴加1-金刚烷基甲基胺(3.47g)和三乙胺(7.0ml)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液。混合物搅拌2小时，然后将其倒入到水中，过滤所得固体并在真空下于40℃进行干燥，得到白色固体形式的标题化合物(8.05g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(1H，s)；7.77(1H，s)；6.24(1H，t)；3.16(2H，dd)；2.05-2.02(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)
MP：153-155℃(分解)
MS：APCI(+ve)383/385(M+1)
(iii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-羟基-1-丙炔基)异烟酰胺
N-(1-金刚烷基甲基)-2-溴-5-氯异烟酰胺(实施例1(ii))(0.96g)、炔丙醇(0.16g)、碘化铜(I)、二-三苯基膦二氯化钯(0.035g)和二乙胺(10ml)的混合物在室温下搅拌20小时。浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和1M的盐酸水溶液(2×25ml)之间进行分配。将混合物萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱进行提纯，使用乙酸乙酯∶异己烷(1∶4-1∶1)，接着用乙酸乙酯进行洗脱，得到油状的副标题化合物(0.48g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(1H，s)；7.69(1H，s)；6.30(1H，t)；4.52(2H，d)；3.18(2H，d)；2.05-2.02(3H，m)；1.87(1H，t)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)359/361(M+1)
(iv)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-羟丙基)异烟酰胺
在氢气的正压(3巴)下，搅拌N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-羟基-1-丙炔基)异烟酰胺(实施例1(iii))(0.48g)和5％的铑/碳(0.020g)的悬浮物，直到观察到没有氢气被吸收为止。混合物过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱进行提纯，使用乙酸乙酯进行洗脱，得到油状的副标题化合物(0.305g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)；7.50(1H，s)；6.34(1H，t)；3.69(2H，dd)；3.18(2H，d)；2.96(2H，t)；2.62(1H，t)；2.05-2.02(5H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)363/365(M+1)
(v)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺
向搅拌下的N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-羟丙基)异烟酰胺(实施例1(iv))(0.30g)在干燥二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(0.42g)，所得悬浮物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入到含硫代硫酸钠(10％w/v，20ml)的饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，将混合物萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩。将该粗醛溶解在甲醇(2ml)中，加入含乙酸(0.1ml)的3-氨基丙烷-1-醇(0.15g)。混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.424g)，反应搅拌20小时，浓缩，残余物在2M的盐酸水溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间进行分配。将两层分开，有机相用2N的盐酸(2×10ml)再次萃取。合并的含水萃取物用5M的氨水溶液碱化，然后萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中，合并的萃取液在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱进行提纯，使用0.7N的无水氨在甲醇中的溶液∶二氯甲烷(1∶4)进行洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.116g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)；7.34(1H，s)；6.97(1H，t)；3.74(2H，t)；3.15(2H，d)；2.87-2.81(4H，m)；2.66(2H，t)；2.05-1.96(5H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(5H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
MP：84-85℃
实施例2
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐
制备路线1
(i)N-(1-金刚烷基甲基)-2-溴-5-氯异烟酰胺
在-5℃下，向搅拌下的二异丙基胺(2.1ml)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液中滴加正丁基锂在己烷(2.5molar，4.8ml)中的溶液，所得溶液搅拌30分钟，然后冷却至-70℃。向冷却后的溶液中加入2-溴-5-氯吡啶(2.39g)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液，滴加过程中保持内部反应温度在-65℃以下。滴加完毕后，反应在-70℃保持15分钟，然后向其中滴加1-金刚烷基甲基异氰酸酯(1.91g)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液(注意放热)。混合物搅拌10分钟，然后将其倒入到1M的盐酸水溶液(50ml)中，混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，合并的萃取物在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱进行提纯，使用乙酸乙酯∶异己烷(1∶9-1∶4-1∶1)洗脱液进行洗脱，得到白色固体形式的副标题化合物(2.70g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(1H，s)；7.98(1H，s)；6.21(1H，t)；3.16(2H，d)；2.05-2.02(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MP：193-194℃
(ii)丙-2-炔基[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
用60％的氢化钠(0.245g)一次性处理丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(1.2g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。停止产生氢气后，加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(1.36g)。在氮气氛下，将反应混合物搅拌48小时，然后用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的萃取液在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩，得到无色油状的副标题化合物(1.61g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(2H，m)；4.05(2H，宽峰)；3.90-3.70(4H，m)；3.60-3.41(7H，m)；2.22-2.09(3H，m)；1.91-1.82(4H，m)；1.47(9H，s)。
(iii)3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(1-金刚烷基甲基)-2-溴-5-氯异烟酰胺(实施例2(i))(0.43g)和丙-2-炔基[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例2(ii))(0.60g)在无水乙腈(6ml)和三乙胺(6ml)中的悬浮液用氮气吹扫5分钟，然后加入碘化铜(I)(0.004g)和二-三苯基膦二氯化钯(0.014g)。混合物在氮气氛下搅拌2小时。将混合物进行浓缩，残余物通过硅胶色谱进行提纯，使用异己烷∶乙酸乙酯(19∶1-7∶3)洗脱液进行洗脱，得到黄色胶状的副标题化合物(0.39g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.67(1H，s)；6.25(1H，宽峰)；4.57(1H，t)；4.33(2H，宽峰)；3.9-3.77(2H，m)；3.5-3.41(4H，m)；3.18(2H，d)；2.02(3H，宽峰)；1.92-1.85(2H，t)；1.80-1.60(7H，m)；1.58(12H，s)；1.48(9H，s)。
MS：APCI(+ve)516/518
(iv)3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氢气的正压(2巴)下，搅拌3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧代)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例2(iii))(0.35g)和5％的铑/碳(0.020g)的悬浮物，直到观察到没有氢气被吸收为止。过混合物滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱进行提纯，使用二氯甲烷∶丙酮(19∶1-9∶1)洗脱液进行洗脱，得到无色胶状的副标题化合物(0.24g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)；7.44(1H，s)；6.42(1H，宽峰)；4.54(1H，t)；3.83(1H，dt)；3.73(1H，m)；3.50(1H，m)；3.38(1H，m)；3.25(4H，t)；3.19(2H，d)；2.78(2H，t)；2.01-1.9(5H，m)；1.80(2H，t)；1.78-1.62(4H，dd)；1.60(10H，d)；1.44(9H，s)。
MS：APCI(+ve)604/606(M+1)
(v)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐
将3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例2(iv))(0.24g)溶于甲醇(10ml)和2M的盐酸水溶液(10ml)的混合物中；所得溶液静置0.5小时。将混合物进行浓缩，残余物用2M的氢氧化钠水溶液(25ml)稀释。将混合物萃取到二氯甲烷(3×25ml)中并将合并的萃取液浓缩。将残余物溶于氯化氢在1，4-二噁烷的溶液(4M的溶液，10ml)中并放置0.5小时。将溶液进行浓缩，残余物悬浮在2M的氢氧化钠水溶液(25ml)中，将其萃取到二氯甲烷(3×25ml)中并将合并的萃取液浓缩。残余物通过硅胶色谱进行提纯，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88的氨水(89∶10∶1)洗脱液进行洗脱。将分离的物质溶于氯化氢在1，4-二噁烷的溶液(10ml的4M的溶液)中并浓缩；所得固体用乙酸乙酯/甲醇进行重结晶，得到无色固体的标题化合物(0.115g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(2H，宽峰)；8.60(1H，s)；8.54(1H，t)；7.36(1H，s)；3.46(2H，t)；2.95-2.83(8H，m)；2.08-1.99(2H，q)；1.95(3H，s)；1.81-1.74(2H，t)；1.69-1.58(6H，q)；1.52(6H，s)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
MP：在210℃分解
制备路线2
(vi)[3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基](3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将烯丙基(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g)在9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(6.0ml，0.5M的四氢呋喃溶液)中的溶液加热回流4小时。然后将该溶液冷却至0℃，向其中加入磷酸钾(2ml，3M的水溶液)。混合物搅拌1.5小时，向其中加入N-(1-金刚烷基甲基)-2，5-二氯异烟酰胺(0.50g)(按照WO 01/94338中描述的方法制备)和四(三苯基膦)钯(O)(0.045g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。在氮气氛下，混合物于70℃加热4小时，然后用饱和盐水(25ml)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱进行提纯，使用异己烷∶乙酸乙酯(9∶1-4∶1)洗脱液进行洗脱，得到副标题化合物(0.46g)。
MS：APCI(+ve)636/634(M+1)
(vii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐
将[3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基](3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例2(vi))(0.46g)溶于氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(10ml的4M的溶液)中并浓缩；所得固体用1，4-二噁烷/甲醇进行重结晶，过滤收集固体，得到无色粉末形式的标题化合物(0.24g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(2H，宽峰)；8.60(1H，s)；8.54(1H，t)；7.36(1H，s)；3.46(2H，t)；2.95-2.83(8H，m)；2.08-1.99(2H，q)；1.95(3H，s)；1.81-1.74(2H，t)；1.69-1.58(6H，q)；1.52(6H，s)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
MP：在210℃分解
实施例3
N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}烟酰胺
Figure A0282251700481
(i)N-(1-金刚烷基甲基)-5-碘代-2-氯烟酰胺
将2-羟基-5-碘代-烟酸(2.65g)加入到亚硫酰氯(10ml)中，接着加入无水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，所得悬浮液在100℃下加热3小时。混合物冷却并浓缩，用甲苯共沸。将残余物溶于干燥二氯甲烷(70ml)，冷却至0℃，滴加1-金刚烷基甲基胺(1.65g)和三乙胺(2.81g)在干燥二氯甲烷(30ml)中的混合物。反应混合物搅拌1小时，用0.5M的盐酸水溶液洗涤，在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶9)进行提纯，得到固体形式的副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(1H，d)；8.42(1H，d)；6.50(1H，t)；3.19(2H，dd)；2.05-2.02(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)430/432(M+1)
MP：163-164℃
(ii)N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-氧代丙基)烟酰胺
将N-(1-金刚烷基甲基)-5-碘代-2-氯烟酰胺(实施例3(i))(2.15g)、烯丙醇(0.58g)、乙酸钯(II)(0.015g)、碳酸氢钠(1.05g)和氯化四丁基铵(1.39g)的混合物在无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中搅拌20小时。反应混合物倒入水(100ml)中并将其萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)进行提纯，得到副标题化合物(0.65g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.82(1H，s)；8.33(1H，d)；8.01(1H，d)；6.50(1H，t)；3.19(2H，d)；2.98(2H，dd)；2.86(2H，dd)；2.05-2.02(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)361，363(M+1)
(iii)N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}-烟酰胺
向搅拌下的N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-氧代丙基)烟酰胺(实施例3(ii))(0.10g)在甲醇(3ml)和乙酸(0.1ml)中的溶液中加入3-氨基丙醇(0.042g)，所得溶液搅拌2小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.020g)，反应混合物搅拌20小时。将混合物进行浓缩，残余物在2M盐酸水溶液和乙酸乙酯(2×10ml)之间进行分配。将各层分开，有机相用2M的盐酸水溶液(2×10ml)再次萃取。合并的含水萃取液用5M的氨水溶液进行碱化，然后将其萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中，合并的萃取液在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(0.075g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(1H，s)；7.93(1H，s)；6.79(1H，t)；3.79(2H，t)；3.17(2H，d)；2.86(2H，t)；2.71(2H，t)；2.65(2H，t)；2.66(2H，t)；2.05-1.96(5H，m)；1.87-1.80(2H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
MP：105-107℃
实施例4
N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)烟酰胺
标题化合物由N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-氧代丙基)烟酰胺(实施例3(ii))(0.10g)、(S)-2-氨基丙醇(0.046g)和氰基硼氢化钠(0.020g)在甲醇(3ml)和乙酸(0.1ml)中通过实施例3(iii)的方法制备。粗产物用硅胶色谱进行提纯，使用0.7N的无水氨的甲醇溶液∶乙酸乙酯(1∶5)洗脱，得到油状的标题化合物(0.082g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(1H，s)；7.99(1H，s)；6.64(1H，t)；3.56(2H，dd)；3.23(2H，dd)；3.19(2H，d)；2.80-2.70(3H，m)；2.58-2.50(1H，m)；2.05-1.96(3H，m)；1.87-1.80(2H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.04(3H，d)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
实施例5
N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)烟酰胺
Figure A0282251700502
标题化合物由N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-氧代丙基)烟酰胺(实施例3(ii))(0.10g)、(R)-2-氨基丙醇(0.046g)和氰基硼氢化钠(0.020g)在甲醇(3ml)和乙酸(0.1ml)中通过实施例3(iii)的方法制备。产物用硅胶色谱进行提纯，使用0.7N的无水氨在甲醇中∶乙酸乙酯(1∶5)洗脱，得到油状的标题化合物(0.085g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(1H，s)；7.99(1H，s)；6.64(1H，t)；3.56(2H，dd)；3.23(2H，dd)；3.19(2H，d)；2.80-2.70(3H，m)；2.58-2.50(1H，m)；2.05-1.96(3H，m)；1.87-1.80(2H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.04(3H，d)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
实施例6
N-(1-金刚烷基甲基)-2-(3-氨基丙基)-5-氯异烟酰胺盐酸盐
Figure A0282251700511
(i)3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
将N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-碘异烟酰胺(实施例2(i))(0.43g)和丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.31g)在无水乙腈(5ml)和三乙胺(5ml)中的悬浮液用氮气吹扫5分钟，然后加入碘化铜(I)(0.004g)和二-三苯基膦二氯化钯(0.014g)。混合物在氮气氛下搅拌0.75小时。浓缩混合物，残余物用硅胶色谱进行提纯，使用丙酮∶二氯甲烷(1∶19)洗脱，得到黄色泡沫形式的副标题化合物(0.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.67(1H，s)；6.25(1H，t)；4.82(1H，宽峰)；4.18(2H，d)；3.18(2H，d)；2.02(3H，s)；1.76-1.64(4H，d of d)；1.60-1.57(10H，d)；1.46(9H，s)。
MS：APCI(+ve)458/460(M+1)
(ii)N-(1-金刚烷基甲基)-2-(3-氨基丙基)-5-氯异烟酰胺盐酸盐
在氢气的正压(2巴)下，搅拌3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(实施例6(i))(0.34g)和5％的铑/碳的悬浮液，直到观察到没有氢气被吸收为止。混合物过滤并浓缩。将残余物溶于盐酸在1，4-二噁烷的溶液(10ml的4M的溶液)中，并放置0.5小时。将溶液进行浓缩，残余物用乙酸乙酯研磨，获得浅褐色粉末形式的标题化合物(0.174g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(1H，s)；8.54(1H，t)；8.02(3H，宽峰)；7.34(1H，s)；2.94(2H，d)；2.85(4H，m)；1.97(5H，m)；1.7-1.58(6H，q)；1.52(6H，s)。
MS：APCI(+ve)362/364(M+1)
MP：150℃(分解)
实施例7
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙氨基)丙基]异烟酰胺盐酸盐
Figure A0282251700521
制备路线1
(i)乙基(丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯
副标题化合物由丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.6g)、60％的氢化钠(0.186g)、碘乙烷(1.55ml)和无水N-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)通过实施例2(ii)的方法制备。产物用硅胶色谱进行提纯，使用异己烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到无色油状物(0.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(2H，宽峰)；3.36(2H，q)；2.18(1H，t)；1.14(3H，t)；1.47(9H，s)。
(ii)3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
副标题化合物由N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-碘异烟酰胺(实施例2(i))(0.40g)、乙基(丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯(实施例7(i))(0.34g)、碘化铜(I)(0.004g)和二-三苯基膦二氯化钯(0.014g)、三乙胺(5ml)、无水乙腈(5ml)通过实施例2(iii)的方法制备。产物用硅胶色谱进行提纯，使用异己烷∶乙酸乙酯(9∶1-7∶3)洗脱，得到副标题化合物(0.30g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.67(1H，s)；6.22(1H，宽峰)；4.31(2H，宽峰)；3.42(2H，q)；3.18(2H，d)；2.02(3H，宽峰)；1.80-1.60(6H，dd)；1.57(6H，s)；1.48(9H，s)；1.18(3H，t)。
MS：APCI(+ve)486/488(M+1)
(iii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙氨基)丙基]异烟酰胺盐酸盐
标题化合物由3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例7(ii))(0.30g)通过实施例6(ii)的方法制备。将该粗盐酸盐悬浮在2M的氢氧化钠水溶液(25ml)中，然后萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中，合并的萃取液进行浓缩。产物用硅胶色谱进行提纯，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(89∶10∶1)洗脱，分离的物质溶于盐酸在1，4-二噁烷的溶液(10ml的4M的溶液)中并浓缩；所得固体用乙酸乙酯研磨，过滤收集固体。用制备性反相HPLC进行最终的纯化，得到无色粉末形式的标题化合物(0.025g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(2H，宽峰)；8.61(1H，s)；8.54(1H，t)；7.36(1H，s)；3.0-2.80(8H，m)；2.04(2H，q)；1.95(3H，s)；1.7-1.58(6H，q)；1.52(6H，s)；1.19(3H，t)。
MS：APCI(+ve)390/392(M+1)
MP：206-208℃(分解)
制备路线2
(iv)烯丙基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
副标题化合物由烯丙基氨基甲酸叔丁酯(1.0g)、60％的氢化钠(0.254g)、碘乙烷(1.55ml)和无水N-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)通过实施例2(ii)的方法制备。产物用硅胶色谱进行提纯，使用异己烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到无色油状物(0.53g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.78(1H，m)；5.12(2H，m)；3.80(2H，s)；3.22(2H，d)；1.46(9H，s)；1.08(3H，t)。
(v)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙氨基)丙基]异烟酰胺盐酸盐
在氮气氛下，将烯丙基氨基甲酸叔丁酯(实施例7(iv))(0.23g)在9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(5ml，0.5M的四氢呋喃溶液)中的溶液加热回流6小时。溶液冷却到室温，加入磷酸钾(1ml，3M的水溶液)。混合物搅拌15分钟，加入N-(1-金刚烷基甲基)-2-溴-5-氯异烟酰胺(实施例1(ii))(0.383g)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁基]钯(II)(0.045g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液。混合物搅拌6小时，用饱和盐水(25ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱进行提纯，使用异己烷∶乙酸乙酯(4∶1-2∶1)洗脱。分离的物质(0.30g)溶于盐酸在1，4-二噁烷的溶液(10ml，4M的溶液)中并浓缩；所得固体用乙酸乙酯研磨，过滤收集固体。得到无色粉末形式的标题化合物(0.245g)。
实施例8
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2({2-[(3-羟丙基)氨基]-乙基}硫基)异烟酰胺盐酸盐
(i)2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-5-氯异烟酸
向2，5-二氯异烟酸(1.82g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中分小批加入60％的氢化钠(0.455g)。气体停止产生后，向其中加入2-巯基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60ml)。然后，在氮气氛下，反应混合物在60℃下加热10小时。然后再次加入60％的氢化钠(0.225g)和2-巯基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60ml)并继续加热2小时。浓缩反应混合物，并将残余物悬浮在2M的盐酸水溶液(25ml)中并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱进行提纯，使用异己烷∶乙酸乙酯(6∶4∶0.1)洗脱。得到无色粉末形式的副标题化合物(1.0g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(1H，s)；7.60(1H，s)；7.02(1H，s)；3.20(4H，s)；1.37(9H，s)。
(ii)2-[(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)硫基]乙基[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-5-氯异烟酸(实施例8(i))(0.332g)在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)的溶液中加入60％的氢化钠(0.084g)。0.5小时后，向其中加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(0.244g)，混合物在氮气氛下搅拌16小时。反应混合物用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释，接着用2M的盐酸(50ml)稀释。混合物萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并加入1，1’-羰基二咪唑(0.162g)。3小时后，混合物用1-金刚烷基甲基胺(0.163g)一次性处理，整个混合物搅拌72小时。反应混合物用水(50ml)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中；合并的萃取液在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱进行提纯，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到无色油状的副标题化合物(0.15g)。
MS：APCI(+ve)622/624(M+1).
(iii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(3-羟丙基)氨基]-乙基}硫基)异烟酰胺盐酸盐
标题化合物由2-[(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)硫基]乙基[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例8(ii))(0.15g)通过实施例2(v)的方法制备。粗盐酸盐用乙酸乙酯研磨，得到无色泡沫形式的标题化合物(0.084g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81(1H，宽峰)；8.57(1H，s)；8.54(1H，t)；7.44(1H，s)；3.50-3.42(4H，m)；3.19(2H，t)；3.01(2H，t)；2.93(2H，d)；1.94(3H，s)；1.76(2H，quintet)；1.69-1.57(6H，q)；1.51(6H，s)。
MS：APCI(+ve)438/440(M+1)。
实施例9
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
通过实施例1(v)描述的方法并使用(R)-2-氨基-1-丙醇，得到油状的化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)；7.45(1H，s)；6.47(1H，t)；3.53(1H，dd)；3.21-3.16(3H，m)；2.88(2H，t)；2.81-2.69(2H，m)；2.56-2.48(1H，m)；2.05-1.96(3H，m)；1.96-1.88(2H，m)；1.76-1.63(6H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.03(3H，d)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
将上述化合物(0.100g)溶于干燥氯化氢在1，4-二噁烷的溶液(4N，2ml)中，并浓缩。残余物用甲醇∶乙酸乙酯进行重结晶，得到固体形式的标题化合物(0.095g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(2H，br)；8.60(1H，s)；8.53(1H，t)；7.35(1H，s)；3.65(1H，dd)；3.47(1H，dd)；3.22(1H，br)；2.94(2H，d)；2.85(2H，t)；2.04(2H，p)；1.98-1.96(3H，m)；1.76-1.63(6H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.18(3H，d)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
MP：205-208℃
实施例10
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
通过实施例1(v)描述的方法并使用(S)-2-氨基-1-丙醇，得到油状的化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)；7.45(1H，s)；6.47(1H，t)；3.53(1H，dd)；3.21-3.16(3H，m)；2.88(2H，t)；2.81-2.69(2H，m)；2.56-2.48(1H，m)；2.05-1.96(3H，m)；1.96-1.88(2H，m)；1.76-1.63(6H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.03(3H，d)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
将上述化合物(0.060g)溶于干燥氯化氢在1，4-二噁烷的溶液(4N，2ml)中，并浓缩。残余物用甲醇∶乙酸乙酯进行重结晶，得到固体形式的标题化合物(0.045g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(2H，br)；8.60(1H，s)；8.53(1H，t)；7.35(1H，s)；3.65(1H，dd)；3.47(1H，dd)；3.22(1H，br)；2.94(2H，d)；2.85(2H，t)；2.04(2H，p)；1.98-1.96(3H，m)；1.76-1.63(6H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.18(3H，d)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+1)
MP：205-208℃
实施例11
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)氨基]丙基}-异烟酰胺盐酸盐
Figure A0282251700581
(i)(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯
副标题化合物由丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.8g)、60％的氢化钠(0.227g)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1ml)和无水N-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)通过实施例2(ii)的方法制备。粗产物用硅胶色谱提纯，用异己烷∶乙酸乙酯(25∶1)洗脱液进行洗脱得到(0.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.13(2H，宽峰)；3.75(2H，宽t)；3.42(2H，t)；2.18(1H，t)；1.47(9H，s)；0.89(9H，s)；0.04(6H，s)。
(ii)3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
副标题化合物由N-(1-金刚烷基甲基)-2-溴-5-氯异烟酰胺(实施例2(i))(0.37g)、(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(实施例11(i))(0.54g)、碘化铜(I)(0.004g)和二-三苯基膦二氯化钯(0.014g)、三乙胺(6ml)、无水乙腈(6ml)通过实施例2(iii)的方法制备。粗产物用硅胶色谱提纯，用异己烷∶乙酸乙酯(8∶1-4∶1)洗脱液进行洗脱，得到黄色胶形式的副标题化合物(0.28g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.67(1H，s)；6.23(1H，宽峰)；4.40(2H，m)；3.77(2H，宽峰)；3.47(2H，t)；3.18(2H，d)；2.03(3H，宽峰)；1.80-1.55(12H，m)；1.48(9H，s)；0.88(9H，s)；0.05(6H，s)。
(iii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)氨基]丙基}-异烟酰胺盐酸盐
标题化合物由3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例11(ii))(0.28g)通过实施例6(ii)的方法制备。粗盐酸盐用乙酸乙酯进行研磨，得到浅褐色粉末形式的标题化合物(0.176g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(2H，宽峰)；8.60(1H，s)；8.53(1H，t)；7.35(1H，s)；3.65(2H，t)；3.05-2.90(6H，m)；2.84(2H，t)；2.04(2H，quintet)；1.95(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)。
MS：APCI(+ve)406/408(M+1)。
MP：204-205℃(分解)
实施例12
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羟丙基)氨基]乙氧基}异烟酰胺盐酸盐
(i)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)异烟酰胺
将氢化钠(60％，0.080g)加入到乙二醇(3ml)中，获得的悬浮液在氮气氛下搅拌30分钟。向该混合物中加入N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-5-氯异烟酰胺(实施例1(ii))(0.192g)在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中的溶液。除去搅拌棒，所得溶液在MARS微波炉中加热15分钟(300瓦，150℃)。冷却混合物，将其倒入到水(50ml)中并萃取到乙酸乙酯(3×10ml)中。合并的有机萃取液用盐水(2×10ml)洗涤，在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)洗脱液进行洗脱，得到白色固体形式的副标题化合物(0.092g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(1H，s)；7.09(1H，s)；6.20(1H，br)；4.45(2H，dd)；3.96(2H，ddd)；3.17(2H，d)；2.54(1H，t)；2.05-1.96(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)364/366(M+1)
MP：154-155℃
(ii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羟丙基)氨基]乙氧基}异烟酰胺盐酸盐
向搅拌下的N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)异烟酰胺(实施例12(i))(0.10g)在干燥二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(0.212g)。所得的悬浮液在室温下搅拌30分钟。将反应倒入含硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠混合物(10％w/v，20ml)中，并将混合物萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩。将粗醛溶于甲醇(2ml)中并加入带乙酸(0.1ml)的3-氨基丙烷-1-醇(0.075g)。混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.159g)，反应搅拌20小时，浓缩，残余物在2M盐酸水溶液和乙酸乙酯(2×10ml)之间进行分配。将各层分开，有机相用2N的盐酸(2×10ml)再萃取。合并的含水萃取物用5M的氨水溶液碱化，然后萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中，合并的萃取液在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩，得到泡沫形式的化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羟丙基)氨基]乙氧基}异烟酰胺(0.05g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(1H，s)；7.01(1H，s)；6.31(1H，br)；4.41(2H，t)；3.80(2H，d)；3.16(2H，d)；3.00(2H，t)；2.94(3H，t)；2.05-1.96(3H，m)；1.76-1.73(5H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)421/423(M+1)
上面化合物(0.050g)溶于干燥氯化氢在1，4-二噁烷的溶液(4N，2ml)中，并浓缩。残余物用干燥的醚研磨，过滤后得到白色固体形式的N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羟丙基)氨基]乙氧基}异烟酰胺盐酸盐(0.024g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(2H，宽峰)；8.57(1H，s)；8.54(1H，t)；8.34(1H，s)；6.86(1H，s)；4.53(2H，t)；3.54(2H，t)；3.38-3.32(2H，m)；3.06-3.02(2H，m)；2.94(2H，d)；1.94(3H，s)；1.88-1.82(2H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)421/423(M+1)
实施例13
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}-氨基)异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700611
(i)2-[(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)(2-羟乙基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯
将N-(2-羟乙基)-乙二胺(0.208g)加入到N-(1-金刚烷基甲基)-2-溴-5-氯异烟酰胺(实施例1(ii))(0.192g)和碳酸钾(0.14g)在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的溶液中。所得溶液在MARS微波炉中加热10分钟(300瓦，150℃)。冷却混合物，将其倒入到水(50ml)中并萃取到乙酸乙酯(3×10ml)中。合并的有机萃取液用盐水(2×10ml)洗涤，在无水硫酸镁上进行干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解到乙酸乙酯30ml中并加入碳酸二叔丁酯(0.218g)。所得混合物在室温下静置2小时，然后在减压下进行浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱液进行洗脱，得到2-[(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)(2-羟乙基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.013g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(1H，s)；6.96(1H，s)；6.43(1H，br)；4.95(1H，br)；3.83(2H，t)；3.70-3.62(4H，m)；3.67(2H，q)；3.17(2H，d)；2.05-1.96(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.37(9H，s)。
MS：APCI(+ve)507，509(M+1)
(ii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}-氨基)异烟酰胺二盐酸盐
将2-[(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)(2-羟乙基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(实施例13(i))(0.013g)溶于无水氯化氢在1，4-二噁烷的溶液(4N，2ml)中，所得混合物在室温下静置30分钟。混合物在减压下进行浓缩，得到标题产物(0.020g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(1H，t)；8.11(1H，s)；7.85(2H，br)；6.69(1H，s)；3.74(2H，t)；3.07-3.96(4H，br)；2.92(2H，d)；1.94(3H，s)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MS：APCI(+ve)407，409(M+1)
实施例14
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(异丙基氨基)丙基]异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700621
(i)N-(1-金刚烷基甲基)-2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-5-氯异烟酰胺
将9-硼杂双环[3.3.1]壬烷在四氢呋喃(0.5M，2.78ml，1.39mmol)的溶液加入到纯的(烯丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.15ml，0.69mmole)中。混合物在氮气氛下于60℃下加热2小时。随后，将反应冷却到室温，缓慢地加入磷酸钾(0.37g)在水(1ml)中的溶液。加入N-(1-金刚烷基甲基)-2，5-二氯异烟酰胺(0.20g，0.59mmol；如WO 01/94338中描述的方法制备)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液，接着加入四(三苯基膦)钯(O)(7mg)。溶液在70℃下加热2小时，让其冷却至室温，然后在乙酸乙酯(20ml)和盐水(10ml)之间进行分配。水相进一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有机相用盐水(20ml)洗涤；在硫酸镁中干燥；过滤并在真空中进行蒸发，得到黄色油形式的粗产物，其可以用于下面的反应，不需要进一步纯化。
(ii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-羟丙基)异烟酰胺
将上面的残余物溶解在四氢呋喃(10ml)中，并冷却至0℃。向其中加入氟化四正丁基铵溶液(0.75ml，1M的溶液)，混合物温热至室温2小时。接着将溶液冷却至0℃，用0.6ml氟化四正丁基铵处理并再次在室温下搅拌1小时。随后，反应混合物用***(30ml)稀释；水(2×10ml)洗、盐水洗涤(20ml)、硫酸镁干燥；过滤并在真空中蒸发。残余物通过硅胶色谱提纯，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(15∶4∶1)洗脱液进行洗脱，得到澄清油形式的副标题化合物(0.21g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)；7.51(1H，s)；6.32(1H，bs)；3.69(2H，t)；3.19(2H，d)；2.96(2H，t)；1.96-2.05(5H，m)；1.70(6H，q)；1.58(6H，s)
MS：APCI(+ve)363，365(M+1)。
(iii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2(3-氧代丙基)异烟酰胺
向搅拌下的N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-羟丙基)异烟酰胺(0.12g，0.33mmol)(实施例14(ii))在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(0.14g，0.33mmol)。所得混合物在室温下搅拌4小时。反应用***(20ml)和含硫代硫酸钠(0.37g，在4ml中)的饱和碳酸氢钠溶液处理。混合物搅拌10分钟，分离有机相，有机相用盐水(10ml)洗涤；在硫酸镁中干燥；过滤；用乙酸(0.30ml)处理并浓缩。
MS：APCI(+ve)361，363(M+1)。
(iv)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(异丙基氨基)丙基]异烟酰胺二盐酸盐
将上面的粗醛溶解在甲醇(2ml)中并用带乙酸(0.10ml)的异丙基胺(0.084ml，0.99mmol)处理。混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.14g，0.66mmol)。反应搅拌20小时，浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤；在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到油状物(0.118g)。将粗化合物溶解在二氯甲烷(5ml)中；用干燥氯化氢在1，4-二噁烷的溶液(4N，0.4ml)处理，10分钟后将其进行浓缩。残余物从二氯甲烷中过滤，得到白色固体形式的标题化合物(0.098g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61-8.51(3H，m)；3.32-3.26(1H，m)；2.95-2.84(6H，m)；2.05-2.00(2H，m)；1.98(3H，s)；1.68(6H，q)；1.59(6H，s)；1.22(6H，d)。
MS：APCI(+ve)404，406(M+1)。
实施例15
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700641
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用(2S)-1-氨基丙烷-2-醇，得到油状物形式的N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺。通过制备性反相HPLC纯化。将分离后的物质(0.081g)溶解在氯化氢在1，4-二噁烷的溶液(4M，1ml)中并浓缩，得到无色粉末形式的标题化合物(0.091g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(1H，bs)；8.71(1H，bs)；8.60(1H，s)；8.56(1H，t)；3.99-3.94(1H，m)；2.95-2.94(5H，m)；2.85(2H，t)；2.76-2.70(1H，m)；2.10-2.02(2H，m)；1.95(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)；1.10(3H，d)。
MS：APCI(+ve)420，422(M+1)。
实施例16
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用(2R)-3-氨基丙烷-1，2-二醇，得到油形式的N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}丙基)异烟酰胺。残余物用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷∶甲醇∶氨水(10∶1∶1)洗脱液进行洗脱。分离后的物质溶解在二氯甲烷中，用氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)处理并浓缩，得到无色粉末形式的标题化合物(0.098g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.65-8.62(2H，m)；7.44(1H，s)；3.90-3.87(1H，m)；3.55(2H，dq)；3.20-2.97(8H，m)；2.18-2.11(2H，m)；1.99(3H，s)；1.73(6H，q)；1.62(6H，s)。
MS：APCI(+ve)436，438(M+1)。
MP：217-219℃。
实施例17
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用(2S)-3-氨基丙烷-1，2-二醇，得到油形式的N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}丙基)异烟酰胺。残余物用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷∶甲醇∶氨水(10∶1∶1)洗脱液进行洗脱。分离后的物质溶解在二氯甲烷中，用氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)处理并浓缩，得到无色粉末形式的标题化合物(0.057g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(2H，s)；7.45(1H，s)；3.92-3.89(1H，m)；3.55(2H，dq)；3.20-2.97(8H，m)；2.18-2.11(2H，m)；1.99(3H，s)；1.73(6H，q)；1.62(6H，s)。
MS：APCI(+ve)436，438(M+1)。
实施例18
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(4-甲基环己基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700661
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用4-氨基环己醇，得到油形式的标题化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(4-甲基环己基)氨基]丙基}异烟酰胺。通过制备性反相HPLC纯化。将分离后的物质(0.022g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)处理并浓缩，得到无色粉末形式的标题化合物(0.025g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(1H，s)；7.39(1H，s)；3.61-3.58(1H，m)；3.10-3.01(5H，m)；2.96(2H，t)；2.19-2.00(5H，m)；1.70(6H，q)；1.64(6H，s)；1.47-1.30(8H，m)。
MS：APCI(+ve)460，462(M+1)。
MP：242-244℃。
实施例19
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700671
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇，得到油形式的标题化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺。通过制备性反相HPLC纯化。将分离后的物质(0.015g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)处理并浓缩，得到无色粉末形式的标题化合物(0.019g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(1H，s)；7.44(1H，s)；3.16-3.09(4H，m)；3.01(4H，t)；2.21-2.16(2H，m)；2.00(3H，s)；1.75(6H，q)；1.64(6H，d)；1.33(6H，s)。
MS：APCI(+ve)434，436(M+1)。
MP：236-238℃。
实施例20
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用(2R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇，得到油形式的标题化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)异烟酰胺。通过制备性反相HPLC纯化。将分离后的物质(0.065g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)处理并浓缩，得到无色粉末形式的标题化合物(0.071g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(1H，s)；8.54(1H，bt)；8.36(1H，bs)；7.36(1H，s)；3.72-3.68(1H，m)；3.63-3.57(2H，m)；3.16-3.04(2H，bm)；2.94(2H，d)；2.87(2H，t)；2.11-2.02(4H，m)；1.95(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)；0.98(3H，d)；0.94(3H，d)。
MS：APCI(+ve)448，450(M+1)。
实施例21
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700681
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的2-{[3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将后者(0.118g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)处理，2小时后进行浓缩，得到脱保护的物质。残余物用二氯甲烷(3ml)进行重结晶，得到白色固体形式的标题化合物(0.035g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.71(1H，s)；7.54(1H，s)；3.43(4H，s)；3.22-3.17(4H，m)；3.09-3.02(4H，m)；2.81(3H，s)；2.24-2.19(2H，m)；2.01(3H，s)；1.75(6H，q)；1.64(6H，s)。
MS：APCI(+ve)419，421(M+1)。
MP：216-219℃。
实施例22
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二(三氟乙酸盐)
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的3-{[3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基]氨基}丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将后者(0.121g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)处理，2小时后进行浓缩，得到脱保护的物质。残余物用制备性反相HPLC纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.028g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(1H，s)；7.33(1H，s)；3.13-3.06(8H，m)；2.93(2H，t)；2.72(3H，s)；2.16-2.05(4H，m)；1.98(3H，s)；1.75(6H，q)；1.62(6H，s)。
MS：APCI(+ve)433，435(M+1)。
MP：210-212℃。
实施例23
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)丙基]异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700701
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用2-氨基乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的2-{[3-(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基]氨基}乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯。将后者(0.062g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)处理，2小时后进行浓缩，得到脱保护的物质。残余物用二氯甲烷(3ml)进行重结晶，得到白色固体形式的标题化合物(0.006g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.61(1H，s)；7.39(1H，s)；3.86(2H，t)；3.47(4H，t)；3.27-3.16(4H，m)；3.10-3.08(2H，m)；2.99(2H，t)；2.22-2.17(2H，m)；2.01(3H，s)；1.75(6H，q)；1.64(6H，d)。
MS：APCI(+ve)449，451(M+1)。
MP：231-233℃。
实施例24
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700702
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺，得到油形式的标题化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺。用制备性反相HPLC纯化。将分离后的物质(0.057g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)处理并浓缩，得到无色粉末形式的标题化合物(0.062g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(1H，s)；7.43(1H，s)；3.51(4H，s)；3.35-3.31(2H，m)；3.18(2H，t)；3.08(2H，s)；2.99(2H，t)；2.21-2.17(2H，m)；1.99(3H，s)；1.74(6H，q)；1.63(6H，s)。
MS：APCI(+ve)461，463(M+1)。
实施例25
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700711
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用2-氨基丙烷-1，3-二醇，得到油形式的标题化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺。用制备性反相HPLC纯化。将分离后的物质(0.072g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)处理并浓缩，得到无色粉末形式的标题化合物(0.080g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(1H，s)；7.40(1H，s)；3.80(2H，dd)；3.73(2H，dd)；3.19(2H，t)；3.07(2H，s)；2.99(2H，t)；2.19-2.11(2H，m)；1.98(3H，s)；1.73(6H，q)；1.61(6H，s)。
MS：APCI(+ve)436，438(M+1)。
MP：201-203℃。
实施例26
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700721
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用2-(甲基氨基)乙醇，得到油形式的标题化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙基}异烟酰胺。通过制备性反相HPLC纯化。将分离后的物质(0.061g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)处理并浓缩，得到白色粉末形式的标题化合物(0.069g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(2H，bs)；7.46(1H，s)；3.87-3.84(2H，m)；3.39-3.16(4H，m)；3.07(2H，s)；2.99(2H，t)；2.91(3H，s)；2.24-2.16(2H，m)；1.98(3H，s)；1.73(6H，q)；1.61(6H，s)。
MS：APCI(+ve)420，422(M+1)。
MP：206-208℃。
实施例27
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用3-氨基-2，2-二甲基丙烷-1-醇，得到油形式的标题化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺。将上面得到的化合物(0.122g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4N，0.4ml)处理，10分钟后进行浓缩，残余物从二氯甲烷(20ml)中过滤，得到固体形式的标题化合物(0.0691g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(1H，s)；7.44(1H，s)；3.49(2H，s)；3.13-3.08(4H，m)；3.01-2.96(4H，m)；2.23-2.12(2H，m)；2.00(3H，s)；1.75(6H，q)；1.64(6H，d)；1.05(6H，s)。
MS：APCI(+ve)448，450(M+1)。
实施例28
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐
通过实施例14(iv)中所列的方法和使用(2R)-1-氨基丙烷-2-醇，得到油形式的化合物N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺。将上面得到的化合物(0.062g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4N，0.4ml)处理，10分钟后进行浓缩，残余物从二氯甲烷(10ml)中过滤，得到固体形式的标题化合物(0.033g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(2H，bs)；7.35(1H，s)；4.04-3.96(1H，m)；3.10-3.06(4H，m)；2.95(2H，t)；2.85(2H，t)；2.16-2.10(2H，m)；1.98(3H，s)；1.73(6H，q)；1.62(6H，s)；1.21(3H，d)。
MS：APCI(+ve)420，422(M+1)。
MP：224-226℃。
实施例29
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基}甲基)异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700741
(i)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-乙烯基异烟酰胺
在氮气氛下，在室温下，将N-(1-金刚烷基甲基)-2，5-二氯异烟酰胺(2.32g)和三丁基(乙烯基)锡烷(2.61g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中搅拌。后者用少量2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚晶体和二氯[二(三苯基膦)]钯(II)(0.24g)处理。反应混合物80℃温热4小时，随后冷却至室温。混合物倒入乙酸乙酯(50ml)并用水(2××25ml)洗涤，然后用盐水(30ml)洗涤。有机相在无水硫酸镁中干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶20)洗脱液进行洗脱，得到副标题化合物(2.21g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.62(1H，s)；6.79(1H，dd)；6.36(1H，bs)；6.25(1H，dd)；5.56(1H，dd)；3.19(2H，d)；1.98(3H，s)；1.70(6H，q)；1.59(6H，s)。
MS：APCI(+ve)331，333(M+1)。
(ii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-甲酰基异烟酰胺
在氮气氛下，将N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-乙烯基异烟酰胺(实施例29(i))(1.70g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，用乙酸(1ml)处理，并冷却至-78℃。在保持温度的同时，将臭氧鼓入到所得溶液2小时。接着向溶液中鼓入氮气10分钟，然后加入甲硫醚(2ml)。将该溶液温热至室温，并用碳酸氢钠(2×10ml)和盐水(30ml)洗涤；有机相在无水硫酸镁中干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶20)洗脱液进行洗脱，得到副标题化合物(1.13g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(1H，s)；8.81(1H，s)；8.15(1H，s)；6.20(1H，bs)；3.17(2H，d)；2.02(3H，s)；1.70(6H，q)；1.58(6H，s)。
MS：APCI(+ve)333，335(M+1)。
(iii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基}甲基)异烟酰胺二盐酸盐
将N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-甲酰基异烟酰胺(实施例29(ii))(0.2g)溶解在甲醇(10ml)中，然后加入带有乙酸(0.2ml)的3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.39g)。混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g)，反应搅拌20小时，浓缩。残余物在2M盐酸水溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间进行分配。将各层分开，有机相用2N盐酸(2×10ml)再萃取。合并的含水萃取液用5M氨水溶液碱化，萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中，合并的萃取液在无水硫酸镁中干燥，过滤并浓缩。残余物溶解在二氯甲烷中并用干燥氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)处理，2小时后进行浓缩，得到脱保护的物质。残余物用二氯甲烷(10ml)进行重结晶，得到标题化合物(0.110g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(1H，s)；8.67(1H，bt)；7.56(1H，s)；4.48(2H，s)；3.27(2H，t)；3.18-3.09(4H，m)；2.75(3H，s)；2.25-2.15(2H，m)；2.01(3H，s)；1.76(6H，q)；1.65(6H，s)。
MS：APCI(+ve)405，407(M+1)。
MP：285-287℃
实施例30
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700751
通过实施例29(iii)中所列的方法并使用2-氨基乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的2-{[(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)甲基]氨基}乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯。将后者溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)处理，2小时后进行浓缩，得到脱保护的物质。残余物用二氯甲烷(5ml)进行重结晶，得到白色固体形式的标题化合物(0.118g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(1H，s)；8.64(1H，t)；7.55(1H，s)；4.51(2H，s)；3.85-3.83(2H，m)；3.57-3.32(4H，m)；3.23-3.21(2H，m)；3.08(2H，d)；1.99(3H，s)；1.74(6H，q)；1.62(6H，s)。
MS：APCI(+ve)421，423(M+1)。
MP：289-292℃。
实施例31
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700761
通过实施例29(iii)中所列的方法并使用2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的2-{[(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)甲基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将后者溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)处理，3小时后进行浓缩，得到脱保护的物质。残余物用制备性反相HPLC进行纯化。随后，将化合物(0.058g)溶解在二氯甲烷中，，用干燥氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4N，0.4ml)处理，10分钟后进行浓缩，得到白色固体形式的所需化合物(0.062g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(1H，s)；8.66(1H，t)；7.55(1H，s)；4.54(2H，s)；3.58-3.55(2H，m)；3.50-3.47(2H，m)；3.08(2H，d)；2.81(3H，s)；1.99(3H，s)；1.74(6H，q)；1.63(6H，s)。
MS：APCI(+ve)391，393(M+1)。
MP：259-262℃。
实施例32
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)氨基]乙基}异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700771
将N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-乙烯基异烟酰胺(0.37mmolar，125mg)(实施例29(i))溶解在甲醇(1ml)、异丙醇(1ml)和乙酸(1ml)的混合物中。所得溶液用2-氨基乙醇(1ml)处理，并在100℃加热18小时。将溶液冷却至室温，然后将其倒入到饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中，并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并的有机萃取液在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱进行纯化，用甲醇∶二氯甲烷∶氨水(10∶30∶01)洗脱液进行洗脱。将分离后的物质溶解在氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)中，浓缩后得到无色粉末形式的标题化合物(0.027g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(2H，m)；8.62(1H，s)；8.55(1H，t)；7.41(1H，s)；3.68(2H，t)；3.32(2H，m)；3.20(2H，m)；3.04(2H，m)；2.95(2H，d)；1.95(3H，m)；1.71-1.57(6H，m)；1.53(6H，m)。
MS：APCI(+ve)392，394(M+1)。
MP：242-244℃。
实施例33
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]乙基}异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700781
将N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-乙烯基异烟酰胺(0.37mmolar，125mg)(实施例29(i))溶解在甲醇(1ml)、异丙醇(1ml)和乙酸(1ml)的混合物中。所得溶液用3-氨基丙醇(1ml)处理，并在100℃加热18小时。将溶液冷却至室温，然后将其倒入到饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中，并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并的有机萃取液在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱进行纯化，用甲醇∶二氯甲烷∶氨水(10∶30∶01)洗脱液进行洗脱。将分离后的物质溶解在氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)中，浓缩后得到无色粉末形式的标题化合物(0.025g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(2H，m)；8.62(1H，s)；8.54(1H，t)；7.43(1H，s)；3.50(2H，t)；3.30(2H，m)；3.17(2H，m)；3.02(2H，m)；2.95(2H，d)；1.95(3H，m)；1.78(2H，quintet)；1.71-1.57(6H，m)；1.53(6H，m)。
MS：APCI(+ve)406，408(M+1)。
MP：240-242℃。
实施例34
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(甲基氨基)丙基}异烟酰胺盐酸盐
Figure A0282251700782
在氮气氛下，将烯丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.27g)在9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(6.24ml，0.5M的在四氢呋喃中的溶液)中的溶液加热回流4小时。将溶液冷却至0℃，加入磷酸钾(1.5ml，3M的水溶液)。混合物搅拌15分钟，向其中加入N-(1-金刚烷基甲基)-2-溴-5-氯异烟酰胺(实施例1(ii))(0.50g)和二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁基]钯(II)(0.045g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液。在氮气氛下，混合物在60℃下加热3小时，用饱和盐水(25ml)稀释，将混合物萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，使用异己烷∶乙酸乙酯(6∶1-1.5∶1)的洗脱液进行洗脱，分离后的物质(0.50g)溶解在氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，10ml)中并浓缩；所得固体用1，4-二噁烷/甲醇进行重结晶，过滤收集固体，得到无色粉末形式的标题化合物(0.19g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(2H，宽峰)；8.60(1H，s)；8.53(1H，t)；7.35(1H，s)；2.95-2.82(6H，m)；2.02(2H，q)；1.95(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)。
MS：APCI(+ve)378/376(M+1)
MP：210-212℃
实施例35
N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-{[(2S)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}异烟酰胺
(i)N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-甲氧基异烟酰胺
在-65℃下，将正丁基锂(2.51ml，2.5M的己烷溶液)加入到二异丙基胺(在干燥四氢呋喃(15ml)中)(0.88ml)中。在-65℃下，在30分钟内，向该溶液中滴加5-溴-2-甲氧基吡啶(0.82ml)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液。然后在-65℃下，在30分钟内，分几批向其中加入1-金刚烷基甲基异氰酸(1g)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液，反应混合物温热至0℃，然后用饱和盐水(20ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×20ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶丙酮(19∶1-2.5∶1)的洗脱液进行洗脱，得到无色粉末形式的副标题化合物(1.1g)。
MS：APCI(+ve)381/379(M+1)
(ii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-羟基异烟酰胺
将碘化钠(0.48g)加入到三甲基甲硅烷基氯(0.41ml)在乙腈(30ml)中的溶液中，混合物搅拌1小时。然后加入N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-甲氧基异烟酰胺(0.94g)(实施例35(i))。在氮气氛下，反应混合物在60℃加热3小时。反应混合物用水(150ml)稀释，过滤收集所得固体，通过乙醇/甲苯共沸的方法进行干燥。固体用***进行研磨，并过滤收集，得到副标题化合物(0.70g)。
(iii)N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]异烟酰胺
在氮气氛下，将(S)-缩水甘油基nosylate(0.29g)、碳酸铯(1.82g)和N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-羟基异烟酰胺(0.41g)(实施例35(ii))在无水N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的悬浮液在60℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×20ml)中。合并的萃取液在无水硫酸镁中进行干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1-0∶1)的洗脱液进行洗脱，得到副标题化合物(0.12g)。
MS：APCI(+ve)423/421(M+1)
(iv)N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]异烟酰胺
将N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-[(2S)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧代}异烟酰胺(0.12g)(实施例35(iii))、40％的甲基胺水溶液(4ml)和1，4-二噁烷(4ml)的混合物搅拌4小时。浓缩反应混合物，残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯∶乙醇∶0.880氨水(4∶1∶0.1-1.5∶1∶0.1)的洗脱液进行洗脱。将分离后的物质溶解在氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液(4M，10ml)中并浓缩，得到标题化合物(0.039g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(1H，宽峰)；8.60(1H，宽峰)；8.49(1H，t)；8.36(1H，s)；6.83(1H，s)；5.87(1H，d)；4.3-4.1(3H，m)；2.92(2H，d)；2.57(3H，宽三重峰)；1.94(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)。
MS：APCI(+ve)454/452(M+1)
实施例36
N-(1-金刚烷基甲基)-({3-[二(3-羟丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯异烟酰胺二盐酸盐
Figure A0282251700811
(i)3-[(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-3-氯吡啶-2-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
在密封的反应管中，将N-(1-金刚烷基甲基)-2，3-二氯异烟酰胺(0.4g)和3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.4g)在DMSO(4ml)中在160℃下加热5小时。加入乙酸乙酯，溶液用碳酸氢钠溶液、水、硫酸氢钾溶液和水洗涤。将该溶液干燥，蒸发除去溶剂。所得的油通过快速色谱法进行提纯，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液进行洗脱，得到无色油状的标题化合物(0.41g)。
MS(ES+)477，479
(ii)N-(1-金刚烷基甲基)-2-[(3-氨基丙基)氨基]-3-氯异烟酰胺二盐酸盐
将3-[(4-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}-3-氯吡啶-2-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(0.41g)(实施例36(i))在甲醇(15ml)中用HCl在1，4-二噁烷(4ml)中的溶液处理，混合物在室温下搅拌18小时。溶液进行蒸发。向其中加入甲醇，溶液进行蒸发，得到浅黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)377，379
(iii)N-(1-金刚烷基甲基)-2-({3-[二(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯异烟酰胺
向N-(1-金刚烷基甲基)-2-[(3-氨基丙基)氨基]-3-氯异烟酰胺(0.32g)(实施例36(ii))和3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醛(0.16g)在二氯甲烷(15ml)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g)。混合物在室温下搅拌18小时。加入碳酸氢钠溶液，将产物萃取到二氯甲烷中。将溶液干燥，蒸发除去溶剂。快速色谱法进行提纯，使用NH3/MeOH/CH2Cl2作为洗脱液进行洗脱，得到无色油形式的标题化合物。
(iv)N-(1-金刚烷基甲基)-({3-[二(3-羟丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯异烟酰胺二盐酸盐
将N-(1-金刚烷基甲基)-2-({3-[二(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯异烟酰胺(实施例36(iii))在甲醇(5ml)中用HCl在1，4-二噁烷(3ml)中进行处理。混合物在室温下搅拌3小时。蒸发除去溶剂。产物用反相HPLC进行提纯，使用NH3/H2O/CH3CN作为洗脱液进行洗脱。所得油在甲醇中用HCl醚溶液处理，蒸发除去溶剂，得到白色固体形式的标题化合物(0.14g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(1H，t)，8.10(1H，d)，6.86(1H，d)，3.65-3.74(6H，m)，3.30-3.36(6H，m)，3.075(2H，d)，2.12-2.22(2H，m)，1.93-2.02(7H，m)，1.77(3H，d)，1.69(3H，d)，1.62(6H，s)。
MS(APCI+)493，495[M+H]+
药理分析
某些化合物例如苯甲酰基苯甲酰基腺苷三磷酸(bbATP)是已知的P2X7受体激动剂，引起浆膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)， 37(3)，p.126)。因此，当在溴化乙锭(荧光DNA探针)存在下使用bbATP激活所述受体时，可以观察到细胞内DNA结合的溴化乙锭的荧光增加。荧光增加能够用作P2X7受体激活的测定，因此可用来定量化合物对P2X7受体的作用。
以这种方式，测试实施例的每一个标题化合物对P2X7受体的拮抗活性。因此，试验在96孔平底微量滴定板上进行，每孔中装入250μl受试溶液，包括：200μl包含10-4M溴化乙锭的THP-1细胞悬浮液(2.5×106细胞/ml)、25μl包含10-5MbbATP的高钾缓冲溶液和25μl包含3×10-5M受试化合物的高钾缓冲溶液。用塑料片覆盖平板并且在37℃下孵育1小时。然后在Perkin-Elmer荧光平板读数器中读数，激发波长520nm，发射波长595nm，狭缝宽度：Ex15nm，Em20nm。为了比较，将bbATP(P2X7受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)在试验中分别用作对照。从得到的读数值，计算每一个受试化合物的pIC50，该值为将bbATP激动活性降低50％所需受试化合物浓度的负对数。实施例中每一个化合物显示出拮抗活性，具有pIC50值＞4.50。例如，实施例12和实施例26的化合物分别具有7.1和7.8的pIC50值。

Claims (23)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中m表示1、2或3；
每个R1独立地表示氢或卤素原子；
A表示C(O)NH或NHC(O)；
Ar表示基团
或
Figure A028225170002C3
R2和R3之一表示卤素、硝基、氨基、羟基、或选自下面的基团(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基，且R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；
R4表示基团
X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；
n是0或1；
R5表示C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R6和R7每个相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基和(二)-C1-C4烷基氨基(其本身任选被至少一个羟基取代)的取代基所取代)、或C3-C8环烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代)；以及
R8表示氢原子或C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
条件是：
(a)当n是0时，则A是NHC(O)，以及
(b)当n是1，X表示氧和A是C(O)NH时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C6烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C6烷基；以及
(c)当n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C6烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH。
2.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中
m表示1、2或3；
每个R1独立地表示氢或卤素原子；
A表示C(O)NH或NHC(O)；
Ar表示基团
Figure A028225170003C1
或
R2和R3之一表示卤素、硝基、氨基、羟基、或选自下面的基团(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基，且R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；
R4表示基团
X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；
n是0或1；
R5表示C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R6、R7和R8每个相互独立地表示氢原子或C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；
条件是：
(d)当n是0时，则A是NHC(O)，以及
(e)当n是1，X表示氧且A是C(O)NH时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C5烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C5烷基；以及
(f)当n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C5烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C5烷基或-CH2CH2OH。
3.权利要求1或2的化合物，其中m是1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A表示NHC(O)。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ar表示式(II)或(III)基团。
6.权利要求5的化合物，其中Ar表示式(III)基团。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2和R3之一表示卤素原子，R2和R3中的另一个表示氢原子。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中n是0。
9.权利要求1的化合物，其中
m表示1；
每个R1表示氢原子；
A表示NHC(O)；
Ar表示基团
R2和R3之一表示卤素原子，和R2和R3中的另一个表示氢原子；
R4表示基团
X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；
n是0或1；
R5表示C1-C3烷基，其任选被至少一个羟基所取代；
R6和R7每个相互独立地表示氢原子、C1-C5烷基(任选被一个或两个独立地选自羟基和(二)-C1-C2烷基氨基(其本身任选被至少一个羟基取代)的取代基所取代)、或C6环烷基(至少被一个羟基取代)；
R8表示氢原子或至少被一个羟基取代的C2烷基。
10.权利要求1或2的化合物，其中
m表示1；
每个R1表示氢原子；
A表示NHC(O)；
Ar表示基团
Figure A028225170005C3
R2和R3之一表示卤素原子，和R2和R3中的另一个表示氢原子；
R4表示基团
Figure A028225170006C1
X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；
n是0或1；
R5表示C2-C3烷基，其任选被至少一个羟基所取代；
R6和R7每个相互独立地表示氢原子、任选被一个或两个羟基取代的C1-C5烷基；
R8表示氢原子或至少被一个羟基取代的C2烷基。
11.一种化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化合物，化合物选自下面任意一种
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}烟酰胺，
N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)烟酰胺，
N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)烟酰胺，
N-(1-金刚烷基甲基)-2-(3-氨基丙基)-5-氯异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(3-羟丙基)氨基]乙基}硫基)异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)氨基]丙基}异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羟丙基)氨基]乙氧基}异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(异丙基氨基)丙基]异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(4-甲基环己基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二(三氟乙酸盐)，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)丙基]异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基}甲基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)氨基]乙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]乙基}异烟酰胺二盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(甲基氨基)丙基]异烟酰胺盐酸盐，
N-(1-金刚烷基甲基)-5-溴-2-{[(2S)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}异烟酰胺
N-(1-金刚烷基甲基)-2-({3-[二(3-羟丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯异烟酰胺二盐酸盐。
12.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中包括：
(i)当n是0且R5表示CH2时，将下式的化合物
Figure A028225170008C1
其中R10表示-C(O)H或-CH2L1，L1表示离去基团且m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或
下式的化合物
Figure A028225170009C1
其中R11表示-C(O)H或-CH2L2，L2表示离去基团且m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或
下式的化合物
Figure A028225170009C2
其中R12表示-C(O)H或-CH2L3，L3表示离去基团且m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，与式(XIII)，HNR6R7的化合物，其中R6和R7如式(I)中所定义，当R10、R11或R12表示-C(O)H时，在还原性氨基化条件下，或者当R10、R11或R12表示-CH2L1、-CH2L2或-CH2L3时，在合适的碱存在下，进行反应；或
(ii)当n是0、R5表示(CH2)2以及R6和R7都是氢时，将如上面(i)中定义的式(X)的化合物，其中R10表示-CH2L1，或将如上面(i)中定义的式(XI)的化合物，其中R11表示-CH2L2，或将如上面(i)中定义的式(XII)的化合物，其中R12表示-CH2L3，与碱金属氰化物反应，接着进行氢化反应；或
(iii)当n是0、R5是(CH2)2以及至少R6和R7之一不是氢时，将在上面(ii)中制备的化合物与至少一种式(XIV)，R13C(O)H化合物在还原性氨基化条件下进行反应，其中R13表示如式(I)的R6和R7中定义的任选取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或
(iv)当n是0且R5表示如式(I)中定义的任选取代的C3-C5烷基时，将下式的化合物
Figure A028225170010C1
其中R14表示离去基团且m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或将下式的化合物
Figure A028225170010C2
其中R15表示离去基团且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或将下式的化合物
Figure A028225170010C3
其中R16表示离去基团和m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，与下式的化合物
Figure A028225170010C4
其中R5’表示如式(I)的R5中定义的任选取代的C1-C3烷基且R6和R7如式(I)中所定义，进行反应，接着进行氢化反应；或者
(v)当n是0且R5表示如式(I)中定义的任选取代的C3-C5烷基时，如上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)与下式的化合物进行反应
其中R5’如上面(iv)中的式(XVIII)中定义，接着进行氢化反应，然后氧化反应，然后在还原性氨基化条件下与上面(i)中定义的式(XIII)化合物进行反应；或者
(vi)当n是1且X是氧或＞N-R8时，将下式的化合物
其中R17表示离去基团且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或下式的化合物
Figure A028225170011C3
其中R18表示离去基团且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定义，或
将下式的化合物
Figure A028225170012C1
其中R19表示离去基团且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定义，与下式的化合物进行反应，
Figure A028225170012C2
其中X’表示氧或＞N-R8且R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义；或
(vii)当A是NHC(O)，n是1且X是硫时，将下式的化合物
其中，在每个式(XXIV)、(XXV)和(XXVI)中，L4表示离去基团且R2、R3、R5、R6和R7如式(I)中所定义，与下式的化合物进行反应
Figure A028225170012C4
其中m和R1如式(I)中所定义；或
(viii)当A是C(O)NH，n是1且X是硫时，将下式的化合物
或
Figure A028225170013C2
其中，在每个式(XXVIII)、(XXIX)和(XXX)中，R2、R3、R5、R6和R7如式(I)中所定义，与下式的化合物进行反应，
Figure A028225170013C3
其中L5表示离去基团以及m和R1如式(I)中所定义；或者
(ix)当n是0且R5表示如式(I)中定义的取代C2-C5烷基时，将下式的化合物
或下式的化合物
Figure A028225170014C1
或下式的化合物
其中，在每个式(XXXII)、(XXXIII)和(XXXIV)中，Y表示化学键或C1-C3烷基以及m、R1、R2和R3如式(I)中所定义，
与上面(i)中定义的式(XIII)化合物反应，然后任选与C1-C6烷基化试剂或卤化试剂反应；或者
(x)当n是0且R5表示如式(I)中定义的任选取代的C3-C5烷基时，将上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物与预处理过的下式化合物进行反应
Figure A028225170014C3
其中L6表示氢原子和R5’表示任选被式(I)的R5中定义的取代基所取代的C1-C3烷基且R6和R7如式(I)中定义，其中式(XXXV)的化合物用硼氢化试剂预处理；或者
(xi)当n是0且R5表示如式(I)中定义的被任选取代的C3-C5烷基时，将上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物，在合适的催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，与预处理过的下式化合物进行反应，
其中L7表示氢原子且R5’表示任选被式(I)的R5中定义的取代基取代的C1-C3烷基且P是合适的保护基团，其中式(XXXVIII)的化合物用硼氢化试剂预处理，接着在脱保护反应中除去保护基团P，接着进行氧化反应，然后与上面(i)中定义的式(XIII)的化合物在还原性氨基化条件下进行反应；或者
(xii)当n是0且R5是(CH2)2时，将如上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)与下式的化合物进行反应
其中R20表示合适的离去基团，在合适的催化剂存在下，接着与如上面(i)中定义的式(XIII)进行反应；或者
(xiii)当n是0且R5是CH2时，将如上面(iv)中定义的式(XV)、(XVI)或(XVII)与如上面(xii)中定义的式(XXXIX)的化合物进行反应，接着进行氧化反应，然后与如上面(i)中定义的式(XIII)化合物在还原性氨基化条件下进行反应；
以及任选在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)或(xiii)后，进行一个或多个下面的反应：
·将获得的化合物转化为式(I)的其它化合物；
·生成该化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.一种下式的中间体化合物，其中
T表示-C≡C-或-CH2CH2-；
R30表示-CHO、-CH2OP1或下式的基团
P1表示氢原子或合适的保护基；
P2表示合适的保护基；
P3表示合适的保护基；
R31表示C1-C5烷基；以及
m、A、R1、R2和R3如权利要求1-10中任一项中所定义。
14.权利要求13的中间体化合物，其中
m表示1；
A表示NHC(O)；
每个R1表示氢原子；
R2表示卤素原子；和
R3表示氢原子。
15.一种药物组合物，包括权利要求1～11中任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
16.一种制备权利要求15的药物组合物的方法，其包括将权利要求1-11中任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
17.权利要求1-11中任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗上的用途。
18.权利要求1-11中任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
19.权利要求1-11中任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗阻塞性气道疾病的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中阻塞性气道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
21.权利要求1-11中任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
22.一种治疗类风湿性关节炎或骨关节炎的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1-11中任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
23.一种治疗阻塞性气道疾病的方法，其中包括给予患者治疗有效量的权利要求1-11中任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104163795A (zh) * 2014-08-19 2014-11-26 四川大学 盐酸烟酰美金刚胺溶剂合物、其制备方法和用途
CN104628615A (zh) * 2015-02-12 2015-05-20 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代苯的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及其用途
CN104628616A (zh) * 2015-02-12 2015-05-20 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含对硝基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN104628617A (zh) * 2015-02-12 2015-05-20 佛山市赛维斯医药科技有限公司 N-金刚烷酰胺类葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104693084A (zh) * 2015-02-12 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1644041A1 (en) * 2003-05-29 2006-04-12 AstraZeneca AB A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
US20070281931A1 (en) * 2003-05-29 2007-12-06 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical Composition Containing a P2x7 Receptor Antagonist and Methotrexate
TW200507829A (en) * 2003-05-29 2005-03-01 Astrazeneca Ab New combination
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR100554155B1 (ko) * 2003-06-09 2006-02-22 학교법인 포항공과대학교 금속/반도체 나노막대 이종구조를 이용한 전극 구조물 및그 제조 방법
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
ZA200904477B (en) 2006-11-27 2010-09-29 Lundbeck & Co As H Heteroaryl amide derivatives
MX2009010059A (es) * 2007-03-22 2009-10-12 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
NZ580394A (en) 2007-04-10 2011-10-28 Lundbeck & Co As H Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
US8232290B2 (en) 2008-03-25 2012-07-31 Affectis Pharmaceuticals Ag P2X7R antagonists and their use
PT2243772E (pt) 2009-04-14 2012-03-28 Affectis Pharmaceuticals Ag Novos antagonistas de p2x7r e sua utilização
CN102858741A (zh) 2010-05-14 2013-01-02 阿费克蒂斯制药股份公司 制备p2x7r拮抗剂的新方法
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
MX2014000894A (es) 2011-07-22 2014-02-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7.
AR089753A1 (es) 2012-01-20 2014-09-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amida heterociclicos como antagonistas del receptor p2x7
KR101576235B1 (ko) 2012-11-30 2015-12-11 한국생명공학연구원 신규한 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 약학적 조성물
EA029644B1 (ru) 2012-12-12 2018-04-30 Идорсиа Фармасьютиклз Лтд Индолкарбоксамидные производные в качестве антагонистов p2xрецепторов
US9556117B2 (en) 2012-12-18 2017-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonists
CA2896790C (en) 2013-01-22 2022-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EP2956457B1 (en) 2013-01-22 2016-11-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3352912A (en) 1963-07-24 1967-11-14 Du Pont Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes
US3471491A (en) * 1967-08-28 1969-10-07 Squibb & Sons Inc Adamantyl-s-triazines
US3464998A (en) * 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US4027035A (en) * 1968-08-27 1977-05-31 Eli Lilly And Company Therapeutic uses of adamantanealkylamine compounds
GB1274652A (en) 1968-08-27 1972-05-17 Lilly Industries Ltd Adamantanyl-alkylamine derivatives and their preparation
IL53441A0 (en) 1977-11-22 1978-01-31 Teva Pharma Methyladamantyl hydrazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4751292A (en) * 1985-07-02 1988-06-14 The Plant Cell Research Institute, Inc. Adamantyl purines
AU5177390A (en) * 1989-03-10 1990-10-09 Idemitsu Kosan Company Limited Pyridine derivatives and their salts, and insecticidal/acaricidal agent containing the same as active ingredient
SG52229A1 (en) 1993-08-10 1998-09-28 Black James Foundation Gastrin and cck receptor ligands
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
NZ514477A (en) 1999-04-09 2003-04-29 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104163795A (zh) * 2014-08-19 2014-11-26 四川大学 盐酸烟酰美金刚胺溶剂合物、其制备方法和用途
CN104628615A (zh) * 2015-02-12 2015-05-20 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代苯的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及其用途
CN104628616A (zh) * 2015-02-12 2015-05-20 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含对硝基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN104628617A (zh) * 2015-02-12 2015-05-20 佛山市赛维斯医药科技有限公司 N-金刚烷酰胺类葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104693084A (zh) * 2015-02-12 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN104693084B (zh) * 2015-02-12 2016-03-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN104628617B (zh) * 2015-02-12 2016-04-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 N-金刚烷酰胺类葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途

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