JP2602635B2 - オキサゾリジン−２−オン誘導体 - Google Patents

オキサゾリジン−２−オン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はオキサゾリジノン誘導体に関す
る。従って、特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
【０００３】〔式中、Ｒは、低級アルキルを表し；Ｘ
は、シクロアルケニル、又は場合によりフェニル−２−
オキソ−５−メトキシメチル−オキサゾリジニルで置換
されていてもよいビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−
イル、又はビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタ−５−エン
−２−イル、アダマンチル、或は場合によりハロゲン、
アミノ、低級アルキル、ニトリロ、オキソ基、ヒドロキ
シイミノ、エチレンジオキシで、若しくは−ＯＲ1 （こ
こで、Ｒ1 は、場合によりオキサゾリジニル基で置換さ
れていてもよい、−ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 、−（ＣＨ2 ）
n Ｃ6 Ｈ5 、低級アルキル、水素、−（ＣＨ2 ）n ＮＨ
ＣＯＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）n ＮＨ2 、−（ＣＨ2 ）n Ｃ
Ｎ、−（ＣＨ2 ）n ＳＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）n ＳＯ2 Ｃ
Ｈ3 、−ＣＯ−低級−アルキル又は−ＣＯＣ6 Ｈ5 を表
す）、若しくは＝ＣＲ2 Ｒ3 （ここで、Ｒ2 は、水素又
は低級アルキルを表し、Ｒ3 は、水素、ニトリロ、低級
アルキル、フェニル又はＣＯＯ−低級−アルキルを表
す）、若しくは−（ＣＨ2 ）n Ｒ4 （ここで、Ｒ4 は、
ニトリロ、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ3 、−ＣＯＣ6 Ｈ4
Ｈａｌ、フェニル又はヒドロキシを表す）、若しくは−
ＣＯＲ5 （ここで、Ｒ5 は、低級アルキル、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ6 Ｈ5 、−Ｃ6 Ｈ5 ＣＦ3 、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3 ）
3 又は−Ｏ−低級−アルキルを表す）で、若しくは−Ｎ
Ｒ6 Ｒ7 （ここで、Ｒ6 は、水素又は−ＣＯＣＨ3 を表
し、Ｒ7 は、−ＣＯＣＨ3 、ベンジル又は−（ＣＨ2 ）
n ＮＨＣＯＣ6 Ｈ4 Ｈａｌを表す）で、モノ−若しくは
多−置換されていてもよい、シクロアルキル又はピペリ
ジニルを表し；ｎは、１〜３を表し；Ｙ1 は、−ＣＨ＝
又は−Ｎ＝を表し；そしてＹ2 は、−ＣＨ＝、−Ｃ（Ｏ
Ｈ）＝、−Ｃ（ＮＯ2 ）＝、−Ｃ（ＮＨ2 ）＝、−Ｃ
（Ｈａｌ）＝又は−Ｎ＝を表す〕で示されるオキサゾリ
ジン−２−オン誘導体、及び式（Ｉ）の塩基性化合物と
酸との薬学的に用いうる塩に関する。
【０００４】これらの化合物及び塩は新規であり、かつ
貴重な薬理学的特性、即ちモノアミンオキシダーゼ（Ｍ
ＡＯ）阻害活性を有する。この活性に基づき式（Ｉ）の
化合物及びその薬学的に用いうる塩は、抑鬱状態、パニ
ック及び不安状態、知覚障害及びパーキンソン病及びア
ルツハイマー病などの神経変性疾患（neurodegenerativ
e disease ）の治療に使用される。
【０００５】本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物及
びその薬学的に用いうる塩それ自体、及び薬学的に活性
な物質としてのこれら、これらの化合物及び塩の製造方
法、これらを含有する薬剤及びこのような薬剤の製造、
並びに疾患の治療若しくは予防又は健康の向上のための
一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に用いうる塩の使
用、及び抑鬱状態、パニック及び不安状態、知覚障害及
びパーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経変性
疾患の治療又は予防のための薬剤を製造するための一般
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に用いうる塩の用途で
ある。
【０００６】本明細書で使用される「低級アルキル」と
いう用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチルなどのような、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を
意味する。
【０００７】「シクロアルキル」という用語は、好適に
は３〜７個の環状炭素原子を含有する飽和環状炭化水
素、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペン
タン、シクロヘキサン又はシクロヘプタンから誘導され
る基を意味する。
【０００８】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ
素を意味する。
【０００９】「脱離基」という用語は、本発明の範囲で
は、ハロゲン、好適には臭素、アリールスルホニルオキ
シ、アルキルスルホニルオキシなどのような公知の基を
意味する。
【００１０】本明細書の反応性カルボニル−生成試薬に
は、例えば、ジエチルカーボネート、ホスゲンなどがあ
る。
【００１１】「薬学的に用いうる塩」という用語は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレ
イン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機及び有機酸と
の塩を包含する。
【００１２】式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｘが、シクロ
ヘキシル又は置換シクロヘキシルを意味し、Ｒが、メチ
ルを意味し、そしてＹ1 及びＹ2 が、ＣＨを意味するも
のである。好適なシクロヘキシル置換基は、例えばオキ
ソ基、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、メトキシ及び−
Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −Ｒ8 （ここで、Ｒ8 は、−ＣＮ又は
−ＣＨ2 ＮＨ2 を意味する）のようなものがある。これ
らは、例えば以下の化合物である：
【００１３】（ＲＳ）−３−（４−シクロヘキシル−フ
ェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
オン；（Ｒ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）
−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン；
（ＲＳ）−３−〔４−（４−オキソシクロヘキシル）−
フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２
−オン；（ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメ
チル−オキサゾリジン−２−オン；（ＲＳ）−３−〔４
−（４−ヒドロキシ−イミノ−シクロヘキシル）−フェ
ニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ン；（Ｒ）−３−〔４−（トランス−４−ヒドロキシ−
シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−
オキサゾリジン−２−オン；（ＲＳ）−３−〔４−（ト
ランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕
−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−
フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２
−オン；（ＲＳ）−３−〔トランス−４−〔４−（５−
メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イ
ル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−プロピオ
ニトリル；酢酸（ＲＳ）−トランス−４−〔４−（５−
メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イ
ル）−フェニル〕−シクロヘキシルエステル；（ＲＳ）
−３−〔４−（シス−及びトランス−４−ヒドロキシメ
チル−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメ
チル−オキサゾリジン−２−オン；及び（ＲＳ）−３−
〔４−（シス−又はトランス−４−ヒドロキシ−４−メ
チル−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメ
チル−オキサゾリジン−２−オンである。
【００１４】更に、Ｘが、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タ−２−イル又はビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−
エン−２−イルを意味する化合物も好適であり、例えば
化合物：３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−４−ビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イル−フェニル〕−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン及び３−
〔（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−ビシクロ〔２．
２．１〕−ヘプタ−５−エン−２−イル−フェニル〕−
５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン。
【００１５】同様に好適な化合物は、Ｘが、−ＣＨ2 Ｃ
Ｎ、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6 Ｈ5 、−Ｏ（ＣＨ2 ）ＮＨ
2 若しくは−ＯＣＨ2 ＣＮで置換された、シクロヘキシ
ル又はピペリジニルを意味し、Ｒが、メチルを意味し、
そしてＹ1 及びＹ2 が、ＣＨ基を意味する化合物であ
り、例えば以下の化合物である：（ＲＳ）−〔トランス
−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシ
ル〕−アセトニトリル；（Ｒ）−〔トランス−４−〔４
−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン
−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシル〕−アセト
ニトリル；（ＲＳ）−４−〔４−（５−メトキシメチル
−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニ
ル〕−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−（Ｅ）−
プロペニル）−ピペリジン；（ＲＳ）−３−〔トランス
−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシル
オキシ〕−エタンアミン；（Ｒ）−〔トランス−４−
〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキ
シ〕−アセトニトリル；（ＲＳ）−〔トランス−４−
〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキ
シ〕−アセトニトリル及び（Ｒ）−３−〔４−〔トラン
ス−４−（３−アミノ−プロポキシ）−シクロヘキシ
ル〕−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オン。
【００１６】一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許
容しうる塩は、 ａ）式（II）：
【００１７】
【化８】
【００１８】（式中、Ｘ、Ｙ1 及びＹ2 は、上記と同義
である）で示される化合物を、反応性のカルボニル生成
試薬と共に環化して、そして必要な場合は、アルキル化
するか、又は ｂ）式（Ｉ）（Ｒは、水素を表す）の化合物をアルキル
化するか、又は ｃ）式（Ｉ）（Ｒは、ベンジルを表す）の化合物を触媒
を用いて水素化するか、又は ｄ）式（III ）：
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中、Ｘ、Ｙ1 及びＹ2 は、上記と同義
であり、そしてＲ3 は、低級アルキル又はベンジルを表
す）で示される化合物を、式（IV）：
【００２１】
【化１０】
【００２２】（式中、Ｒ4 は、低級アルキル又はベンジ
ルを表す）で示される化合物と反応させるか、又は ｅ）一般式（Ｖ）：
【００２３】
【化１１】
【００２４】（式中、Ｒ、Ｙ1 及びＹ2 は、上記と同義
であり、そしてＡは、脱離基を表す）で示される化合物
を、置換基Ｘを生成する反応性試薬で処理するか、又は ｆ）式（Ｉａ）：
【００２５】
【化１２】
【００２６】（式中、Ｘ’は、式（Ｉ）でシクロアルキ
ル又はピペリジニルについて記載されたように置換され
得る（Ｃ5 −Ｃ7 ）−シクロアルケニル残基を表し、そ
してＹ1 、Ｙ2 及びＲは、上記の意味を有する）で示さ
れる化合物を接触水素化して対応する飽和シクロアルキ
ル化合物にするか、又は ｇ）式（Ｉ）（Ｘは、エチレンジオキシで置換されたシ
クロアルキルを表す）の化合物を加水分解するか、又は ｈ）式（Ｉ）（Ｘは、−Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＮ、＝Ｃ
Ｈ−ＣＮ又は−ＣＨ2 ＣＮで置換された、シクロアルキ
ル又はピペリジニル残基を表す）の化合物を水素化して
アミノ化合物にするか、又は ｉ）式（Ｉ）（Ｘが、オキソ基で置換された、シクロア
ルキル若しくはピペリジニル残基を表す）の化合物の場
合には、 −これをヒドロキシイミノ基に変換するか、若しくは −これをヒドロキシ基に還元するか、若しくは −これを適切な置換アミンで−ＮＨ−（ＣＨ2 ）n ＮＨ
ＣＯＣ6 Ｈ4 Ｒ3 基（ここで、Ｒ3 及びｎは、上記の意
味を有する）に変換するか、若しくは −これをメチレン基、ベンジリデン基、ジメチルメチレ
ン基、メチレン−ニトリロ基若しくはメトキシカルボニ
ルメチレン基に変換するか、若しくは −これをエチレンジオキシ基に変換するか、若しくは −これをアミノ基に変換するか、若しくは −これを対応するホスホン酸塩で＝ＣＨ−ＣＮ基に変換
するか、又は ｊ）式（Ｉ）（Ｘが、ヒドロキシ基で置換された、シク
ロアルキル若しくはピペリジニル残基を表す）の化合物
の場合には、 −これをアクリロニトリルで−Ｏ（ＣＨ2 ）2 ＣＮ基に
変換するか、若しくは −これを対応するハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリ
ール若しくはハロゲン化アシルでアルキル化若しくはア
シル化するか、若しくは −これを適切なハロゲン化試薬でハロゲン化するか、若
しくは −これを反応させて対応するスルファニル化合物を得
て、必要な場合には、続いてこれらを酸化してスルフィ
ニル若しくはスルホニル化合物にするか、又は ｋ）式（Ｉ）（Ｘが、ヒドロキシ基で置換されたシクロ
アルキル残基を表す）の化合物の場合には、 −これを脱水素化してシクロアルケニル残基にするか、
又は ｌ）式（Ｉ）（Ｘが、−Ｏ（ＣＨ2 ）n −ＳＯＣＨ3 基
で置換された、シクロアルキル若しくはピペリジニル残
基を表す）の化合物の場合には、−これを−Ｏ（ＣＨ
2 ）n ＣＮ基に変換するか、又は ｍ）式（Ｉ）（Ｘが、シクロアルキル残基、又は窒素を
介して結合していない、ピペリジニル残基若しくは保護
されたピペリジニル残基を表す）の化合物の場合には、 −これを対応するアシル化試薬でアシル化するか、又は ｎ）式（Ｉ）（Ｘが、メチレン基で置換されたシクロア
ルキル若しくはピペリジニル残基を表す）の化合物の場
合には、 −これをヒドロキシメチル基に変換するか、若しくは −これを４−ヒドロキシ−４−メチル基に変換し、そし
て ｏ）必要な場合には、式（Ｉ）の塩基性化合物を酸によ
り薬学的に用いうる塩に変換することにより本発明に従
って製造することができる。
【００２７】本発明による変法ａ）に従って、式（II）
の化合物は、反応性カルボニル−生成試薬で処理するこ
とにより環化して式（Ｉ）の化合物にすることができ
る。環化は、好都合には、それ自体公知の方法により以
下の方法に従うことによりジエチルカーボネートで行わ
れる：式（II）の化合物を溶媒、例えばトルエンに溶解
してジエチルカーボネートで処理し、次いでメタノール
性ナトリウムメチラート溶液の添加後、加温しながら数
時間撹拌する。温度、反応時間、溶媒などの反応条件
は、使用する反応性誘導体の性質に依存して変化する。
【００２８】本発明の変法ｂ）に従って、ヒドロキシ基
は、アルキル化される。このアルキル化は、一般に知ら
れた方法により実施される。硫酸ジメチルは、メチル化
のためのアルキル化試薬として便利に使用される。この
反応は、アルキル化する化合物を適切な溶媒、例えばト
ルエンに溶解し、この溶液を硫酸ジメチル、硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム及び水酸化ナトリウム溶液で処
理し、そして激しく撹拌することにより実施される。反
応条件は、アルキル化試薬及び個々のアルキル化される
化合物に依存して変化する。
【００２９】Ｒがベンジルを意味する時、Ｒ＝水素への
触媒を用いる水素化が行われる（変法ｃ）。ニッケル、
プラチナ又はパラジウムが触媒として使用される。触媒
を用いる水素化のための適切な溶媒は、例えば水、エタ
ノール、メタノール、酢酸エチル、氷酢酸又はこれらの
溶媒の混合物である。ベンジルエーテルをメタノールに
溶解し、室温でパラジウム触媒を用いて水素化すること
が便利である。水素化は、それ自体公知の方法により、
振盪装置又はオートクレーブ中で行われる。
【００３０】式（Ｉ）の化合物は、また、本発明による
変法ｄ）に従って式（III)の化合物を式（IV）の化合物
と反応させることにより製造することができる。式（II
I ）のカルバミン酸アルキルを、４−（アルコキシ−メ
チル）−１，３−ジオキソラン−２−オン（IV）で処理
して、この混合物を加温しながら数時間撹拌することが
便利である。
【００３１】変法ｅ）は、式（Ｉ）の化合物の製造のた
めのより広い可能性を示す。この場合、式（Ｖ）の化合
物は、置換基Ｘを生成する反応性試薬で処理される。式
（Ｖ）のＡが脱離基としてハロゲン原子、特に臭素又は
ヨウ素を意味する時、反応は便利に以下のとおり実施さ
れる：式（Ｖ）のオキサゾリジノンをＤＭＦ中でトリフ
ェニルホスフィン、二塩化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウム−II、塩化リチウム、２，６−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール及びトリブチル−シク
ロアルケニルスズを添加して数時間反応させて、次いで
それ自体公知の方法に従って処理する。
【００３２】式（Ｉ）のシクロアルキル誘導体は、ま
た、対応する式（Ｉａ）のシクロアルケニル化合物を触
媒を用いて水素化することにより製造することができる
（変法ｆ）。最も適切なものは５〜７−員環系であり、
これらは水素化されてシクロペンチル、シクロヘキシル
又はシクロヘプチル化合物になる。水素化は、それ自体
公知の方法により、便利に室温常圧でパラジウム触媒を
用いて行われる。
【００３３】オキソ基で置換された式（Ｉ）のシクロヘ
キシル誘導体は、変法ｇ）に従って、Ｘが、エチレンジ
オキシで置換されたシクロヘキシルを意味する式（Ｉ）
の化合物を、それ自体公知の方法で加水分解することに
より得られる。これをテトラヒドロフランに溶解し、塩
酸と一緒に数時間撹拌し、そして水酸化ナトリウム溶液
で処理することが便利である。
【００３４】Ｘが、−Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＮで置換さ
れたシクロアルキル又はピペリジニルを意味する式
（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法により、水素化
されてアミノ化合物になる（変法ｈ）。ホウ水素化ナト
リウム、ＴＨＦ及びトリフルオロ酢酸の懸濁液を室温で
対応する式（Ｉ）の化合物で処理して、数時間撹拌する
ことが便利である。次いで、通常の方法に従って処理す
る。
【００３５】Ｘが、アセトニトリル基で置換された、シ
クロアルキル又はピペリジニルを意味する時、アミノ−
エチル基への水素化は、ラネーニッケルの存在下メタノ
ール性アンモニア中で行われる。式（Ｉ）のアミノ化合
物を得るための別の変法は、＝ＣＨ−ＣＮ基で置換され
た、シクロアルキル又はピペリジニル化合物をＰｄ−炭
素とともに水素化し、次いで上記のようにアミノ化合物
に変換することからなる。
【００３６】式（Ｉ）のＸが、オキソ基で置換された、
シクロアルキル又はピペリジニル残基を意味する時、こ
れらの化合物は、式（Ｉ）の別の化合物の製造のための
出発物質として使用することができる（変法ｉ）。
【００３７】Ｘが、例えばシクロアルカノンを意味する
時、オキソ基はヒドロキシイミノ基に変換することがで
きる。これは、以下のとおり公知の方法により実施する
ことが便利である：対応する式（Ｉ）の化合物に、撹拌
及び冷却しながらヒドロキシルアミン水溶液を添加す
る。対応するヒドロキシイミノ化合物は、炭酸ナトリウ
ム水溶液の添加後、結晶として分離する。
【００３８】更に、式（Ｉ）のＯＨ−置換誘導体は、オ
キソ基を還元して得ることができる。これは、反応条件
下で不活性な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール
などの中で、水素化物錯体、例えば、ホウ水素化ナトリ
ウム又はホウ水素化リチウムにより行うことができる。
還元は便利に室温で行われる。
【００３９】オキソ基で置換された式（Ｉ）の、シクロ
アルキル又はピペリジニル誘導体は、また、アミン、例
えばＮ−（２−アミノエチル）−４−クロロベンズアミ
ドと反応させることができる。この２つの反応相手を、
ｐ−トルエンスルホン酸で処理してトルエン／ＤＭＦ混
合物に溶解することが便利である。次いで、混合物を加
温しながら数時間撹拌し、冷却後、ホウ水素化ナトリウ
ムと塩酸で処理する。
【００４０】更に、Ｘが、オキソ基で置換された、シク
ロアルキル又はピペリジニル残基を意味する式（Ｉ）の
化合物は、変法ｉ）に従ってメチレン−、ベンジリデン
−、ジメチルメチレン−、メチレン−ニトリロ−又はメ
トキシ−カルボニルメチレン−置換の、シクロアルキル
又はピペリジニル誘導体に変換することができる。
【００４１】これは以下のとおり便利に実施される：臭
化メチルトリフェニルホスホニウム／ナトリウムアミド
混合物、又は臭化イソプロピルトリフェニルホスホニウ
ム／ナトリウムアミド混合物、又は臭化ベンジルトリフ
ェニルホスホニウム／ナトリウムアミド混合物、又は臭
化メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホニウ
ム／ナトリウムアミド混合物をアルゴン下でＴＨＦに懸
濁して撹拌する。ここに対応する式（Ｉ）のオキソ−シ
クロアルキル又はオキソ−ピペリジニル化合物を添加し
て加温しながら数時間撹拌する。処理は通常の方法に従
って行われる。必要な場合は、メチレン基は続いて水素
化することができる。
【００４２】Ｘが、エチレンジオキシ基で置換された、
シクロアルキル又はピペリジニル残基を意味する式
（Ｉ）の化合物は、また、変法ｉ）に従って製造するこ
とができる。式（Ｉ）の対応して置換されたオキソ−シ
クロアルキル又はオキソ−ピペリジニル化合物を、トル
エン中でトルエンスルホン酸一水和物の存在下で、エチ
レングリコールと反応させることが便利である。これを
加温しながら数時間の撹拌及び通常の処理後に目的の化
合物が生じる。
【００４３】オキソ基で置換された、シクロアルキル又
はピペリジニル残基は、変法ｉ）に従って、対応するオ
キソ化合物をベンジルアミンとトルエンスルホン酸と反
応させて次いで室温でホウ水素化ナトリウムで数時間水
素化することにより、アミノ基で置換された対応する残
基に変換することが便利である。
【００４４】オキソ−シクロヘキシル基は、また、変法
ｉ）に従って、ナトリウムをエタノールに溶解してこの
溶液をエタノール性シアノメチルホスホン酸ジエチル溶
液で処理することにより、シクロヘキシリデン−アセト
ニトリル基に便利に変換することができる。次いで、対
応する式（Ｉ）のオキソ−シクロヘキシル化合物と反応
させて目的の化合物が得る。
【００４５】式（Ｉ）のＸが、ヒドロキシ基で置換され
た、シクロアルキル又はピペリジニル残基を意味する
時、これらの化合物は、式（Ｉ）の別の化合物の製造の
ための出発物質としても使用することもできる（変法
ｊ）。例えば、ニトリロ−置換化合物は、式（Ｉ）のヒ
ドロキシ−シクロアルキル又はピペリジニル誘導体を、
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムの存在下でアクリロニトリ
ルと反応させて製造することができる。
【００４６】この方法で得られた式（Ｉ）のニトリロ−
置換化合物は、必要な場合は、これらを無水アンモニア
ガスで処理し、メタノールに溶解し、そしてラネーニッ
ケルの存在下で水素化することにより、対応するアミノ
化合物に変換することができる。
【００４７】ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物
は、酸塩化物でアシル化して対応するカルボニル化合物
にすることができる。ヒドロキシ基で置換された式
（Ｉ）の、シクロアルキル又はピペリジニル化合物を、
溶媒、例えば、塩化メチレンに溶解し、この溶液をピリ
ジンと酸塩化物、例えば塩化アセチル又は塩化ベンゾイ
ルで処理し、そして室温で数時間撹拌することが便利で
ある。通常の方法に従って処理する。
【００４８】ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物
のアルキル化又はアシル化は、対応する、塩化アルキル
又はアシル、例えばヨウ化メチル、臭化ベンジル又はク
ロロジフェニルメタンで実施される。これらの反応は、
それ自体公知の方法に従って行われる。
【００４９】ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物
のハロゲン化も、また、適切なハロゲン化試薬を用いて
公知の方法に従って行われる。例えば、式（Ｉ）のフル
オロシクロアルキル化合物は、ヒドロキシ−シクロアル
キル化合物を三フッ化ジエチルアミノ−イオウと塩化メ
チレンの混合物と室温で撹拌して反応させることにより
得られる。
【００５０】ヒドロキシ基を含有する化合物は、また、
変法ｊ）に従って、対応するスルファニル化合物に変換
することができる。これは、ヒドロキシ化合物をジメチ
ルスルホキシドに溶解し、次に氷酢酸と無水酢酸で処理
し、室温で数時間撹拌することにより行うのが便利であ
る。この方法及び他の方法は、日本化学会刊行の「Chem
istry letters 」pp 1277-1278に記載されている。
【００５１】必要な場合は、対応するスルフィニル化合
物は、上記変法に続いてスルファニル化合物を酸化する
ことにより得ることができる。例えば過ヨウ化ナトリウ
ムが酸化試薬として適している。
【００５２】対応するスルホニル化合物は、スルファニ
ル化合物を、クロロ過安息香酸を酸化試薬として使用し
て酸化することにより得ることが便利である。例えば塩
化メチレンが適切な溶媒である。
【００５３】Ｘが、ヒドロキシ基で置換されたシクロア
ルキル残基を意味する式（Ｉ）の化合物は、変法ｋ）に
従って脱水素されてシクロアルケニル残基になる。これ
は、ヒドロキシ化合物をテトラヒドロフラン中で室温で
トリフェニルホスフィンと安息香酸と反応させて、次い
でアゾジカルボン酸ジエチルで処理することにより行う
のが便利である。
【００５４】変法ｌ）に従って、Ｘが、−Ｏ（ＣＨ2 ）
n −ＳＯ−ＣＨ3 基で置換された、シクロアルキル又は
ピペリジニル残基である時、この基は、対応するスルフ
ィニル化合物を溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶解
してヨウ化亜鉛とシアン化トリメチルシリルの存在下で
反応させることにより−Ｏ（ＣＨ2 ）n ＣＮ基に変換さ
れる。この反応は、室温で数時間にわたり行われる。
【００５５】Ｘが、窒素原子を介して結合していない、
ピペリジニル残基若しくは保護されたピペリジニル残
基、又はシクロアルキル残基を意味する式（Ｉ）の化合
物は、変法ｍ）に従ってアシル化することができる。こ
れは適切なアシル化試薬、例えば臭化ベンジル、ω−ク
ロロ−４−フルオロブチロフェノン、塩化トリフルオロ
メチルベンゾイル、無水酢酸又は塩化シンナミルを用い
てそれ自体公知の方法に従って行うのが便利である。ジ
メチルホルムアミド又は塩化メチレンは特に適切な溶媒
である。
【００５６】シクロアルキル又はピペリジニル置換基と
してメチレン基を含有する式（Ｉ）の化合物も、また、
別の式（Ｉ）の化合物の製造のための出発物質として使
用することができる（変法ｎ）。
【００５７】Ｘが、メチレン基で置換されたシクロアル
キル又はピペリジニルを意味する対応する式（Ｉ）の化
合物は、溶媒、例えばＴＨＦに溶解したこの化合物を硫
酸ジメチルの存在下でホウ水素化ナトリウムを用いてホ
ウ水素化して、そしてこの中間体をＨ2 Ｏ2 で酸化する
ことにより、ヒドロキシメチル−置換化合物に変換する
ことができる。
【００５８】式（Ｉ）の４−メチレン−置換シクロアル
キル化合物も、また、対応する４−ヒドロキシ−４−メ
チル−置換シクロアルキル又はピペリジニル誘導体に変
換することができる。この目的で、酢酸水銀をＴＨＦに
溶解して式（Ｉ）の４−メチレン−置換シクロアルキル
化合物で処理する。混合物を室温で撹拌し、水酸化ナト
リウム溶液で処理してホウ水素化ナトリウムと反応させ
る。処理は通常の方法で行われる。
【００５９】Ｒが、ベンジルを意味する式（Ｉ）の化合
物は、それ自体公知の方法に従って、対応して置換され
た、シクロアルキル−又はピペリジニル−フェニル−エ
トキシカルバミン酸塩を、ベンジルオキシ−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−オンと反応させることによ
り製造することができる。
【００６０】薬学的に用いうる塩は、技術水準に関連し
ており、塩に変換される化合物の性質を考慮しての、そ
れ自体公知の方法に従って容易に製造される。
【００６１】変法ａ）の出発物質として使用される式
（II）の化合物は、以下のとおり調製される：トリエチ
ルアミン中の４−シクロヘキシル−アニリン又は他の適
切に置換されたアニリンとメタンスルホン酸（ＲＳ）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメ
チルエステル（J. Med. Chem. 27,1176[1934] に記載さ
れている）をボンベ管の中で数時間約１４０℃に保持す
る。次いで、溶媒の除去後、残基を塩酸と撹拌し、アル
カリ性にして、通常の方法に従って処理する。
【００６２】別の可能性は、トリエチルアミン中で４−
シクロヘキシル−アニリン又は他の適切に置換されたア
ニリンを温度約１４０℃で〔（Ｒ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタソオール トルエン
−４−スルホナート〕と反応させる。混合物を数時間撹
拌して、次いで処理された生成物をＨＣｌで処理し、約
１時間撹拌後、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にす
る。次いで混合物を公知で従来法である方法に従って処
理する。
【００６３】変法ｄ）の出発物質として要する化合物
（III ）は、公知であり以下のとおり調製することがで
きる。
【００６４】４−シクロアルキルアニリン又は他の適切
に置換されたアニリンを、溶媒、例えばＴＨＦと水に溶
解し、重炭酸ナトリウムで処理し、次いでクロロギ酸エ
チルと反応させる。この反応温度は、２０℃を超えては
ならない。
【００６５】式（IV）の化合物は、公知であり文献で公
知の方法に従って調製される。
【００６６】変法ｅ）に要する化合物（Ｖ）は、以下の
とおり、下記の実施例で、窒素を意味するＹ2 で便利に
調製される：
【００６７】ピリジン−３−イルカルバミン酸エチル、
メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン及び
炭酸カリウムの混合物を数時間加熱及び撹拌する。生じ
た化合物を酸化試薬、好適には３−クロロ過安息香酸で
処理し、その結果生じた化合物、５−メトキシメチル−
３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）オキサゾリジ
ン−２−オンを臭素化し、次いで還元試薬、例えば三臭
化リンを用いて式（Ｖ）の化合物に変換する。次いで、
記載したように、この化合物を置換基Ｘを生成する反応
性試薬と反応させる。残基として例えばトリブチル−ス
タニル基を含有する試薬が、適切であることが見い出さ
れた。これらの化合物の調製は、それ自体公知の方法に
従って行われる。
【００６８】式（Ｉａ）の置換シクロアルケニル化合物
は、Ａが、脱離基、好適にはハロゲンを意味する式
（Ｖ）の化合物を、置換基Ｘ’生成反応性試薬（ここ
で、Ｘ’は、（Ｃ5 −Ｃ7 ）−シクロアルケニル残基を
意味し、これがシクロアルキルに対して式（Ｉ）で記載
したように置換される）で処理することにより調製され
る。反応基は、例えばトリメチルスタニル基であってよ
い。反応は、それ自体公知の方法に従ってＴＨＦ中でア
ルゴン下で二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）の存在下に行われることが便利である。
【００６９】変法ｂ）、ｃ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、
ｉ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）及びｏ）で出発物
質として使用される化合物は、式（Ｉ）に該当し、よっ
てこれらの化合物の製造について記載された方法ａ）、
ｄ）及びｅ）により得ることができる。
【００７０】先に言及したように、式（Ｉ）の化合物及
びその薬学的に用いうる塩は、モノアミンオキシダーゼ
（ＭＡＯ）阻害活性を有する。この活性に基づき式
（Ｉ）の化合物及びその薬学的に用いうる塩は、抑鬱状
態、パニック及び不安状態、知覚障害及び神経変性疾患
の治療に使用することができる。このような疾患の例
は、パーキンソン病性年齢−関連記憶障害（parkinsoni
c age-related memory impairment ）、原発性及び続発
性退行性痴呆、例えばアルツハイマー型痴呆又は痴呆に
起因する多発性−梗塞及び脳血管障害、並びに脳損傷か
らの帰結がある。
【００７１】本発明に従う化合物のＭＡＯ阻害活性は、
標準的方法を利用して測定することができる。
【００７２】試験すべき調製物は、これ以降に記載され
る試験管内試験で研究されたが、これはR.J.Wurtmann a
nd J.A.Axelrod, Biochem. Pharmac.12,1439-41(1963)
の方法に基いている。
【００７３】単離されたラット脳を０．１モルリン酸カ
リウム緩衝液（ｐＨ７．４）に１：９の比（重量／体
積）で均質化し、次いでホモジェネートを同一の緩衝液
で１：４の比（体積／体積）に希釈して−２０℃で保存
する。下記の組成の混合物をインキュベーションに使用
する： − １００μｌの１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）； − １００μｌの試験すべき基質の水可溶化物又はジメ
チルスルホキシド水溶液可溶化物； − ５０μl のラット脳ホモジェネート；及び基質とし
て − ５０μl の14Ｃ−標識セロトニン（５−ＨＴ）又は
14Ｃ−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）、各例は毎分１
００，０００崩壊であり、各々最終濃度２・１０-4mol/
l 及び２・１０-5mol/l に対応している。
【００７４】基質の添加に先立ち、３７℃で３０分間予
備的−インキュベーションを行う。同様にインキュベー
ション（基質の存在下で）も３７℃で行い、１０分間続
ける。２００μl の２Ｎ塩酸の添加により反応を停止す
る。脱アミノ化された生成物を抽出するために、基質と
して使用する、５−ＨＴ又はＰＥＡのどちらを用いるか
に従い、５mlのジエチルエーテル又は５mlのｎ−ヘプタ
ンで混合物を１０分間振盪して、次いで混合物を遠心分
離し、水相をドライ−アイス浴で凍結し、有機相を計数
管に移す。
【００７５】対照のホモジェネートと比較したＭＡＯの
活性をβ−カウンター値に基づいて測定する。
【００７６】この試験条件下では、活性は、時間及びホ
モジェナイズ化物の濃度に比例する。濃度の対数−活性
曲線の図からＩＣ50値を求めた。ＩＣ50は、基質５−Ｈ
Ｔ又はＰＥＡへのＭＡＯの活性を５０％低下させる試験
基質の濃度として定義された。
【００７７】本発明のいくつかの化合物のこのように求
めた活性は、下記の表に記載されたＩＣ50値から明白で
あろう：
【００７８】
【表１】
【００７９】式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に用い
うる酸付加塩は、例えば薬学的製剤の形で薬剤として使
用することができる。この薬学的製剤は、例えば錠剤、
被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液
剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で経口投与することができ
る。しかし、例えば座剤の剤型で直腸内投与、又は例え
ば注射液の剤型で非経口投与も可能である。
【００８０】式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に用いう
る酸付加塩は、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と
ともに、錠剤、被覆錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセ
ルを調製することができる。ラクトース、コーンスター
チ若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその
塩などが、このような例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラ
チンカプセルの賦形剤として使用することができる。
【００８１】軟質ゼラチンカプセルの適切な賦形剤は、
例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオ
ールなどである。
【００８２】液剤及びシロップ剤製造のための適切な賦
形剤は、例えば水、ポリオール、蔗糖、転化糖、グルコ
ースなどである。
【００８３】注射液の適切な賦形剤は、例えば水、アル
コール、ポリオール、グリセロール、植物油などであ
る。
【００８４】座剤の適切な賦形剤は、例えば天然又は硬
化油、ワックス、脂肪、半流動体又は液体ポリオールな
どである。
【００８５】更に、薬学的製剤は保存剤、可溶化剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧
を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸
化剤を含有することができる。また、さらに別の治療上
有用な物質を含有することもできる。
【００８６】本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその薬
学的に用いうる酸付加塩は、抑鬱状態、知覚障害及びパ
ーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患
の治療又は予防のため使用することができる。用量は、
広い範囲内で変化させることができ、もちろん各々の特
定のケースで個々の要求に合わせられるであろう。一般
に、経口投与の場合には、１日用量約１０から１００mg
の一般式（Ｉ）の化合物が適切であるが、これは指示さ
れる場合には、ここで与えられる上限を超えることもで
きる。
【００８７】以下の実施例は本発明を例示するものであ
り、本発明をなんら制約するものではない。温度は全て
摂氏で表す。
【００８８】
【実施例】参考例１ （ＲＳ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−５
−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ２．４ｇ（９．６２mmol）の（ＲＳ）−３−（４−シク
ロヘキシル−フェニルアミノ）−プロパン−１，２−ジ
オールを５０mlのトルエンに溶解し、１．２５ｇ（１
０．６mmol）のジエチルカーボネートと０．４mlのメタ
ノール中の１モルナトリウムメチラート溶液で処理し、
そして油浴温度１１０°で一晩撹拌した。溶媒を水流ポ
ンプで留去し、残渣を水と１Ｎ塩酸で処理し、そして酢
酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして溶媒を留去した。１．４ｇの
黄色結晶の生成物を酢酸エチル／ヘキサンから得た。更
に母液から０．９ｇの純生成物を得た。融点：１６７−
１６７．５°。
【００８９】実施例２ （ＲＳ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン １．５ｇ（５．４５mmol）の（ＲＳ）−３−（４−シク
ロヘキシル−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキ
サゾリジン−２−オンを、１５mlのトルエン、１．６ml
の硫酸ジメチル（１６．３mmol）、１８５mgの硫酸水素
テトラブチルアンモニウム及び１．３mlの水中の１．０
９ｇ（２７．２mmol）の水酸化ナトリウム溶液で処理し
て３０分間激しく撹拌した。反応混合物を氷−水中に注
ぎ入れて酢酸エチルで抽出し、この有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を留去し
た。１．６ｇの黄色油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサ
ンで処理後０．７ｇの無色結晶を得た。融点：６９−７
０°。
【００９０】参考例３ （Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−５−
ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ５０mlのトルエン中の１．４０ｇ（５．６mmol）の
（Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニルアミノ）
−プロパン−１，２−ジオールを０．７３ｇ（６．２mm
ol）のジエチルカーボネートと０．５mlの１モルナトリ
ウムメチラート溶液で処理し、そして油浴温度１１０°
で一晩撹拌した。溶媒を蒸留後、残渣を水と５mlの１Ｎ
塩酸で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして溶媒を留去した。１．３５ｇの（Ｓ）−３
−（４−シクロヘキシル−フェニル）−５−ヒドロキシ
メチル−オキサゾリジン−２−オンを酢酸エチル／ヘキ
サンから無色結晶の形で得た。融点：１６６−１６８
°。〔α〕D ＝＋５１．２５°（ｃ＝０．８／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）。
【００９１】実施例４ （Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−５−
メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ２５０mgの硫酸二水素テトラブチルアンモニウム、１ml
の水中の０．７３ｇの水酸化ナトリウム（１８．２mmo
l）溶液及び１．１mlの硫酸ジメチル（１０．９mmol）
を、１０mlのトルエン中の１．０ｇ（３．６３mmol）の
（Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−５−
ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンの溶液に
添加して１１０°で１時間撹拌した。冷却後混合物を１
０mlの水で処理して酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮
後、１．２ｇの結晶性混合物を得てこれを３０倍量のシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付した。ｔｌｃで単一
の酢酸エチル−ヘキサン（１：１）分画を集めて溶媒を
留去した。０．８５ｇの（Ｓ）−３−（４−シクロヘキ
シル−フェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オンを無色結晶の形で得た。融点：９０−９２
°。〔α〕D ＝＋３９．７°（ｃ＝０．７／ＣＨＣｌ
3 ）。
【００９２】参考例５ （Ｒ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−５−
ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ６．２ｇ（２４．８mmol）の（Ｒ）−３−（４−シクロ
ヘキシル−フェニルアミノ）−プロパン−１，２−ジオ
ールを反応させて、参考例３と同様に処理した。６．３
ｇ（９３％）のベージュ色の結晶を得た。融点：１６６
−１６８°。〔α〕D ＝−４８．９°（ｃ＝０．７／Ｃ
Ｈ3 ＯＨ）。
【００９３】実施例６ （Ｒ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−５−
メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ２．０ｇ（７．２６mmol）の（Ｒ）−３−（４−シクロ
ヘキシル−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサ
ゾリジン−２−オンを反応させて、実施例４と同様に処
理した。１．９１ｇ（９１％）の（Ｒ）−３−（４−シ
クロヘキシル−フェニル）−５−メトキシメチル−オキ
サゾリジン−２−オンを無色結晶の形で得た。融点：８
６−８８°。〔α〕D ＝−３７．７°（ｃ＝０．３／Ｃ
ＨＣｌ3）。
【００９４】実施例７ （ＲＳ）−３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）
−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−
２−オン １０．０ｇ（３８．３mmol）の〔４−（４−オキソ−シ
クロヘキシル）−フェニル〕−エトキシカルバミン酸エ
ステル、１０．０ｇ（７５mmol）の（ＲＳ）−４−（メ
トキシ−メチル）−１，３−ジオキソラン−２−オン及
び０．５ｇの炭酸カリウムを油浴温度１６０°で４時間
激しく撹拌した。冷却後混合物を５０mlの水で処理して
酢酸エチルで抽出した。溶媒の留去後分離した黄色油状
物（１５．５ｇ）を３０倍量のシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付した。ｔｌｃ（酢酸エチル／ヘキサン
７：３）で単一の塩化メチレン／酢酸エチル（１５：
１）分画を集めて溶媒を蒸留した。５．５４ｇ（４８
％）の無色生成物を得た。融点：１１４−１１６°。
【００９５】実施例８ （ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−ヒドロキシ−シ
クロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オ
キサゾリジン−２−オン ５．０ｇ（１６．４４mmol）の（ＲＳ）−５−メトキシ
メチル−３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−
フェニル〕−オキサゾリジン−２−オンを加熱しながら
１５０mlのエタノールに溶解して、冷却後、撹拌しなが
ら６２０mg（１６．４mmol）のホウ水素化ナトリウムで
処理し、一晩冷却して、次いで溶媒を蒸留した。得られ
た油状残渣を水と１Ｎ塩酸で処理して反応生成物を酢酸
エチルに採取した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を留去した。得られた無色の油状
物を酢酸エチルに溶解し、混濁するまでヘキサンで処理
し、１時間後分離した沈殿物を吸引しながら濾過した。
ｎｍｒスペクトルが単一の３．３ｇのアルコールを得
た。融点１０９−１１０°。
【００９６】実施例９ （ＲＳ）−３−〔４−（４−ヒドロキシ−イミノ−シク
ロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキ
サゾリジン−２−オン 従来法でケトン体から調製したオキシム体を酢酸エチル
から再結晶した。融点１４６−１４７°。
【００９７】実施例１０ （ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−３−〔４−（４
−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル〕−オキサゾリ
ジン−２−オン ２０ｇ（７６．５mmol）の〔４−（４−オキソ−シクロ
ヘキシル）−フェニル〕−エトキシ−カルバミン酸エス
テル、２３．８ｇの（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシメ
チル）−１，３−ジオキソラン−２−オン及び０．２５
ｇの炭酸カリウムを３時間激しく撹拌し、実施例７と同
様に処理してクロマトグラフィーに付した。得られたベ
ンジルエーテルをｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン
から再結晶した。融点：１２６．５−１２８°。
【００９８】参考例１１ （ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−３−〔４−（４−オ
キソ−シクロヘキシル）−フェニル〕−オキサゾリジン
−２−オン ４．９ｇ（１２．９mmol）の（ＲＳ）−５−ベンジルオ
キシ−３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フ
ェニル〕−オキサゾリジン−２−オンを加熱しながら５
００mlのエタノールに溶解して、５％Ｐｄ／Ｃを添加
後、室温で水素化した。触媒の分離後、溶媒を留去して
得られた油状物を３０倍量のシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した。塩化メチレン−酢酸エチル（１：４）
溶出物を集めて溶媒を留去した。酢酸エチル／ヘキサン
から３．２ｇの生成物を得た。融点：１５１．５−１５
２．５°。
【００９９】参考例１２ （ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−ヒドロキシ−シ
クロヘキシル）−フェニル〕−５−ヒドロキシメチル−
オキサゾリジン−２−オン 実施例８と同様に、０．５ｇ（１．７３mmol）の（Ｒ
Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−〔４−（４−オキソ
−シクロヘキシル）−フェニル〕−オキサゾリジン−２
−オンを５００mlのエタノールに溶解して、６５mg
（１．７３mmol）のホウ水素化ナトリウムで還元し処理
した。結晶性生成物（０．３８ｇ）を得た。融点：１８
０−１８２°。
【０１００】実施例１３ （ＲＳ）−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ５０mlのＤＭＦ中の３．０ｇ（１０．４８mmol）の（Ｒ
Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（４−ブロモ−フェニ
ル）−オキサゾリジン−２−オン、６．２９ｇ（６．２
９mmol）のトリフェニルホスフィン、０．８８ｇ（１．
２５mmol）の二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム−II、３．７３ｇの塩化リチウム、１スパチュ
ラ端の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール
及び６．９４ｇのトリブチル−シクロプロピル−スズ
（tributyl-cyclopropyl-stannane）を１２０°で６時
間撹拌した。反応混合物を水と１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液で処理してエーテルで抽出した。得られた粗生成物を
３０倍量のシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
ｔｌｃ（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン １：１）
で単一の抽出物を集めて溶媒を留去した。ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテル／ヘキサンから０．３ｇの無色結晶
を得た。融点５８−６０°。
【０１０１】実施例１４ （Ｒ）−３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−
フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２
−オン 実施例７と同様に、５．０ｇ（１９．１３mmol）の〔４
−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル〕−エト
キシカルバミン酸エステルを３．０ｇの（Ｓ）−４−メ
トキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンと反応
させて処理した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘ
キサンから黄色結晶の形で１．２５ｇの生成物を得た。
融点９２−９３°、〔α〕D ＝−３８．１°（ｃ＝１，
ＣＨＣｌ3 ）。
【０１０２】実施例１５ （Ｒ）−３−〔４−（トランス−４−ヒドロキシ−シク
ロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキ
サゾリジン−２−オン 実施例８と同様に、エタノール中で１．０ｇのケトン体
をホウ水素化ナトリウムで還元して処理した。酢酸エチ
ル／ヘキサンから０．７ｇの無色結晶を単離した。融点
１３３．５−１３４．５°。〔α〕D ＝−３８．６°
（ｃ＝０．７，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１０３】実施例１６ （ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−メトキシ−シク
ロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキ
サゾリジン−２−オン ０．５ｇ（１．６４mmol）の（ＲＳ）−３−〔４−（ト
ランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
を５mlのジメチルホルムアミドに溶解し、０．５１ml
（８．２mmol）のヨウ化メチルと１０７mg（２．４６mm
ol）の分散水素化ナトリウム（５５％）で処理しそして
４０°で一晩撹拌した。反応混合物を氷−水中に注ぎ入
れてエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム状で乾燥しそして溶媒を留去した。得られた
ゲルを塩化メチレン／酢酸エチル（１：４）で３０倍量
のシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで処理して結晶化し
た。０．３３ｇの生成物を得た。融点８２−８３°。
【０１０４】実施例１７ ３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−４−ビシクロ
〔２．２．１〕−ヘプト−２−イル−フェニル〕−５−
メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン （Ｒ：Ｓ
＝１：１） ５６mgの二酢酸ビス−（トリフェニルホスフィン）−パ
ラジウム（II）、０．５ｇの（ＲＳ）−３−（４−ヨウ
ドフェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−
２−オン、０．１６ｇのビシクロ〔２．２．１〕ヘプト
−２−エン、０．５mlのピペリジン、１mlのジメチルホ
ルムアミド及び０．１５mlのギ酸の溶液をアルゴン雰囲
気下で３時間撹拌した。反応混合物を５０mlの酢酸エチ
ルで希釈して分離した沈殿物を除去した。瀘液を各回２
０mlの水で２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し溶媒を留去した。得られた褐色油を酢酸エチル／
ヘキサン（７：３）の３０倍量のシリカゲルのクロマト
グラフィーに付して、酢酸エチル／ヘキサン中で冷却し
ながら結晶化後０．４３ｇの単一の生成物を得た。この
ラセミ体（１：１）ジアステレオマー混合物は８３−８
４°で融解した。
【０１０５】実施例１８ ３−〔（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−ビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−５−エン−２−イル−フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ：Ｓ＝１：１） 実施例１７と同様に、１．０ｇの（ＲＳ）−３−（４−
ヨウドフェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オンを反応させて処理した。結晶性生成物の形
で０．３７ｇのラセミ体（１：１）ジアステレオマー混
合物を得た。融点４６−４８°。
【０１０６】実施例１９ （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−５−メトキシメチル−３−
〔４−〔（ＲＳ）−３−オキソ−シクロペンチル〕−フ
ェニル〕−オキサゾリジン−２−オンの混合物 １．１mlの２−シクロペンテノンと１．８mlのトリエチ
ルアミン中の０．４４ｇの（ＲＳ）−３−（４−ヨウド
−フェニル）−５−メトキシメチル−２−オキサゾリジ
ノンと１５mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムの懸濁液をアルゴン下で８０℃で２４時間撹
拌した。反応混合物を冷却して、１００mlの２Ｎ塩酸を
添加後、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮した。残渣（０．６ｇの褐色油）を
酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：３−１：１）でシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付して、無色の油状物と
して、０．２６ｇの（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−５−メト
キシメチル−３−〔４−〔（ＲＳ）−３−オキソ−シク
ロペンチル〕−フェニル〕−オキサゾリジン−２−オン
を得た。1H-nmr(CDCl3)ppm : 7.53(d,2H)、 7.26(d,2H)、
4.76(m,1H)、 4.06(t,1H)、 3.93(t,1H)、 3.65(d,2H)、
3.44(s,3H)、 3.40(m,1H)、 2.65(m,1H)、 2.36(m,4H)、 1.
98(m,1H)。
【０１０７】実施例２０ （ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−〔４−（４−オキ
ソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル〕−オキサゾリ
ジン−２−オン ６．０ｇの４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）
−フェニルカルバミン酸エチル、５．０ｇの４−メトキ
シメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン及び０．６
ｇの炭酸カリウムの混合物をアルゴン下で３時間１６０
℃に加熱した。反応混合物を冷却し、塩化メチレンと水
で処理しそして相を分離した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濃縮した。残渣（７．８ｇ）を、酢酸エチ
ルを溶出剤として用いたシリカゲル６０のクロマトグラ
フィーに付した。０．６ｇの（ＲＳ）−５−メトキシメ
チル−３−〔４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イ
ル）−フェニル〕−オキサゾリジン−２−オンを得た。
1H-nmr(CDCl3)ppm : 7.46(d,2H)、 6.98(d,2H)、 4.76(m,
1H)、 3.99(t,1H)、 3.88(t,1H)、 3.64(d,2H)、 3.57(t,4
H)、 3.44(s,3H)、 2.56(t,4H)。
【０１０８】実施例２１ （ＲＳ）−３−〔４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−２−オ
キサゾリジン−２−オン ２５mlのメタノールと２．５mlの水中の０．６ｇの（Ｒ
Ｓ）−５−メトキシメチル−３−〔４−（４−オキソ−
ピペリジン−１−イル）−フェニル〕−オキサゾリジン
−２−オンの溶液に０．３ｇのホウ水素化ナトリウムを
添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで
濃縮した。残渣を塩化メチレンで採取して１０％のアン
モニア水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥して濃縮した。残渣（０．６ｇ）を酢酸エチル／ヘ
キサン混合物（１：１−２：１）のシリカゲル６０のク
ロマトグラフィーに付した。酢酸エチルから結晶化して
０．１ｇの（ＲＳ）−３−〔４−（４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル）−フェニル〕−５−メトキシメチ
ル−２−オキサゾリジン−２−オンを得た。融点：１４
９−１５２°。
【０１０９】実施例２２ （ＲＳ）−３−〔５−（１，４−ジオキサ−スピロ
〔４，５〕デカン−８−イル）−ピリジン−２−イル〕
−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン １５０mlのメタノール中の０．９ｇの（ＲＳ）−３−
〔５−（１，４−ジオキサ−スピロ〔４，５〕デク−７
−エン−８−イル）−ピリジン−２−イル〕−５−メト
キシメチル−オキサゾリジン−２−オンと０．４ｇのパ
ラジウム−炭素（１０％）を室温、常圧で水素化した。
触媒の濾過後、瀘液を濃縮して残渣をジエチルエーテル
から再結晶した。０．３５ｇの（ＲＳ）−３−〔５−
（１，４−ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカン−８−イ
ル）−ピリジン−２−イル〕−５−メトキシメチル−オ
キサゾリジン−２−オンを得た。融点：１１７−１２１
°。
【０１１０】実施例２３ （ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−〔５−（４−オキ
ソ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル〕−オキサ
ゾリジン−２−オン ２０mlのテトラヒドロフランと５mlの２Ｎ塩酸中の０．
５ｇの（ＲＳ）−３−〔５−（１，４−ジオキサ−スピ
ロ〔４，５〕デカン−８−イル）−ピリジン−２−イ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
の溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、１０mlの２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を添加して、この混合物を酢酸エ
チルで数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮した。酢酸エチルでのシリカゲルの
クロマトグラフィーの後、０．４ｇの（ＲＳ）−５−メ
トキシメチル−３−〔５−（４−オキソ−シクロヘキシ
ル）−ピリジン−２−イル〕−オキサゾリジン−２−オ
ンを得た。 1H-nmr(CDCl3)ppm : 8.22(s,1H)、 8.18(d,1
H)、 7.58(d,1H)、 4.78(m,1H)、 4.27(t,1H)、 4.09(t,1
H)、 3.64(m,2H)、 3.43(s,3H)、 3.08(m,1H)、 2.51(m,4
H)、 2.04(bm,4H)。
【０１１１】実施例２４ （ＲＳ）−３−〔５−（トランス−４−ヒドロキシ−シ
クロヘキシル）−ピリジン−２−イル〕−５−メトキシ
メチル−オキサゾリジン−２−オン ２５mlのメタノールと２．５mlの水中の０．４ｇの（Ｒ
Ｓ）−５−メトキシメチル−３−〔５−（４−オキソ−
シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル〕−オキサゾリ
ジン−２−オンの溶液を０．２ｇのホウ水素化ナトリウ
ムで処理して室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を
濃縮して残渣を塩化メチレンに採取して水で洗浄した。
水相を塩化メチレンで抽出して有機相と合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥し濃縮した。残渣（０．４ｇ）を酢酸
エチルから再結晶して０．２ｇの（ＲＳ）−３−〔５−
（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピリ
ジン−２−イル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オンを得た。融点：１４２−１４３°。
【０１１２】実施例２５ （ＲＳ）−３−〔６−（１，４−ジオキサ−スピロ
〔４，５〕デカン−８−イル）−ピリジン−３−イル〕
−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ２５０mlのメタノール中の０．８ｇの（ＲＳ）−３−
〔６−（１，４−ジオキサ−スピロ〔４，５〕デク−７
−エン−８−イル）−ピリジン−３−イル〕−５−メト
キシメチル−オキサゾリジン−２−オンと１．１ｇのパ
ラジウム−炭素（１０％）を室温、常圧で水素化した。
触媒を濾過後瀘液を濃縮した。１．２ｇの（ＲＳ）−３
−〔６−（１，４−ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカン
−８−イル）−ピリジン−３−イル〕−５−メトキシメ
チル−オキサゾリジン−２−オンを得た。試料を酢酸エ
チルを溶出剤とするシリカゲル６０により更に精製して
ジエチルエーテルと共に沸騰した。融点：９３−９４
°。
【０１１３】実施例２６ （ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−〔６−（４−オキ
ソ−シクロヘキシル）−ピリジン−３−イル〕−オキサ
ゾリジン−２−オン ３２mlのテトラヒドロフランと８mlの２Ｎ塩酸中の０．
８ｇの（ＲＳ）−３−〔６−（１，４−ジオキサ−スピ
ロ〔４，５〕デカン−８−イル）−ピリジン−３−イ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
の溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、１５mlの２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を添加して混合物を酢酸エチルで
数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで
乾燥して濃縮した。０．７ｇの（ＲＳ）−５−メトキシ
メチル−３−〔６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−
ピリジン−３−イル〕−オキサゾリジン−２−オンを得
た。1H-nmr(CDCl3)ppm : 8.49(s,1H)、 8.19(d,1H)、 7.2
3(d,1H)、 4.81(m,1H)、 4.09(t,1H)、 3.98(t,1H)、 3.66
(m,2H)、 3.44(s,3H)、 3.19(m,1H)、 2.52(m,4H)、 2.28
(m,2H)、 2.06(m,2H)。
【０１１４】実施例２７ （ＲＳ）−３−〔６−（トランス−４−ヒドロキシ−シ
クロヘキシル）−ピリジン−３−イル〕−オキサゾリジ
ン−２−オン ４０mlのメタノールと４mlの水中の０．７ｇの（ＲＳ）
−５−メトキシメチル−３−〔６−（４−オキソ−シク
ロヘキシル）−ピリジン−３−イル〕−オキサゾリジン
−２−オンの溶液を０．３ｇのホウ水素化ナトリウムで
処理して室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃
縮し、残渣を塩化メチレンに採取して水で洗浄した。水
相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣（０．
４ｇ）を塩化メチレン／メタノール（５０：１）でのシ
リカゲル６０のクロマトグラフィー４−ヒドロキシ−シ
クロヘキシル）−ピリジン−３−イル〕−オキサゾリジ
ン−２−オンを得た。融点：１３４−１３６°。
【０１１５】実施例２８ （ＲＳ）−３−〔（４−シクロヘプチル）フェニル〕−
５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ４．１８ｇ（１６．０mmol）の４−シクロヘプチルフェ
ニルカルバミン酸エチルを１．３ｇ（１６．０mmol）の
ピリジンと１８ｇ（０．１３６mol ）の（ＲＳ）−４−
メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンで処
理して浴温度１６０°で２０時間撹拌した。冷却後反応
混合物をエーテルでの４００ｇのシリカゲルのクロマト
グラフィーに付した。イソプロピルエーテルから再結晶
後、２．０５ｇの（ＲＳ）−３−〔（４−シクロヘプチ
ル）フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン
−２−オンを白色結晶化物として得た。融点：７０−７
２°。
【０１１６】実施例２９ （ＲＳ）−３−〔（４−アダマンタン−１−イル）フェ
ニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ン ５．４２ｇ（１８．１mmol）の４−アダマンタン−１−
イル−フェニル−カルバミン酸エチルを１．４３ｇ（１
８．１mmol）のピリジンと１８．０ｇ（０．１３６mol
）の（ＲＳ）−４−メトキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−オンで処理して浴温度１６０°で２０時間
撹拌した。冷却後反応混合物をエーテルでの５００ｇの
シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。塩化メチレ
ン／エーテルから再結晶後、白色結晶化物として１．４
ｇの（ＲＳ）−３−〔（４−アダマンタン−１−イル）
フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２
−オンを得た。融点：１４５−１４７°。
【０１１７】実施例３０ （ＲＳ）−３−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシ
メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フ
ェニル〕シクロヘキシルオキシ〕−プロピオニトリル ３．０５ｇ（１０．０mmol）の（ＲＳ）−３−〔４−
（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
を１５０mlの塩化メチレンに溶解して、逐次０．６４ｇ
（１２．０mmol）のアクリロニトリルと１．３５ｇ（１
２．０mmol）のｔｅｒｔ−ブチル化カリウムで処理し
た。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、水
で洗浄して有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
そして溶媒を蒸発させた。残渣（４．０ｇ）を酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン（６：４）での１２０ｇのシリカゲル
６０のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルから再
結晶後、１．８ｇの（ＲＳ）−３−〔トランス−４−
〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキ
シ〕−プロピオニトリルを得た。融点：８２−８４°。
【０１１８】実施例３１ （ＲＳ）−３−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシ
メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フ
ェニル〕シクロヘキシルオキシ〕プロパンアミンＨＣｌ
塩 ２０mlの無水テトラヒドロフランに懸濁した５４５．３
mg（１４．４mmol）のホウ水素化ナトリウムを室温で５
分間にわたり１．６４ｇ（１４．４mmol）のトリフルオ
ロ酢酸で処理した。次いで、そこに室温で１５分間以内
で２０mlの無水テトラヒドロフランに溶解した１．２９
ｇ（３．６mmol）の（ＲＳ）−３−〔トランス−４−
〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキ
シ〕−プロピオニトリルを滴下により添加した。１８時
間の撹拌後反応混合物から溶媒を蒸発させて、残渣を水
と塩化メチレンに分配して、有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ
た。残渣（１．４ｇ）を塩化メチレン（ＮＨ3 飽和）／
メタノール（９８：２）での３９ｇのシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付した。塩化メチレン中の生成物を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして瀘
液をエーテル性塩酸で酸性にした。塩化メチレン／エー
テルから再結晶後１．１３ｇの（ＲＳ）−３−〔トラン
ス−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オ
キサゾリジン−３−イル）−フェニル〕シクロヘキシル
オキシ〕プロパンアミンＨＣｌ塩を得た。融点：１７３
−１７５°。
【０１１９】実施例３２ ２−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−
安息香酸（ＲＳ）−トランス−４−〔４−（５−メトキ
シメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−
フェニル〕−シクロヘキシルエステル アルゴン雰囲気下２５分間以内で、３０mlの無水ジメチ
ルホルムアミド中の４．５８ｇ（１５．０mmol）の（Ｒ
Ｓ）−３−〔４−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロ
ヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサ
ゾリジン−２−オンの溶液を、２０mlの無水ジメチルホ
ルムアミド中の６９０mg（１５．８mmol）の５５％分散
水素化ナトリウムの懸濁液に滴下により添加して、混合
物を室温で３時間撹拌した。続いて、そこに２０mlの無
水ジメチルホルムアミド中の３．８１ｇ（１５．０mmo
l）のＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドの溶液を
滴下により添加して混合物を室温で一晩撹拌した。次い
で、反応混合物を０．９ｇ（１５．０mmol）の氷酢酸で
処理して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそ
して溶媒を蒸発させた。酢酸エチルから再結晶後、４．
９ｇの２−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イ
ル）−安息香酸（ＲＳ）−トランス−４−〔４−（５−
メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イ
ル）−フェニル〕−シクロヘキシルエステルを得た。融
点：１８２−１８４°。
【０１２０】実施例３３ 酢酸（ＲＳ）−トランス−４−〔４−（５−メトキシメ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェ
ニル〕−シクロヘキシルエステル ２０mlの塩化メチレンと５mlのピリジン中の０．５ｇ
（１．６３９mmol）の（ＲＳ）−３−〔４−（トランス
−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オンの溶液
に、１０mlの塩化メチレン中の０．５８mlの塩化アセチ
ルの溶液を撹拌しながら滴下により添加して混合物を室
温で更に３時間撹拌した。反応混合物を氷−水中に注ぎ
入れ、３Ｎ塩酸で酸性にしそして塩化メチレンで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
そして溶媒を留去した。ｔ−ブチルメチルエーテルでの
処理により酢酸塩を結晶化した。０．３５ｇ（６２％）
の酢酸（ＲＳ）−トランス−４−〔４−（５−メトキシ
メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フ
ェニル〕−シクロヘキシルエステルを得た。融点：７８
−７９°。
【０１２１】実施例３４ 安息香酸（ＲＳ）−トランス−４−〔４−（５−メトキ
シメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−
フェニル〕−シクロヘキシルエステル ２０mlの塩化メチレンと５mlのピリジン中の０．５ｇ
（１．６３９mmol）の（ＲＳ）−３−〔４−（トランス
−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オンの溶液を
１０mlの塩化メチレン中の０．９５ml（８．１９５mmo
l）の塩化ベンゾイルの溶液で滴下により処理して、室
温で更に３時間撹拌した。反応混合物を氷−水中に注ぎ
入れ、３Ｎ塩酸で酸性にしそして塩化メチレンで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
そして溶媒を留去した。ｔ−ブチルメチルエーテルで処
理して安息香酸塩を結晶化した。０．５２ｇ（７７％）
の安息香酸（ＲＳ）−トランス−４−〔４−（５−メト
キシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）
−フェニル〕−シクロヘキシルエステルを得た。融点：
１０４−１０５°。
【０１２２】実施例３５ ５−メトキシメチル−３−〔４−〔５−エキソ−〔４−
（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル）−フェニル〕−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
ト−２−エキソ−イル〕−フェニル〕−オキサゾリジン
−２−オン 実施例１８の化合物の調製の副生成物として上記名称の
化合物を得て、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン（１：１））により分離できた。融
点：１５２−１５４°。
【０１２３】実施例３６ （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−〔２−〔トランス−４−
（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルアミノ〕エチ
ル−ベンズアミド塩酸塩 ２０mlのトルエンと６mlのジメチルホルムアミド中の
１．３１ｇ（４．３mmol）の（ＲＳ）−３−〔４−（４
−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキ
シメチル−オキサゾリジン−２−オン、２．０ｇ（１０
mmol）のＮ−（２−アミノエチル）−４−クロロベンズ
アミド及び３７mg（０．２mmol）のｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物の溶液を水分離器上で７時間沸騰させた。
撹拌しながら室温で３３０mg（８．７mmol）のホウ水素
化ナトリウムを添加し、３０分後１０mlの１Ｎ塩酸を添
加した。有機相を分離した。水相を塩化メチレンで２回
抽出した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮しそして塩化メチレン／メタノール（９：１）での
シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。得られた固
体をエタノール／エーテルから再結晶した。２００mgの
白色結晶を得た。融点：２３３−２３５°。
【０１２４】実施例３７ （ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−〔４−（４−メチ
レン−シクロヘキシル）−フェニル〕−オキサゾリジン
−２−オン ５．７６ｇ（１３．８mmol）の臭化メチルトリフェニル
ホスホニウム／ナトリウムアミド混合物を１７０mlのテ
トラヒドロフラン中で室温でアルゴン下で１時間撹拌し
た。次いで、４．２０ｇ（１３．８mmol）の（ＲＳ）−
３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
の溶液を５分間以内で滴下により添加した。還流しなが
ら一晩沸騰させた後、混合物を水中に注ぎ入れて塩化メ
チレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した
後、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２）でのシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付した。３．４７ｇ
（８３％）の固体を得た。少量の試料をヘキサンから再
結晶した。融点：６３−６５°。
【０１２５】実施例３８ （ＲＳ）−３−〔４−（シス−及びトランス−４−ヒド
ロキシメチル−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メ
トキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ０．１９ｇ（５．０mmol）のホウ水素化ナトリウムを２
５０mlのテトラヒドロフラン中の１．５０ｇ（５．０mm
ol）の（ＲＳ）−メトキシメチル−３−〔４−（４−メ
チレンシクロヘキシル）−フェニル〕−オキサゾリジン
−２−オンの懸濁液に添加し、ここに０．４６ml（５．
０mmol）の硫酸ジメチルを滴下により添加した。次い
で、０．７７mlの３０％Ｈ2 Ｏ2 （７．５mmol）をゆっ
くり滴下により添加した。混合物を１００mlの飽和塩化
ナトリウム溶液に注ぎ入れて、有機相を分離し水相を塩
化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮しそして塩化メチレン／メタノールでのシリカ
ゲルのクロマトグラフィーに付した。３５０mgの無色油
状物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ（％基準ピー
ク）：３１９（Ｍ+ ，７３）、２４６（１６）、２３３
（１６）、１７０（３０）、１５８（１６）、１４４
（８６）、１１８（６０）、９５（１９）、９１（２
５）、７７（２４）、７１（６０）、４５（１００）。
【０１２６】実施例３９ （ＲＳ）−３−〔４−（シス又はトランス−４−ヒドロ
キシ−４−メチル−シクロヘキシル）−フェニル〕−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン １０mlの水中の５２５mg（１．６mmol）の酢酸水銀を１
０mlのテトラヒドロフランで処理した。１５分間撹拌後
この懸濁液に１０mlのテトラヒドロフラン中の５００mg
（１．７mmol）の（ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−
〔４−（４−メチレンシクロヘキシル）−フェニル〕−
オキサゾリジン−２−オンの溶液を滴下により添加し
た。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、１０
mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して、１０分間撹
拌後１０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の２００ml
（５．３mmol）のホウ水素化ナトリウムの溶液を添加し
た。３０分間撹拌後混合物を塩化メチレンで抽出して、
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を蒸留後残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：２）でのシリカゲルのクロマトグラフィーに付
した。１５０mgの白色結晶を得た。融点：１１８−１１
９°。
【０１２７】実施例４０ （ＲＳ）−３−〔４−（１，４−ジオキサ−スピロ
〔４，５〕デク−８−イル）−フェニル〕−５−メトキ
シメチル−オキサゾリジン−２−オン ２０mlのトルエン中の０．６０ｇ（２mmol）の（ＲＳ）
−３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジノン、０．１
５ｇ（２．４mmol）のエチレングリコール及び３０mgの
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を水分離器上で
７時間沸騰させた。このトルエン溶液を濾過して、残渣
を１０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に懸濁し塩化メチ
レンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
た。エーテルでのシリカゲルのクロマトグラフィー及び
エーテルでの再結晶により０．４ｇの白色結晶を得た。
融点：１２０−１２３°。
【０１２８】実施例４１ （ＲＳ）−３−〔４−（シス−４−フルオロ−シクロヘ
キシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾ
リジン−２−オン ０．５ｇの（ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−ヒド
ロキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシ
メチル−オキサゾリジン−２−オンを１０mlの塩化メチ
レンに溶解して、室温で３０分間以内で２．２mlの三フ
ッ化ジエチルアミノ−イオウと５mlの塩化メチレンの混
合物で処理した。室温で２時間撹拌後混合物を５０mlの
氷−水中に注ぎ入れて塩化メチレンで２回抽出した。有
機相を塩化ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及
び再度塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濃縮した。０．６ｇの黄色蜂蜜状残渣を塩
化メチレン−酢酸エチル（１９：１）での３０倍量のシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色油状物と
して８０mgの（ＲＳ）−３−〔４−（シス−４−フルオ
ロ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチ
ル−オキサゾリジン−２−オンを得た。1H-NMR(CDCl3)p
pm : 7.47(d,2H)、 7.24(d,2H)、 4.88(bd,1H)、 4.74(m,1
H)、 4.04(t,1H)、 3.91(m,1H)、 3.64(d,2H)、 3.43(s,3
H)、 2.53(m,1H)、 2.16(m,2H)、 1.72(m,6H)。
【０１２９】実施例４２ （ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−アミノ−シクロ
ヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサ
ゾリジン−２−オン塩酸塩（１：１） ａ） １００mlのトルエン中の１．０ｇの（Ｒ，Ｓ）−
３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ン、０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸及び０．４３ml
のベンジルアミンの混合物を水分離器上で３時間沸騰さ
せた。溶媒を除去して残渣を５０mlのメタノールに溶解
し１５０mgのホウ水素化ナトリウムと共に室温で一晩撹
拌した。溶媒を除去して残渣を１Ｎ塩酸で処理し酢酸エ
チルで洗浄した。水相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性
にして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン相を硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化させて０．６ｇのベージュ色の結晶の
（ＲＳ）−３−〔４−（シス−及び（ＲＳ）−３−〔４
−（トランス−ベンジルアミノ−シクロヘキシル）−フ
ェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
オンの混合物を得た。融点：９３−９４°。 ｂ） ０．５ｇの（ＲＳ）−３−〔４−（シス−及び
（ＲＳ）−３−〔４−（トランス−ベンジルアミノ−シ
クロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オ
キサゾリジン−２−オンの混合物を５０mlのエタノール
に溶解し、１当量の１Ｎ塩酸を添加して室温、常圧でパ
ラジウム／炭素（１０％）を触媒として水素化した。ジ
エチルエーテルを添加後０．３ｇの（ＲＳ）−３−〔４
−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
塩酸塩（１：１）を無色結晶として分離した。融点：＞
２５０°。 1H-NMR(DMSO)ppm : 8.12(bs,3H)、 7.47(d,2
H)、 7.25(d,2H)、 4.81(m,1H)、4.09(t,1H)、 3.77(m,1H)、
3.58(m,2H)、 3.32(s,3H)、 3.03(m,1H)、 2.47(m,1H)、2.
06(m,2H)、 1.80(m,2H)、 1.50(m,4H)。
【０１３０】実施例４３ （Ｒ，Ｓ）−３−〔４−（トランス−４−ベンズヒドリ
ルオキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキ
シメチル−オキサゾリジン−２−オン ５mlのエチルジイソプロピルアミン中の０．５ｇの（Ｒ
Ｓ）−３−〔４−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロ
ヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサ
ゾリジン−２−オンを０．３５mlのクロロジフェニルメ
タンと共に１００°に加熱してこの温度で７時間撹拌し
た。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸で酸性にしそして酢
酸エチルで抽出した。有機相を水で中性になるまで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣（０．７
ｇ）を塩化メチレン／酢酸エチル混合物での３０倍量の
シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。無色結晶と
して０．３ｇの（ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−
ベンズヒドリルオキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕
−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを得
た。融点：１４６−１４８°。
【０１３１】実施例４４ （ＲＳ）−３−〔４−（トランス−及びシス−４−ベン
ジルオキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メト
キシメチル−オキサゾリジン−２−オンの９：１混合物 １０mlのジメチルホルムアミド中の１．０ｇの（ＲＳ）
−３−〔４−（ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
を、０．２１ｇの水素化ナトリウムと０．７８mlの臭化
ベンジルで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。５０mlの酢酸エチルを添加後混合物を水で３回洗浄
した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣（１．６ｇ）
を塩化メチレン／酢酸エチル混合物での３０倍量のシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付し、０．８ｇの黄色油
状物を得て、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルか
ら結晶化した。無色結晶として（ＲＳ）−３−〔４−
（トランス−及びシス−４−ベンジルオキシ−シクロヘ
キシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾ
リジン−２−オンの９：１混合物０．６ｇを得た。融
点：８２−８４°。 1H-NMR(CDCl3)ppm : 7.46(d,2H)、
7.35(m,5H)、 7.23(d,2H)、 4.74(m,1H)、 4.60(s,2H)、 3.
99(t,1H)、 3.90(m,1H)、 3.63(d,2H)、 3.43(s,3H)、 3.40
(m,1H)、 2.50(m,1H)、 2.22(m,2H)、 1.91(m,2H)、 1.46
(m,4H)。
【０１３２】実施例４５ （Ｒ）−３−〔４−（トランス−４−メトキシ−シクロ
ヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサ
ゾリジン−２−オン １４mlのジメチルホルムアミド中の１．４ｇの（Ｒ）−
３−〔４−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシ
ル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オンを、０．３ｇの水素化ナトリウムと１．４
３mlのヨウ化メチルで処理した。反応混合物を４０°で
一晩撹拌した。１００mlのジエチルエーテルを添加後混
合物を水で３回洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽
出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し濃
縮した。残渣（１．５ｇ）を塩化メチレン／酢酸エチル
混合物での３０倍量のシリカゲルのクロマトグラフィー
に付し１．３ｇの無色油状物を得て、これをｔｅｒｔ−
ブチルメチルエーテルから結晶化した。無色結晶として
１．１ｇの（Ｒ）−３−〔４−（トランス−４−メトキ
シ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチ
ル−オキサゾリジン−２−オンを得た。融点：７３−７
４°。
【０１３３】実施例４６ （ＲＳ）−３−（４−シクロヘキサ−１−エニル−フェ
ニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ン １０mlのジメチルホルムアミド中の４１０mgの二酢酸ビ
ス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）、
２．０ｇの（ＲＳ）−３−（４−ヨウドフェニル）−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン及び１．
８mlの１−トリブチル−スズ−１−シクロヘキセンの溶
液を８０°で１８時間撹拌した。反応混合物を１００ml
の水中に注ぎ入れて酢酸エチルで３回抽出した。有機相
を飽和フッ化カリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及
び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残
渣（２．０ｇ）を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）での
３０倍量のシリカゲルのクロマトグラフィーに付し０．
７ｇの固体を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化した。無色結晶として０．３ｇの（ＲＳ）−３−
（４−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−５−メ
トキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを得た。融
点：１０６−１０８°。
【０１３４】実施例４７ （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔（ＲＳ）−４−シクロ
ヘキサ−３−エニル−フェニル〕−５−メトキシメチル
−オキサゾリジン−２−オンの混合物 ８０mlのテトラヒドロフラン中の２．０ｇの（ＲＳ）−
３−〔４−（ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ン、２．１ｇのトリフェニルホスフィン及び１．８ｇの
安息香酸の溶液を室温で１５分間以内で、２０mlのテト
ラヒドロフラン中の１．２mlのアゾジカルボン酸ジエチ
ルで処理して室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃
縮して残渣を１００mlの酢酸エチルに溶解し、１０％炭
酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣
（７．０ｇ）を塩化メチレン／ヘキサン混合物での３０
倍量のシリカゲルのクロマトグラフィーに付し副生成物
として０．６ｇの油状物を得て、これを酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化した。無色結晶として０．４ｇの（Ｒ
Ｓ）−及び（ＳＲ）−３−〔（ＲＳ）−４−シクロヘキ
サ−３−エニル−フェニル〕−５−メトキシメチル−オ
キサゾリジン−２−オンの混合物を得た。融点：７４−
７５°。 1H-NMR(CDCl3)ppm : 7.48(d,2H)、 7.23(d,2
H)、 5.75(m,2H)、 4.75(m,1H)、 4.04(t,1H)、3.91(m,1H)、
3.64(d,2H)、 3.43(s,3H)、 2.78(m,1H)、 2.16(m,4H)、
1.88(m,1H)、1.75(m,1H)。
【０１３５】実施例４８ （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔４−〔４−〔（ＲＳ）−５
−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−
イル〕−フェニル〕シクロヘキシリデン〕−アセトニト
リルの混合物 ０．４６ｇのナトリウムをアルゴン下で５０mlのエタノ
ールに溶解した。次いで、１０mlのエタノールに溶解し
た３．５ｇ（＝３．１ml）のシアノメチルホスホン酸ジ
エチルを２０°で添加した。混合物を室温で更に３０分
間撹拌して次に２．０ｇの（ＲＳ）−５−メトキシメチ
ル−３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェ
ニル〕−オキサゾリジン−２−オンを添加した。次い
で、混合物を還流しながら更に１時間撹拌し、室温に冷
却し、約０．７mlの氷酢酸でｐＨ６に調整して真空下で
溶媒を蒸発させた。粗混合物（〜４．２ｇ）を２００ｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。ジクロロ
メタン／酢酸エチル９：１で溶出して、白色結晶として
１．６５ｇの（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔４−〔４−
〔（ＲＳ）−５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル〕−フェニル〕シクロヘキシリデ
ン〕−アセトニトリルの混合物を得た。試料を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して融点１２１−１２５°の白
色結晶を得た。
【０１３６】実施例４９ （ＲＳ）−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシメチ
ル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニ
ル〕−シクロヘキシル〕−アセトニトリル １．６５ｇのａ）（Ｒ）−〔４−〔４−〔（Ｒ）−、
ｂ）（Ｒ）−〔４−〔４−〔（Ｓ）−、ｃ）（Ｓ）−
〔４−〔４−〔（Ｒ）−及びｄ）（Ｓ）−〔４−〔４−
〔（Ｓ）−５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル〕−フェニル〕−シクロヘキシリデ
ン〕−アセトニトリルの混合物（比ａ：ｂ＝ｃ：ｄ＝
１：１）を、常圧、室温で理論量に達するまで（〜１６
時間）１７５mlの氷酢酸中０．３ｇの１０％Ｐｄ−炭素
の存在下に水素化した。吸引しながら触媒を濾過して真
空下で瀘液から溶媒を蒸発させた。残渣（１．６ｇ）を
酢酸エチルに溶解して１０％炭酸水素ナトリウム溶液と
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥及び溶媒を蒸
発後１．６ｇの結晶を得て、精製のためこれを３０ｇの
シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。ジクロロメ
タン／酢酸エチル９：１で溶出した。薄層クロマトグラ
フィーで純粋な分画を集め酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化させて、０．７２ｇの（ＲＳ）−〔トランス−４−
〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシル〕−ア
セトニトリルを融点１１８−１２０°の白色結晶として
得た。
【０１３７】実施例５０ （ＲＲ）及び（ＳＲ）−４−〔４−（５−メトキシメチ
ル−２−オキソ−オキサ ゾリジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシル〕
−アセトニトリルの混合物 １．１ｇの（Ｒ）−〔４−〔４−（５−メトキシメチル
−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニ
ル〕−シクロヘキシリデン〕−アセトニトリルを５０ml
のメタノールに溶解し、０．２ｇの１０％Ｐｄ−炭素で
処理し、そして理論水素量に達するまで室温、常圧で水
素化した。触媒を吸引しながら濾過して真空下で瀘液か
ら溶媒を蒸発させた。油状残渣を１５ｇのシリカゲルの
クロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン／酢酸エ
チル９：１で溶出した。薄層クロマトグラフィーで純粋
な分画を集めて酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した。
融点９０−９１°の白色結晶として０．６４ｇの（Ｒ）
−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−
オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−シ
クロヘキシル〕−アセトニトリルを得た。 〔α〕D 20 ５８９ ＝−３９．６°（ｃ＝１％、ジクロ
ロメタン） 〔α〕Hg 546 ＝−４７．６°（ｃ＝１％、ジクロロメタ
ン）
【０１３８】実施例５１ シス−及びトランス−（ＲＳ）−３−〔４−〔４−（２
−アミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−フェニル〕−
５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩
（１：１）の１：１混合物 ２．１ｇのａ）（Ｒ）−〔４−〔４−〔（Ｒ）−、ｂ）
（Ｒ）−〔４−〔４−〔（Ｓ）−、ｃ）（Ｓ）−〔４−
〔４−〔（Ｒ）−及びｄ）（Ｓ）−〔４−〔４−
〔（Ｓ）−５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル〕−フェニル〕−シクロヘキシリデ
ン〕−アセトニトリルの混合物（比ａ：ｂ＝ｃ：ｄ＝
１：１）を、常圧、室温で理論水素量に達するまで約４
０時間２００mlの２０％（重量／体積）メタノール性ア
ンモニア中３．０ｇのラニー−ニッケルの存在下に水素
化した。吸引しながら触媒を濾過して真空下で瀘液から
溶媒を蒸発させた。粗残渣（〜１．８ｇ）を１５ｇのシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタ
ン／メタノール／２５％アンモニア（２５０：５：１）
及び２５％アンモニア＋５％メタノールで飽和したジク
ロロメタンで溶出した。薄層クロマトグラフィーで純粋
な分画を集めて溶媒を蒸発させた。混濁油状物として
１．４ｇの塩基を得た。この０．７ｇを塩酸塩（エタノ
ール性塩酸／エーテル）に変換させた。融点２０３−２
０７°の白色結晶として０．５ｇ（１：１）のシス−及
びトランス−（ＲＳ）−３−〔４−〔４−（２−アミノ
−エチル）−シクロヘキシル〕−フェニル〕−５−メト
キシメチル−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（１／
１）の混合物を得た。
【０１３９】実施例５２ （ＲＳ）−Ｎ−〔２−〔４−〔４−（５−メトキシメチ
ル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニ
ル〕−シクロヘキシル〕−エチル〕−アセトアミド（ト
ランス：シス混合物＝６：１） ０．５７ｇのシス−及びトランス−（ＲＳ）−３−〔４
−〔４−（２−アミノエチル）−シクロヘキシル〕−フ
ェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
オンの１：１混合物を２mlのピリジンに溶解して０．２
１ｇの無水酢酸で処理した。反応混合物を室温で３．５
時間撹拌して次にジクロロメタンに溶解した。有機相を
１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、続いて乾燥して溶媒を蒸発させた。
残渣として０．７５ｇの混濁油状物が残りこれを酢酸エ
チル／メチルｔｅｒｔブチルエーテルから結晶化した。
融点１２０−１２２°の白色結晶として０．２５ｇの
（ＲＳ）−Ｎ−〔２−〔４−〔４−（５−メトキシメチ
ル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニ
ル〕−シクロヘキシル〕エチル〕−アセトアミド（トラ
ンス：シス混合物＝６：１）を得た。
【０１４０】実施例５３ （ＲＳ）−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル ５．５ｇ（１５．０mmol）の４−（４−エトキシカルボ
ニルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルと２０ｇ（０．１５mol ）の（ＲＳ）−４−
（メトキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−オン
を、２．３７ｇのピリジンの存在下で油浴温度１６０°
で１８時間激しく撹拌した。反応混合物を冷却後エーテ
ルで８４０ｇのシリカゲル６０のクロマトグラフィーに
付した。黄色油状物として３．４ｇの（ＲＳ）−４−
〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−イル）−フェニル〕−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔ−ブチルを得た。 1H-NMR(CDCl3)ppm : 7.48
(d,2H)、 7.22(d,2H)、 4.76(m,1H)、 4.25(bd,2H)、 4.05
(t,1H)、 3.92(t,1H)、 3.64(d,2H)、 3.43(s,3H)、 2.80
(t,2H)、 2.64(m,1H)、 1.78(bd,2H)、 1.61(m,2H)、 1.49
(s,9H)。
【０１４１】実施例５４ （ＲＳ）−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−ピペリ
ジン・ＨＣｌ ２．５１ｇ（６．４mmol）の（ＲＳ）−４−〔４−（５
−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−
イル）−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルを４０mlの酢酸エチルに溶解して、撹拌しながら
室温で４０mlの２．２モルのＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液
で処理した。９０分後この懸濁液から溶媒を蒸発させて
残渣をトルエンで共沸蒸留した。１．４７ｇの（ＲＳ）
−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル）−フェニル〕−ピペリジン・Ｈ
Ｃｌ塩を得た。融点：１６１−１６３°。1H-NMR(DMSO)
ppm : 8.98(bs,2H)、 7.52(d,2H)、 7.24(d,2H)、 4.81(m,
1H)、 4.10(t,1H)、 3.79(t,1H)、 3.58(m,2H)、 3.35(m,2
H)、 3.32(s,3H)、 2.97(bm,2H)、 2.80(m,1H)、 1.87(bm,4
H)。
【０１４２】実施例５５ （ＲＳ）−１−ベンジル−４−〔４−（５−メトキシメ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェ
ニル〕−ピペリジン・ＨＣｌ塩 ２９０．４mg（１．０mmol）の（ＲＳ）−４−〔４−
（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル）−フェニル〕−ピペリジンを５mlの無水ジメ
チルホルムアミドに溶解して、４０４．８mg（４．０mm
ol）のトリエチルアミンの存在下で１７１．０mg（１．
０mmol）の臭化ベンジルで処理した。反応混合物を６０
°で９０分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣
を酢酸エチルと３Ｎアンモニア溶液に分配し、有機相を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し溶媒を
蒸発させた。この塩基をエタノールに溶解し、エーテル
性塩酸で酸性にしそしてトルエンで繰り返し共沸蒸留し
た。エタノール／エーテルから再結晶後２９１．２mgの
（ＲＳ）−１−ベンジル−４−〔４−（５−メトキシメ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェ
ニル〕−ピペリジン・ＨＣｌ塩を得た。融点：１７５−
１７７°。
【０１４３】実施例５６ （ＲＳ）−１−（４−フルオロブチロフェノン−ω−イ
ル）−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−ピペリジン
・ＨＣｌ塩 ２５３．０mg（０．８７mmol）の（ＲＳ）−４−〔４−
（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル）−フェニル〕−ピペリジンを１５ｍｌの無水
ジメチルホルムアミドに溶解して、３５２．７ｍｇ
（３．４８５mmol）のトリエチルアミンの存在下で１７
４．８mg（０．８７mmol）のω−クロロ−４−フルオロ
ブチロフェノンで処理した。反応混合物を１００°で５
時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エ
チルと３Ｎアンモニア溶液に分配して有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸
発させた。残渣をエタノールに溶解してエーテル性塩酸
で酸性にした。アルコール／エーテルから再結晶後１３
５．９mgの（ＲＳ）−１−（４−フルオロブチロフェノ
ン−ω−イル）−４−〔４−（５−メトキシメチル−２
−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−
ピペリジン・ＨＣｌ塩を得た。融点：１８２−１８４
°。
【０１４４】実施例５７ （ＲＳ）−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−１−
（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン ２７３．１mg（０．９４mmol）の（ＲＳ）−４−〔４−
（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル）−フェニル〕−ピペリジン・ＨＣｌ塩を２０
mlの塩化メチレンに溶解して、３８０．７mg（３．７６
mmol）のトリエチルアミンの存在下で１９６．２mg
（０．９４mmol）の塩化４−トリフルオロメチルベンゾ
イルで処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し
た。次いで、酢酸エチルで処理し、１Ｎ塩酸と水で洗浄
しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル／エ
ーテルから再結晶後３５６．３mgの（ＲＳ）−４−〔４
−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン
−３−イル）−フェニル〕−１−（４−トリフルオロメ
チル−ベンゾイル）−ピペリジンを得た。融点：１６４
−１６６°。
【０１４５】実施例５８ （ＲＳ）−１−アセチル−４−〔４−（５−メトキシメ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェ
ニル〕−ピペリジン １７７．１mg（０．６１mmol）の（ＲＳ）−４−〔４−
（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル）−フェニル〕−ピペリジンを２０mlの塩化メ
チレンに溶解して、５３．１mg（０．６７mmol）のピリ
ジンの存在下で６８．５mg（０．６７mmol）の無水酢酸
で処理した。室温で１８時間撹拌後混合物を水で洗浄し
て有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して瀘液
から溶媒を蒸発させてから、生成物を高真空で乾燥し
た。黄色油状物として１９７．３mgの（ＲＳ）−１−ア
セチル−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−ピペリジ
ンを得た。 1H-NMR(CDCl3)ppm : 7.49(d,2H)、 7.20(d,2
H)、 4.80(m,2H)、 4.05(t,1H)、 3.92(m,2H)、 3.64(d,2
H)、 3.43(s,3H)、 3.21(m,1H)、 2.68(m,2H)、 2.14(s,3
H)、 1.85(m,2H)、 1.60(m,2H)。
【０１４６】実施例５９ （ＲＳ）−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−１−
（１−オキソ−３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニ
ル）−ピペリジン ２０１．７mg（０．６９５mmol）の（ＲＳ）−４−〔４
−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン
−３−イル）−フェニル〕−ピペリジン・ＨＣｌ塩を１
５mlの塩化メチレンに溶解して、室温で撹拌しながら２
８１．２mg（２．７８mmol）のトリエチルアミンの存在
下で５mlの塩化メチレン中の１１５．７mg（０．６９５
mmol）の塩化シンナミルの溶液を滴下して処理した。１
７時間後混合物を酢酸エチルで希釈して有機相を１Ｎ塩
酸と水で洗浄した。酢酸エチル／エーテルから再結晶後
２２８．９mgの（ＲＳ）−４−〔４−（５−メトキシメ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェ
ニル〕−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−（Ｅ）
−プロペニル）−ピペリジンを得た。融点：１３６−１
３８°。
【０１４７】実施例６０ （ＲＳ）−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−ピペリ
ジン−１−カルボン酸エステル １．１２ｇ（３．５mmol）の４−（４−エトキシカルボ
ニルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸
エチルを２７６．８mg（３．５mmol）のピリジンの存在
下で４．０ｇ（３０．２８mmol）の（ＲＳ）−４−（メ
トキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−オンで処
理して油浴温度１６０°で１８時間激しく撹拌した。冷
却後反応混合物をエーテルで１２５ｇのシリカゲル６０
のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン／イソプ
ロピルエーテルから再結晶後９７６mgの（ＲＳ）−４−
〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−イル）−フェニル〕−ピペリジン−１−カル
ボン酸エチルを得た。融点：８６−８８°。
【０１４８】実施例６１ （Ｒ）−５−メトキシメチル−３−〔４−（トランス−
４−メチルスルフィニルメトキシ−シクロヘキシル）−
フェニル〕−オキサゾリジン−２−オン ９．５ｇ（３１．１１mmol）の（Ｒ）−３−〔トランス
−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−フェニル〕−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを１２０
mlのジメチルスルホキシドに溶解して、逐次２mlの水、
２５mlの氷酢酸及び８０mlの無水酢酸で処理した。反応
混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで、これを２ｌ
の水中の１３０ｇの炭酸ナトリウムの氷***液に少しず
つ導入した。添加後混合物を更に１時間撹拌した。次
に、生成物を塩化メチレンで抽出した。１１．２ｇの黄
色油状物を得て、これをエーテル／ｎ−ヘキサンで処理
して結晶性の（Ｒ）−５−メトキシメチル−３−〔４−
（トランス−４−メチルスルフィニルメトキシ−シクロ
ヘキシル）−フェニル〕−オキサゾリジン−２−オンを
得た。融点：５４−５６°、〔α〕D ＝−３０．８°
（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3 ）。1H-NMR(CDCl3)ppm : 7.4
7(d,2H)、 7.21(d,2H)、 4.70(m,1H)、 4.04(t,1H)、3.93
(t,1H)、 3.70(m,1H)、 3.63(d,2H)、 3.43(s,3H)、 2.50
(m,1H)、 2.18(s,3H)、2.12(d,2H)、 1.90(d,2H)、 1.56(b
m,4H)。
【０１４９】実施例６２ （Ｒ）−３−〔４−（トランス−４−メタンスルフィニ
ルメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メト
キシメチル−オキサゾリジン−２−オン（Ｓ−オキシド
Ｒ：Ｓ＝１：１、ジアステレオマー混合物） １０．７ｇ（２９．２８mmol）の（Ｒ）−５−メトキシ
メチル−３−〔４−（トランス−４−メチルスルファニ
ルメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−オキサゾ
リジン−２−オンを５００mlのメタノールに溶解し、０
°に冷却しそして撹拌しながら１５０mlの水中の４．７
ｇ（２２．０mmol）の過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を９
０分間で滴下して処理した。反応混合物を冷保存チャン
バー中で４〜５°で１９時間撹拌した。次いで、１リッ
トルの水で希釈して塩化メチレンで抽出した。有機相を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した。瀘
液を４００ｇのシリカゲル６０パッドを通して濾過し
て、逐次別々に酢酸エチル（８００ml）、メタノール
（１ｌ）及びテトラヒドロフラン（８００ml）で洗浄し
た。酢酸エチル溶出物から溶媒を蒸発させた後に３．１
６ｇの抽出物を得た。溶媒を蒸発させた後メタノールと
テトラヒドロフラン溶出物からは黄色油状物（沸点２０
５°／０．０２mbar、〔α〕D ＝−３２．２°（ｃ＝
１．０％／ＤＭＳＯ））として８．１１ｇの（Ｒ）−３
−〔４−（トランス−４−メタンスルフィニルメトキシ
−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル
−オキサゾリジン−２−オン（Ｓ−オキシドＲ：Ｓ＝
１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０１５０】実施例６３ （Ｒ）−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシメチル
−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニ
ル〕−シクロヘキシルオキシ〕−アセトニトリル ７．７ｇ（２０．２mmol）の（Ｒ）−３−〔４−（トラ
ンス−４−メタンスルフィニルメトキシ−シクロヘキシ
ル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オン（Ｓ−オキシド、ＲＳ＝１：１ジアステレ
オマー混合物）を２００mlの無水テトラヒドロフランに
溶解して、撹拌しながら４２０mg（１．３２mmol）のヨ
ウ化亜鉛の存在下で４０mlの無水テトラヒドロフラン中
の１７．７３ｇ（０．１７９mol ）の塩化トリメチルシ
リルの溶液で３０分間滴下により処理した。反応混合物
を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、
残渣を酢酸エチル−水に分配し、有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し溶媒を蒸発させた。
残渣（７．７５ｇ）を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：
１）での３２０ｇのシリカゲル６０のクロマトグラフィ
ーに付した。無色油状物（沸点：２１０°／０．０２mb
ar；〔α〕D ＝−３２．２°（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ3 ）
として２．６４ｇの（Ｒ）−〔トランス−４−〔４−
（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−ア
セトニトリルを得た。1H-NMR(CDCl3)ppm : 7.48(d,2H)、
7.20(d,2H)、 4.75(m,1H)、 4.32(d,2H)、 4.02(t,1H)、
3.93(t,1H)、 3.64(d,2H)、 3.61(m,1H)、 3.43(s,3H)、 2.
55(m,1H)、 2.39(m,2H)、 1.95(m,2H)、 1.50(bm,4H)。 エーテル／ヘキサンから再結晶後、白色結晶を得た。 融点：４３−４５℃。
【０１５１】実施例６４ （ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−〔４−（トランス
−４−メチルスルファニルメトキシ−シクロヘキシル）
−フェニル〕−オキサゾリジン−２−オン ３０５．４mg（１．０mmol）の（ＲＳ）−３−〔トラン
ス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−フェニル〕−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを３５ml
のシクロヘキサン中に入れて、室温で撹拌しながら１８
６．９mg（１．１mmol）の硝酸銀、１２１．４mg（１．
２mmol）のトリエチルアミン及び１１５．９mg（１．２
mmol）のクロロメチルメチルスルフィドで処理した。反
応混合物を２０時間撹拌した。次いで、塩化銀をDicali
t で濾過し、瀘液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄しそ
して有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し溶媒を
蒸発させた。黄色油状物として３５４．５mgの（ＲＳ）
−５−メトキシメチル−３−〔４−（トランス−４−メ
チルスルファニルメトキシ−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕−オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０１５２】実施例６５ （ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−メタンスルフィ
ニルメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メ
トキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレ
オマー混合物） １．７１ｇ（４．６８mmol）の（ＲＳ）−５−メトキシ
メチル−３−〔４−（トランス−４−メチルスルファニ
ルメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−オキサゾ
リジン−２−オンを１００mlのメタノールに溶解し、０
°に冷却しそして撹拌しながら、４０mlの水に溶解した
１．０ｇ（４．６８mmol）のメタ過ヨウ素酸ナトリウム
の溶液を滴下して４０分間処理した。反応混合物を約４
°で２４時間保持した。次いで、これを水で希釈して生
成物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過した。瀘液を５０ｇのシ
リカゲル６０で濾過してメタノールで別々に洗浄した。
メタノール溶出物から溶媒を蒸発させた後、ベンゼンか
ら（ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−メタンスルフ
ィニルメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−
メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オンのジアステ
レオマー混合物を結晶化した。融点：９８−１００°。
【０１５３】実施例６６ （ＲＳ）−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシメチ
ル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニ
ル〕−シクロヘキシルオキシ〕−アセトニトリル ５３６．３mg（１．４０mmol）の（ＲＳ）−３−〔４−
（トランス−４−メタンスルフィニルメトキシ−シクロ
ヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサ
ゾリジン−２−オン（ジアステレオマー混合物）を２５
mlの無水テトラヒドロフランに溶解して、撹拌しながら
５０mgのヨウ化亜鉛と４６５mg（２．８１mmol）のシア
ン化トリメチルシリルで処理した。室温で２１時間撹拌
後反応混合物を４０mlの塩化メチレンで希釈して、有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそ
して溶媒を蒸発させた。残渣（５１７．５mg）を酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン（１：１）での２５ｇのシリカゲル
６０のクロマトグラフィーに付した。無色油状物として
９０mgの（ＲＳ）−〔トランス−４−〔４−（５−メト
キシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）
−フェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−アセトニトリ
ルを得た。1H-NMR(CDCl3)ppm : 7.48(d,2H)、7.20(d,2
H)、 4.75(m,1H)、 4.32(d,2H)、 4.05(t,1H)、 3.92(t,1
H)、 3.65(d,2H)、3.60(m,1H)、 3.43(s,3H)、 2.50(m,1H)、
2.20(d,2H)、 1.95(d,2H)、 1.47(bm,4H)。
【０１５４】実施例６７ （ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−メタンスルフォ
ニルメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メ
トキシメチル−オキサゾリジン−２−オン ３２０．１mg（０．８８mmol）の（ＲＳ）−５−メトキ
シメチル−３−〔４−（トランス−４−メチルスルファ
ニルメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕−オキサ
ゾリジン−２−オンを１５mlの塩化メチレンに溶解し
て、２２６．９mg（０．９７mmol）のｍ−クロロ過安息
香酸で処理した。室温で３時間後反応混合物を炭酸水素
ナトリウムと水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し溶媒を蒸発させた。残渣（３４３．２m
g）を酢酸エチルでの２０ｇのシリカゲル６０のクロマ
トグラフィーに付した。塩化メチレン／エーテルから再
結晶後、融点１４５−１４７°の白色結晶化物として１
３６．７mgの（ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−メ
タンスルフォニルメトキシ−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
を得た。
【０１５５】実施例６８ （ＲＳ）−３−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシ
メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フ
ェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−エタンアミン・Ｈ
Ｃｌ塩 １８９．７mg（０．５５０８mmol）の（ＲＳ）−〔トラ
ンス−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキ
シルオキシ〕−アセトニトリルを１５mlの無水アンモニ
アガスで飽和したメタノールに溶解して、３００mgのラ
ネー−ニッケル（Type B 113W Degussa）の存在下で水
素化した。３０分後触媒を濾過して瀘液から溶媒を蒸発
させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ
た。この塩基をアルコールに溶解してエーテル性塩酸で
酸性にした。アルコール−エーテルから再結晶後１８
６．０mgの（ＲＳ）−３−〔トランス−４−〔４−（５
−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−
イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−エタン
アミン・ＨＣｌ塩を得た。融点：２０４−２０６°。
【０１５６】実施例６９ （ＲＳ）−３−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシ
メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フ
ェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−プロピルアセトア
ミド １９９．５mg（０．５mmol）の（ＲＳ）−３−〔トラン
ス−４−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オ
キサゾリジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシ
ルオキシ〕−プロパンアミン・ＨＣｌ塩を５mlの塩化メ
チレンに溶解して、８７．０１mg（１．１mmol）のピリ
ジンの存在下で４３．２mg（０．５５mmol）の塩化アセ
チルで処理した。３時間後混合物を水で洗浄して有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し溶媒を蒸発させ
た。酢酸エチル／エーテルから再結晶後１７．５８mgの
（ＲＳ）−３−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシ
メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フ
ェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−プロピルアセトア
ミドを得た。融点：７２−７４°。
【０１５７】実施例７０ （Ｒ）−３−〔トランス−４−〔４−（５−メトキシメ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェ
ニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−プロピオニトリル ４．５８ｇ（１５．０mmol）の（Ｒ）−３−〔トランス
−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−フェニル〕−５
−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを４００
mlの塩化メチレンに溶解して逐次０．９６ｇ（１８．０
mmol）のアクリロニトリルと２．０２ｇ（１８．０mmo
l）のｔｅｒｔ−ブチル化カリウムで処理した。反応混
合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを水で処
理し、不溶性物質をDicalit で濾過し、そして有機相を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し溶媒を
蒸発させた。残渣（５．１ｇ）を酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン（６：４）で２０４ｇのシリカゲル６０のクロマト
グラフィーに付した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
から再結晶後、１．６ｇの（Ｒ）−３−〔トランス−４
−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキ
シ〕−プロピオニトリルを得た。融点：５７−５９°。
〔α〕D ＝−３０．０°（ｃ＝０．７％、ＣＨＣｌ
3 ）。
【０１５８】実施例７１ （Ｒ）−３−〔トランス−４−（３−アミノ−プロポキ
シ）−シクロヘキシル〕−フェニル〕−５−メトキシメ
チル−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩 ９３２mg（２．６mmol）の（Ｒ）−３−〔トランス−４
−〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキ
シ〕−プロピオニトリルを無水アンモニアガスで飽和し
た６０mlのメタノールに溶解して、０．９ｇのラネー−
ニッケル（Type B 113W Degussa ）の存在下で水素化し
た。３時間後触媒を吸引しながら濾過して、瀘液から溶
媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し溶媒を蒸発さ
せた。この塩基をアルコールに溶解してエーテル性塩酸
で酸性にした。アルコール−エーテルから再結晶後８２
５．２mgの（Ｒ）−３−〔トランス−４−（３−アミノ
−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−フェニル〕−５−
メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン・ＨＣｌ塩
を得た。融点：１７８−１８０°。〔α〕D ＝−２９．
７８°（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ3 ）。
【０１５９】実施例７２ （Ｒ）−５−メトキシメチル−３−〔４−（４−メチレ
ンシクロヘキシル）−フェニル〕−オキサゾリジン−２
−オン ２．０ｇ（７．７mmol）の〔４−（４−メチレンシクロ
ヘキシル）−フェニル〕−エトキシカルバミン酸エステ
ルを、１．０２ｇ（７．７mmol）の（Ｓ）−４−メトキ
シメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンと１７０mg
の炭酸カリウムと一緒に１６０°で一晩撹拌した。残渣
を５０mlのジクロロメタン中に分取して５０mlの水で抽
出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し
た。酢酸エチル／ヘキサン１：９９でのシリカゲルのク
ロマトグラフィー及びヘキサンからの再結晶後、融点６
４°の白色結晶である１．０４ｇ（４５％）の（Ｒ）−
５−メトキシメチル−３−〔４−（４−メチレンシクロ
ヘキシル）−フェニル〕−オキサゾリジン−２−オンを
得た。
【０１６０】実施例７３ （Ｒ）−３−〔４−（シス又はトランス−４−ヒドロキ
シ−４−メチル−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−
メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン １８mlの
水中の９４５mg（３mmol）の酢酸水銀の溶液を１８mlの
テトラヒドロフランで処理した。室温で３０分間撹拌後
この懸濁液に１８mlのテトラヒドロフラン中の９００mg
（３mmol）の（Ｒ）−５−メトキシメチル−３−〔４−
（４−メチレンシクロヘキシル）−フェニル〕−オキサ
ゾリジン−２−オンの溶液を滴下により添加した。数日
間冷蔵庫に放置後、１８mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を添加して、３０分間撹拌後１２mlの２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液中の３６０mg（９．５mmol）のホウ水素化ナト
リウムの溶液を添加した。３０分間撹拌後、混合物を塩
化メチレンで抽出して、有機相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣を酢酸エチル／ジ
クロロメタン（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した。融点１２２−１２３°の白色結晶とし
て２００mg（２１％）の（Ｒ）−３−〔４−（シス−４
−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
及び５００mgのシスとトランスの混合物を得た。
【０１６１】実施例７４ （Ｒ）−トランス−５−メトキシメチル−３−〔４−
（４−シアノ−シクロヘキシル）−フェニル〕−オキサ
ゾリジン−２−オン ５００mg（１．８４mmol）のトランス−〔４−（４−シ
アノ−シクロヘキシル）−フェニル〕−エトキシカルバ
ミン酸、３６５mg（２．８mmol）の（Ｓ）−４−メトキ
シメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン及び１８５
mgの炭酸カリウムの懸濁液を１６０°で１６時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン１：１でのシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付して、得られた黄色結
晶を酢酸エチルから再結晶した。融点１７４°の白色結
晶として１６５mg（２９％）を得た。
【０１６２】実施例７５ （ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−〔４−（４−ジメ
チルメチレン−シクロヘキシル）−フェニル〕−オキサ
ゾリジン−２−オン ３０mlのテトラヒドロフラン中の１．６０ｇ（３．３mm
ol）の臭化イソプロピル−トリフェニルホスホニウム／
ナトリウムアミド混合物を室温で１時間撹拌した。次
に、２５mlのテトラヒドロフラン中の１．０ｇ（３．３
mmol）の（ＲＳ）−３−〔４−（４−オキソ−シクロヘ
キシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾ
リジン−２−オンの溶液を滴下により添加した。週末中
還流しながら沸騰させた後、混合物を１００mlの水中に
注ぎ入れて各回５０mlのジクロロメタンで３回抽出し
た。酢酸エチル／ヘキサン１：２でのシリカゲルのクロ
マトグラフィー及びｎ−ヘキサンからの再結晶後、融点
８９−９１°の白色結晶として１２０mg（１１％）を得
た。
【０１６３】実施例７６ （ＲＳ）及び（ＳＲ）−３−〔４−〔（ＲＳ）−４−ベ
ンジリデン−シクロヘキシル〕−フェニル〕−５−メト
キシメチル−オキサゾリジン−２−オンの混合物 １００mlのテトラヒドロフラン中の５．０ｇ（１０mmo
l）の臭化ベンジル−トリフェニルホスホニウム／ナト
リウムアミド混合物を室温で１時間撹拌した。次に、１
５０mlのテトラヒドロフラン中の３０４ｇ（１０mmol）
の（ＲＳ）−３−〔４−（４−オキソシクロヘキシル）
−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−
２−オンの溶液を滴下により添加して、混合物を還流し
ながら２０時間沸騰させた。溶媒を留去後、残渣を１５
０mlの水に採取して各回８０mlのジクロロメタンで４回
抽出した。酢酸エチル／ヘキサン１：２でのシリカゲル
のクロマトグラフィー及び酢酸エチル／ヘキサンからの
再結晶後、融点６５−６９°の白色結晶として２５０mg
（７％）を得た。
【０１６４】実施例７７ （ＲＳ）−３−〔４−（シス−及びトランス−４−ベン
ジル−シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメ
チル−オキサゾリジン−２−オン ４０mlのエタノール中の２９０mgの母液（前述の操作
の）を１００mgの１０％パラジウム／炭素で処理して室
温で２０時間水素化した。酢酸エチル／ヘキサン１：２
でのシリカゲルのクロマトグラフィー後、１１０mgの樹
脂を得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ（％基準ピーク）：
３７９（Ｍ+ ，１００）、２４６（２３）、１４４（３
１）、１１８（２６）、９１（５５）、７１（２６）、
４５（２８）。
【０１６５】実施例７８ （ＲＳ）及び（ＳＲ）−〔４−〔４−〔（ＲＳ）−５−
メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イ
ル〕−フェニル〕−シクロヘキシリデン〕−酢酸メチル
エステルの混合物 ５００mlのベンゼン中の１０．０ｇ（３３mmol）の（Ｒ
Ｓ）−３−〔４−（４−オキソシクロヘキシル）−フェ
ニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ンと１１．０ｇ（３３mmol）のメトキシカルボニルメチ
レン−トリフェニルホスホランを還流しながら２４時間
沸騰させた。溶媒を真空下で蒸留後、残渣を酢酸エチル
／ヘキサン１：１でシリカゲルのクロマトグラフィーに
付した。融点６２−６４°の３．６ｇ（４３％）の白色
結晶を得た。
【０１６６】実施例７９ （ＲＳ）−３−（４−シクロヘキシル−３−ニトロ−フ
ェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
オン ２．４４ｇ（８．４mmol）の（４−シクロヘキシル−３
−ニトロフェニル）−エトキシ−カルバミン酸エステ
ル、１．１０ｇ（８．４mmol）の（ＲＳ）−４−メトキ
シメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン及び２００
mgの炭酸カリウムを１６０°で１日間撹拌した。酢酸エ
チル／ヘキサン２：３でのシリカゲルのクロマトグラフ
ィー及び酢酸エチル／エーテルからの再結晶後、融点１
０５−１０６°の０．９４ｇ（３４％）のベージュ色結
晶を得た。
【０１６７】実施例８０ （ＲＳ）−３−（３−アミノ−４−シクロヘキシル−フ
ェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
オン ７５mlのエタノール中の０．５ｇ（１．５mmol）の（Ｒ
Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニ
ル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
（前述の反応の母液からの）を１００mgの１０パーセン
トパラジウム−炭素と共に室温で５時間水素化した。濾
過、濃縮及び酢酸エチルからの再結晶後、融点１３０−
１３２°の１５０mgの白色結晶を得た。
【０１６８】実施例８１ （ＲＳ）−３−（４−シクロヘキシル−３−ヨウド−フ
ェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
オン １８０mg（０．６mmol）の（ＲＳ）−３−（３−アミノ
−４−シクロヘキシル−フェニル）−５−メトキシメチ
ル−オキサゾリジン−２−オン（前述の反応の母液から
の）を０．３２mlの水、０．３２ｇの３７パーセント塩
酸及び０．６４ｇの氷の混合物に懸濁して、０〜５°で
０．３mlの水中の４１．４mg（０．６mmol）の亜硝酸ナ
トリウムの溶液で処理した。この温度で３０分間撹拌
後、０．３mlの水中の０．１ｇ（０．６mmol）のヨウ化
カリウムの溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌
し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘキサン３：１
でのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１００
mgの油状物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ（％基準ピ
ーク）：４１５（Ｍ+ ，１００）、３７２（５）、３４
６（９）、２８９（９）、２４５（１２）、１４３（１
５）、７１（２２）。
【０１６９】実施例８２ （ＲＳ）−３−（４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−フェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−
２−オン ２００mg（０．７mmol）の（ＲＳ）−３−（３−アミノ
−４−シクロヘキシル−フェニル）−５−メトキシメチ
ル−オキサゾリジン−２−オンを０．８６mlの水、０．
７２ｇの氷及び０．２３５mlの濃硫酸に懸濁して、０．
４mlの水中の４５mg（０．６６mmol）の亜硝酸ナトリウ
ムの溶液で０〜５°で処理した。還流しながら３時間沸
騰させた後、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。酢酸エチル／ヘキ
サン：２でシリカゲルのクロマトグラフィーにより融点
２０７−２０８°の１２０mg（６０％）の白色結晶を得
た。
【０１７０】実施例８３ （ＲＳ）−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フ
ェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
オン ０．４５ｇ（１．６mmol）の（３−クロロ−４−シクロ
ヘキシルフェニル）−エトキシカルバミン酸エステル、
０．８４ｇ（６．４mmol）の（ＲＳ）−４−メトキシメ
チル−１，３−ジオキソラン−２−オン及び２００mgの
炭酸カリウムを１６０°で２４時間撹拌した。ジクロロ
メタンでシリカゲルのクロマトグラフィーにより、未だ
ジオキソラノンを含有する０．５７ｇの油状物を得た。
これを１００°／０．２mbarでの短経路（short-path）
蒸留により除去した。０．３８ｇ（７３％）の樹脂を得
た。質量スペクトル：ｍ／ｅ（％基準ピーク）３２３
（Ｍ+ ，１００）、２８０（１３）、２５４（１３）、
１７８（２５）、１５２（１８）、７１（３６）。
【０１７１】中間体の調製
【０１７２】実施例８４ （ＲＳ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニルアミ
ノ）−プロパン−１，２−ジオール ８．０５ｇ（４４．６mmol）の４−シクロヘキシルアニ
リン、１２．０ｇ（５７mmol）のメタンスルホン酸（Ｒ
Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル−メチルエステル及び１１．２ml（８０mmol）のト
リエチルアミンをボンベ管の中で４時間１４０℃に保持
した。溶媒を水洗ポンプで留去し、褐色油状残渣を５０
mlの３Ｎ塩酸で処理して、５０°で１時間撹拌した。冷
却後、混合物を各回２５０mlのエーテルで２回抽出し、
水相を３Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にして、生成
物を酢酸エチルに採取した。有機相を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥して、溶媒を蒸留した。酢酸エチ
ル／ヘキサンで処理して油状残渣を結晶化した。２．２
ｇの結晶性（ＲＳ）−３−（４−シクロヘキシル−フェ
ニルアミノ）−プロパン−１，２−ジオールを得た。融
点：１２１−１２２°（分解）。更に母液から０．６５
ｇの結晶性生成物を得た。
【０１７３】実施例８５ ａ）（Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニルアミ
ノ−メチル）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン） ５．０ｇ（２８．５mmol）の４−シクロヘキシルアニリ
ン、１０．０ｇ（３４．９mmol）の（Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール−トル
エン−４−スルホン酸エステル及び１０mlのトリエチル
アミンを油浴温度１４０°で３時間撹拌した。易揮発性
成分を水流ポンプで留去して得た褐色油を飽和炭酸ナト
リウム溶液で処理して、酢酸エチルで抽出した。有機相
を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥して、溶媒を留去した。９．５ｇの褐色油を得て、
これを３０倍量のシリカゲルのクロマトグラフィーに付
した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出後、ｔｌ
ｃ（酢酸エチル−ヘキサン１：２）で単一の分画を集め
て、溶媒を留去した。９．４ｇの黄色油状物を得た。沸
点：１４０°／０．０１mbar。〔α〕D ＝＋１．４３°
（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3 ）。 ｂ）（Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニルアミ
ノ）−プロパン−１，２−ジオール ４．５ｇの（Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニ
ルアミノ−メチル）−４−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン）を５０mlの３Ｎ塩酸で処理して、５０
°で１時間撹拌した。冷却後、混合物を氷で冷却しなが
ら３Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして、分離
した油状物を酢酸エチルに分取し、塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を留去
した。得られた淡褐色油状物（４．１ｇ）を３０倍量の
シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。メチレン分
画を廃棄して、酢酸エチル−塩化メチレン（１：１）分
画を集めた。ベージュ色結晶の形で１．５ｇの生成物を
得た。融点：１１６°。〔α〕D ＝−１２．５°（ｃ＝
０．６，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１７４】実施例８６ ａ）（Ｒ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニルアミ
ノ−メチル）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン） 実施例４２ａ）と同様に１０．０ｇ（５７mmol）の４−
シクロヘキシルアニリンを２０．０ｇ（７０mmol）の
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メタノール−トルエン−４−スルホン酸塩と反応させ
て、処理した。１１．７ｇ（７１％）の黄色油状物を得
た。〔α〕D ＝−２．４°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ
3 ）。 ｂ）（Ｒ）−３−（４−シクロヘキシル−フェニルアミ
ノ）−プロパン−１，２−ジオール 実施例４２ｂ）と同様に１１．５ｇの（Ｒ）−３−（４
−シクロヘキシル−フェニルアミノ−メチル）−４−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン）を１００
mlの３Ｎ塩酸と反応させて処理した。ベージュ色結晶の
形で６．２５ｇの生成物を得た。融点：１１８−１２０
°。〔α〕D ＝−１２．７５°（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ
3 ）。
【０１７５】実施例８７ 〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル〕−
エトキシカルバミン酸エステル １０．０ｇ（５２．８mmol）の４−（４−アミノフェニ
ル）−シクロヘキサノンを１５０mlのテトラヒドロフラ
ン中に溶解した。１０mlの水と６．６５ｇ（７９．２mm
ol）の重炭酸ナトリウムを添加後、混合物を１５分間激
しく撹拌し、続いて２５mlのテトラヒドロフラン中の
５．５mlのクロロギ酸エチル（５８．１mmol）の溶液を
２０分間以内で滴下により添加したが、この間温度は２
０°を超えさせてはならない。２時間後分離した沈殿物
を吸引しながら濾過して、溶媒を水流ポンプで留去し
た。油状残渣を水で処理して、反応生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥して、溶媒を留去した。１３．８９ｇ（１００
％）のカルバミン酸塩を得た。融点：１６０−１６２
°。
【０１７６】実施例８８ ａ）１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジノン ５．６ｇの１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリド
ンをアルゴン下で６０mlのジオキサンに懸濁して、２．
６mlのトリエチルアミンと０．６ｇのパラジウム−炭素
（５％）で処理して、室温、常圧で水素化した。濾過及
び濃縮により５．０ｇの１−（４−アミノフェニル）−
４−ピペリジノンを得た。 ｂ）４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェ
ニルカルバミン酸エチル ４．９ｇの１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジ
ノンをアルゴン下で３０mlのテトラヒドロフランと９ml
の水の混合物に懸濁して、３．３ｇの炭酸水素ナトリウ
ムで処理した。次に、２０mlのテトラヒドロフラン中の
２．７mlのクロロギ酸エチルの溶液を、勢いよく撹拌し
ながら室温で滴下により添加し、添加終了後、混合物を
更に１時間撹拌した。水と酢酸エチルを添加後、相を分
離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣（６．６
ｇ）を酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：２−１：０）
でのシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。ジエチ
ルエーテルから結晶化して、灰色結晶として３．８ｇの
４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル
カルバミン酸エチルを得た。融点：１４５−１４６°。
【０１７７】実施例８９ ａ）（ＲＳ）−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イ
ル）−５−メトキシ−メチル−オキサゾリジン−２−オ
ン ９．３ｇの５−ブロモ−ピリジン−２−イル−カルバミ
ン酸エチル、７．５ｇの４−メトキシメチル−１，３−
ジオキソラン−２−オン、１．０ｇの炭酸カリウム及び
１０mlのデカヒドロナフタレンの混合物を１６０℃に６
時間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチルと水で処
理した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣（２
０．２ｇ）を酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：２−
１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、
６．４ｇの（ＲＳ）−３−（５−ブロモ−ピリジン−２
−イル）−５−メトキシ−メチル−オキサゾリジン−２
−オンを得て、これをジエチルエーテルから再結晶し
た。融点：９０−９２°。 ｂ）（ＲＳ）−３−〔５−（１，４−ジオキサ−スピロ
〔４．５〕デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２
−イル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
オン ２０mlのテトラヒドロフラン中の１．４ｇの３−（５−
ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシメチル−
オキサゾリジン−２−オン、１．４ｇの８−トリメチル
スズ−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−７−
エン及び０．３ｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウム（II）の懸濁液をアルゴン下で７０°
で１８時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、１５０ml
の酢酸エチルと１５０mlの飽和フッ化カリウム溶液で処
理して、３０分間撹拌した。混合物をセライト〔Celite
（商標）〕パッド上で濾過し、相を分離し、水相を酢酸
エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して、ジエチルエーテルを溶出剤として
シリカゲル６０のクロマトグラフィーに付した。０．６
ｇの（ＲＳ）−３−〔５−（１，４−ジオキサ−スピロ
〔４．５〕デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２
−イル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
オンを得た。１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ：
８．４１（ｓ，１Ｈ）、 ８．０３（ｄ，１Ｈ）、
７．８９（ｄ，１Ｈ）、 ６．０８（ｔ，１Ｈ）、
４．８２（ｍ，１Ｈ）、 ４．２１（ｔ，１Ｈ）、
３．９１（ｔ，１Ｈ）、 ３．９２（ｓ，４Ｈ）、
３．６０（ｍ，２Ｈ）、 ３．３２（ｓ，３Ｈ）、
２．５４（ｍ，２Ｈ）、 ２．３８（ｍ，２Ｈ）、
１．８２（ｔ，２Ｈ）。
【０１７８】実施例９０ ａ）トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサ−
スピロ〔４．５〕デカ−７−エン−８−イルエステル ４８ｍｌのジイソプロピルアミンと２１０mlのｎ−ブチ
ルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液から、１リットルの
無水テトラヒドロフラン中でアルゴン下でリチウムジイ
ソプロピルアミド溶液を調製した。この溶液に、−７０
°で２００mlのテトラヒドロフラン中の５０ｇの１，４
−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液を
滴下により添加した。冷却を止めた後−２０°に達した
混合物を、その後再び−７０°に冷却して、５００mlの
テトラヒドロフラン中の１２０ｇのＮ−フェニル−ビス
（トリフルオロメタンスルホンイミド）で急速に処理し
た。冷却を止めた後室温に達した混合物を濃縮した。残
渣（２１５ｇ）を酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用
いてシリカゲル６０で濾過した。よい収量でトリフルオ
ロメタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ〔４．
５〕デカ−７−エン−８−イルエステルを得た。1H-NMR
(CDCl3)ppm : 5.66(m,1H)、 3.99(s,4H)、 2.53(m,2H)、
2.42(m,2H)、 1.90(t,2H)。 ｂ）８−トリブチル−スズ−１，４−ジオキサ−スピロ
〔４．５〕デカ−７−エン １３mlのジイソプロピルアミンと５９mlのｎ−ブチルリ
チウムの１．６Ｍヘキサン溶液から、４００mlの無水テ
トラヒドロフラン中でアルゴン下リチウムジイソプロピ
ルアミド溶液を調製した。この溶液に、−７０°で２１
mlの水素化トリブチルスズを滴下により添加して、混合
物を２時間撹拌した。３．５ｇのシアン化銅（Ｉ）を添
加後、混合物を−５０°に温度が上昇するまで放置し
て、８０mlのテトラヒドロフラン中の１０．４ｇのトリ
フルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ
〔４．５〕デカ−７−エン−８−イルエステルの溶液を
急速に滴下により添加した。−３０°で２時間撹拌する
うちに、反応溶液はゆっくり赤色になった。冷却を止
め、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液とヘキサンで処
理した。セライトパッド上で濾過後、水相が分離し、有
機相を逐次水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣を
３００mlの酢酸エチルに採取し、１８ｇの酢酸銀で処理
して、大気中で撹拌した。混合物をセライトパッド上で
濾過して、瀘液を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮しシリカ
ゲル６０（トリエチルアミンで不活化した）のクロマト
グラフィーに付した。８．９ｇの８−トリブチル−スズ
−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−７−エン
を得た。1H-nmr(CDCl3)ppm : 5.70(m,1H)、 3.98(s,4H)、
2.36(bm,4H)、 1.74(t,2H)、 1.45(m,6H)、 1.30(m,6H)、
0.88(m,9H)。
【０１７９】実施例９１ ａ）（ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−ピリジン−３
−イル−オキサゾリジン−２−オン １６．８ｇのピリジン−３−イル−カルバミン酸エチ
ル、２０ｇの４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラ
ン−２−オン及び２．８ｇの炭酸カリウムの混合物を１
６０°に３時間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチ
ルと水で処理した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽
出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有
機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣（２１ｇ）を酢酸エチル／メタノール混合物（１：
０−２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーに
付して、１７．６ｇの（ＲＳ）−５−メトキシメチル−
３−ピリジン−３−イル−オキサゾリジン−２−オンを
得て、これをジエチルエーテルから再結晶した。融点：
６５−６６°。 ｂ）（ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−（１−オキシ
−ピリジン−３−イル）−オキサゾリジン−２−オン ３３．４ｇの３−クロロ過安息香酸を、２５０mlの塩化
メチレン中の１６．５ｇの（ＲＳ）−５−メトキシメチ
ル−３−ピリジン−３−イル−オキサゾリジン−２−オ
ンの溶液にアルゴン下で添加して、混合物を室温で４時
間撹拌した。続いて、混合物を水で洗浄して、水相を塩
化メチレンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して、塩化メチレン／メタノール混
合物（５０：１−２０：１）でのシリカゲルのクロマト
グラフィーに付した。生成物、即ち１５．９ｇの（Ｒ
Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（１−オキシ−ピリジ
ン−３−イル）−オキサゾリジン−２−オンを更に精製
するためにジエチルエーテルと共沸した。融点：８２−
８３°。 ｃ）（ＲＳ）−３−（６−ブロモ−１−オキシ−ピリジ
ン−３−イル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン
−２−オン ３５mlの塩化メチレンに溶解した５．９mlの臭素を、３
００mlの塩化メチレン中の２５．５ｇの（ＲＳ）−５−
メトキシメチル−３−（１−オキシ−ピリジン−３−イ
ル）−オキサゾリジン−２−オンの溶液に室温でアルゴ
ン下で滴下により添加した。混合物を更に３時間撹拌
し、次に３５０mlの炭酸水素ナトリウムで処理し、そし
て最後に相を分離した。水相を更に数回塩化メチレンで
抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して、塩化メチレン／メタノール混合物（５
０：１−２０：１）でのシリカゲル６０のクロマトグラ
フィーに付した。クロマトグラフィーにより２２．５ｇ
の（ＲＳ）−３−（６−ブロモ−１−オキシ−ピリジン
−３−イル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−
２−オンを得た。1H-nmr(CDCl3)ppm : 8.54(s,1H)、 7.7
4(d,1H)、 7.59(d,1H)、 4.82(m,1H)、 4.00(t,1H)、 3.90
(t,1H)、 3.66(m,2H)、 3.43(s,3H)。 ｄ）（ＲＳ）−３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イ
ル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン １０．５mlの三臭化リンを、塩化メチレン中の２２．５
ｇの（ＲＳ）−３−（６−ブロモ−１−オキシ−ピリジ
ン−３−イル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン
−２−オンの沸騰溶液に、アルゴン下で滴下により添加
して、混合物を一晩沸騰させた。続いて、混合物を冷却
して、勢いよく撹拌しながら３００mlの２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液中に注ぎ入れた。水相を数回塩化メチレンで
抽出して、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残渣（１１．３ｇ）を塩化メチレンを溶
出剤としてシリカゲル６０のクロマトグラフィーに付し
た。クロマトグラフィーにより９．９ｇの（ＲＳ）−３
−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ
メチル−オキサゾリジン−２−オンを得て、これを更に
精製するためにジエチルエーテルと共沸した。融点：１
０８−１１０°。
【０１８０】実施例９２ （ＲＳ）−３−〔６−（１，４−ジオキサ−スピロ
〔４．５〕デカ−７−エン−３−イル）ピリジン−３−
イル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ン ４０mlのジメチルホルムアミド中の８．９ｇの（ＲＳ）
−３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５−メト
キシメチル−オキサゾリジン−２−オン、６．５ｇの８
−トリブチル−スズ−１，４−ジオキサスピロ〔４．
５〕デカ−７−エン及び１．４ｇの二塩化ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）の懸濁液を８５°
でアルゴン下で２２時間撹拌した。次に、混合物を冷却
し、セライトパッド上で濾過し、フィルター塊を大量の
酢酸エチルで洗浄し、有機相を数回半−飽和の塩化ナト
リウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有
機相を合わせ、体積２５０mlに濃縮し、２５０mlの飽和
フッ化カリウム溶液で処理して、３０分間撹拌した。混
合物を再びセライトパッド上で濾過し、相を分離し、水
相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して、ジエチルエーテルを溶出
剤としてシリカゲル６０のクロマトグラフィーに付し
た。１．２ｇの（ＲＳ）−３−〔６−（１，４−ジオキ
サ−スピロ〔４．５〕デカ−７−エン−８−イル）−ピ
リジン−３−イル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリ
ジン−２−オンを得た 1H-nmr(CDCl3)ppm : 8.48(s,1
H)、 8.19(d,1H)、 7.56(d,1H)、 6.50(m,1H)、 4.79(m,1
H)、 4.12(t,1H)、 4.02(s,4H)、 3.98(t,1H)、 3.64(m,2
H)、 3.44(s,3H)、 2.80(m,2H)、 2.52(m,2H)、 1.96(t,2
H)。
【０１８１】実施例９３ ４−シクロヘプチルフェニル−カルバミン酸エチル ６．８１ｇ（３６．０mmol）の４−アミノフェニル−シ
クロヘプタンを６０mlの塩化メチレンに溶解して、３．
１３ｇ（３９．６mmol）のピリジンで処理した。反応混
合物を室温で撹拌しながら、１５mlの塩化メチレン中の
４．３ｇ（３９．６mmol）のクロロギ酸エチルの溶液で
処理した。２時間後、混合物を水で洗浄して、有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。４−シクロヘプチルフェニル−カルバミン酸エチル
を１６５−１７０°、０．３mbarで蒸留した。
【０１８２】実施例９４ ４−（アダマンタン−１−イル）−フェニル−カルバミ
ン酸エチル ５．２８ｇ（２０mmol）の４−アダマンタン−１−イル
−フェニルアミン塩酸塩を１００mlの塩化メチレンに入
れて、３．２２ｇ（４２．０mmol）のピリジンで処理し
た。この懸濁液に、１５mlの塩化メチレン中の２．３９
ｇ（２２．０mmol）のクロロ蟻酸エチルの溶液を室温で
１５分間撹拌しながら滴下により添加した。反応混合物
を室温で２時間撹拌した。続いて、混合物を水で洗浄し
て、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。残渣を塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから
再結晶した。白色結晶化物として５．６ｇの４−アダマ
ンタン−１−イル−フェニル−カルバミン酸エチルを得
た。融点：１３２−１３４°。
【０１８３】実施例９５ （Ｒ）及び（Ｓ）−〔４−〔４−〔（Ｒ）−５−メトキ
シメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル〕−
フェニル〕−シクロヘキシリデン〕−アセトニトリルの
混合物 ０．６６ｇのナトリウムをアルゴン下で７０mlのエタノ
ールに溶解した。次いで、２０mlのエタノールに溶解し
た５．０８ｇ（＝４．５１ml）のシアノメチルホスホン
酸ジエチルを２０°で添加した。混合物を室温で３０分
間撹拌して、次に２．９ｇの（Ｒ）−５−メトキシメチ
ル−３−〔４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェ
ニル〕−オキサゾリジン−２−オンを添加した。次い
で、反応混合物を還流しながら更に１時間撹拌し、室温
に冷却し、約１mlの氷酢酸でｐＨ６に調整し、真空下溶
媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解して、水
で３回洗浄し、続いて乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣
中に未だ存在した過剰のリン酸エステルを、浴温度〜１
００°で０．０３mm真空（ｂｐ３４°／０．０３）で蒸
留した。残渣（３．２ｇ）を中庸の媒体圧を用いた２５
０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。ジク
ロロメタン、ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１で溶
出した。薄層クロマトグラフィーで純粋な分画を合わせ
て、真空下で濃縮した。微混濁油状物として２．６ｇの
（Ｒ）及び（Ｓ）−〔４−〔４−〔（Ｒ）−５−メトキ
シメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル〕−
フェニル〕−シクロヘキシリデン〕−アセトニトリルの
混合物（〜１：２Ｅ／Ｚ又はＺ／Ｅ）を得た。これを還
元に直接使用した。
【０１８４】実施例９６ ４−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔ−ブチル ７．６３ｇ（３７．０mmol）の４−（４−ニトロフェニ
ル）ピペリジンと８．８８ｇ（４０．７mmol）のジカル
ボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを１５０mlのクロロホルム
中で室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を水で洗浄
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。ｎ−ヘキサンから再結晶後、１１．２ｇ
の４−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔ−ブチルを得た。融点：６０−６２°。
【０１８５】実施例９７ ４−（４−アミノフェニル）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔ−ブチル １１．０３ｇ（３６．０mmol）の４−（４−ニトロフェ
ニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを２０
０mlのアルコールに溶解して、室温、常圧で１ｇのパラ
ジウム−炭素（１０％）の存在下で水素化した。触媒の
濾過後、瀘液を濃縮して、塩化メチレン中の残渣（１
０．０ｇ）を水で洗浄した。エーテル／ｎ−ヘキサンか
ら再結晶後、８．０ｇの４−（４−アミノフェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得た。融点：
１１４−１１６°。
【０１８６】実施例９８ ４−（４−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル ８．８４ｇ（３２．０mmol）の４−（４−アミノフェニ
ル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを１５０
mlの塩化メチレンに溶解して、２．７８ｇ（３５．２mm
ol）のピリジンの存在下で３．８２ｇ（３５．２mmol）
のクロロギ酸エチルで処理した。反応混合物を室温で１
６時間撹拌した。次いで、これを水で洗浄し、有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を蒸発させ
た。残渣（１１．３ｇ）をエーテル／ｎ−ヘキサン
（４：６）で９５ｇのシリカゲル６０のクロマトグラフ
ィーに付した。エーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶後、
６．１５ｇの４−（４−エトキシカルボニルアミノ−フ
ェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得
た。融点：１２６−１２８°。
【０１８７】実施例９９ ４−（４−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸エチル ３．０１ｇ（１４．６mmol）の４−（４−アミノフェニ
ル）ピペリジンを１００mlの塩化メチレンに溶解して、
１１．５５ｇ（１４６mmol）のピリジンの存在下で１．
７４ｇ（１６．０６mmol）のクロロギ酸エチルで撹拌し
ながら処理した。３時間後、混合物から溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル／水に分配し、有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を蒸発
させた。残渣（２．７ｇ）を塩化メチレン／メタノール
（９８：２）で８５ｇのシリカゲル６０のクロマトグラ
フィーに付した。エーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶
後、０．９ｇの４−（４−エトキシカルボニルアミノ−
フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルを得
た。融点：１０５−１０７°。
【０１８８】実施例１００ ４−〔４−（メチレン−シクロヘキシル）−フェニル〕
−エトキシカルバミン酸エステル ３００ml中の１５．９５ｇの臭化メチルトリフェニルホ
スホニウム／ナトリウムアミド混合物（３８．３mmolの
臭化メチルトリフェニルホスホニウム）の懸濁液を室温
で１時間撹拌した。次に、１２０mlのテトラヒドロフラ
ン中の１０．０ｇ（３８．３mmol）の〔４−（４−オキ
ソ−シクロヘキシル）−フェニル〕−エトキシカルバミ
ン酸エステルの溶液を添加して、混合物を還流しながら
一晩沸騰させた。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル／
ヘキサン１：３でのシリカゲルのクロマトグラフィーに
付した。これにより融点９８°の白色結晶として６．１
ｇ（６１％）の〔４−（４−メチレン−シクロヘキシ
ル）−フェニル〕−エトキシカルバミン酸エステルを得
た。
【０１８９】実施例１０１ シス−及びトランス−４−（４−シアノ−シクロヘキシ
ル）−アニリン ３９２mg（３．５mmol）のｔ−ブトキシカリウムを、５
mlの１，２−ジメトキシエタンと０．１５mlのエタノー
ル中の２７８mg（１．５mmol）の４−（４−オキソ−シ
クロヘキシル）−アニリンと３７０mg（１．９mmol）の
トルエン−４−スルフォニルメチルイソシアニドの懸濁
液に、−１０°で少しずつ添加した。−５°で１時間及
び室温で更に７０時間撹拌後、２５mlの水と１０mlの飽
和塩化ナトリウム溶液を添加して、混合物を各回４０ml
のジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥して、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン１：
２でシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、融点１
３２−１４０°の１６５mg（５６％）の４−（４−シア
ノ−シクロヘキシル）−アニリンを得た。
【０１９０】実施例１０２ シス−〔４−（４−シアノ−シクロヘキシル）−フェニ
ル〕エトキシカルバミン酸エステル及びトランス−〔４
−（４−シアノ−シクロヘキシル）−フェニル〕エトキ
シカルバミン酸エステル ５０mlのテトラヒドロフランと４mlの水中の２．７５ｇ
（１４mmol）のシス−及びトランス−４−（４−シアノ
−シクロヘキシル）−アニリンの溶液に、１．７４ｇ
（２１mmol）の炭酸水素ナトリウムを添加し、１５分後
５mlのテトラヒドロフランに溶解した１．４６ml（１
５．３mmol）のクロロギ酸エチルを添加した。室温で４
日間撹拌後、溶媒を留去し、残渣を１００mlのジクロロ
メタンに懸濁し、水と飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残
渣を酢酸エチル／ヘキサン１：２でのシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付して、融点１４５°の白色結晶とし
て６３０mg（１７％）のトランス−〔４−（４−シアノ
−シクロヘキシル）−フェニル〕エトキシカルバミン酸
エステル及び融点１１０°の白色結晶として８０mg（２
％）のシス−〔４−（４−シアノ−シクロヘキシル）−
フェニル〕エトキシカルバミン酸エステル、並びに２．
５ｇ（６７％）のシス−トランス混合分画を得た。
【０１９１】実施例１０３ ４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル−エトキシカ
ルバミン酸エステル ２５mlのテトラヒドロフランと１．７mlの水中の１．９
７ｇ（８．９mmol）の４−シクロヘキシル−３−ニトロ
アニリンと１．１３ｇ（１３．４mmol）の炭酸水素ナト
リウムの混合物を、５mlのテトラヒドロフランに溶解し
た１．０７ｇ（９．９mmol）のクロロギ酸エチルで処理
した。室温で一晩撹拌後、溶媒を留去して、残渣を酢酸
エチル／ヘキサンでシリカゲルのクロマトグラフィーに
付した。２．４４ｇ（９３％）の黄色油状物を得た。質
量スペクトル：ｍ／ｅ（％基準ピーク）：２９２（Ｍ
+ ，７）、２７５（１００）、２４７（１４）、２２９
（２７）、２０１（１８）、４１（２６）。
【０１９２】実施例１０４ ３−クロロ−４−シクロヘキシルアニリン １．０ｇ（５mmol）の４−シクロヘキシル−ニトロベン
ゼンと０．１ｇの塩化鉄（III ）の混合物を６０°に加
熱した。シクロヘキシル−ニトロベンゼンが融解した
後、よく撹拌した混合物中に１５分間塩素ガスを導入し
た。次に、２０mlの氷水を添加して、混合物をエーテル
で抽出した。エーテルを蒸留して残渣を６０mlのメタノ
ールに溶解した。次に、溶液を２．５ｇ（２５mmol）の
塩化銅（Ｉ）で処理し、１．６ｇ（２９mmol）のホウ水
素化カリウムで少しずつ処理した。３０分間撹拌後、混
合物を０．５リットルの水中に注ぎ入れて、エーテルで
抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、エーテルを留去
し、ヘキサン／酢酸エチル９：１でのシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付して、０．６８ｇの油状物を得た。
質量スペクトル：ｍ／ｅ（％基準ピーク）＝２０９（Ｍ
+ ，７５）、１６６（１００）、１４０（７８）、１３
１（６２）。
【０１９３】実施例１０５ （３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−エトキ
シカルバミン酸エステル １０mlのテトラヒドロフランと０．７５mlの水中の０．
５９ｇ（２．８mmol）の３−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−アニリンと０．３６ｇ（４．２mmol）の炭酸水素ナ
トリウムの混合物を、１mlのテトラヒドロフランに溶解
した０．３４ｇ（３．１mmol）のクロロギ酸エチルで処
理した。室温で５時間撹拌後、混合物を２５mlの水中に
注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。ヘキサン／ジ
クロロメタン２：１でのシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより、０．４７ｇ（５９％）の油状物を得た。質量
スペクトル：ｍ／ｅ（％基準ピーク）＝２８１（Ｍ+ ，
１００）、２３８（１８）、２２５（１２）、２１２
（３４）、１９２（２３）、１６６（１９）、１４０
（２０）。
【０１９４】実施例Ａ それ自体公知の方法に従って（ＲＳ）−３−（４−シク
ロヘキシル−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキ
サゾリジン−２−オンを活性成分として処方して、以下
の組成の薬学的製剤を得た： １．１００mgカプセル 活性成分 １００．０mg 粉末ラクトース １０４．７mg タルク １２．０mg ステアリン酸マグネシウム ３．０mg コーンスターチ ７０．０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０．０mg スルホコハク酸ジオクチルナトリウム ０．３mg ３００ mg ２．５０mg錠剤 活性成分 ５０．０mg 粉末ラクトース ５０．０mg 微結晶セルロース ８２．０mg Ｎａカルボキシメチルスターチ １５．０mg ステアリン酸マグネシウム ３．０mg ２００ mg ３．５００mg座剤 活性成分 ５００mg 座剤塊 ２０００mgまで ４．５００mg座剤 活性成分 ５００mg 座剤塊 ２０００mgまで ５．１００mg軟質ゼラチンカプセル 活性成分 １００mg 中鎖長トリグリセリド ３００mg ４００ｍｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１３ Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１３ 413/10 ２１１ 413/10 ２１１ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ (72)発明者 ローランド・ヤーコップ−レートネ ドイツ連邦共和国、デー−79594 イン ツリンゲン、オーベラー・バーゼルブリ ック 37 (72)発明者 シュテファン・レーヴァー ドイツ連邦共和国、デー−79639 グレ ンツァハ−ヴィーレン、ハーゼンリヒテ 12 (56)参考文献 特開 昭52−113959（ＪＰ，Ａ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは、低級アルキルを表し；Ｘは、シクロアル
    ケニル又は場合によりフェニル−２−オキソ−５−メト
    キシメチル−オキサゾリジニルで置換されていてもよい
    ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イル、又はビシク
    ロ〔２．２．１〕−ヘプタ−５−エン−２−イル、アダ
    マンチル、或は場合によりハロゲン、アミノ、低級アル
    キル、ニトリロ、オキソ基、ヒドロキシイミノ、エチレ
    ンジオキシ、若しくは−ＯＲ1 （ここで、Ｒ1 は、場合
    によりオキサゾリジニル基で置換されていてもよい−Ｃ
    Ｈ（Ｃ6 Ｈ5 ）2 、−（ＣＨ2 ）n Ｃ6 Ｈ5 、低級アル
    キル、水素、−（ＣＨ2 ）n ＮＨＣＯＣＨ3 、−（ＣＨ
    2 ）n ＮＨ2 、−（ＣＨ2 ）n ＣＮ、−（ＣＨ2 ）n Ｓ
    ＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）n ＳＯ2 ＣＨ3 、−ＣＯ−低級−
    アルキル又は−ＣＯＣ6 Ｈ5 を表す）、若しくは＝ＣＲ
    2 Ｒ3 （ここで、Ｒ2は、水素又は低級アルキルを表
    し、Ｒ3 は、水素、ニトリロ、低級アルキル、フェニル
    又はＣＯＯ−低級−アルキルを表す）、若しくは−（Ｃ
    Ｈ2 ）n Ｒ4 （ここで、Ｒ4 は、ニトリロ、アミノ、−
    ＮＨＣＯＣＨ3 、−ＣＯＣ6 Ｈ4 Ｈａｌ、フェニル又は
    ヒドロキシを表す）、若しくは−ＣＯＲ5 （ここで、Ｒ
    5 は、低級アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6 Ｈ5 、−Ｃ6
    Ｈ4 ＣＦ3 、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3 ）3又は−Ｏ−低級−ア
    ルキルを表す）、若しくは−ＮＲ6 Ｒ7 （ここで、Ｒ6
    は、水素又は−ＣＯＣＨ3 を表し、Ｒ7 は、−ＣＯＣＨ
    3 、ベンジル又は−（ＣＨ2）n ＮＨＣＯＣ6 Ｈ4 Ｈａ
    ｌを表す）で、モノ−若しくは多−置換されていてもよ
    い、シクロアルキル又はピペリジニルを表し；ｎは、１
    〜３を表し；Ｙ1 は、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；そし
    てＹ2 は、−ＣＨ＝、−Ｃ（ＯＨ）＝、−Ｃ（ＮＯ2 ）
    ＝、−Ｃ（ＮＨ2 ）＝、−Ｃ（Ｈａｌ）＝又は−Ｎ＝を
    表す〕で示される化合物、及び式（Ｉ）の塩基性化合物
    と酸との薬学的に用いうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが、低級アルキルを表し；Ｘが、場合
    により低級アルキル、メチレン、エチレンジオキシ、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、若しくはヒドロ
    キシイミノ若しくはオキソ基、若しくは−Ｏ−（ＣＨ
    2 ）2 −Ｒ8 、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ9 若しくは−ＮＨ（ＣＨ
    2 ）n ＮＨＣＯＣ6 Ｈ4 Ｒ10若しくは−ＣＨ2 ＯＨで置
    換されていてもよい、シクロアルキル又はピペリジニ
    ル、或は場合によりフェニル−２−オキソ−５−メトキ
    シメチル−オキサゾリジニルで置換されていてもよいビ
    シクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イル、若しくはビシ
    クロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−エン−２−イル又はア
    ダマンチルを表し；Ｙ1 及びＹ2 の一方が、ＣＨ基を表
    し、そして他方が、窒素原子を表すか、又は両者ともＣ
    Ｈ基を表し；Ｒ8 が、−ＣＮ又は−ＣＨ2 ＮＨ2 を表
    し；Ｒ9 が、低級アルキル、フェニル又はオキサゾリジ
    ニル基で置換されたフェニルを表し；Ｒ10が、ハロゲン
    を表し；そしてｎが、１〜３を表す、請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが、シクロヘキシル、又はオキソ、ヒ
    ドロキシ、ヒドロキシイミノ、メトキシ、−Ｏ（ＣＨ
    2 ）2 ＣＮ若しくは−Ｏ（ＣＨ2 ）3 ＮＨ2 基で置換さ
    れたシクロヘキシルを表し；Ｒが、水素又はメチルを表
    し；そしてＹ1及びＹ2 が、ＣＨ基を表す、請求項２記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 （ＲＳ）−３−（４−シクロヘキシル−
    フェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２
    −オン。
  5. 【請求項５】 （Ｒ）−３−（４−シクロヘキシル−フ
    ェニル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−
    オン。
  6. 【請求項６】 （Ｒ）−３−〔４−（４−オキソ−シク
    ロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキ
    サゾリジン−２−オン。
  7. 【請求項７】 （ＲＳ）−３−〔トランス−４−〔４−
    （５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
    ３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−プ
    ロピオニトリル。
  8. 【請求項８】 （ＲＳ）−３−〔４−（シス−又はトラ
    ンス−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）
    −フェニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−
    ２−オン。
  9. 【請求項９】 （ＲＳ）−３−〔４−（シス−又はトラ
    ンス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−フェ
    ニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
    ン。
  10. 【請求項１０】 （ＲＳ）−３−〔４−（４−オキソ−
    シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−
    オキサゾリジン−２−オン；（ＲＳ）−３−〔４−（ト
    ランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニ
    ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
    ン；（ＲＳ）−３−〔４−（４−ヒドロキシ−イミノ−
    シクロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−
    オキサゾリジン−２−オン；（Ｒ）−３−〔４−（トラ
    ンス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル〕
    −５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン；
    （ＲＳ）−３−〔４−（トランス−４−メトキシ−シク
    ロヘキシル）−フェニル〕−５−メトキシメチル−オキ
    サゾリジン−２−オン；酢酸（ＲＳ）−トランス−４−
    〔４−（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリ
    ジン−３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルエステ
    ル。
  11. 【請求項１１】 Ｘが、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
    −２−イル又はビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−エ
    ン−２−イルを表す、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−
    ４−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イル−フェニ
    ル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
    ン、及び３−〔（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−ビシ
    クロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−エン−２−イル−フェ
    ニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
    ン。
  13. 【請求項１３】 Ｘが、−ＣＨ2 ＣＮ、−ＣＯＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−Ｃ6 Ｈ5 、−Ｏ（ＣＨ2 ）ＮＨ2 若しくは−ＯＣＨ
    2 ＣＮで置換された、シクロヘキシル又はピペリジニル
    を表し；Ｒが、メチルを表し；そしてＹ1 及びＹ2 が、
    ＣＨ基を表す、請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 （ＲＳ）−〔トランス−４−〔４−
    （５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
    ３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシル〕−アセトニ
    トリル。
  15. 【請求項１５】 （Ｒ）−〔トランス−４−〔４−（５
    −メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−
    イル）−フェニル〕−シクロヘキシル〕−アセトニトリ
    ル。
  16. 【請求項１６】 （ＲＳ）−４−〔４−（５−メトキシ
    メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フ
    ェニル〕−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−
    （Ｅ）−プロペニル）−ピペリジン。
  17. 【請求項１７】 （ＲＳ）−３−〔トランス−４−〔４
    −（５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン
    −３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕エ
    タンアミン。
  18. 【請求項１８】 （Ｒ）−〔トランス−４−〔４−（５
    −メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−
    イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−アセト
    ニトリル。
  19. 【請求項１９】 （ＲＳ）−〔トランス−４−〔４−
    （５−メトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
    ３−イル）−フェニル〕−シクロヘキシルオキシ〕−ア
    セトニトリル。
  20. 【請求項２０】 （Ｒ）−３−〔４−〔トランス−４−
    （３−アミノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−フェ
    ニル〕−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
    ン。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜２０のいずれか１項記載の
    化合物及び治療上の不活性な賦形剤を含有する、神経変
    性疾患の治療又は予防剤。
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