CN1034716A - 二取代吡啶类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
用于治疗脂蛋白血和动脉硬化的新的式(I)所示二取代吡啶类化合物，式(I)为：
Description
本发明涉及二取代吡啶类化合物，用于制备这些化合物的中间体，它们的制备方法，以及这些化合物作为药物的应用。
业已公开了从真菌培养物中分离的内酯衍生物，它们是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）抑制剂〔mevinolin，欧洲专利申请书22，478;美国专利4，231，938〕。此外，某些吲哚衍生物也是HMG-CoA还原酶抑制剂〔欧洲专利申请书1，114，027;美国专利4，613，610〕。
本文公开了通式（Ⅰ）所示二取代吡啶衍生物，通式（Ⅰ）为：
式中
R1-代表由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的杂芳基，这些基团包括卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基团取代的杂芳基，
式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基，或芳基磺酰基，或
-代表由下述彼此相同或不同的基团单取代至五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的芳基，
式中
R4和R5的定义同前，
R2-代表环烷基，或者
-代表由下述基团取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺，酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的烷基，
式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，
或者是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺酰基，其中前面最后提及的取代基中的杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单，二，或三取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺酰基，
R3-代表氢，或者
-代表环烷基，或
-代表可由下述基团取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者是由式-NR4R5基团取代的烷基，式中
R4和R5的定义如前，
或者R3是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰胺基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺酰基，或者
-代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代杂芳基，这些基团包括卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是式-NR4R5基团取代的杂芳基，式中
R4和R5的定义如前，
或者
-代表由下述彼此相同或不同的基团单取代至五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者是由式-NR4R5取代的芳基，式中
R4和R5的定义如前，
X-代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基团，和
A-代表下述两个基团之一，
式中
R6代表氢或烷基，和
R7代表氢，烷基，芳基或芳烷基，或代表阳离子。
令人惊奇的是，本发明所述二取代吡啶类对HMG-CoA还原酶（3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶）呈现极佳的抑制作用。
环烷基一般代表含3至8个碳原子的环烃。最好是环丙基，环戊基和环己基。值得推荐的有环丙基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
烷基一般代表含有1至12个碳原子的直链或支链烃基，最好是含有1至约6个碳原子的低级烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，庚基，异庚基，辛基和异辛基。
烷氧基一般代表含有1至12个碳原子，并与氧原子键合的直链或支链烃基。以含1至6个碳原子的低级烷氧基为好，含1至4个碳原子的烷氧基则更好，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基，异己氧基，庚氧基，异庚氧基，辛氧基或异辛氧基。
烷硫基一般代表含有1至12个碳原子，并与硫原子键合的直链或支链烃基，以含有1至6个碳原子的低级烷硫基为佳，含有1至4个碳原子的烷硫基更佳，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，戊硫基，异戊硫基，己硫基，异己硫基，庚硫基，异庚硫基，辛硫基或异辛硫基。
烷基磺酰基一般代表与SO2基团键合的，含有1至12个碳原子的直链或支链烃基，含有1至6个碳原子的低级烷基磺酰基则更佳。例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，戊磺酰基，异戊磺酰基，己磺酰基，异己磺酰基。
氨磺酰基代表-SO2-NH2基团。
芳基一般代表含有6至12个碳原子的芳香基，最好是苯基，萘基和联苯基。
芳氧基一般代表与氧原子键合的，含有6至12个碳原子的芳香基，最好是苯氧基或萘氧基。
芳硫基一般代表与硫原子键合的，含有6至12个碳原子的芳香基，最好是苯硫基或萘硫基。
芳基磺酰基一般代表与SO2基团键合的，含有6至12个碳原子的芳基，例如，苯磺酰基，萘磺酰基和联苯磺酰基。
芳烷基一般代表与亚烷基链键合的含7至14个碳原子的芳基最好是脂肪部分含1至6个碳原子，芳香部分含6至12个碳原子的芳烷基。例如：苄基，萘甲基，苯乙基和苯丙基。
芳烷氧基一般代表亚烷基链与氧原子键合，含有7至14个碳原子的芳烷基，最好是在脂肪部分含1至6个碳原子，在芳香部分含6至12个碳原子的芳氧基，例如，苄氧基，萘甲氧基，苯乙氧基和苯丙氧基。
芳烷硫基一般代表烷基链与硫原子键合，含有7至14个碳原子的芳烷基，最好是脂肪部分含1至6个碳原子，芳香部分含6至12个碳原子的芳烷硫基，例如，苄硫基，萘甲硫基，苯乙硫基，苯丙硫基。
芳烷磺酰基一般代表烷基部分与SO2键合，含有7至14个碳原子的芳烷基。最好是在其脂肪部分含有1至6个碳原子，芳香部分含有6至12个碳原子的芳烷磺酰基，例如：苄磺酰基，萘甲基磺酰基，苯乙磺酰基，苯丙磺酰基。
烷氧基羰基可以由下式代表：
就此而言，烷基代表含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。以在其烷基部分含有1至6个碳原子的低级烷氧基羰基为佳。在其烷基部分含有1至4个碳原子的烷氧基更佳。例如;甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基或异丁氧基羰基。
酰基一般代表与羰基键合的，含1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，最好是苯基和多至4个碳原子的烷基，例如：苯甲酰基，乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基和异丁基羰基。
卤素一般代表氟，氯，溴或碘。优选者为氟，氯或溴，最佳者是氟或氯。
杂芳基一般代表含有氧，硫和/或氮作为杂原子的5至6元芳香环，该环还可以与其他芳香环稠合。最好是含有一个氧，一个硫和/或多至2个氮原子，并任意地与苯稠合的5至6元芳香环。特别值得推荐的杂芳基是：噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，1，2-二氮杂萘基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，咪唑基，苯并咪唑基，吲哚基和异吲哚基。
就本明的范围而言，二取代吡啶（Ⅰa）相应于下列通式
式中
R1，R2，R3，X和A的定义如前。
就本发明的范围而言，二取代吡啶（Ⅰb）相应于下列通式
式中
R1，R2，R3，X和A的定义如前。
就通式（Ⅰ）的范围而言，具有通式（Ⅰa）和（Ⅰb）的化合物是优选化合物。
优选化合物是下列通式（Ⅰa）和（Ⅰb）所表示的化合物
式中
R1-代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每个杂芳基均可由下述彼此相同或不同的基团单取代或二取代，这些基团包括：氟，氯，溴，低级烷基，低级烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低级烷氧基羰基，或
代表可由下列彼此相同或不同的基团单取代至四取代的苯基或萘基，这些基团包括低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低级烷氧基羰基，或代表由式-NR4R5基团取代的苯基或萘基，式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表低级烷基，苯基，苄基，乙酰基，苯甲酰基，苯磺酰基或低级烷基磺酰基，
R2-代表环丙基，环戊基或环己基，或者
-代表由下列基团取代的低级烷基，这些基团包括氟，氯，溴，氰基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，苯基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，低级烷氧基羰基，苯甲酰基或低级烷基羰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的低级烷基，式中
R4和R5的定义如前，或者R2代表由下述基团取代的低级烷基，这些基团包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙磺酰基，前文提到的杂芳基或芳基可由下列彼此相同或不同的基团单取代或二取代，这些基团包括：氟，氯，溴，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，
R3-代表氢，或
环丙基，环戊基或环己基，或
代表可由下述基团取代的低级烷基，这些基团包括：氟，氯，溴，氰基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，低级烷氧基羰基，苯甲酰基或低级烷基羰基，或者
R3代表由式-NR4R5基团取代的低级烷基，式中，R4和R5的定义如前，或者
R3代表由下述基团取代的低级烷基，这些基团包括：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苄乙氧基，苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中，前文提及的杂芳基和芳基可以下述彼此相同或不同的基团单取代或二取代，这些基团包括：氟，氯，溴，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，
-代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，或苯并咪唑基，上述各杂芳基可由下述彼此相同或不同的基团单取代或二取代，这些基团包括氟，氯，溴，低级烷基，低级烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低级烷氧基羰基，或
-代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代至四取代的苯基或萘基，这些基团包括：低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低级烷氧基羰基，或者R3代表由式-NR5R6基团取代的苯基或萘基，
式中
R5和R6的定义如前，
X-代表式-CH＝CH-基团，和
A-代表下式基团
式中
R6-代表氢或低级烷基，和
R7-代表低级烷基，苯基或苄基，或
代表生理上可以接受的阳离子。
特别优选的化合物是下列通式（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物，式中
R1-代表吡啶基，嘧啶基，喹啉基或异喹啉基，其中各杂芳基可由氟，氯，甲基，甲氧基或三氟甲基取代，或者
-代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的苯基，这些基团包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，或叔丁氧基羰基，
R2-代表环丙基，环戊基或环己基，或
-代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，其中各基团可由下列基团取代：氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，三氟甲苯，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯甲酰基，乙酰基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄氧基，苄硫基或苄磺酰基，
R3-代表氢，环丙基，环丙基，环戊基或环己基，或者
-代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，其中各基团可由下述基团取代：氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，叔丁磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯甲酰基，乙酰基，或乙基羰基，或者由式-NR4R5基团取代，式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，苯基，苄基，乙酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基或苯磺酰基或者
由下述基团取代：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄氧基，苄硫基或苄磺酰基，其中所提及的杂芳基或芳基可由下述基团取代：氟，氯，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基，或者
-代表噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其中上述基团可由下述基团取代：氟，氯，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，或者
-代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的苯基，这些基团包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，叔丁磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苯基，苄氧基，苯硫基，苄硫基，苄磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，或叔丁氧基羰基，
或者R3代表由式-NR4R5基团取代的苯基，式中
R4和R5定义如前，
X-代表式-CH＝CH-基团，和
A-代表下式基团，
式中
R6-代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，和
R7-代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或苄基，或
-代表钠，钾，钙，镁或铵离子。
比前述化合物更加优选的化合物是下述通式（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物，
式中
R1-代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，或二取代的苯基，这些基团包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，苯氧基和/或氟，
R2-代表环丙基或环己基或代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，或叔丁基，其中各基团可由氟，氯，甲氧基，苯基或苯氧基取代，
R3-代表氢，环丙基，环戊基或环己基或苯基，或
-代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或苄基，
X-代表式 （E构型）基团，和
A-代表下式基团
式中，
R6-代表氢，和
R7-代表氢，甲基或乙基或
-代表钠或钾离子。
本发明通式（Ⅰ）所示的二取代吡啶具有几个不对称碳原原子，因此，可以以几种立体化学异构体形式存在。本发明既涉及个别的异构体，也涉及它们的混合物。
根据基团X或基团A的含义，可产生不同的立体异构体，详解如下：
a）如果基团X代表式-CH＝CH-基团，那么，本发明化合物可产生两个立体化学异构化，即，根据双键可产生E构型（Ⅱ）或Z构型（Ⅲ）。
式中
R1，R2，R3，X和A的定义如前。
优选的通式（Ⅰ）化合物是E构型（Ⅱ）的化合物。
b）如果基团A代表下式基团
那么，通式（Ⅰ）化合物至少具有两个不对称碳原子，即，与羟基键连的两个碳原子。根据这些羟基相对于另一羟基的位置，本发明化合物可以以赤构型（Ⅳ）或苏构型（Ⅴ）存在。
另外，每一赤式和苏式化合物都有两个对映异构体，即，3R，5S-异构体，3S，5R-异构体（赤式），和3R，5R-异构体和3S，5S-异构体（苏式）
就此而言，赤式异构体是优选的，特别优选的是3R，5S异构体和3R，5S-3S，5R-外消旋体。
c）如果基团A代表下式基团
那么该二取代吡啶至少含有两个不对称碳原子，即与羟基键连的碳原子，和与下式基团
键连的碳原子。根据羟基在内酯环上的空间排列，该二取代吡啶可以以顺式-内酯（Ⅵ）或反式-内酯（Ⅶ）存在。
另外，每一顺式内酯和反式内酯均有两个异构体，即4R，6R-异构体或4S，6S-异构体（顺式-内酯）和4R，6S-异构体或4S，6R-异构体（反式内酯）。优选的异构体是反式内酯。就此而论，4R，6S-异构体（反式）-4R，6S-外消旋体是特别优选的化合物。
值得推荐的取代吡啶的异构体如下：
此外，由于本发明所述的二取代吡啶可以由两个式-X-A基团取代，因此还可能形成其他的异构体。上述内容也适用于分子中的两个基团-X-A。同样，本发明涉及所有的由式-X-A第二基团引起的立体化学异构体，特别是与第一基团-X-A有关的立体化学异构体。
另外，现已找到了制备通式（Ⅰ）二取代吡啶类化合物的方法，通式（Ⅰ）为
式中
R1，R2，R3，X和A的定义如前，该方法的特征在于：将通式（Ⅷ）所示的酮还原，在制备酸时，将酯水解，在制备内酯时，将羧酸环合，在制备盐时，或者将酯，或者将内酯水解，在制备亚乙基化合物（X＝CH2-CH2-）时，将乙烯化合物（X＝-CH＝CH-）接惯用方法氢化，并且，按照需要，分离异构体。通式（Ⅷ）为：
式中
R1，R2，R3的定义同前，R8代表烷基。
下列图解可以说明本发明的方法：
采用惯用还原剂，特别是采用适合于将酮还原成羟基化合物的还原剂，可以进行还原反应。对此，在惰性溶剂中采用金属氢化物或金属氢化物复合物还原，并根据需要加入三烷基硼是特别适宜的。最好采用下列金属氢化物复合物进行还原：硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，三烷基硼氢化锂，三烷基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或氢化铝锂。在三乙基硼存在下，用硼氢化钠进行还原效果甚佳。
适于该反应的溶剂是在该反应条件下不发生变化的惯用有机溶剂。优选者包括：醚类（如***，二噁烷，四氢呋喃或二甲氧基乙烷）或卤代烃类（如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷），或烃基（如：苯，甲苯，二甲苯）。同样可以使用上述溶剂的混合物。
将酮基还原成羟基的反应，最好是在不使其他官能团（如：烷氧基羰基）发生改变的条件下进行。在惰性溶剂（最好是醚）中，在三乙基硼存在下，采用硼氢化钠作为还原剂，特别适合于该反应。
还原温度一般为-80℃至30℃，最好是-78℃至0℃。
本发明所述方法一般在常压下实施，但也可在低压或高压（例如，其压力范围为0.5至5巴）下实施。
一般，相对于1摩尔酮化合物而言，所使用的还原剂量为1至2摩尔，最好是1至1.5摩尔。
在上述反应条件下，一般将羰基还原为羟基，而不会发生使双键还原为单键的还原反应。
为制备式中X代表亚乙基的通式（Ⅰ）化合物，采用能使羰基和双键同时还原的反应条件将酮（Ⅷ）还原。
但是，也可以将羰基和双键的还原分为两步反应。
通式（Ⅰ）限定的羧酸相应于式（Ⅰc）
式中
R1，R2，R3，R6和X的定义同前。
通式（Ⅰ）所限定的羧酸酯相应于式（Ⅰd）。
式中
R1，R2，R3，R6和X的定义如前，
R8代表烷基。
通式（Ⅰ）所限定的本发明化合物的盐相应于式（Ⅰe）
式中
R1，R2，R3，R6和X的定义同前，Mn 
代表阳离子。
通式（Ⅰ）所限定的内酯相应于式（Ⅰf）
式中
R1，R2，R3，R6和X的定义如前。
为制备本发明所述通式（Ⅰc）羧酸，一般采用惯用方法将通式（Ⅰd）羧酸酯或通式（Ⅰf）内酯水解即得。一般在惰性溶剂中用惯用的碱处理酯或内酯即可发生水解，通过该方法一般先生成通式（Ⅰe）的盐，然后在第二步反应中用酸处理，将后者转化为通式（Ⅰc）的游离酸。
适用于水解的碱是惯用的无机碱。最好采用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化物，氢氧化钾或氢氧化钡;或采用碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠;或者是碱金属烷氧化物，例如，乙醇钠，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钾或叔丁醇钾。采用氢氧化钠或氢氧化钾效果甚佳。
适用于水解的溶剂是水或通常用于水解的有机溶剂。最好采用醇类（如：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇），或醚类（如：四氢呋喃或二噁烷），或者是二甲基甲酰胺或二甲亚砜。采用醇类（如：甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇）效果甚佳。同样可以采用上述溶剂的混合物。
水解温度一般为0℃至100℃，最好是20℃至80℃。
一般在常压下进行水解，但也可以在低压或高压（例如，0.5至5巴）下进行。
在进行水解时，相对于1摩尔酯或内酯而言，碱的用量一般为1至3摩尔，最好是1至1.5摩尔。最好采用等摩尔当量的还原剂。
在进行反应时，在第一步以可分离中间体形成本发明化合物的盐（Ⅰe）。通过用常用的无机酸处理该盐（Ⅰe），可获得本发明所述的酸（Ⅰc）。最好采用下列无机酸：盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸。就制备羧酸（Ⅰc）而言，在第二步反应中不分离盐，直接酸化水解后的碱性反应混合物是有利的。然后可按惯用方法分离该酸。
通过惯用的方法，例如在惰性有机溶剂中，按照需要加入分子筛，加热相应酸，由此将本发明所述羧酸（Ⅰc）环合，制得本发明所述式（Ⅰf）内酯。
用于该反应的适宜溶剂是烃（例如，苯，甲苯，二甲苯），矿物油馏份，或1，2，3，4-四氢化萘，或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。最好使用苯，甲苯或二甲苯同样可以使用上述溶剂的混合物。在分子筛存在下使用烃，特别是苯的效果更佳。
环合温度一般为-40℃至200℃，最好是-25℃至50℃。
该环合反应一般在常压下进行，但也可以在低压或高压（例如，0.5至5巴）下进行。
此外，该环合反应也可以在惰性有机溶剂中，借助于环合剂或脱水剂的作用进行环合。为此，最好用碳化二亚胺作为脱水剂。最好使用下列碳化二亚胺;N，N′-二环己基碳化二亚胺对甲苯磺酸盐，N-环己基-N′-〔2-（N″-甲基吗啉-乙基）碳化二亚胺或N-（-二甲基氨丙基）-N″-乙基-碳化二亚胺盐酸盐。
用于该反应的适宜溶剂是常用的有机溶剂。采用醚类（如;***，四氢呋喃或二噁烷），或氯化烃（如：二氯甲烷，氯仿或四氯化碳），或烃（如：苯，甲苯，二甲苯）或矿物油馏份效果较好。采用氯化烃（如：二氯甲烷，氯仿或四氯化碳）或烃（如：苯，甲苯，二甲苯）或矿物油馏份效果更好。采用氯化烃（如：二氯甲烷，氯仿或四氯化碳）效果最好。
该反应的温度一般为0℃至80℃，最好是10℃至50℃。
当进行该环合反应时，采用借助于碳化二亚胺作为脱水剂的环合方法是有利的。
一般采用惯用方法将各异构体折分为同系立体化学组份，例如，E.L.Eliel在“Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962”中所介绍的方法。为此，最好从外消旋内酯步骤折分异构体。因此，最好将反式-内酯（Ⅶ）外消旋混合物转化为非对映的二羟酰胺（Ⅰg）
具体步骤为：采用惯用方法用D-（+）-或L-（-）-α-甲基苄胺处理（Ⅶ），然后按惯用层析或结晶法将后者折分为各个非对映异构体。随后按惯用方法将纯净非对映体酰胺水解，例如，用无机碱（如：在水中的氢氧化钠或氢氧化钾）和/或有机溶剂（例如，醇，如：甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇）处理该非对映体酰胺，得到相应的纯净对映异构体二羟基酸（Ⅰc），通过按前述方法环合，将后者转化为纯净的对映异构体内酯。对以纯净对映异构体形式制备本发明所述通式（Ⅰ）化合物而言，按照上述方法制得的最终产物的构型取决于起始料的构型。
各异构体的析分图解如下：
用作起始原料的酮（Ⅷ）是新化合物。
本文公开了制备本发明所述通式（Ⅷ）所示酮的方法，通式（Ⅷ）为：
式中
R1，R2，R3的定义如前，R8代表烷基，
该方法的特征在于：在惰性溶剂中，在碱存在下，通式（Ⅸ）醛与通式（Ⅹ）乙酰乙酸酯反应，通式（Ⅸ）为：
式中
R1，R2，R3的定义如前，通式（Ⅹ）为：
式中
R8的定义如前。
本发明所述的该方法图解如下：
适用于该反应的碱是常用的强碱性化合物。最好采用下列化合物：有机锂化合物，例如，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，苯基锂;或氨化物，例如，二异丙基氨化锂，氨化钠或氨化钾，六甲基二甲硅烷氢化锂;或碱金属氢化物，例如，氢化钠或氢化钾。同样也可使用上述碱的混合物。其中最好是采用正丁基锂或氢化钠或者是二者的混合物。
用于该反应的适宜溶剂是那些在该反应条件下不发生变化的惯用有机溶剂。最好采用下列溶剂：醚类，例如，***，四氢呋喃，二噁烷，或二甲氧基乙烷;或烃类，例如，苯，甲苯，二甲苯，环己烷，己烷或矿物油馏份。同样也可以使用上述溶剂的混合物。采用醚类（如：***或四氢呋喃）效果更佳。
该反应温度一般为-80℃至50℃，最好是-20℃至30℃。
该反应一般在常压下进行，但也可以在低压或高压（例如，0.5至5巴）下进行。
在实施该方法时，相对于1摩尔醛，一般乙酰乙酸酯的用量为1至2，最好是1至1.5摩尔。
用作起始物的式（Ⅹ）乙酰乙酸酯是已知化合物，或可按已知方法制得〔参见：Beilstein′s Handbuch der
Organischen Chemie（Beilstein′n Handbook of Organic Chemistry）Ⅲ，632;438〕。
值得推荐的用于本发明所述方法的具体乙酰乙酸酯有：乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸丙酯，乙酰乙酸异丙酯。
用作起始原料的通式（Ⅸ）所示的醛是新化合物。
下列反应图解可以说明醛类的制备，这类醛用以制备式（Ⅰa）化合物：
R9，R10＝烷基
因此，在第一步（A），在适宜的溶剂中，用适宜的氧化剂将通式（Ⅹ）所示二氢吡啶氧化。最好在下列反应条件下氧化该二氢吡啶：使用2，2-二氯-5，6-二氰基-对苯醌作氧化剂，在室温下氧化;或者在升温下，在冰乙酸中，用三氧化铬氧化;最好在氯化烃（例如，二氯甲烷）中，在回流温度下，用三氧化铬氧化，由此得到式（Ⅺ）吡啶化合物。在第二步（B）中，将上述吡啶类化合物（Ⅺ）还原为通式（Ⅻ）所示羟基化合物，所采用的还原剂是金属氢氧物，例如，氢化铝锂，氰化氢硼化钠，二异丁基氢化铝，或二-（2-甲氧基乙氧基）-二氢铝酸钠，反应温度为-80℃至40℃，最好是-70℃至室温，所采用的惰性溶剂包括：醚类，例如，***，二噁烷或四氢呋喃，最好是四氢呋喃。在第三步（c）中，采用惯用方法将羟基化合物（Ⅻ）氧化为醛（ⅩⅢ），即，使用氧化剂（例如，氯铬酸吡唑），并根据需要加入氧化铝，在惰性溶剂（例如，氯化烃，最好是二氯甲烷）中，于室温下将式（Ⅻ）化合物氧化，或者采用三氟乙酸和二甲亚砜（Swern氧化）氧化。但是，也可以采用能将羟甲基化合物氧化为醛的其他惯用方法。在第四步〔D〕中，采用下述方法将醛（ⅩⅢ）转化为化合物（Ⅸ），即，在惰性溶剂（例如，醚，最好是四氢呋喃）中，在氢化钠存在下，在-20℃至30℃，最好是-5℃至室温，醛（ⅩⅢ）转化为化合物（Ⅸ），即，在惰性溶剂（例如，醚，最好是四氢呋喃）中，在氢化钠存在下，在-20℃至30℃，最好是-5℃至室温，醛（ⅩⅢ）与磷酸二乙基-2-（环己基氨基）乙烯酯反应。
用作起始原料的通式（Ⅹ）二氢吡啶类化合物是已知化合物，或者可按已知方法制得（欧洲专利EP-A88，276;德国专利DE-A 2，847，236）。
本发明所述通式（Ⅰ）化合物是药用活性化合物。具体地讲，它们是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HGM-CoA）还原酶抑制剂，因此，也是胆固醇生物合成抑制剂。因此，可将这些化合物用于治疗高脂蛋白血，脂蛋白血和动脉硬化。另外，本发明所述活性化合物还可以使血液中的胆固醇含量降低。
可以按照已知方法将上述新的活性化合物转化成惯用的制剂，例如采用惰性，无毒，药物上可以接受的赋形剂或溶剂，制成片剂，包衣片剂，小丸剂，颗粒剂，气雾剂，糖浆，乳剂，混悬剂和溶剂。因此，每一治疗活性化合物在整个混合物中的浓度是约0.5-98%（重量），最好是1-9%（重量），即，其用量应足以达到所要求的剂量范围。
上述制剂可由下述方法制得：将活性化合物与溶剂和/或赋形剂混合，根据需要加入乳化剂和/或分散剂，例如，当用水作为稀释剂时，可任意地采用有机溶剂作为助溶剂。
值得推荐的助溶剂是：水;无毒有机溶剂，例如，石蜡（例如，矿物油馏份），植物油（例如，花生油/芝麻油），醇（例如，乙醇，甘油）;赋形剂，如：天然矿物粉（例如，高岭土，粘土，滑石粉，白垩），人工矿物粉（例如，高分散二氧化硅，硅酸盐）;糖（例如，蔗糖，乳糖，右旋糖）;乳化剂（例如，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基硫酸酯和芳基硫酸酯）;分散剂（例如，木素亚硫酸废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（例如，硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和月桂硫酸钠）。
按照惯用方法给药，最好是口服，胃肠道外，经吞或静脉给药。就口服给药而言，片剂除前文提到的赋形剂外，当然可以含有添加剂，例如，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙，以及与其混合的各种添加物，例如，淀粉，最好是土豆淀粉，明胶等。此外，还需要用于制片的润滑剂，例如，硬脂酸镁，月桂硫酸钠和滑石粉。就水性混悬液而言，除前文提到的助剂外，还可以在活性化合物中加入各种调味剂或着色剂。
就胃肠道外给药而言，活性化合物的溶液可采用适宜的液体赋形剂。
为获得有效的结果，静脉给药的剂量一般约为0.001至1mg/Kg，最好是约0.01至0.5mg/Kg体重，口服给药的剂量约为0.01至20mg/Kg，最好是0.1至10mg/Kg体重。
此外，根据体重，给药途径，对药物的个体差异，制剂类型，给药时间或间隔，有必要改变上述给药量。因此，在某些情况下，给药剂量必须低于前述最低剂量，反之，在其他情况下，给药剂量必须超过前述上限剂量。就大剂量给药而言，最好每天分多次给药。
实施例1
（E/Z）-4-羧乙基-5-（4-氟苯基）-2-甲基-戊-4-烯-3-酮
先将62g（0.5mol）4-氟苯甲醛和79g（0.5mol）异丁酰乙酸乙酯加到300ml无水异丙醇中，然后加入2.81ml（28mmol）哌啶和1.66ml（29mmol）乙酸混合物的40ml异丙醇溶液。在室温下将该混合物搅拌48小时，减压浓缩，将该残留物进行高真空蒸馏。
B.p.0.5mm：127℃
得量：108.7g（收率：82.3%）
实施例2
1，4-二氢-2，6-二异丙基-4-（4-氟苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
在300ml乙醇中，将98g（0.371mol）实施例1化合物与58.3g（0.371mole）3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯一起回流煮沸18小时。将该混合物冷至室温，减压蒸掉溶剂，在高真空130℃下蒸馏，除去未反应的起始原料，剩下的浆状物与正己烷一起搅拌，抽滤收集沉淀物，用正己烷洗涤，在干燥器内干燥。
得量：35g，（收率：23.4%）
1H-NMR（CDCL3）：δ＝1.1-1.3（m，18H）;4.05-4.25（m，6H）;5.0（s，1H）;6.13（s，1H）;6.88（m，2H）;7.2（m，2H）.
实施例3
2，6-二异丙基-4-（4-氟苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
将6.6g（16.4mmol）实施例2化合物溶于200ml二氯甲烷（p.a.）中，加入3.8g（16.4mmol）2.3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌，将该混合物在室温下搅拌1小时。然后经硅藻土抽滤，该二氯甲烷相用水（每次100ml）提取3次，然后用硫酸镁干燥。经减压浓缩后，残留物经柱层析（100g70-230目硅胶，3.5cm），用乙酸乙酯/石油醚（1∶9）洗脱。
得量：5.8g（收率：87.9%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.98（t，6H）;1.41（d，12H）;3.1（m，2H）;4.11（q，4H）;7.04（m，2H）;7.25（m，2H）.
实施例4
3.5-二羟甲基-2，6-二异丙基-4-（4-氟苯基）-吡啶
将4.6g（11.4mmol）实施例3化合物溶于100ml无水四氢呋喃中，在-10℃至-5℃，充氮下，加入22.8ml（80mmol）浓度为3.5摩尔的二（2-甲氧基乙氧基）-二氢铝酸钠甲苯溶液。在室温下将该混合物搅拌过夜，然后在40℃温热5小时。再冷至0℃后，小心地滴加100ml水，然后将该混合物用乙酸乙酯（每次100ml）提取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物经柱层析分离〔100g，70-230目的硅胶，φ3.5cm，用乙酸乙酯/石油醚（6∶4）洗脱〕。
得量：2.4g（收率：66.7%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.35（d，12H）;3.43（m，2H）;
4.47（d，4H）;7.05-7.3（m，4H）.
实施例5
2，6-二异丙基-4-（4-氟苯基）-吡啶-3，5-二甲醛。
将3.8g（12mmol）实施例4化合物溶于100ml二氯甲烷（p.a.）中，加入10.3g（48mmol）氯铬酸吡啶和4.9g（48mmol）中性氧化铝，并将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物经硅藻土抽滤;用300ml二氯甲烷洗涤。减压浓缩二氯甲烷相，残留物经柱层析分离〔150g，70-230目硅胶，φ3.5cm，用乙酸乙酯/石油醚（2∶8）洗脱〕。
得量：3.2g（收率：85.3%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.33（d，12H）;3.85（m，2H）;7.1-7.32（m，4H）;9.8（s，2H）.
实施例6
（E，E）-2，6-二异丙基-4-（4-氟苯基）-3，5-二（丙-2-烯-1-醛-3-基）-吡啶
将溶于20ml无水四氢呋喃中的3.1g（12mmol）二乙基2-（环己基氨基）乙烯基磷酸酯，在-5℃，充氮下，滴加到0.36g（12mmol）80%纯氢化钠的20ml无水四氢呋喃混悬液中。30分钟后，在同样温度下，滴加溶于20ml无水四氢呋喃中的1.6g（5mmol）实施例5化合物，将该混合物温热回流30分钟。冷却至室温后，分批加入20ml冰-冷却水中，然后用乙酸乙酯（每次100ml）提取3次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。经减压浓缩后，将残留物移至50ml甲苯中。将2g（15mmol）草酸（二分子水）溶于25ml水中，并将其加到上述甲苯溶液中，将该混合物温热回流30分钟。冷却至室温后，分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经柱层析分离〔100g70-230目硅胶，φ3.5cm，用乙酸乙酯/石醚（2∶8）洗脱〕。
得量：920mg（收率：50%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.33（d，12H）;3.33（m，2H）;6.03（dd，2H）;7.0-7.35（m，6H）;9.42（d，2H）.
实施例7
2，6-二异丙基-4-（4-氟苯基）-3，5-二〔（E）-5-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
将360mg（12mmol）纯度为80%氢化钠混悬于30ml无水四氢呋喃中，在-5℃，充氮下，滴加溶于5ml无水四氢呋喃中的1.16g（10mmol）乙酸甲酯。15分钟后，在同一温度下，滴加6.2ml（10mmol）浓度为15%的丁基锂-正己烷溶液，将该混合物搅拌15分钟。然后滴加溶于20ml无水四氢呋喃中的912mg（2.5mmol）实施例6化合物，将该混合物在-5℃搅拌30分钟。在该反应液中小心地加入3ml浓度为50%的乙酸，用100ml水稀释该混合物，并用醚（每次100ml）提取3次。合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经柱层析纯化〔80g70-230目硅胶，φ3cm，用乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗脱〕。
得量：800mg（收率：53.6%）。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（m，12H）;2.47（m，4H）;3.25（m，2H）;3.42（s，4H）;3.73（s，6H）;4.5（m，2H）;5.25（dd，2H）;6.35（dd，2H）;7.0（m，4H）.
实施例8
2，6-二异丙基-4-（4-氟苯基）-3，5-二（赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基）-吡啶。
将776mg（1.3mmol）实施例7化合物溶于30ml无水四氢呋喃中，于室温下，加入3.2ml（3.2mmol）1M三乙基硼-四氢呋喃溶液，向该溶液通入空气5分钟，然后使内温冷至-30℃，缓慢地加入122mg（3.2mmol）硼氢化钠和2.5ml甲醇，在-30℃将该混合物搅拌30分钟，然后加入由10ml30%的过氧化氢和20ml水组成的混合物。在这一过程中使反应温度缓慢地回升到0℃，再将该混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯将该混合物提取3次（每次50ml乙酸乙酯），合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥减压浓缩，残留经柱层析分离（50g，230-400目硅胶，φ2.5cm，用乙酸乙酯/石油醚1∶1洗脱）。
得量：400mg（收率：51.4%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝12.5（m，12H）;1.4（m，4H）;2.42（m，4H）;3.3（m，2H）;3.72（s，6H）;4.1（m，2H）;4.3（m，2H）;5.25（dd，2H）;6.3（dd，2H）;7.0（m，4H）.
实施例9
（E/Z）-4-羧乙基-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯-3-酮
先将6.9g（0.44mmol）异丁酰基乙酸乙酯和46.3g（0.44mmol）苯甲醛加到300ml异丙醇中，然后加入由2.5ml（25mmol）哌啶，1.5ml（26mmol）乙酸和40ml异丙醇组成的混合物，将该混合物在室温下搅拌24小时，将该混合物减压浓缩，残留物经高真空蒸馏。
B.p.0.5mm：130℃
得量：60.7g（收率：56.2%）
实施例10
1.4-二氢-2，6-二异丙基-4-苯基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
在150ml乙醇中将29.5g（120mmol）实施例9化合物和18.8g（120mmol）3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯煮沸回流48小时。将该混合物冷却，减压浓缩，残留物经柱层析纯化〔500g，70-230目硅胶，φ5cm，用乙酸乙酯/石油醚（1∶9）洗脱〕
得量：7.2g（收率：15.1%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.2（m，18H）;4.1（m，4H）;4.21（m，2H）;5.02（s，1H）;6.13（s，1H）;7.2（m，5H）.
实施例11
2，6-二异丙基-4-苯基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯。
类似于实施例3，使7.2g（18.2mmol）实施例10化合物反应。
得量：6.4g（收率：88.8%）
实施例12
3，5-二羟甲基-2，6-二异丙基-4-苯基-吡啶。
将6.4g（16.2mmol）实施例11化合物溶于100ml无水四氢呋喃中，在0℃，充氮下，滴加40.5ml（40.5mmol）1摩尔氢化铝锂-醚溶液。在室温下将该混合物搅拌过夜，在50℃温热3小时。再冷却至0℃，小心地向该混合物滴加200ml水，该混合物经硅藻土抽滤，并用250ml醚洗涤分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物与石油醚一起搅拌，抽滤收集沉淀物，并在干燥器内干燥。
得量：4g（收率：83.3%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.3（d，12H）;3.5（m，2H）;4.3（d，4H）;7.35（m，5H）.
实施例13
2，6-二异丙基-4-苯基-吡啶-3，5-二甲醛。
按实施例5方法，使4g（13.3mmol）实施例12化合物反应。
得量：3.4g（收率：87.2%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.35（d，12H）;3.4（m，2H）;7.3（m，2H）;7.5（m，3H）;9.3（s，2H）.
实施例14
（E，E）-2，6-二异丙基-4-苯基-3，5-二（丙-2-烯-1-醛-3-基）吡啶
按实施例6方法，使3.35g（11.4mmol）实施例13化合物反应。
得量：2.7g（收率：67.5%），
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.35（d，12H）;3.47（m，2H）;6.04（dd，2H）;7.0-7.45（m，7H）;9.4（d，2H）.
实施例15
2，6-二异丙基-4-苯基-3，5-二〔（E）-5-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶，
按实施例7方法，使2.7g（7.8mmol）实施例14化合物反应。
得量：3.2g（收率：71.1%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（m，12H）;2.35（m，4H）;3.27（m，2H）;3.40（s，4H）;3.75（s，6H）;4.38（m，2H）;5.25（dd，2H）;6.37（dd，2H）;7.02（m，2H）;7.30（m，3H）.
实施例16
2，6-二异丙基-4-苯基-3，5-二〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基）-吡啶
按实施例8方法，使3.2g（5.5mmol）实施例15化合物反应。
得量：2g（收率：62.5%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（m，12H）;1.3-1.7（m，4H）;2.39（m，4H）;3.2-3.4（m，2H）;3.71（s，6H）;4.02（m，2H）;4.27（m，2H）;5.3（m，2H）;6.32（m，2H）;7.0（m，2h）;7.25（m，3H）.
实施例17
（E/Z）-2-乙氧基羰基-1-（4-氟苯基）-丁-2-烯-3-酮
先将62g（0.5mol）4-氟苯甲醛和53.9ml（0.5mol）乙酰乙酸甲酯加到300ml异丙醇中，然后加入溶于40ml丙醇中的2.81ml（28mmol）哌啶和1.66ml（29mmol）乙酸的混合物，将该混合物在室温搅拌48小时。将该混合物减压浓缩，残留物经高真空蒸馏。
B.p.0.5mm138℃。
得量：50.5g（收率：45.5%）
实施例18
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（4-氟苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
将33.3g（0.15mol）实施例17化合物，在150ml乙醇中与17.3g（0.15mol）3-氨基巴豆酸甲酯煮沸回流4小时。将该混合物冷至0℃，抽滤收集沉淀物，用少许石油醚洗涤，在干燥器内干燥。
得量：32g（收率：66.8%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝2.33（s，6H）;3.65（s，6H）;4.99（s，1H）;5.77（s，1H）;6.89（m，2H）;7.22（m，2H）.
实施例19
2，6-二甲基-4-（4-氟苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。
按照实施例3方法，使32g（0.1mol）实施例18化合物物反应。
得量：27.2g（收率：87%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝2.59（s，6H）;3.56（s，6H）;7.08（m，2H）;7.25（m，2H）.
实施例20
3，5-二羟甲基-2，6-二甲基-4-（4-氟苯基）-吡啶
将7.9g（25mmol）实施例19化合物溶于100ml无水四氢呋喃中，在0℃，充氮下，加入25ml（87.5mmol）浓度为3.5摩尔的双-（2-甲氧基乙氧基）-二氢铝酸钠-甲苯溶液。将该混合物在室温搅拌6小时，再冷至0℃，缓慢滴加200ml水，用乙酸乙酯（每次150ml）将该混合物提取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物与醚一起搅拌，抽滤，在干燥器中干燥。
得量：3.5g（收率：53.8%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝2.81（s，6H）;4.28（d，4H）;7.1（m，2H）;7.3（m，2H）.
实施例21
2，6-二甲基-4-（4-氟苯基）-吡啶-3，5-二甲醛
按照实施例5的方法，使3.5g（13.4mmol）实施例20化合物反应。
得量：1.7g（收率：53%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝2.88（s，6H）;7.28（m，4H）;9.82（s，2H）.
实施例22
（E，E）-2，6-二甲基-4-（4-氟苯基）-3，5-二-（丙烯-1-醛-3-基）-吡啶。
按照实施例6方法，使1.7g（7mmol）实施例21化合物反应。
得量：1g（收率：47.6%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝2.7（s，6H）;6.15（dd，2H）;7.15（m，6H）;9.43（d，2H）。
实施例23
2，6-二甲基-4-（4-氟苯基）-3，5-二-〔（E）-5-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕吡啶
按照实施例7方法，使1g（3.2mmol）实施例22化合物反应。
得量：1g（收率：57%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝2.50（m，4H）;2.55（s，6H）;3.45（s，4H）;3.73（s，6H）;4.52（m，2H）;5.35（dd，2H）;6.28（d，2H）;7.05（m，4H）ppm.
实施例24
2，6-二甲基-4-（4-氟苯基）-3，5-二（赤式-（E）-3，3-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基）-吡啶
按照实施例8方法，使1g（1.8mmol）实施例23化合物反应。
得量：0.7g（收率：69，9%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.20-1.60（m，4H）;2.43（m，4H）;2.54（s，6H）;3.72（s，6H）;4.09（m，2H）;4.33（m，2H）;5.37（dd，2H）;6.22（d，2H）;7.03（m，4H）ppm.
实施例25
1，4-二氢-4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸3-乙酯5-甲酯。
将15g（56.8mmol）实施例1化合物和6.5g（56.8mmol）3-氨基巴豆酸甲酯在150ml乙醇中煮沸回流20小时。将该混合物冷却，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析分离〔250g，70-230目硅胶，φ4.5cm，使用乙酸乙酯/石油醚（3∶7）洗脱〕。
得量：13.6g（收率：66.3%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.2（m，9H）;2.35（s，3H）;3.65（s，3H）;4.12（m，3H）;4.98（s，1H）;5.75（s，1H）;6.88（m，2H）;7.25（m，2H）.
实施例26
4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-甲基-吡啶-3，5-二羧酸3-乙酯，5-甲酯
按照实施例3方法，使13.5g（37.4mmol）实施例25化合物反应。
得量：9.5g（收率：79.9%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.98（t，3H）;1.31（d，6H）;2.6（s，3H）;3.11（m，1H）;3.56（s，3H）;4.03（q，2H）;7.07（m，2H）;7.25（m，2H）.
实施例27
3，5-二羟甲基-4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-甲基-吡啶
将6g（158mmol）氢化铝锂混悬于200ml无水四氢呋喃中，在60℃，充氮下，缓慢滴加溶于50ml无水四氢呋喃中的20.7g（57.7mmol）实施例20化合物。将该混合物加热回流1小时，冷却至0℃，小心地加入18ml水，将6ml浓度为10%的氢氧化钾溶液加到该混合物中，抽滤除去沉淀物，残留物用醚（每次250ml）煮沸两次。合并母液，用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物与石油醚一起搅拌，抽滤，在干燥器内干燥。
得量：11.5g（收率：68.9%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.3（d，6H）;2.69（s，3H）;3.51（m，1H）;4.3（m，4H）;7.1（m，2H）;7.3（m，2H）.
实施例28
4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-甲基-吡啶-3，5-二甲醛
按照实施例5方法，使11.5g（40mmol）实施例27化合物反应。
得量：7.3g（收率：64%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.32（d，6H）;2.88（s，3H）;3.87（m，1H）;7.25（m，4H）;9.81（d，2H）.
实施例29
（E，E）-4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-甲基-3，5-二-（丙-2-烯-1-醛-3-基）-吡啶
按照实施例6方法，使7.3g（21.7mmol）实施例28化合物反应。
得量：6.35g（收率：86.9%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.32（d，6H）;2.7（s，3H）;3.34（m，1H）;6.02（dd，1H）;6.15（dd，1H）;7.0-7.35（m，6H）;9.42（d，1H）;9.43（d，1H）.
实施例30
4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-甲基-3，5-二〔（E）-5-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照实施例7方法，使6.3g（18.8mmol）实施例29化合物反应。
得量：5.7g（收率：53.5%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（d，6H）;2.42（m，2H）;2.53（m，2H）;2.57（s，3H）;3.28（m，1H）;3.42（s，2H）;3.43（s，2H）;3.75（s，6H）;4.52（m，2H）;5.25（dd，1H）;5.36（dd，1H）;6.28（d，1H）;6.37（d，1H）;6.90-7.20（m，4H）.
实施例31
4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-甲基-3，5-二-〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照实施例8方法，使5.7g（10mmol）实施例30化合物反应。
得量：2.9g（收率：50.8%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（m，6H）;1.2-1.5（m，4H）;2.41（m，4H）;2.57（s，3H）;3.3（m，1H）;3.72（s，6H）;4.1（m，2H）;4.3（m，2H）;5.15-5.5（m，2H）;6.15-6.45（m，2H）;7.0（m，4H）.
实施例32
1，4-二氢-2-乙基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
将9.5g（73.6mmol）3-氨基戊-2-烯酸甲酯和19.4g（73.6mmol）实施例1化合物在200ml正丁醇中煮沸回流5小时。将该混合物冷至室温，减压浓缩溶剂，残留物经柱层析分离〔70-230目硅胶，石油醚/乙酸乙酯（9∶1）洗脱〕。
得量：5.3g（收率：19.3%）
实施例33
2-乙基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-3，5-二-〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基）-吡啶
按实施例3，27，5，6，7和8所述方法，由实施例32化合物制备了实施例33化合物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.28（m，9H）;1.43（m，4H）;2.42（m，4H）;2.82（q，2H）;3.32（m，1H）;3.72（s，6H）;4.09（m，2H）;4.32（m，2H）;5.28（m，2H）;6.30（m，2H）;7.00（m，4H）ppm
实施例34
1，4-二氢-4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-正丙基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
将5.8g（36.8mmol）3-氨基-己-2-烯酸乙酯和9.7g（36.8mmol）实施例1化合物在100ml乙醇（P.A.）中煮沸回流58小时。将该混合物冷却减压浓缩溶剂，残留物经柱层析分离（70-230目硅胶，石油醚/乙酸乙酯（8∶2）洗脱）。
得量：2.6g（收率：17.7%）
实施例35
4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-正丙基-3，5-二-〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基）吡啶
按照实施例3，27，5，6，7和8的反应，从实施例34化合物制得了实施例35化合物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.98（t，3H）;1.22（d，6H）;1.38（m，4H）;1.77（m，2H）;2.40（m，4H）;2.78（m，2H）;3.28（m，1H）;3.70（s，6H）;4.05（m，2H）;4.28（m，2H）;5.25（m，2H）;6.28（m，2H）;6.95（m，4H）ppm.
实施例36
1，4-二氢-2-正丁基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
按照实施例34方法，使6.3g（36.8mmol）3-氨基-庚-2-烯酸乙酯与9.7g（36.8mmol）实施例1化合物反应。
得量：2.5g（收率：16.4%）
实施例37
2-正丁基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-3，5-二〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基）-吡啶
按照实施例3，27，5，6，7和8的反应，由实施例36化合物制得了实施例37化合物。
实施例38
1，4-二氢-2-苄基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
按照实施例34方法，使7.4g（36.8mmol）3-氨基-4-苯基巴豆酸乙酯和9.7g（36.8mmol）实施例1化合物反应。
得量：2.1g（收率：12-6%）
实施例39
2-苄基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-3，5-二-〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基）吡啶
按照实施例3，27，5，6，7和8的反应，由实施例38化合物制得了实施例39化合物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.10-1.50（m，10H）;2.40（m，4H）;3.32（m，1H）;3.72（s，3H）;3.73（s，3H）;3.98（m，1H）;4.08（m，1H）;4.18（m，1H）;4.21（s，2H）;4.28（m，1H）;5.13（dd，1H）;5.27（dd，1H）;6.25（d，1H）;6.33（d，1H）;6.97（m，4H）;7.25（m，5H）ppm.
实施例40
（E/Z）-2-羧甲基-1-环丙基-3-（4-氟苯基）-丙-2-烯-1-酮
先将39g（0.25mol）环丙基羰基乙酸乙酯和31g（0.25mol）4-氟苯甲醛加到150ml无水异丙醇中，然后加入于20ml异丙醇中的1.4ml（14mmol）哌啶和0.83ml（14.5mmol）乙酸的混合物。将该混合物在室温下搅拌48小时，减压浓缩，残留物经高真空蒸馏。
B.p.0.5mm：140℃
得量：52.3g（收率：79.8%）
实施例41
1，4-二氢-2-环丙基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-哌啶-3，5-二羧酸二乙酯。
将39.3g（0.15mol）实施例40化合物和23.6g（0.15mmol）3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯在150ml乙二醇中煮沸回流过夜。冷至室温后，将该混合物用醚提取数次，合并醚相，用10%的盐酸洗涤3次，再分别用水和碳酸氢钠溶液各洗涤1次，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物与石油醚/醚一起搅拌，抽滤，在干燥器中干燥。
得量：22.8g（收率：37.9%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.65（m，2H）;1.03（m，2H）;1.15（m，13H）;2.78（m，1H）;4.15（m，4H）;5.03（s，1H）;5.72（s，1H）;6.90（m，2H）;7.22（m，2H）ppm.
实施例42
2-环丙基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-3，5-二-〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照实施例3，27，5，6，7和8所述反应，从实施例41化合物制得了实施例42化合物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.90（m，2H）;1.20（d，6H）;1.10-1.60（m，6H）;2.25（m，1H）;2.43（m，4H）;3.25（m，1H）;3.73（s，6H）;4.08（m，2H）;4.30（m，2H）;5.22（dd，1H）;5.53（dd，1H）;6.30（m，2H）;6.98（m，4H）ppm.
实施例43
3-氨基-3-环丙基-丙烯酸乙酯
将1.1g对甲苯磺酸加到于200ml无水甲苯中的49.9g（0.32mol）环丙基羰基乙酸乙酯中，在室温，搅拌下，通入氨气使该混合物饱和。放置过夜后，将该混合物在脱水器中煮沸回流8小时，并不间断地通入氨气。将该混合物冷却过夜，过滤，并将该甲苯溶液减压浓缩，高真空下，65℃蒸馏除去未反应的起始原料，题目化合物存在于由此而产生的残留物中。
得量：11.9g（收率：24%）
实施例44
1，4-二氢-2，6-二环丙基-4-（4-氟苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
将6.2g（40mmol）实施例43化合物和10.5g（40mmol）实施例40化合物溶于100ml乙二醇中，将该混合物煮沸回流过夜。冷却至室温后，将该混合物用醚提取数次，依次用10%的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。
得量：10.4g（收率：65.1%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.60（m，4H）;0.95（m，4H）;1.23（t，6H）;2.72（m，2H）;4.12（m，4H）;5.02（s，1H）;5.40（s，1H）;6.88（m，2H）;7.20（m，2H）ppm.
实施例45
2，6-二环丙基-4-（4-氟苯基）-3，5-二-〔式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基）-吡啶
按照实施例3，27，5，6，7和8所述反应，由实施例44化合物制备了实施例45化合物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.85（m，4H）;1.08（m，4H）;1.20-1.60（m，4H）;2.20（m，2H）;2.43（m，4H）;3.70（s，6H）;4.12（m，2H）;4.33（m，2H）;5.52（dd，2H）;6.30（d，2H）;7.0（m，4H）ppm.
实施例46
（E/Z）-4-羧基乙基-5-（4-氟-3-苯氧基苯基）-2-甲基-戊-4-烯-3-酮
先将49g（0.31mol）异丁酰基乙酸乙酯和67g（0.31mol）3-苯氧基-4-氟苯甲醛加到300ml异丙醇中，然后加入于30ml异丙醇中的1.81ml（18mmol）哌啶和1.06ml（18.6mmol）乙酸的混合物。将该混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，高真空干燥。
得量：110g（无须进一步纯化，直接用于实施例47）。
实施例47
1，4-二氢-2，6-二异丙基-4-（4-氟-3-苯氧基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
将30g（84.3mmol）实施例46化合物和13.2g（84.3mmol）3-氨基-4-甲基-戊基-2-烯酸乙酯在150ml乙醇中煮沸回流过夜。将该混合物冷至0℃，抽滤收集沉淀物，用石油醚洗涤，在干燥器中干燥。
得量：18.4g（收率：44.2%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.05-1.25（m，18H）;4.05-4.2（m，6H）;4.95（s，1H）;6.03（s，1H）;6.85-7.1（m，6H）;7.3（m，2H）.
实施例48
2，6-二异丙基-4-（4-氟-3-苯氧基苯基）-3，5-二-〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照实施例3，27，5，6，7和8所述反应，由实施例47化合物制备了实施例48化合物
实施例49
（E/Z）-2-羧基乙基-1-（4-氟苯基）-3-苯基-丙烯-3-酮
将38.4g（0.2mol）苯甲酰乙酸乙酯和24.8g（0.2mol）4-氟苯甲醛溶解在200ml甲苯中，然后加入3ml哌啶和3.5ml冰乙酸，在脱水器中将该混合物加热回流过夜。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液和水提取该混合物，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，高真空蒸馏除去未反应的起始原料，以蒸馏残余物得到55.9g（收率：93%）粗品。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.15（t，3H）;4.21（q，2H）;6.85-7.95（m，10H）ppm.
实施例50
1，4-二氢-4-（4-氢苯基）-2-异丙基-6-苯基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯。
将29.8g（0.1mol）实施例49化合物和15.7g（0.1mol）3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯溶解在150ml乙二醇中，并煮沸回流过夜。经减压浓缩后，将残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用10%的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经柱层析分离（70-230目硅胶，用乙酸乙酯/石油醚（1∶5）洗脱）。
得量：86g（收率：19.7%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.85（t，3H）;1.20（m，9H）;3.85（q，2H）;4.12（q，2H）;4.25（m，1H）;5.09（m，1H）;5.93（m，1H）;6.93（m，2H）;7.25-7.50（m，7H）ppm.
实施例51
4-（4-氟苯基）-2-异丙基-6-苯基-3，5-二-〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基）-吡啶。
按照实施例3，27，5，6，7和8所述反应，由实施例50化合物制得了实施例51化合物。
实施例52
（E/Z）-2-（羧基-2-氰基乙基）-3-环己基-1-（4-氟苯基）-丙烯-3-酮
按照实施例49的方法，使66.9g（0.3mol）环己基羰基乙酸2-氰基乙酯与37.2g（0.3mol）4-氟苯甲醛反应。
得量：56.7g（收率：57.4%）
实施例53
1，4-二氢-2-环己基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-吡啶-3，5-二羧酸3-氰基乙酯5-乙酯
将32.9g（0.1mol）实施例52化合物和15.7g（0.1mol）3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯溶解在100ml乙醇中，并煮沸回流过夜。经减压浓缩后，将残留物溶于乙酸乙酯中，依次用10%的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离（70-230目硅胶，用二氯甲烷洗脱）。
得量：7.8g（收率：17.6%）
实施例54
2-环己基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-吡啶-3，5-二羧酸3-氰基乙酯5-乙酯
按照实施例3方法，使3.53g（7.55mmol）实施例53化合物反应。
得量：2.96g（收率：84%）。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.98（t，3H）;1.33（m，10H）;1.82（m，6H）;2.35（t，2H）;2.69（m，1H）;3.10（m，1H）;4.02（q，2H）;4.15（t，2H）;7.08（m，2H）;7.28（m，2H）ppm.
实施例55
2-环己基-3，5-二羟甲基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-吡啶
将2.5g（5.35mmol）实施例54化合物溶于50ml无水甲苯中，在-78℃，充氮下，加入35.7ml（53.5mmol）浓度为1.5摩尔的二异丁基氢化铝-甲苯溶液，将该混合物在-78℃搅拌1小时，在室温下过夜。在冰冷却下，将20%的氢氧化钾溶液加到该混合物中，并用甲苯将该混合物提取数次。
用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。
得量：1.64g（收率：86%）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.20-1.50（m，4H）;1.35（d，6H）;1.70-1.95（m，6H）;3.05（m，1H）;3.43（m，1H）;4.35（s，4H）;7.05-7.25（m，4H）ppm.
实施例56
2-环己基-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-3，5-二-〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照实施例5，6，7和8所述反应，由实施例55化合物制得了实施例56化合物。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.20-1.85（m，20H）;2.41（m，4H）;2.90（m，1H）;3.28（m，1H）;3.70（s，6H）;4.08（m，2H）;4.30（m，2H）;5.25（dd，2H）;6.30（dd，2H）;7.0（m，4H）ppm.
实施例57
（E（2）-3-乙氧基羰基-1-（呋喃-2-基）-4-甲基-戊烯-3-酮
按照实施例1方法，由呋喃-2-甲醛制得了该化合物。
得量：理论量的93%。
B.p.0.5mbar：130℃
实施例58
4-（呋喃-2-基）-3，5-二-（3，5-二羟基-6-甲氧基羰基-己-1-烯基）-2，6-二异丙基吡啶
按照实施例2，3，55，5，6，7和8所述反应，由实施例57化合物制得了实施例58化合物。
无色结晶.m.p.106℃
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（m，12H）;1.4-1.65（m，4H）;2.45（m，4H）;2.77（d，2H）;3.3（m，2H）;3.6（m，2H）;3.6（d，2H）;3.72（s，6H）;4.1（m，2H）;4.4（m，2H）;5.4（dd，2H）;6.12（m，1H）;6.4（m，1H）;6.5（d，2H）;7.45（M，1H）.
实施例59
（E（2）-3-乙氧基羰基-4-甲基-1-（噻吩-2-基）戊烯-3-酮
由噻吩-2-甲醛，按照实施例1方法，制得了实施例59化合物。
收率：86%
B.p.1.5mbar：145℃
实施例60
3，5-二-（3，5-二羟基-6-甲氧基羰基-己-1-烯基）-2，6-二异丙基-4-（噻吩-2-基）吡啶，
按照实施例2，3，27，5，6，7和8所述反应，由实施例59化合物制得了实施例60化合物。
无色结晶m.p.62℃
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（m，12H）;1.35-1.6（m，4H）;2.45（m，4H）;2.6（s，2H）;3.3（m，2H）;3.5（d，2H）;3.72（s，6H）;4.1（m，2H）;4.35（m，2H）;5.48（dd，2H）;6.4（d，2H）;6.74（m，1H）;6.98（m，1H）;7.28（m，1H）.
实施例61
2，6-二异丙基-4-苯基-3，5-二〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸-7-基〕-吡啶二钠盐
将583mg（1mmol）实施例16化合物溶于4ml四氢呋喃中。加入20ml0.1N的氢氧化钠后，将该混合物在室温下放置1小时，减压浓缩，然后将该水溶液冻干。
得量：605mg（收率：96.5%）
实施例62
按照G.C.Ness等人在“Archives of Biochemistry and Biophysics 197，493-499（1979）”中提出的改进法测定了酶活性。给雄性Rico大鼠（体重300-400g）服用altromin粉末状食物11天，每公斤该食物加入40g消胆胺。将鼠断头致死后，取出其肝脏并置于冰中。将该肝脏粉碎，用三倍体积的（SPE）缓冲液在Potter-Elvejem均浆器中将上述肝脏均浆3次，该缓冲液含有：0.1M蔗糖，0.05M KCl，0.04M KxHyPO40.03M EDTA和0.002M二硫苏糖醇，PH为7.2。随后将匀浆液以15，000＊g离心15分钟，丢弃沉淀物。在100，000g使该上清液沉降75分钟。将该沉淀物移至1/4体积的SPE-缓冲液中，再次均浆，随后以100，000g再离心60分钟。将沉淀物移至5倍于其体积的SPE-缓冲液中，均浆，冷冻，于-78℃贮存（＝酶溶液）。
为了便于测试，将受试化合物（或以mevinolin作为参照物）溶于加有5%（体积）1n NaOH的二甲基甲酰胺中，采用10μl各种浓度的上述溶液进行酶测定。先将受试化合物与酶在37℃预保温20分钟，然后再开始试验。该试验批量为0.380ml，并且含有：4μmol葡糖-6-磷酸酯，1.1mg小牛血清白蛋白，2.1μmol二硫苏糖醇，0.35μmolNADP，1单位葡糖-6-磷酸脱氢酶，35μmolKxHyPO4（PH7.2），20μl酶制剂和56nmol 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（戊二酰基-3-14C）100，00dpm。
将该试液在37℃保温60分钟，加入300μl0.24mHCl使反应停止。在37℃经过60分钟保温后，将该试液离心，并将600μl上清液加到用100-200目Biorex（R）5-chloride（阴离子交换树脂）添充的0.7×4cm柱中。用2ml蒸馏水洗涤该柱，将3ml磺化蓖麻油加到含洗涤水的洗脱液中，并在LKB闪烁计数器中计数。绘出百分抑制率对受试化合物浓度的曲线，通过内插法求出IC50值。以参照物mevinolin的IC50值为100，并且与同时测出的受试化合物IC50值比较，确定相对抑制效率。
实施例63
将进食试验延长数周，根据狗血液胆固醇值测定本发明所述二取代吡啶的亚慢性作用。为此，给健康猎犬进食的同时口服受试物质（胶囊）每日一次，喂药时间持续数周。另外，在整个试验期内（即，在给药前，给药中，给药后）将受试消胆胺（4g/100g食物）与作为胃酸多价螯合剂的食物混合。以两周为间隔，从狗体取静脉血，通过酶学法测定血清胆固醇，比较给药期内血清胆固醇值和给药前血清胆固醇值（对照）。
例如，实施例8化合物的钠盐，即，2，6-二异丙基-4-（4-氟苯基）-3，5-二〔赤式-（E）-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钠-7-基）-吡啶，以每天8mg/Kg口服给药2周后，血清胆固醇降低约22.4%。
Claims (14)
1、式(I)所示二取代吡啶类化合物，
式中
R1代表可由下述彼此相同或不同基团单取代，二取代或三取代的杂芳基，这些基团包括：卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基团取代的杂芳基，
式中
R4和R5一彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷磺酰基或芳基磺酰基，或
代表由下述彼此相同或不同的基团单取代至五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的芳基，
式中
R4和R5的定义同前，
R2代表环烷基，或者
代表由下述基团取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的烷基，
式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷磺酰基或芳基磺酰基，
或者是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺酰基，其中前面最后提及的取代基中的杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单，二或三取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，
R3代表氢，或者
代表环烷基，或
代表可由下述基团取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者是由式-NR4R5基团取代的烷基，式中
R4和R5的定义如前，
或者R3是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，或者
代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的杂芳基，这些基团包括卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是由式-NR4R5基团取代的杂芳基，式中
R4和R5的定义如前，
或者
代表由下述彼此相同或不同的基团单取代或五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者由式-NR4R5取代的芳基，式中
R4和R5的定义如前，
X-代表式-CH2-CH2-或-CH=CH-基团，和
A-代表下述两个基团之一，
式中
R6-代表氢或烷基，和
R7-代表氢，烷基、芳基或芳基或芳烷基，或代表阳离子。
2、下列式（Ⅰa），（Ⅰb）所表示的权利要求1所述二取代吡啶类化合物，
式中
R1代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每个杂芳基均可由下述彼此相同或不同的基团单取代或二取代，这些基团包括：氟，氯，溴，低级烷基，低级烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低级烷氧基羰基，或
代表可由下列彼此相同或不同的基团单取代至四取代的苯基或萘基，这些基团包括低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低级烷氧基羰基，或代表由式-NR4R5基团取代的苯基或萘基，式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表低级烷基，苯基，苄基，乙酰基，苄甲酰基，苯磺酰基或低级烷磺酰基，
R2代表环丙基，环戊基或环己基，或者
代表由下列基团取代的低级烷基，这些基团包括氟，氯，溴，氰基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷磺酰基，苯基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，低级烷氧基羰基，苯甲酰基或低级烷基羰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的低级烷基，式中
R4和R5的定义如前，或者R2代表由下述基团取代的低级烷基，这些基团包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙磺酰基，前文提到的杂芳基或芳基可由下列彼此相同或不同的基团单取代或二取代，这些基团包括：氟，氯，溴，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，
R3代表氢，或
环丙基，环戊基或环己基或
代表可由下述基团取代的低级烷基，这些基团包括：氟，氯，溴，氰基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，低级烷氧基羰基，苯甲酰基或低级烷基羰基，或者
R3代表由式-NR4R5基团取代的低级烷基，
式中R5和R6的定义如前，或者
R3代表由下述基团取代的低级烷基，这些基团包括：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中，前文提及的杂芳基和芳基可以下述彼此相同或不同的基团单取代或二取代，这些基团包括：氟，氯，溴，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，
代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，或苯并咪唑基，上述各杂芳基可由下述彼此相同或不同的基团单取或二取代，这些基团包括，氟，氯，溴，低级烷基，低级烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低级烷氧基羰基，或
代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代至四取代的苯基或萘基，这些基团包括：低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低级烷氧基羰基，或者R3代表由式-NR5R6基团取代的苯基或萘基，式中
R5和R6的定义如前，
X-代表式-CH＝CH-基团和
A-代表下式基团
式中
R6代表氢或低级烷基，和
R7代表低级烷基，苯基或苄基，或
代表生理上可以接受的阳离子。
3、权利要求1和2所述二取代吡啶类化合物，式中
R1代表吡啶基，嘧啶基，喹啉基或异喹啉基，其中各杂芳基可由氟，氯，甲基，甲氧基或三氟甲基取代，或者
代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的苯基，这些基团包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R2代表环丙基，环戊基或环己基，或
代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，其中各基团可由下列基团取代：氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯甲酰基，乙酰基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄氧基，苄硫基或苄磺酰基，
R3代表氢，环丙基，环戊基或环己基，或者
代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，其中各基团可由下述基团取代：氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，叔丁磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰基，或乙基羰基，或者由式-NR4R5基团取代，式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，苯基，苄基，乙酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基或苯磺酰基，或者
由下述基团取代：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄氧基，苄硫基或苄磺酰基，其中所提及的杂芳基或芳基可由下述基团取代：氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁烷，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基，或者
代表噻吩基，呋喃基，吡啶，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其中上述基团可由下述基团取代：氟，氯，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁基，叔丁氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，或者
代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的苯基，这些基团包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，叔丁磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，或叔丁氧基羰基，或者
R3代表由式-NR4R5基团取代的苯基，式中
R4和R5的定义如前，
X-代表式-CH＝CH-基团和
A-代表下式基团，
式中
R6代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，和
R7代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或苄基，或
代表钠，钾，钙，镁或铵离子。
4、权利要求1至3所述二取代吡啶类化合物用于治疗疾病。
5、式（Ⅰ）所示二取代吡啶类化合物的制备方法，式（Ⅰ）为：
式中
R1-代表由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的杂芳基，这些基团包括卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基团取代的杂芳基，
式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基，或芳基磺酰基，或
-代表由下述彼此相同或不同的基团单取代至五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的芳基，
式中
R4和R5的定义同前，
R2-代表环烷基，或者
-代表由下述基团取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺，酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的烷基，
式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，
或者是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基烷基或芳烷基磺酰基，其中前面最后提及的取代基中的杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单，二，或三取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺酰基，
R3-代表氢，或者
-代表环烷基，或
-代表可由下述基团取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者是由式-NR4R5基团取代的烷基，式中
R4和R5的定义如前，
或者R3是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺酰基，或者
-代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代杂芳基，这些基团包括卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是式-NR4R5基团取代的杂芳基，式中
R4和R5的定义如前，
或者
-代表由下述彼此相同或不同的基团单取代至五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者式-NR4R5取代的芳基，式中
R4和R5的定义如前，
X-代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基团，和
A-代表下述两个基团之一，
式中
R6代表氢或烷基，和
R7代表氢，烷基，芳基或芳烷基，或代表阳离子。
R7代表氢，或烷基，芳基，芳烷基，或代表阳离子
该方法的特征在于，先将下列通式（Ⅷ）所示的酮还原，按照惯用方法，制备酸时，将酯水解，制备内酯时，将羧酸环合，制备盐时，或者将酯或者将内酯水解，制备亚乙基化合物（X＝-CH2-CH2-）时，将乙烯基化合物（X＝-CH＝CH-）氢化，并且根据需要分离异构体，通式（Ⅷ）为
式中
R1，R2和R3的定义如前，R8代表烷基。
6、权利要求5所述方法，其特征在于该还原反应在-80℃至+30℃进行。
7、式（Ⅷ）所示的酮，式（Ⅷ）为
式中
R1代表由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的杂芳基，这些基团包括卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基团取代的杂芳基，
式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷磺酰基，或芳基磺酰基，或
代表由下述彼此相同或不同的基团单取代至五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的芳基，
式中
R4和R5的定义同前，
R2代表环烷基，或者
代表由下述基团取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的烷基，
式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷磺酰基或芳基磺酰基
或者是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺酰基，其中前面最后提及的取代的杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单，二或三取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，
R3代表氢，或者
代表环烷基，或
代表可由下述基团取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者是由式-NR4R5基团取代的烷基，式中
R4和R5的定义如前，
或者R3是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，或者
代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的杂芳基，这些基团包括卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是由式-NR4R5基团取代的杂芳基，式中
R4和R5的定义如前，
或者
代表由下述彼此相同或不同的基团单取代至五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者由式-NR4R5取代的芳基，式中
R4和R5的定义如前，和
R8代表烷基。
8、式（Ⅷ）所示酮的制备方法，式（Ⅷ）为
式中
R1代表由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的杂芳基，这些基团包括卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基团取代的杂芳基，
式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷磺酰基，或芳基磺酰基，或
代表由下述彼此相同或不同的基团单取代至五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的芳基，
式中
R4和R5的定义同前，
R2代表环烷基，或者
代表由下述基团取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者代表由式-NR4R5基团取代的烷基，
式中
R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷磺酰基或芳基磺酰基
或者是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺酰基，其中前面最后提及的取代的杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单，二或三取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，
R3代表氢，或者
代表环烷基，或
代表可由下述基基取代的烷基，这些基团包括卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或酰基，或者是由式-NR4R5基团取代的烷基，式中
R4和R5的定义如前，
或者R3是由下述基团取代的烷基，这些基团包括氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代，这些基团包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，或者
代表可由下述彼此相同或不同的基团单取代，二取代或三取代的杂芳基，这些基团包括卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是由式-NR4R5基团取代的杂芳基，式中
R4和R5的定义如前，
或者
代表由下述彼此相同或不同的基团单取代至五取代的芳基，这些基团包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或者由式-NR4R5取代的芳基，式中
R4和R5的定义如前，和
R8代表烷基，
该方法的特征在于，在惰性溶剂中，在碱存在下，通式（Ⅸ）所示醛与通式（Ⅹ）所示乙酰乙酸酯反应，通式（Ⅸ）为
式中
R1，R2和R3的定义如前，通式（Ⅹ）为
式中，R8的定义如前。
9、权利要求8所述方法，其特征在于该反应在-80℃至+50℃下进行。
10、含有权利要求1至3所述二取代吡啶类化合物的药物。
11、权利要求10所述的药物，该药物含有0.5-98.5%（重量）的二取代吡啶类化合物。
12、权利要求1至3所述二取代吡啶类用于治疗疾病。
13、权利要求1至3所述二取代吡啶类用于制备药物。
14、权利要求13所述的应用在于制备用来治疗脂蛋白血和动脉硬化的药用。
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