CN1312795A - 新的3－芳基丙酸衍生物和其类似物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)所示新的3－芳基丙酸衍生物和其类似物,其立体异构体和旋光异构体以及外消旋体,和其可药用盐、溶剂化物以及结晶形式,所述化合物的制备方法,含有所述化合物的药物制剂,以及所述化合物在与胰岛素抗性有关的临床病症中的应用。

Description

新的3-芳基丙酸衍生物和其类似物
发明领域
本发明涉及一些新的3-芳基-2-羟基丙酸衍生物和其类似物、及制备该化合物的方法。这些化合物在与胰岛素抗性有关的临床病症中有用，还涉及其用于治疗的方法、以及含有所述化合物的药物组合物。
发明背景
胰岛素抗性被定义为在整个体内或个别组织例如骨骼肌、心肌、脂肪和肝脏中对胰岛素作用的敏感性下降，胰岛素抗性在患有或未患有糖尿病的许多个体中很常见。胰岛素抗性综合征-IRS是指包括伴有下述病症的胰岛素抗性的一组表征：高胰岛素血、可能的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、动脉高血压、中央性(内脏)肥胖、以VLDL(极低密度脂蛋白)浓度增高和HDL(高密度脂蛋白)浓度下降为特征，且表现为脂蛋白水平紊乱的血脂蛋白异常、和纤维蛋白溶解作用降低。
最近的流行病学研究证明，对于患有胰岛素抗性的个体，其心血管发病和死亡的危险性大大增加，其中主要是患有心肌梗塞和中风。在非胰岛素依赖型糖尿病中，与动脉粥样硬化有关的病症引起的死亡为总死亡率的高达80％。
在临床医学中，人们仅有限地认识到，对于IRS需要提高胰岛素敏感性，并由此矫正血脂蛋白异常(血脂蛋白异常被认为促进了动脉粥样硬化的进程)。
此外，目前没有任何适用的药物治疗来充分矫正与IRS有关的代谢紊乱。迄今为止，NIDDM的治疗是集中在矫正与该疾病有关的碳水化合物代谢控制混乱上。通过促分泌素例如磺酰脲来刺激内源性胰岛素分泌，并且需要时施用外源性胰岛素是将血糖调节至正常水平的常用方法，但是如果存在胰岛素抗性的话，这样会进一步增强胰岛素抗性，并且既不能矫正IRS的其他表征，也不能降低心血管疾病发病率和死亡率。此外，这种治疗会带来引起相关并发症的低血糖的高度危险性。
其他治疗措施是集中在葡萄糖代谢和吸收异常上，包括双胍类药物例如乌洛托品(methformin)，或葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖。虽然这些治疗剂在一定程度上有效，但是它们的副作用使其临床作用很有限。
一种新的治疗措施涉及使用胰岛素敏化剂，例如噻唑烷二酮类化合物至少部分通过对核受体的激动作用来介导其作用。环格列酮是这类化合物中的原型。在IRS动物模型中，这些化合物看上去能矫正胰岛素抗性和相应的血甘油三酯过多与血胰岛素过多，以及糖尿病中的高血糖等，这些化合物是通过对脂质转运和代谢施加影响，而改善胰岛素敏感性的，从而增强胰岛素对骨骼肌，肝脏和脂肪组织的作用来实现其矫正功能的。
现有技术中不连续地报道过环格列酮以及下文中描述的噻唑烷二酮类化合物在临床上的发展，这是因为它们具有不可接受的毒性或表现出不足的效力。因此需要具有胰岛素致敏特性的新的且更好的化合物。
现有技术
US 5306726和WO 91/19702中公开了下式所示化合物和其某些衍生物
Figure A9980935400201
和
Figure A9980935400202
并且公开了它们能用作降血糖和降胆固醇剂，US 5232945描述这些化合物可用于治疗高血压。
AU 650429公开了在结构上相关的化合物，但是声称它们具有不同特性：利尿、抗高血压、抗血小板聚集、和抗脂氧合酶特性。
EP 139421公开了能降低血脂和血糖水平的化合物。在这些化合物当中，曲格列酮已经作为治疗NIDDM或治疗葡萄糖耐受量下降的药物在市场上销售。
WO 97/31907公开了一些化合物，他们声称这些化合物具有良好降血糖活性，从而可用于治疗和/或预防高血糖，血脂蛋白异常，并且可特别用于治疗Ⅱ型糖尿病。
他们还声称这些化合物可用于治疗和/预防其他疾病，包括Ⅰ型糖尿病、血甘油三酯过多、X综合征、胰岛素抗性、心力衰竭、糖尿病性血脂蛋白异常、高血脂、血胆固醇过多、高血压和心血管疾病、尤其是动脉粥样硬化。
本发明描述
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物，其立体异构体和旋光异构体以及外消旋体，和其可药用盐、溶剂化物以及结晶形式，
Figure A9980935400211
其中
A位于邻位、间位或对位，并代表
Figure A9980935400212
或
Figure A9980935400213
其中：R是氢；
-ORa，其中Ra代表氢、烷基、芳基、或烷基芳基；
-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，并且Ra定义同上，Rb代表氢、
烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷
基芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳
基，且Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；R1是烷基、芳基、链烯基、链炔基、氰基；
-ORe，其中Re是烷基、酰基、芳基或烷基芳基；
-O-[CH2]m-ORf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷基芳基，
且m代表1-8的整数；
-OCONRaRc，其中Ra和Rc定义同上；
-SRd，其中Rd定义同上；
-SO2NRaRf，其中Rf和Ra定义同上；
-SO2ORa，其中Ra定义同上；
-COORd，其中Rd定义同上；R2是氢、卤素、烷基、芳基、或烷基芳基；R3和R4相同或不同，并各自代表氢、烷基、芳基、或烷基芳基；n是1-6的整数，D位于邻位、间位或对位，并代表
-OSO2Rd，其中Rd定义同上；
-OCONRfRa，其中Rf和Ra定义同上；
-NRcCOORd，其中Rc和Rd定义同上；
-NRcCORa，其中Rc和Ra定义同上；
-NRcRd，其中Rc和Rd定义同上；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd定义同上；
-NRcCONRaRk，其中Ra、Rc和Rk相同或不同，并各自代表氢、烷基、
芳基、或烷基芳基；
-NRcCSNRaRk，其中Ra，Rc和Rk相同或不同，并各自代表氢、烷基、
芳基、或烷基芳基；
-SO2Rd，其中Rd定义同上；
-SORd，其中Rd定义同上；
-SRc，其中Rc定义同上；
-SO2NRaRf，其中Rf和Ra定义同上；
-SO2ORa，其中Ra定义同上；
-CN；
-CONRcRa，其中Rc和Ra定义同上；D′位于邻位、间位或对位，并代表
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2、-NRfRb，
其中Rf和Rb定义同上；
-ORf，其中Rf定义同上；
-OSO2Rd，其中Rd定义同上；D″位于邻位、间位或对位，并代表
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2、-NRfRb，
其中Rf和Rb定义同上；
-ORf，其中Rf定义同上；
-OSO2Rd，其中Rd定义同上。
为了便于参阅，下文中将上述式Ⅰ的定义称为类型A定义。除非另外指出，否则整个本申请中各取代基的定义均为类型A中所述。
式Ⅰ化合物令人惊奇地在与胰岛素抗性有关的病症中表现出有效性。
类型A2：在一个实施方案中，本发明不包括(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸、和3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。
类型A3：优选的本发明化合物是式Ⅰ化合物，其中A位于间位或对位，并代表其中R是氢；
-ORa，其中Ra的定义同类型A中所述；
-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，Ra的定义同类型A中所述，且
Rb代表氢、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-OH、-O烷基或-O烷
基芳基；R1是氰基；
-ORd，其中Rd的定义同类型A中所述；
-O-[CH2]m-ORa，其中m和Ra的定义同类型A中所述；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-OSO2Rd，其中Rd的定义同类型A中所述；
-OCONRaRc，其中Ra和Rc的定义同类型A中所述；
-NRcCOORd，其中Rc和Rd的定义同类型A中所述；
-NRcCORa，其中Rc和Ra的定义同类型A中所述；
-NRcRd，其中Rc和Rd的定义同类型A中所述；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd的定义同类型A中所述；
-NRcCONRkRc，其中Ra,Rc和Rk的定义同类型A中所述；
-NRcCSNRaRk，其中Ra,Rc和Rk的定义同类型A中所述；
-SO2Rd，其中Rd的定义同类型A中所述；
-SRc，其中Rc的定义同类型A中所述；
-CN；
-CONRaRc，其中Ra和Rc的定义同类型A中所述；D′位于邻位、间位或对位，并代表
氢、烷基、烷基芳基、卤素、-CN、或-NO2；
-ORh，其中Rh是氢或烷基；D″位于邻位、间位或对位，并代表
氢、烷基、烷基芳基、卤素、-CN、或-NO2；
-ORh，其中Rh定义同上。
类型A4：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcCOORd，其中Rc和Rd的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A5：进一步优选的本发明化合物是类型A4内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1是-O烷基、优选-O低级烷基；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NRhCOORd，其中Rd的定义同类型A中所述，且Rh
代表氢或烷基。
类型A6：进一步优选的本发明化合物是类型A5内的化合物，其中D是-NRjCOO烷基、其中Rj代表氢和低级烷基。
类型A7：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcCORa，其中Rc和Ra的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A8：进一步优选的本发明化合物是类型A7内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1是-O烷基、优选-O低级烷基；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NRhCORd，其中Rd的定义同类型A中所述，且Rh
代表氢或烷基。
类型A9：进一步优选的本发明化合物是类型A8内的化合物，其中D是-NHCORd，其中Rd的定义同类型A中所述。
类型A10：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-SO2Rd，其中Rd的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A11：进一步优选的本发明化合物是类型A10内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1是-O烷基、优选-O低级烷基；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-SO2Rd，其中Rd的定义同类型A中所述。
类型A12：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-SRd，其中Rd的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A13：进一步优选的本发明化合物是类型A12内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1是-O烷基、优选-O低级烷基；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-SRd，其中Rd的定义同类型A中所述。
类型A14：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基、烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-OCONRaRc，其中Ra和Rc的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A15：进一步优选的本发明化合物是类型A14内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-OCONHRd，其中Rd的定义同类型A中所述。
类型A16：进一步优选的本发明化合物是类型A15内的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-OCONH烷基。
类型A17：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A18：进一步优选的本发明化合物是类型A17内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NRhSO2Rd，其中Rd的定义同类型A中所述，且Rh
是氢或烷基。
类型A19：进一步优选的本发明化合物是类型A18内的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-NRhSO2烷基、其中Rh定义同上。
类型A20：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcRd，其中Rc和Rd的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A21：进一步优选的本发明化合物是类型A20内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2,-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NRhRd，其中R4的定义同类型A中所述，且Rh是
氢或烷基。
类型A22：进一步优选的本发明化合物是类型A21内的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-NRh烷基，其中Rh是氢或烷基。
类型A23：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcCONRaRk，其中Ra,Rc和Rk的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A24：进一步优选的本发明化合物是类型A23内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NHCONHRd，其中Rd的定义同类型A中所述。
类型A25：进一步优选的本发明化合物是类型A24内的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-NHCONH烷基。
类型A26：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcCSNRaRk，其中Ra,Rc和Rk的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A27：进一步优选的本发明化合物是类型A26内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NHCSNHRd，其中Rd的定义同类型A中所述。
类型A28：进一步优选的本发明化合物是类型A27内的化合物，其中R1是-O低级烷基；D是-NHCSNH烷基。
类型A29：进一步优选的本发明化合物是类型A3内的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-OSO2Rd，其中Rd的定义同类型A中所述；D′是氢；D″是氢。
类型A30：进一步优选的本发明化合物是类型A29内的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-OSO2烷基或-OSO2烷基芳基。
类型A31：进一步优选的本发明化合物是类型A30内的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-OSO2烷基。
类型A32：进一步优选的本发明化合物是2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸；3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸；2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙氧基]苯基}丙酸；2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基硫烷基苯基)乙氧基]苯基}丙酸；2-乙氧基-3-[4-(2-{4-异丁酰基氨基苯基}乙氧基)苯基]丙酸；3-{4-[2-(4-叔丁基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸；N-氰基-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺；N-苄氧基-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺；2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺；2-乙氧基-3-{4-[3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯；2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(2-丙磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸；3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸；(S)-2-乙氧基-3-[4-{2-[4-(甲氧基羰基氨基)苯基)乙氧基]苯基}丙酸；2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯；3-[4-{2-(4-[苄氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸；3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸；3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸甲酯；(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基磺酰基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸；以及它们适用的立体异构体和旋光异构体以及外消旋体，和它们的可药用盐、溶剂化物和结晶形式。
类型A33：进一步优选的本发明化合物是可能的对映异构体之一。
当取代基D中包括烷基时，优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、和叔丁基。
当取代基R1代表烷基时，优选的烷基是具有2-6个碳原子的烷基。
当取代基ORa代表烷基芳基时，优选的烷基芳基是苄基。
在本说明书中，术语“可药用盐”包括(但不限于)碱盐，例如碱金属盐、碱土金属盐、铝盐、锌盐和铋盐、铵盐、与碱性氨基酸形成的盐、和与有机胺形成的盐。
在本申请说明书和权利要求书中，给定的化学结构式或命名应当包括其所有立体异构体和旋光异构体以及外消旋体(除了类型A2化合物)、以及各对映异构体以不同比例的混合物(当存在这些异构体和对映异构体时)、和它们的可药用盐与溶剂化物，例如水合物。可用常规技术，例如色谱法和分步结晶法分离异构体。可通过将外消旋体分离来分离出对映异构体，例如通过分步结晶、拆分或HPLC来进行分离。可通过将异构体混合物分离，例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱法等来分离出非对映异构体。或者，可使用手性原料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下通过手性体系、或使用手性试剂进行衍生化来制备立体异构体。所有立体异构体都包括在本发明范围内。
下述定义适用于本申请说明书和权利要求书。
除非另外指出或注明，否则术语“烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链、取代或未取代烷基，或具有3-6个碳原子的环状烷基。术语“低级烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链、取代或未取代烷基或具有3个碳原子的环状烷基。所述烷基和低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链和支链戊基与己基、以及环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另外指出或注明，否则术语“烷氧基”是指-O烷基，其中烷基定义同上。
除非另外指出或注明，否则术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
除非另外指出或注明，否则术语“芳基”是指取代或未取代苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或这些基团的稠合环系，例如萘基。
除非另外指出或注明，否则术语“取代的”是指被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、酰基、芳基或氰基取代的上述烷基或芳基。
除非另外指出或注明，否则术语“烷基芳基”是指
Figure A9980935400351
其中n是1-6的整数，Rr和Ri相同或不同，并各自代表氢或定义如上的烷基或芳基。
除非另外指出或注明，否则术语“酰基”是指其中Rj是氢或定义如上的烷基、烷氧基、芳基和烷基芳基。
除非另外指出或注明，否则术语“链烯基”和“链炔基”是指具有一个或多个双键或三键、具有最多6个、优选3个碳原子的直链或支链、取代或未取代不饱和烃基。
除非另外指出或注明，否则术语“保护基”(Rp)是指如Green和Wuts的标准教科书“有机合成中的保护基”，第2版(1991)中描述的保护基。保护基还可以是聚合树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。制备方法
本发明化合物可依据下述方法A-J中的任一方法制得。然而，本发明并不限于这些方法，本发明化合物还可依据现有技术中用于制备结构类似化合物的方法制得。
A．其中R2和R4是氢的本发明式Ⅰ化合物可这样制得：将式Ⅱ羰基化合物
Figure A9980935400362
与式Ⅲ或Ⅳ化合物或式中D、D′、D″、n、R、R1和R3的定义同类型A中所述，L1=L2=L3是苯基，或L1=L2是ORd(其中Rd的定义同类型A中所述)且L3是=O，进行缩合反应，例如Knoevenagel或Wittig型反应，需要时，将所得双键还原并除去保护基。
A1．在该缩合步骤中，将大约等摩尔量的反应物在碱例如乙酸钠、乙酸哌啶、LDA或叔丁醇钾存在下混合，生成其中A是不饱和部分的式Ⅰ化合物。该步骤可在惰性溶剂存在下进行，或者没有溶剂存在下进行，当不存在溶剂时，温度应当高至足以使反应混合物部分熔化，优选的反应温度为100℃-250℃。
有时需要加入脱水剂例如对甲苯磺酸来形成双键。
在该反应中，一般是将大约等摩尔量的原料醛或酮与式Ⅲ化合物，以及摩尔过量、优选1-5倍的无水乙酸钠混合，将该混合物加热直至熔化，需要时在真空下加热。然后可通过与水和丙酮混合，然后过滤出形成的沉淀来分离出其中A是不饱和部分的式Ⅰ化合物。如果需要的话，可通过例如重结晶或标准色谱法将粗产物纯化。
可在乙酸哌啶存在下，在溶剂，例如甲苯中方便地进行反应。将该反应混合物在迪安-斯达克分水器中回流以除去水。然后将该溶液冷却，通过标准方法分离出烯烃产物并纯化。
该反应还可这样进行：将醛或酮与式Ⅲ化合物在四氢呋喃中混合，在-20℃缓慢地加入叔丁醇钾，并用乙酸中止反应。分离出将粗产物，然后溶于甲苯，并在迪安-斯达克分水器中回流以除去水。然后通过标准方法分离出产物并纯化。
A2．该反应还可在氯化钛(Ⅳ)和吡啶存在下，在惰性溶剂，例如氯仿中进行。
A3．该缩合反应还可按照Wittig型反应(参见《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)vol.1 p.755-781)的方式或者如实验部分所述进行。
在1-5倍摩尔过量的碱，例如四甲基胍或碳酸钾存在下，将大约等摩尔量的反应物Ⅱ和Ⅳ混合。该反应可在惰性溶剂，例如二氯甲烷或异丙醇存在下，在合适温度(-10℃至+60℃)进行足够长时间。
式Ⅱ化合物是这样制得的：将式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物偶合，
Figure A9980935400382
式中D、D′、D″、n和R3的定义同类型A中所述，该偶合反应是在例如烷基化条件下进行，或者通过Mitsunobu反应(Tsunoda,Tetr.Lett.34,1639-42(1993))进行，然后需要时，如实验部分所述将D-基团修饰。
基团R1可以是-OH或离去基团，例如卤素、磺酸根或三氟甲基磺酸根。
该烷基化反应和Mitsunobu反应可如下所述或如实验部分所述来进行。
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物可商购获得，或者可通过本领域技术人员已知的标准方法由市售原料制得，或者可通过实验部分中描述的方法制得。
烯烃的还原可通过多种已知用于还原碳-碳双键的方法进行，例如在适当催化剂、镁汞齐或钠汞齐存在下，在低级醇例如甲醇中进行催化氢化，或使用氢转移试剂，例如2,5-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯。
催化氢化可在下述溶剂中进行：醇、溶纤剂、质子极性有机溶剂、醚、低级脂肪酸，尤其是甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯或乙酸，这些溶剂可单独使用或以混合物形式使用。所用催化剂的实例包括钯黑、以活性炭为载体的钯、氧化钯、或Wilkinson′s催化剂。根据目的反应的反应性，该反应可在不同温度和压力下进行。
当使用2,5-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯进行氢转移反应时，将等摩尔量的反应物混合，并在惰性气氛下或真空下将该混合物加热至熔化(140℃-250℃)。
B.其中A=-CR3R4-CR1R2-COR、且R4是氢的本发明式Ⅰ化合物可这样制得：将式Ⅱ羰基化合物与式Ⅶ化合物反应式中D、D′、D″、n、R1和R3的定义同类型A中所述，且R2是烷基、芳基或烷基芳基，然后进行脱羟基反应，需要时除去保护基。
在该反应中，在强碱，例如LDA存在下，将式Ⅱ化合物与式Ⅶ化合物在惰性溶剂中反应，然后加入脱羟剂，例如三氟化硼合***。
可如实验部分所述或通过本领域技术人员已知的标准方法进行该反应。
式Ⅶ化合物可商购获得或通过标准方法制得。
C．其中A=CR3R4-CR1R2-COR的化合物可这样制得：将式Ⅷ化合物其中X是离去基团，例如卤素、磺酸根或三氟甲基磺酸根，与式Ⅶ化合物进行烷基化反应，
Figure A9980935400402
式中D、D′、D″、n、R、R1、R2、R3和R4的定义同类型A中所述，然后需要时除去保护基。
在该烷基化步骤中，在一种或多种碱，例如碳酸钾、氯化三乙基苄基铵、氢化钠、LDA、丁基锂或LHMDS存在下、将式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物在惰性溶剂，例如乙腈、DMF或二氯甲烷中，于合适温度下反应适当时间。可如实施例所述或通过文献中记载的已知方法(Synth.Comm.19(788)1167-1175(1989))进行该反应。
式Ⅷ化合物可用标准方法或者如实验部分所述由式Ⅸ醇制得，其中D、D′、D″、n、R3和R4的定义同类型A中所述。
式Ⅸ化合物可由式Ⅱ化合物通过标准方法，或如实验部分所述以已知用于将羰基转化成羟基的还原剂，例如硼氢化锂或硼氢化钠进行还原，或者与有机金属化合物，例如有机锂或格氏试剂进行反应来制得。
D．本发明式Ⅰ化合物可这样制得：将式Ⅴ化合物
Figure A9980935400411
与式Ⅹ化合物进行烷基化反应或Mitsunobu反应，
Figure A9980935400412
式中D、D′、D″、n和A的定义同类型A中所述，且R1是-OH或离去基团，例如卤素、磺酸根、三氟甲基磺酸根，然后需要时除去保护基。
式Ⅹ化合物可依据方法A由市售原料和式Ⅲ或Ⅳ化合物制得。
D1．在烷基化反应中，离去基团R1可以是磺酸根，例如甲磺酸根、对硝基苯磺酸根、对甲苯磺酸根、或卤素，例如溴或碘。在碱，例如碳酸钾或碳酸铯存在下，将等摩尔量或其中一种化合物过量的式Ⅴ和Ⅹ化合物在惰性溶剂，例如异丙醇或乙腈中加热至回流。
将该混合物回流必需时间，通常是0.5-24小时，后处理操作通常包括过滤，以除去固态盐，蒸发并用水和有机溶剂，例如二氯甲烷、乙酸乙酯、或***提取。如果需要的话，通过例如重结晶或标准色谱法将粗产物纯化。
D2．可依据标准方法进行Mitsunobu反应。
在典型Mitsunobu反应中，将大约等摩尔量或其中一种化合物过量的其中R1是羟基的式Ⅴ化合物与式Ⅹ化合物在惰性溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、或四氢呋喃中混合。加入轻微摩尔过量的偶氮二羧酸酯(1-4当量)，例如DEAD或ADDP和膦(1-4当量)，例如三丁基膦或三苯基膦，将该反应混合物在足够高的温度下，例如在室温下搅拌足够长时间(1-24小时)，以获得粗产物，然后可依据文献中记载的标准方法进行后处理，并且如果需要的话，通过例如标准色谱法进行纯化。
E．本发明式Ⅰ化合物，其中A是-CR3R4-CR1R2-COR，其中R、R2、R3和R4的定义同类型A中所述，且R1是-ORe，其中Re的定义同类型A中所述，是-O-[CH2]m-ORf,m和Rf的定义同类型A中所述，是-OCONRaRc，其中Ra和Rc的定义同类型A中所述，可通过将式Ⅺ化合物转化来制得，
Figure A9980935400421
其中D、D′、D″、n、R、R2、R3和R4的定义同类型A中所述，且X″是-OH，然后如果需要的话，除去保护基。
该反应可按照烷基化反应、Mitsunobu反应、酯化反应的方式来进行，或者与异氰酸酯进行反应。可用多种烷基化剂，例如烷基卤进行烷基化反应。可用多种酰化剂，例如Cl-O-Rd(其中Rd的定义同类型A中所述)进行酯化反应，可用醇，例如苯酚进行Mitsunobu反应。可依据本领域技术人员已知的方法或如实施例所述进行这些反应。
通式Ⅺ化合物可这样制得：将式Ⅴ化合物
Figure A9980935400422
与式Ⅻ化合物反应，
Figure A9980935400431
其中D、D′、D″、n、R、R2、R3和R4的定义同类型A中所述，R1是-OH或离去基团，例如卤素、磺酸根或三氟甲基磺酸根，且X″是-OH，然后如果需要的话，除去保护基。
可如上所述或者通过本领域技术人员已知的标准方法进行该反应。
式Ⅻ化合物可依据文献中记载的方法由市售原料制得。
F．本发明式Ⅰ化合物，其中A是-CR3R4-CR1R2-COR，其中R、R2、R3和R4的定义同类型A中所述，且R1是-SRd，其中Rd的定义同类型A中所述，可通过将式Ⅷ化合物与硫醇进行取代反应来制得，
Figure A9980935400432
其中D、D′、D″、n、R、R2、R3和R4的 定义同类型A中所述，且X′是卤素。可依据本领域技术人员已知的方法，或如实施例所述来进行该反应。
式Ⅷ化合物可依据方法D由市售原料或由可通过标准方法从市售原Ⅷ料制得的原料制得。
G．其中D是-OSO2Rd、-SRc、-OCONRfRa、-NRcCOORd、-NRcCORa、-NRcRd、-NRcCONRaRk、NRcSO2Rd和-NRcCSNRaRk，并且Ra、Rc、Rd、Rf、Rg和Rk的定义同类型A中所述的本发明式Ⅰ化合物可这样制得：将通式ⅩⅣ化合物
Figure A9980935400441
其中D′、D″、n和A的定义同类型A中所述，且X1=-OH、-SH、或-NRcH，与合适的反应试剂，例如磺酰卤、异氰酸酯、酰卤、氯甲酸酯、酸酐或烷基卤在惰性溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中、并且需要时在碱，例如三乙胺或吡啶存在下进行反应，然后除去保护基。
可依据本领域技术人员已知的方法或如实施例所述进行该反应。
H．其中R是-OH的本发明式Ⅰ化合物，可由其中R是-ORp且Rp是保护基，例如烷基、芳基、烷基芳基或聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂的式Ⅰ化合物，通过水解来除去保护基而制得。可依据标准方法在碱性或酸性条件下进行水解。
I．其中R是-NRaRb的本发明式Ⅰ化合物可这样制得：依据本领域技术人员已知的方法或者如实施例所述，在肽偶合***(例如在DMF中的EDC、DCC、HBTU、TBTU或PyBop或草酰氯)、合适的碱(例如吡啶、DMAP、TEA或DiPEA)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下，将其中R是-OH的式Ⅰ化合物与HNRaRb化合物反应。
J．其中D是-SO2Rd或-SORd、并且Rd的定义同类型A中所述的本发明式Ⅰ化合物可这样制得：用氧化剂，例如间氯过苯甲酸或过氧化氢，在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，将式ⅩⅤ化合物氧化，
Figure A9980935400442
其中D′、D″、n和A的定义同类型A中所述，X2是-SORd或-SRd、并且Rd的定义同类型A中所述，然后除去保护基。
可依据标准方法或者如实验部分所述进行该反应。
可用常规技术将本发明化合物从其反应混合物中分离出来。
本领域技术人员应当理解，为了以其它方法、并且在某些情况下以更方便的方式获得本发明化合物，在整个路线中上述各处理步骤可以以不同顺序进行，和/或各反应可以在不同阶段进行(即通过不同中间体进行化学转化，以生成上文所述的与特定反应有关的物质)。
在任一上述制备方法A-J中，当需要时，可用如Green和Wuts的标准教科书“有机合成中的保护基”，第2版(1991)中描述的保护基Rp将羟基、氨基或其它反应活性基团保护起来。保护基Rp可以是树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。官能团的保护和脱保护可在上述任一反应步骤之前或之后进行。可依据本领域技术人员众所周知的技术除去保护基。
术语“惰性溶剂”是指不与原料、反应物、中间体或产物，以对所需产物的收率造成不利影响的方式进行反应的溶剂。药物制剂
本发明化合物一般可通过口服、非胃肠道、静脉内、肌内、皮下或其它注射途径、颊内、直肠、***、透皮和/或经鼻途径和/或通过吸入途径，以包含其游离酸，或可药用有机或无机碱加成盐作为活性组分的药物制剂的形式，以可药用剂型给药。根据欲治疗的病症和患者具体情况以及给药途径，本发明组合物可以以不同剂量给药。
本发明化合物还可以与可用于治疗与动脉粥样硬化的发展和病变有关的病症，例如高血压、高血脂、血脂蛋白异常、糖尿病和肥胖症的其它治疗剂联合使用。
在人的治疗中，本发明化合物的合适日剂量为约0.0001-100mg/kg体重，优选0.001-10mg/kg体重。
另一方面，本发明提供了包含任意本发明化合物或其可药用衍生物与可药用辅料、稀释剂和/或载体的药物制剂。药理特征
本发明式(Ⅰ)化合物适于预防和/或治疗与胰岛素敏感性降低(胰岛素抗性)和相关代谢障碍有关的临床病症。这些临床病症包括(但不限于)表现出胰岛素抗性特征的腹部肥胖、动脉高血压、高胰岛素血、高血糖、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、和血脂蛋白异常。血脂蛋白异常也称为B表型致动脉粥样化性脂蛋白特性，其特征是非酯化脂肪酸中度增加、极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯增加、高密度脂蛋白(HDL)减少、并且存在小且浓厚的低密度脂蛋白(LDL)。预计用本发明化合物进行治疗可降低与动脉粥样硬化有关的心血管疾病发病率和死亡率。这些心血管疾病包括引起心肌梗塞的大血管病变、脑血管病和下肢外周动脉机能不全。因为具有胰岛素敏化作用变，所以预计式(Ⅰ)化合物还能减缓糖尿病中与慢性高血糖有关的临床病症的进程，例如引起肾病和视网膜损伤的大血管病变的进程。此外，本发明化合物还可用于治疗与胰岛素抗性有关的心血管***以外的多种病症，例如***。
制备实施例
1H NMR和13C NMR测定是用BRUKER ACP 300或Varian UNITY加400、500或600分光光度计进行的，分别在300、400、500和600MHz的1H频率，与75、100、125和150 MHz的13C频率下进行操作。
除非另外指出，否则化学位移是以ppm作为单位给出，使用溶剂作为内标。
实施例1．2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯
(a)2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯
将对羟基苯乙醇(15g；0.108mol)溶于二氯甲烷。加入三乙胺(27.3g；0.27mol)，然后在0℃加入甲磺酰氯(27.2g；0.239mol)在二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物升至室温，然后在室温搅拌，之后进行TLC测定。将该反应混合物过滤。将滤液用水洗涤，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，并真空蒸发，获得28g(产率为88％)2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯。1H-NMR(400 MHz；CDCl3):δ2.85(s,3H),3.05(t,2H),3.15(s,3H),4.35(s,2H),7.2(dm,2H),7.25(dm,2H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ34.8,37.3,69.6,122.2,130.5,135.8,148.1.
(b)4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苯基甲磺酸酯
将2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯(30g；0.102mol)溶于乙腈，然后缓慢地加到对羟基苯甲醛(31.1g；0.255mol)和碳酸钾(41.46g；0.3mol)在乙腈内的混合物中，并回流直至2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯全部反应为止。过滤出盐，将溶剂真空蒸发，加入二氯甲烷。将有机相用水洗涤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，获得21.6g(产率为66％)4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苯基甲磺酸酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ3.05-3.15(t,2H；s,3H),4.2(t,2H),6.95(dm,2H),7.2(dm,2H),7.3(dm,2H),7.8(dm,2H),9.8(s,1H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ37.3,38.3,63.4,116.1,122.1,129.2,130.6,132.6,138.1,147.7,162.6,191.7.
(c)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯
在0℃，将四甲基胍(1.73g；15.0mmol)缓慢地加到4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苯基甲磺酸酯(4.49g；14.0mmol)和氯化(1,2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)鏻(5.62g；13.1mmol)在氯仿(50ml)内的溶液中。在室温搅拌过夜后，将溶剂真空蒸发。当把***加到残余物中时，三苯基氧磷以白色晶体形式结晶出来，将其滤除。将滤液真空蒸发。通过硅胶色谱法将残余物纯化，用乙酸乙酯与庚烷溶液(梯度为1.25-100％)作为洗脱剂。粗产物在静置条件下结晶。重结晶后获得2.18g(产率为35％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯，为白色结晶。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.34-1.38(2t,2x6H,J=7Hz for both),3.11(t,2H,J=6Hz),3.13(s,3H),3.98(q,2H,J=7Hz),4.2(t,2H,J=6.8Hz),4.28(q,2H,J=7Hz),6.87(dm,2H,J=9Hz，未拆分的)，6.95(s,1H),7.23(dm,2H,J=9Hz，未拆分的)，7.33(dm,2H,J=9Hz，未拆分的)，7,73(dm,2H,J=9Hz，未拆分的).13C-NMR(125 MHz；CDCl3):δ14.3,15.5,35.0,37.3,61.0,67.5,68.1,114.4,122.0,123.8,126.6,130.5,131.7,137.7,143.1,147.9,159.0,164.9.
(d)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯
用Pd/C(0.74g,5％)作为催化剂，将2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(1.47g；3.38mmol)在乙酸乙酯(50ml)中于大气压下氢化3小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤，干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发，获得1.44g(产率为98％)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),2.92-2.96(m,2H),3.09(t,2H,J=6.6Hz),3.13(s,3H),3.31-3.38(m,1H),3.56-3.63(m,1H),3.94-3.98(m,1H),4.12-4.19(m,4H),6.8(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.14(dm,2H,J=8.9Hz,未拆分的),7.22(dm,2H,J=8.9Hz，未拆分的)，7.33(dm,2H,J=8.6Hz,未拆分的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ14.2,15.0,35.1,37.2,38.4,60.7,66.1,68.1,80.3,114.3,121.9.129.5,130.4,130.5,138.0,147.8,157.4,172.5.
实施例2．2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸
将溶于水(10ml)中的氢氧化锂水合物(0.12g；2.82mmol)缓慢地加到2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯(实施例1d)(1.12g；2.56mmol)在四氢呋喃(30ml)内的溶液中。在室温搅拌3小时后，加入水(50ml)，通过真空蒸发除去四氢呋喃。用盐酸(2M)将残余物酸化，并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，获得1g(产率为96％)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=7Hz),2.91-2.99(m,1H),3.03-3.11(m,3H),3.12(s,3H),3.39-3.47(m,1H),3.57-3.64(m,1H),4.014.06(m,1H),4.14(t,2H,J=6.7Hz),6.81(dm,2H,J=8.6Hz,未拆分的),7.15(dm,2H,J=8.6 Hz,未拆分的),7.22(dm,2H,J=8.6Hz,未拆分的)，7.33(dm,2H,J=8.6Hz,未拆分的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ15.0,35.1,37.2,37.8,66.8,68.1,79.7,114.4,121.9,128.8,130.49,130.52,137.9,147.8,157.5,169.1.
实施例3．N-氰基-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺
在0℃，将DCO(0.444g；2.15mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.274g；2.15mmol)加到2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(实施例2)(0.8g；1.96mmol)在乙腈(20ml)内的溶液中。在室温搅拌过夜后，滤除沉淀，加入二异丙基乙胺(1ml；5.88mmol)和氨腈(0.165g；3.92mmol)。搅拌过夜后，将该反应混合物倒入硫酸氢钾(1M,20ml)中，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，将溶剂蒸发。通过硅胶色谱法将粗产物纯化，用乙酸乙酯∶庚烷∶乙酸(10∶10∶1)作为洗脱剂，获得0.755g(产率为89％)N-氰基-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺。1HNMR(500MHz；CD3OD):δ7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),6.79(d,J=8.6Hz,2H),4.16(t,J=6.6Hz,2H),3.79(dd,J=8.6Hz和4.5Hz,1H),3.53(m,1H),3.22(m,1H),3.17(s,3H),3.07(t,J=6.6Hz,2H),2.86(dd,J=13.9Hz和4.5Hz,1H),2.75(dd,J=13.9Hz和8.6Hz,1H)1.07(t,J=7.0Hz,3H).
实施例4．N-苄氧基-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺
在0℃，将DCC(1g；4.85mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.56g；4.85mmol)加到2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(实施例2)(1.65g；4.04mmol)在乙腈(25ml)内的溶液中。1小时后，滤除沉淀，加入二异丙基乙胺(1.82g；14.1mmol)和溶于乙腈中的苄基羟基胺(1.24g；8.08mmol)。搅拌过夜后，加入盐酸(2M)，用***萃取该混合物。将有机相用碳酸钠溶液洗涤，并干燥(硫酸镁)。除去溶剂，通过硅胶色谱法将粗产物纯化，用乙酸乙酯：庚烷(乙酸乙酯梯度为10-100％)作为洗脱剂，获得1.36g(产率为66％)N-苄氧基-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.01(t,3H,J=7.1Hz),2.82-2.90(m,1H),3.03-3.11(m,3H),3.12(s,3H),3.36(q,2H,J=7.1Hz),3.91-3.96(m,1H),4.13(t,2H,J=6.8Hz),4.76(d,1H,J=11.4Hz),4.88(d,1H,J=11.4Hz)6.79(dm,2H,J=8.8Hz,未拆分的)，7.12(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.21(dm,2H,J=8.8Hz,未拆分的)，7.27-7.36(m,7H),8.69(s,1NH).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ15.0,35.1,37.3,37.8,66.7,68.2,78.3,81.0,114.2,121.9,128.5,128.8,129.17,129.23,130.5,130.8,135.0,138.0,147.8,157.5,168.8.
实施例5．2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺
在室温向2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(实施例2)(2.9g；7.1mmol)和苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(3.7g；7.1mmol)在DMF(30ml)内的混合物中通入3小时氨(g)。加入水和乙酸乙酯。分离各相，将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，将溶剂真空蒸发。将粗产物在***中结晶，获得2.5g(产率为86％)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺，为白色粉末。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.13(t,3H,J=6.8Hz),2.80-2.90(m,1H),3.05-3.14(m,6H),3.36-3.56(m,2H),3.84-3.91(m,1H),4.14(t,2H,J=6.5Hz),5.38(s br,1NH),6.42(sbr,1NH),6.80(dm,2H,J=8.8Hz,未拆分的),7.15(dm,2H,J=8.8Hz,未拆分的)，7.19-7.27(m,2H),734(dm,2H,J=8.1Hz,未拆分的)。13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ15.2,35.2,37.3,38.0,66.6,68.1,81.4,114.2,122.0,129.7,130.58,130.64,138.0,147.8,57.3,175.2.
实施例6．2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯
将4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苯基甲磺酸酯(实施例1b)(2g；6.24mmol)、氰基乙酸乙酯(1.41g；12.48mmol)和乙酸钠(1.34g；15.6mmol)的混合物加热至120℃。然后将加热下熔化的该混合物冷却。加入二氯甲烷，用水和盐水洗涤该溶液。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法将粗产物纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(梯度为9∶1-1∶1)作为洗脱剂，然后结晶，获得1.98g(产率为77％)2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl2)；δ1.37(t,3H,J=7.1Hz),3.13(t,2H,J=6.8Hz),3.13(s,3H),4.24(t,2H,J=6.8Hz),4.35(q,2H,J=7.1Hz),6.95(dm,2H,J=9Hz，未拆分的)，7.23(dm,2H,J=9Hz,未拆分的)，7.32(dm,2H,J=9Hz，未拆分的)，7.97(dm,2H,J=9Hz,未拆分的)，8.15(s,1H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.2,34.9,37.4,62.4,68.6,99.6,115.2,116.1,122.1,124.6,130.5,133.6,137.3,148.0,154.3,162.8,163.1.
实施例7．2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
将2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(实施例6)(1.69g；4.07mmol)和1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(2.06g；8.14mmol)的混合物在真空下缓慢地加热至190℃以上，然后冷却至室温。通过硅胶色谱法将粗产物纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(梯度为2∶1-1∶1)作为洗脱剂，获得1.55g(产率为91％)2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=7Hz),2.96-3.16(m,6H),3.66-3.72(m,1H),4.05(t,2H,J=6.8Hz),4.13(q,2H,J=7Hz),6.73(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的)，7.09-7.19(m,4H),7.25(dm,2H,J=8.5Hz,未拆分的)。13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ13.4,34.3,34.5,36.7,39.3,114.3,116.0,121.5,127.2,129.6,130.1,137.4,147.5,157.7,165.2.
实施例8．2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸
将2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例7)(0.9g；2.16mmol)、氢氧化锂水合物(0.12g；2.86mmol)、甲醇(5ml)、水(5ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物在室温搅拌30分钟。加入水，用***洗涤该混合物。用盐酸将水相酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空蒸发。通过在二异丙基醚中结晶来纯化粗产物，获得0.56g(产率为67％)2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ3.02-3.3(m,7H),3.7-3.8(m,1H),4.15(t,2H,J=6.7Hz),6.8-6-9(m,2H),7.15-7.27(m,4H),7.27-7.4(m,2H)8.67(s,1H,OH).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ34.8,35.0,37.3,39.9,68.2,114.9,115.6,122.0,127.0,130.2,130.6,137.8,147.8,158.3,170.0.
实施例9．2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸
将2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(实施例6)(0.201g；0.483mmol)、氢氧化锂(0.04g；1.67mmol)、甲醇(2.3ml)和水(2.3ml)在40℃搅拌23小时。再加入水，通过真空蒸发除去甲醇，用硫酸氢钾将该混合物酸化。用乙酸乙酯萃取该混合物，将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空蒸发。以制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈(梯度为30-60％)∶乙酸铵(0.1M)洗脱。将馏分用硫酸氢钾酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，并真空蒸发，获得7mg 2-氰基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸和21.8mg 2-氰基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ3.11(t,2H,J=6.8Hz),3.12(s,3H),4.23(t,2H,J=6.8Hz),6.94(dm,2H,J=9Hz，未拆分的)7.22(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的)，7.31(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的)，7.95(dm,2H,J=9Hz，未拆分的)，8.13(s,1H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ34.9,37.4,68.6,99.6,115.2,116.3,122.1,124.5,130.5,133.6,137.3,148.0,154.7,162.8,164.9.
实施例10．2-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
在0℃、氩气氛下将四氯化钛(4.82g；25.4mmol)和四氯化碳(6.35ml)的溶液加到无水四氢呋喃(50.8ml)中。将4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苯基甲磺酸酯(实施例1b)(4.07g；12.7mmol)在无水四氢呋喃(6.35ml)中的溶液加到该混合物中,然后加入丙二酸二甲酯(1.68ml；12.7mmol)。最后用3小时加入四氢呋喃(8.9ml)中的吡啶(4.02g；50.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时。加入水,将该混合物用***和乙酸乙酯的混合物萃取。用水洗涤有机相,用二氯甲烷萃取水相。合并有机相,干燥(硫酸钠),过滤并真空蒸发,获得5.34g(产率为97％)2-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ3.12(t,2H,J=7),3.14(s,3H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),4.2(t,2H,J=7Hz),6.9(dm,2H,J=9Hz，未拆分的),7.24(dm,2H,J=9Hz，未拆分的)，7.31-7.41(m,4H),7.7(s,1H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ34.9,37.3,52.5,52,6,68.3,114.9,122.0,122.9,125.4,130.5,131.5,137.5,142.4,147.9,160.7,164.8,167.5.
实施例11．2-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
使用Pd/C(0.8g)作为催化剂，将2-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯(实施例10)(2.31g；5.32mmol)在乙酸乙酯(140ml)和乙酸(5ml)中，于大气压下氢化2.5小时，然后经由hyflo过滤。将溶剂真空蒸发，加入二氯甲烷和稀的碳酸氢钠溶液，分离各相。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空蒸发，获得2.35g(产率为100％)2-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ3.10(t,2H,J=6.6Hz),3.14(s,3H),3.17(d,2H,J=7.6Hz),3.64(t,1H,J=7.6),3.71(s,6H),4.15(t,2H,J=6.6Hz),6.81(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.11(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.24(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.34(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ33.9,35.1,36.0,37.3,52.5,53.8,68.2,114.6,121.9,129.8,130.0,130.5,137.9,147.9,157.5,169.2.
实施例12．2-乙氧基-3-{3-[3-(4-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯
(a)3-(3-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯
在0℃，将四甲基胍(6.5g；56.6mmol)缓慢地加到3-苄氧基苯甲醛(11.7g；55mmol)和氯化(1,2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)磷(20.1g；46.8mmol)在二氯甲烷(200ml)内的溶液中。在室温搅拌过夜后，将溶剂真空蒸发。加入***，滤除不溶物。将滤液用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法将残余物纯化，用二氯甲烷中的四氢呋喃溶液(0.5％)作为洗脱剂。通过在水和***中与亚硫酸氢钠搅拌2天来除去剩余的醛。分离各相，将有机相真空蒸发，获得了10.5g(产率为69％)3-(3-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1,4(m,6H),4.02(q,2H),4.32(q,2H),5.12(s,2H),6.97(未拆分的，2H)，7.3-7.5(m,7H),7.7(未拆分的，1H).13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ14.3,15.6,61.2,67.7,69.9,115.6,116.1,123.2,123.7,127.4,128.0,128.6,129.4,135.0,137.0,144.9,158.8,164.6.
(b)2-乙氧基-3-(3-羟基苯基)-丙酸乙酯
使用Pd/C(无水，10％)作为催化剂将3-(3-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯(10.4g；31.8mmol)在乙酸乙酯中于大气压下氢化。将该反应混合物经由硅藻土过滤，把溶剂真空蒸发。原料没有完全反应，因此重复进行氢化，获得7g(产率为92％)2-乙氧基-3-(3-羟基苯基)-丙酸乙酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.15(t,3H),1.22(t,3H),2.95(m,2H),3.4(m,1H),3,6(m,1H),4.05(m,1H),4.15(q,2H).13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ14.1,15.0,39.2,61.2,66.4,80.2,113.9,116.5,121.2,129.4,137.2,138.5,156.0.
(c)3-(4-甲磺酰氧基苯基)丙基甲磺酸酯
使用与实施例1a相同的方法，用3-(4-羟基苯基)-1-丙醇制得3-(4-甲磺酰氧基苯基)丙基甲磺酸酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ2.1(q,2H),2.8(t,2H),3.0(s,3H),3.15(s,3H),4.25(t,2H),7.23-7.27(m,4H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ31.7,32.1,38.4,38.5,69.8,123.2,131.1,140.9,148.7.
(d)2-乙氧基-3-{3-[3-(4-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯
将溶于乙腈(13ml)中的3-(4-甲磺酰氧基苯基)丙基甲磺酸酯(1.905g；6.18mmol)滴加到2-乙氧基-3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯(1.47g；6.18mmol)和碳酸钾(2.56g；18.54mmol)在乙腈(15ml)内的混合物中。将该混合物回流5小时，然后将溶剂真空蒸发，并加入水。用二氯甲烷将该混合物萃取2次，干燥(硫酸钠)，过滤，并将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用***/石油醚(梯度为33％-100％***)洗脱，获得1.80g(产率为65％)2-乙氧基-3-{3-[3-(4-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=7Hz),1.24(t,3H,J=7.3Hz),2.05-2.14(m,2H),2.84(t,2H,J=7.5Hz),2.97-3.01,(m,2H),3.14(s,3H),3.33-3.42(m,1H),3.58-3.66(m,1H),3.96(t,2H,J=6Hz),4.0-4.05(m,1H),4.15-4.23(m,2H),6.74-6.87(m,3H),7.17-7.24(m,3H),7.25-7.30(m,2H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.2,15.0,30.7,31.6,37.2,39.4,60.8,66.2,66.5,80.1,112.8,115.6,121.8,121.9,129.2,130.0,138.8,141.0,147.4,158.8,172.4.
实施例13．2-乙氧基-3-[3-(3-{4-甲磺酰氧基苯基}丙氧基)苯基]丙酸
将溶于水(6.6ml)中的氢氧化锂水合物(91.1mg；2.7mmol)缓慢地加到2-乙氧基-3-{3-[3-(4-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例12d)(0.889g；1.97mmol)在四氢呋喃(9ml)内的溶液中。在室温搅拌5小时后，通过真空蒸发除去四氢呋喃。将该残余物用***和乙酸乙酯洗涤。用硫酸氢钾(1M)将水相酸化，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥(硫酸钠)，过滤，将溶剂真空蒸发，获得0.91g 2-乙氧基-3-{3-[3-(4-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.20(t,3H,J=7.1Hz),2.05-2.15(m,2H),2.84(t,2H,J=7.6Hz),2.95-3.03,(m,1H),3.11-3-17(m,4H),3.46-3.65(m,2H),3.95(t,2H,J=6.1Hz),4.09-4.14(m,1H),6.77-6.81(m,2H),6.82(dm,1H,J=7.81Hz,未拆分的),7.19-7.29(m,5H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ15.0,30.7,31.6,37.3,38.6,66.5,67.0,79.5,113.0,115.6,121.88.121.90,129.4,130.0,138.0,141.0,147.4,158.9,173.9.
实施例14．3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-甲氧基丙酸甲酯
(a)3-(4-苄氧基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯
将氧化银(Ⅰ)(2.43g；10.5mmol)、分子筛(4,2g)和甲基碘(2.97g；20.9mmol)加到3-(4-苄氧基苯基)-2-羟基丙酸甲酯(2.0g；6.98mmol)在无水二氯甲烷(20ml)内的溶液中。将该反应混合物回流72小时，经由硅藻土过滤，并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发，获得1.93g(产率为92％)3-(4-苄氧基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯，为油状物。1H-NMR(500MNz；CDCl3):δ2.90-3.01(m,2H),3.35(s,3H),3,71(s,3H),3.91-3.96(m,1H),5.04(s,2H),6.90(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.13(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.29-7.35(m,1H),7.35-7.40(m,2H),7.40-7.43(m,2H).
(b)3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯
用Pd/C(5％，含有水分，0.9g)作为催化剂，将3-(4-苄氧基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯(1.91g；6.36mmol)在甲醇(30ml)中氢化。将该混合物经由硅藻土过滤，将滤液真空蒸发，获得1.16g(产率为87％)3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ2.93-3.03(m,,2H),3.38(s,3H),3,75(s,3H),3.94-3.99(m,1H),5.02-5.12(sbr,1OH),6.77(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),7.11(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的).
(c)3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-甲氧基丙酸甲酯
使用与实施例1(b)相同的方法，用2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯(实施例1a)将3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯烷基化，获得了3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-甲氧基丙酸甲酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ2.9-3.0(m,2H),3.09(t,2H,J=6.7Hz),3.13(s,3H),3.34(s,3H),3.72(s,3H),3.90-3-95(m,1H),4.14(t,2H,J=6.7Hz),6.80(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的)，7.11(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的)，7.22(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的)，7.33(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的).
实施例15．3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-甲氧基丙酸
使用与实施例2相同的方法，将3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-甲氧基丙酸甲酯(实施例14)水解，获得3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-甲氧基丙酸。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ2.91-2.99(m,1H),3.03-3.10(m,3H),3.11(s,3H),3.37(s,3H),3.94-3.99(m,1H),4.13(t,2H),6.81(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的)，7.15(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的)，7.21(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的)，7.32(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的)，9.36(bs,1H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ35.0,37.1,37.7,58.5,68.1,81.2,114.4,121.9,128.7,130.3,130.5,137.9,147.8,157.5,176.3.
实施例16．2-己氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸甲酯
(a)3-(4-苄氧基苯基)-2-己氧基丙酸甲酯
将3-(4-苄氧基苯基)-2-羟基丙酸甲酯(0.4243g；1.482mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中。加入氧化银(Ⅰ)(1.717g；7.41mmol)，然后缓慢地加入己基碘(0.943g；4.45mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后加入分子筛(3)，将该反应混合物搅拌4天，然后过滤。将溶剂蒸发，并在60℃抽真空5小时，获得0.48g(产率为87％)3-(4-苄氧基苯基)-2-己氧基丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(t,3H),1.18-1.34(m,6H),1.47-1.60(m,2H),2.91-3.10(m,2H),3.22-3-29(m,1H),3.52-3.59(m,1H),3.72(s,3H),3.95-4.02(m,1H),5.05(s,2H),6.91(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.16(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.30-7.46(m,5H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14,0,22.6,25.6,29.5,31.5,38.5,51.8,70.0,71.0,80.6,114.6,127.5,127.9,128.5,129.6,130.4,137.1,157.6,173.0.
(b)2-己氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯
使用与实施例14b相同的方法，由3-(4-苄氧基苯基)-2-己氧基丙酸甲酯制得2-己氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ0.87(t,3H),1.17-1.33(m,6H),1.46-1.58(m,2H),2.89-3.0(m,2H),3.21-3-30(m,1H),3.51-3.59(m,1H),3.72(s,3H),3.94-4.0(m,1H),6.75(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.10(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.27(bs,1H,OH).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14,0,22.6,25.6,29.5,31.5,38.5,51.8,71.0,80.6,115.1,129.3,130.6,154.3,173.1.
(c)2-己氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸甲酯
在氩气氛下将2-己氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.33g，1.19mmol)和2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙醇(0.2578g；1.19mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加入偶氮二羰基二哌啶(0.451g；1.789mmol)，然后加入三苯基膦(0.375g；1.423mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后再加入二氯甲烷(2ml)。将该反应混合物搅拌18小时，然后过滤。将滤液依次用水、碳酸氢钠溶液、稀硫酸氢钾溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过硅胶色谱法将残余物纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)作为洗脱剂，获得0.381g(产率为67％)2-己氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ0.86(t,3H),1.16-1.32(m,6H),1.46-1.58(m,2H),2.90-3.01(m,2H),3.10(t,2H,J=6.8Hz),3.14(s,3H),3.21-3-28(m,1H),3.51-3.58(m,1H),3.72(s,3H),3.95-4.0(m,1H),4.15(t,2H,J=6.8Hz),6.81(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.14(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.24(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的)，7.35(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14,0,22.5,25.5,29.5,31.5,35.1,37.2,38.4,51.7,68.1,70.9,80.5,114.3,121.9,129.5,130.4,130.5,137.9,147.8,157.4,172.9.
实施例17．2-己氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸
在室温将溶于水(2.6ml)中的氢氧化锂水合物(0.036g；0.85mmol)缓慢地加到2-己氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸甲酯(实施例16)(0.37g；0.77mmol)在四氢呋喃(3.5ml)内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3.5小时，然后蒸发以除去四氢呋喃。用硫酸氢钾(1M)将残余物酸化，直至pH＜2，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水将有机相洗涤，并干燥。蒸发以除去溶剂，获得0.349g(97.5％)2-己氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ0.88(t,3H,J=6.8Hz),1.18-1.34(m,6H),1.48-1.60(m,2H),2.94-2.97(m,1H),3.06-3.13(m,3H)3.14(s,3H),3.36-3-43(m,1H),3.50-3.57(m,1H),4.02-4.07(m,1H),4.16(t,2H,J=6.5Hz),6.82(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.15(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的)，7.24(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的)，7.35(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ13.9,22.4,25.4,29.3,31.4,35.0,37.1,37.8,68.0,71.2,79.9,114.2,121.8,129.0,130.4,130.42,137.8,147.8,157.4,176.5.
实施例18．2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
(a)2-(3-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯
在-10℃，将甲磺酰氯(9.09g；79.6mmol)缓慢地加到3-羟基苯乙醇(5g；36.2mmol)和三乙胺(12.5ml；90.5mmol)在二氯甲烷内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后滤除固体物质。将滤液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发，获得9.3g(产率为87％)2-(3-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯。
(b)2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
按照与实施例1(b)相同的方法，用2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)和2-(3-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯，制得2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。
实施例19．2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸
使用与实施例2相同的方法，由2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例18)制得2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸。1HNMR(400MHz；CDCl3):δ7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.15(m,3H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),4.16(t,J=6.7Hz,2H),4.03(dd,J=7.7和4.3Hz,1H),3.61(m,1H),3.42(m,1H),3.12(s,3H),3.10(t,J=6.7 Hz,2H),3.05(dd,J=14.2和4.3Hz,1H),2.94(dd,J=14.2和7.7Hz,1H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)H).13CNMR(100MHz；CDCl3):δ174.7,157.5,149.3,141.1,130.5,129.9,128.8,128.0,122.6,119.9,114.4,79.7,68.0,66.8,37.7,37.3,35.4,15.0.
实施例20．2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
(a)2-(2-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯
在10℃，将甲磺酰氯(9g；79mmol)缓慢地加到2-(2-羟基苯基)乙醇(5g；36mmol)和三乙胺(7.99g；79mmol)在二氯甲烷内的溶液中。将该反应混合物升至室温，然后倒入盐酸和冰的混合物中。分离各相，将有机相用盐水洗涤，干燥并将溶剂蒸发。残余物在静置时结晶，获得9.4g(产率为89％)2-(2-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯。1H NMR(300MHz；CDCl3):δ2.85(s,3H),3.15(t,2H),3.25(s,3H),4.4(t,2H),7.2-7.35(m,4H).13CNMR(100MHz；CDCl3):δ30.3,37.2,38.5,69.0,122.4,127.6,128.8,129.6,131.8,147.5.
(b)2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
用Pd/C(10％)作为催化剂，将3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯(实施例38a)(62g；0.19mol)在乙酸乙酯(400ml)中，于大气压下氢化。将该混合物经由硅藻土过滤，并真空蒸发，获得45.6 g(产率为100％)2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(600MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),2.95(d,2H,J=6.6Hz),3.35-3.42(m,1H),3.58-3.64(m,1H),4.0(t,1H,J=6.6Hz),4.17(q,2H,J=7Hz),5.97(s,1OH),6.74(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.08(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的).13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ14.0,14.8,38.3,61.0,66.1,80.3,115.1,128.2,130.3,154.8,173.0.
(c)2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
采用与实施例1(b)相同的方法，用2-(2-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯将2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯烷基化，获得2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H NMR(300MHz；CDCl3):δ1.2(2xt,6H)2.85(d,2H),3.07(m,2H),3.15(s,3H),3.25-3.38(m,1H),3.5-3.65(m,1H),3.9-4.0(m,1H),4.15(m,2H)；6.77(d,2H),7.1-7.45(未拆分的m,6H).
实施例21．2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸
采用与实施例2相同的方法，将2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例20)水解，获得2-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.41(m,1H),7.35(m,1H),7.27(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),4.19(t,J=6.8Hz,2H),4.03(dd,J=7.7和4.3Hz,1H),3.60(m1H),3.42(m,1H),3.19(s,3H),3.18(t,J=6.8Hz,2H),3.06(dd,J=142和4.3Hz,1H),2.94(dd,J=14.2和7.7Hz,1H),1.6(t,J=7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz；CDCl3):δ175.7,157.5,147.6,131.5,131.4,130.5,128.9,128.1,127.3.122.1,114.4,79.7,67.1,66.8,38.2,37.8,30.0,15.0.
实施例22．2-乙氧基-3-{3-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
(a)4-[2-(3-甲酰基苯氧基)乙基]苯基甲磺酸酯
使用与实施例1b相同的方法，用2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯(实施例1a)将3-羟基苯甲醛烷基化，获得4-[2-(3-甲酰基苯氧基)乙基]苯基甲磺酸酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ3.12(t,2H,J=6.7Hz),3.13(s,3H),4.23(t,2H,J=6.7Hz),7.13-7.18(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.32-7.38(m,3H),7.40-7.47(m,2H),9.95(s,1H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ34.9,37.2,68.3,112.7,121.7,121.9,123.5,128.6,130.4,137.5,147.8,159.1,191.9.
(b)2-乙氧基-3-{3-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯
采用与实施例1c相同的方法，用4-[2-(3-甲酰基苯氧基)乙基]苯基甲磺酸酯和(1,2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)氯化鏻制得2-乙氧基-3-{3-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.34(2xt,6H,J=7Hz),3.04-3.09(m,5H),3.99(q,2H,J=7Hz),4.15(t,2H,J=7Hz),4.27(清楚的q,2H,J=7Hz),6.8-6.85(m,1H),6.92(s,1H),7.1-7.25(m,3H),7.28-7.33(m,3H),7.39-7.42(m,1H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.0,15.3,34.7,36.8,60.8,67.4,67.9,115.2,121.7,122.7,123.2,129.1,130.2,134.7,137.6,144.7,147.7,158.3,164.1.
(c)2-乙氧基-3-{3-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
使用Pd/C作为催化剂，将2-乙氧基-3-{3-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(3.69g；8.50mmol)在乙酸乙酯(70ml)和乙酸(0.5ml)中于大气压下氢化3.5小时，然后经由hyflo过滤。将溶剂真空蒸发，加入二氯甲烷和水，分离各相。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空蒸发，获得3.45g(产率为93％)2-乙氧基-3-{3-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H,J=7Hz),1.22(t,3H,J=7.1Hz),2.95-2.99(m,2H),3.09(t,2H,J=6.7Hz),3.13(s,3H),3.31-3.39(m,1H),3.56-3.64(m,1H),3.98-4.02(m,1H)4.13-4.20(m,4H),6.73-6.85(m,3H,),7.15-7.25(m,3H),7.34(dm,2H,J=8.6Hz,未拆分的)。13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.2,15.0,35.1,37.2,39.3,60.8,68.0,80.1,112.7,115.6,121.9(重叠信号),129.2,130.5,138.0,138.8,147.8,158.5,172.5.
实施例23．2-乙氧基-3-{3-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸
在0℃，将溶于水(5ml)中的氢氧化锂水合物(0.175g；4.18mmol)缓慢地加到2-乙氧基-3-{3-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例22)(1.66g；3.80mmol)在四氢呋喃(17ml)内的溶液中。在室温搅拌2小时后，通过真空蒸发除去四氢呋喃。用***提取残余物。用盐酸将水相酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，将溶剂真空蒸发，获得1.5g(产率为96.5％)2-乙氧基-3-{3-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.13(t,3H,J=7Hz),2.91-2.98(m,1H),3.03-3.09(m,3H),3.09(s,3H),3.33-3.41(m,1H),3.56-3.64(m,1H),4.03-4.08(m,1H),4.13(t,2H,J=6.9Hz),6.75(dd,1H),J=8.3,2.07Hz),6.81(s,1H),6.84(d,1H,J=7.5Hz),7.14-7.23(m,3H),7.31(dm,2H,J=8.56Hz，未拆分的)，10.91(bs,1H,OH).13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ14.8,35.0,37.0,38.8,66.4,67.9,76.5,112.7,115.6,121.78,121.81,129.1,130.4,137.8,138.5,147.7,158.4,176.7.
实施例24．2-乙氧基-3-{4-[3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯
(a)3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙基甲磺酸酯
在-20℃，将在二氯甲烷(20ml)中的甲磺酰氯(4.77g；41.8mmol)缓慢地加到3-(3-羟基苯基)-1-丙醇(3.03g；19.9mmol)和三乙胺(6.04g；59.7mmol)在二氯甲烷内的溶液中。将该反应混合物升至室温，滤除固体物质。将滤液用碳酸氢钠溶液(3次)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷：甲醇(梯度为0-8％甲醇)洗脱，获得4.22g(产率为69％)3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙基甲磺酸酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ2.0(m,2H),2.7(t,2H),2.9(s,3H),3.1(s,3H),4.15(t,2H),7.05-7.15(m,3H),7.2-7.3 (m,1H).13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ30.3,31.2,37.3,37.4,68.9,119.8,122.1,127.6,130.1,143.0,149.4.
(b)2-乙氧基-3-{4-[3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯
采用与实施例1(b)相同的方法，用3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙基甲磺酸酯将2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)烷基化，制得2-乙氧基-3-{4-[3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(00MHz；CDCl3):δ1.15(t,3H),1.2(t,3H),2.1(qvint,2H),2.8(t,2H),2.95(d,2H),3.05(s,3H),3.3-3.4(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.85-4.0(m,3H),4.15(q,2H),6.8(d,2H),7.1-7.22(m,5H),7.35(t,1H).13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ14.2,15.1,30.6,31.9,37.2,38.4,60.8；66.2,66.5,80.4,114.2,119.5,122.0,127.6,129.3,129.9,130.4,144.2,149.4,157.6,172.5.
实施例25.2-乙氧基-3-{4-[3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸
采用与实施例2相同的方法，将2-乙氧基-3-{4-[3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例24b)水解，获得2-乙氧基-3-{4-[3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.15(t,3H),2.1(qvint,2H),2.85(t,2H),2.9-3.07(m,2H),3.1(s,3H),3.37-3.47(m,1H),3.57-3.67(m,1H),3.95(t,2H),4.05(m,1H),6.8(d,2H),7.1-7.2(m,5H),7.35(t,1H).13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ15.0,30.6,31.9,37.3,37.9,66.5,66.7,79.8,114.3,119.5,122.0,127.6,128.8,129.9,130.5,144.2,149.4,157.8,176.4.
实施例26．2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(2-丙磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯
(a)3-{4-[2-(4-苄氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
将偶氮二羰基二哌啶(7.5g；30mmol)加到溶于二氯甲烷内的2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)(7g；30mmol)、2-(4-苄氧基苯基)乙醇(6.8g；30mmol)和三苯基膦(7.8g；30mmol)中。在室温搅拌过夜后，将溶剂真空蒸发，加入***。1小时后，滤除固体物质，将滤液真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷作为洗脱剂，获得10g(产率为75％)3-{4-[2-(4-苄氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.15-1.30(m,6H),2.95(d,2H),3.05(t,2H),3.3-3.42(m,1H),3.58-3.7(m,1H),4.0(m,1H),4.05-4.25(m,4H),5.05(s,2H),6.85(d,2H),6.95(d,2H),7.1-7.25(m,4H),7.3-7.5(m,5H).13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ14.3,15.1,35.0,38.5,60.8,66.2,68.9,70.0,80.5,114.4,114.9,127.5,128.0,128.6,129.3,130.0,130.4,130.6,137.1,157.5,157.6,172.6.
(b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
用Pd/C(无水，10％)作为催化剂，将3-{4-[2-(4-苄氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(16g；35.6mmol)在乙酸乙酯(300ml)中于大气压下氢化。将该混合物经由硅藻土过滤，将溶剂真空蒸发，获得11.2g(产率为88％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.1-1.30(m,6H),2.9-3.05(m,4H),3.3-3.45(m,1H),3.55-3.70(m,1H),4.0(m,1H),4.1(t,2H),4.02(q,2H),6.5(sbr,1OH),6.75-6.85(m,4H),7.05-7.2(m,4H).13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ14.2,15.0,34.9,38.4,61.1,66.3,69.0,80.4,114.4,115.5,129.1,129.8,130.0,130.4,154.7,157.6,173.0.
(c)2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(2-丙磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯
将三乙胺(0.64g；6.28mmol)缓慢地加到2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(1.5g；4.18mmol)在无水二氯甲烷(20ml)内的溶液中。冷却至0℃后，缓慢地加入异丙基磺酰氯(0.9g；6.28mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，加入水，用二氯甲烷萃取该混合物。将有机相用盐酸(1M)和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发，获得1.75g(产率为90％)2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(2-丙磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H,J=7Hz),1.22(t,3H,J=7Hz),1.55(d,6H,J=6.7Hz),2.92-2.96(m,2H),3.08(t,2H,J=7Hz),3.31-3.38(m,1H),3.41-3.50(m,1H),3.55-3.64(m,1H),3.94-3.98(m,1H),4.11-4-19(m,4H),6.80(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.14(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.21(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.31(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的).
实施例27.2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(2-丙磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸
采用与实施例2相同的方法，将2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(2-丙磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(实施例26)水解，获得2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(2-丙磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=7.2Hz),1.54(d,6H,J=6.8Hz),2.91-2.98(m,1H),3.03-3.1(m,3H),3.38-3.52(m,2H),3.55-3.65(m,1H),4.01-4.06(m,1H),4.14(t,2H,J=6.9Hz),6.81(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.15(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.21(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.31(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.96(bs,1H).13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ15.0,16.7,35.1,37.8,52.3,66.8,68.2,79.7,114.4,121.9,128.8,130.4,130.5,137.4,147.6,157.5,175.7.
实施例28．2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(4-硝基苯磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯
采用与实施例26(c)相同的方法，用4-硝基苯磺酰氯将2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例26b)酯化,获得2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(4-硝基苯磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),2.92-2.97(m,2H),3.05(t,3H,J=6.5 Hz),3.30-3.39(m,1H),3.54-3.65(m,1H),3.93-3.99(m,1H),4.12(t,2H,J=6.8Hz),4.16(q,2H,J=7Hz),6.77(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),6.93(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.14(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.23(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),8.03(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),8.36(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的).
实施例29．2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(4-硝基苯磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸
采用与实施例2相同的方法，将2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(4-硝基苯磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(实施例28)水解，获得2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(4-硝基苯磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H,J=7Hz),2.91-3.01(m,1H),3.01-3.08(m,2H),3.37-3.45(m,1H),3,58-3.66(m,1H),4.0-4.06(m,1H)4.08.4.14(m,2H),6.78(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),6.92(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.15(dm,2H,J=8.6H2,未拆分的),7.23(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),8.02(dm,2H,J=9.1Hz，未拆分的),8.34(dm,2H,J=9.1Hz，未拆分的)，9.56(bs,1H).13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ14.9,35.0,37.8,66.6,67.9,79.6,114.2,115.3,121.9,124.2,129.0,129.8,130.4,138.3,140.9,147.7,150.8,157.4,176.3.
实施例30．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
将2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例26b)(0.54g；1.5mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入三乙胺(0.23g；0.31ml；2.25mmol)。将该溶液冷却至0℃，加入溶于二氯甲烷(5ml)中的苄基磺酰氯(0.43g；2.25mmol)。将所得混合物升至室温，并搅拌过夜。加入水，分离出有机层，用二氯甲烷萃取水相。有机相依次用盐酸(1M)、碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，蒸发，获得浅黄色油状物。通过快速二氧化硅色谱法将粗产物纯化。用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1，然后是1∶1)洗脱该化合物。合并纯馏分并蒸发，获得0.55g(71％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.18(t,3H)；1.25(t,3H)；2.97(d,2H)；3.09(t,2H)；3.30-3.45(m,1H)；3.55-3.70(m,1H)；3.98(t,1H)；4.14(t,2H)；4.19(q,2H)；4.52(s,2H)；6.82(d,2H)；7.08(d,2H)；7.17(d,2H)；7.29(d,2H)；7.40-7.53(m,5H)13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ14.6.15.4,35.5,38.8,57.0,61.9,66.5,68.5,80.6,114.5,122.2,127.5,129.2,129.5,129.7,130.1,130.6,131.1,137.9,148.0,157.6,172.7
实施例31.2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸
将2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例30)(0.21g；0.41mmol)溶于四氢呋喃(4ml)，滴加溶于水(1ml)中的氢氧化锂(0.021g；0.48mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后用盐酸(2M)酸化。用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并蒸发，获得0.184g(92％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸，为油状物。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.20(t,3(t,3H)；2.94-3.01(dd,1H)；3.06-3.13(m,3H)；3.41-3.52(m,1H)；3.58-3.69(m,1H)；4.06(dd,1H)；4.15(t,2H)；4.53(s,2H)；6.84(d,2H)；7.09(d,2H)；7.18(d,2H)；7.31(d,2H)；7.44-7.48(m,5H)13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ15.3,35.4,38.1,57.0,67.1,68.5,80.0,114.7,122.2,127.5,129.1,129.2,129.5,130.7,130.8,131.1,137.9,148.1,157.8,175.6
实施例32．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丁酸乙酯
(a)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基-3-甲基丙烯酸乙酯
在-50℃、氮气氛下，将LHMDS(11ml；11mmol,1M的四氢呋喃溶液)加到2-乙氧基膦酰基乙酸三乙酯(2.95g；11mmol)在无水四氢呋喃(30ml)内的溶液中，将该混合物搅拌1.5小时，然后将温度升至2℃。缓慢地加入溶于四氢呋喃中的1-(3-苄氧基苯基)乙酮(2.3g；10mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(40ml),1小时后，分离各相。用乙酸乙酯将水相萃取2次，合并有机相，将溶剂真空蒸发。通过色谱法纯化2次，用乙酸乙酯:庚烷洗脱，获得0.6g(产率为18％)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基-3-甲基丙烯酸乙酯，为Z和E异构体的混合物，将其不进行进一步纯化直接用于下一步反应。主要异构体1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ0.99(t,3H,J=7Hz),137(t,3H,J=7Hz),2.13(s,3H),3.88(q,2H,J=7Hz),4.0(q,2H,J=7Hz),5.11(s,2H),6.94(dm,2H,J=9Hz，未拆分的),7.11(dm,2H,J=9Hz，未拆分的),7.33-7.50(m,5H).
(b)3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丁酸乙酯
使用Pd/C(含有水分)作为催化剂，将3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基-3-甲基丙烯酸乙酯(1.58g；4.64mmol)在乙酸乙酯(20ml)中于大气压下氢化。经由硅藻土过滤后，将溶剂真空蒸发，获得(1.1g；产率为94％)3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丁酸乙酯，为非对映异构体混合物。主要异构体1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=7Hz),1.25(t,3H,J=7Hz),1.32(d,3H,J=7Hz),3.17(qvint,1H,J=7 Hz),3.29-3.38(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.88-3.92(m,2H),4.18(q,2H,J=7Hz),5.2(bs,1OH),6.71-6.77(m,2H),7.11-7.16(m,2H).
(c)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丁酸乙酯
使用与实施例1(b)相同的方法，用2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯(实施例1a)将3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丁酸乙酯烷基化，获得2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丁酸乙酯，为非对映异构体混合物。主要异构体1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.15(t,3H,J=7Hz),1.24(t,3H,J=7Hz),1.31(d,3H,J=7Hz),2.99-3.20(m,6H),3.28-3.35(m,1H)；3.58-3.65(m,1H),3.88(d,1H,J=6.5Hz),4.14-4.20(m,4H),6.83(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.18(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.25(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.36(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的).
实施例33．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丁酸
使用与实施例2相同的方法，将2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丁酸乙酯(实施例32)水解，获得2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丁酸，为非对映异构体混合物。主要异构体1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.20(t,3H,J=8Hz),137(d,3H,J=7.2Hz),3.06-3.15(m,5H),3.15-3.25(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.62-3.72(m,1H),3.93(d,1H,J=5.6Hz),4.15(t,2H,J=6.8Hz),6.81(dm,2H,J=8,8Hz，未拆分的),7.17(dm,2H,J=8,8Hz，未拆分的),7.23(dm,2H,J=8,8Hz，未拆分的),7.33(dm,2H,J=8,8Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ15.0,17.9,35.1,37.2,41.7,67.6,68.1,83.5,114.2,121.9,129.2,130.5,133.5,138.0,147.8,157.5,175.4.
实施例34．2-乙氧基-3-[4-(4-{2-甲磺酰氧基苯基}丁氧基)苯基]丙酸
(a)4-(2-苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇
将2-苄氧基苯甲醛(8g；37mmol)、(3-羟基丙基)三苯基溴化鏻(19.5g；47mmol)和碳酸钾(6.6g；48mmol)在异丙醇中混合。将该反应混合物回流过夜，然后过滤，将滤液蒸发。通过色谱法纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(最高5％)洗脱，获得8.4g(87.6％)4-(2-苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇。通过NMR证实，既形成了顺式也形成了反式4-(2-苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇。1H-NMR(300MHz；CDCl3)主要异构体：δ1.9-2.05(b,1H,OH),2.43-2.6(m,2H),3.7-3.8(m,2H),5.2(s,2H),6.2-6.3(m,1H),6.85-7.5(m,10H,未拆分的)1H-NMR(300MHz；CDCl3)次要异构体：d1.9-2.05(b,1H,OH),2.43-2.6(m,2H),3.7-3.8(m,2H),5.2(s,2H),5.7-5.8(m,1H),6.8(d,1H),6.85-7.5(m,9H，未拆分的).
(b)4-(2-羟基苯基)丁醇
采用与实施例20b相同的方法将4-(2-苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇在乙醇中氢化。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.5-1.73(m,4H),2.65(t,2H),3.65(t,2H),6.75-6.9(m,2H),7.02-7.15(m,2H),7.4(bs,1H).13C-NMR(75.5MHz；CDCl3):δ26.4,29.6,31.5,62.8,115.6,120.5,127.1,128.8,130.3,154.0.
(c)4-(2-甲磺酰氧基苯基)丁基甲磺酸酯
采用与实施例18a相同的方法，由4-(2-羟基苯基)丁醇制得4-(2-甲磺酰氧基苯基)丁基甲磺酸酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.7-1.83(m,4H),2.7-2.88(m,2H),2.95(s,3H),3.17(s,3H),4.25(t,2H),7.2-7.3(m,4H).13C-NMR(75.5MHz；CDCl3):δ25.8,28.6,29.3,37.2,38.3,69.8,122.0,127.4,127.6,130.8,134.7,147.5.
(d)2-乙氧基-3-{4-(4-(2-甲磺酰氧基苯基)丁氧基]苯基}丙酸乙酯
采用与实施例1b相同的方法，用2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)和4-(2-甲磺酰氧基苯基)丁基甲磺酸酯，制得2-乙氧基-3-{4-(4-(2-甲磺酰氧基苯基)丁氧基]苯基}丙酸乙酯。
(e)2-乙氧基-3-[4-(4-{2-甲磺酰氧基苯基}丁氧基)苯基]丙酸
将2-乙氧基-3-{4-(4-(2-甲磺酰氧基苯基)丁氧基]苯基}丙酸乙酯(2.7 g；5.8mmol)溶于四氢呋喃∶水(1∶3,100ml)。加入溶于少量水中的氢氧化锂(0.36g；8.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发。将残余物再溶于乙酸乙酯和盐酸(2M)中，并萃取。分离后，用氢氧化钠(1M,30ml)提取有机相。将水相冷却，用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，蒸发，获得2g(79％产率)2-乙氧基-3-[4-(4-{2-甲磺酰氧基苯基}丁氧基)苯基]丙酸。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.2(t,3H),1.86(m,4H),2.81(t,2H),2.94-3.0(m,1H),3.06-3.11(m,1H),3.2(s,3H),3.43-3.48(m,1H),3.6-3.65(m,1H),4.0(t,3H),4.95-4.08(m,1H),6.84(d,2H),7.17(d,2H),7.25-7.28(m,2H),7.32-7.35(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ15.2,26.7,29.2,30.0,38.0,38.4,67.0,67.7,80.0,114.6,122.2,127.5,127.7,128.8,130.7,131.0,135.3,147.7,158.1,175.8.
实施例35.2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)-2-硝基苯基]丙酸甲酯
(a)3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)-2-氧代丙酸
将乙醇钾(505g；6mol)加到乙醇(710ml)和***(4.8升)的溶液中，将该混合物冷却至0℃。用30分钟缓慢地加入溶于草酸二乙酯(900g；6.16mol)和甲苯(1500ml)中的4-(苄氧基)-1-甲基-2-硝基苯(639.8g；3mol)。将该反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在静置冷却条件下过夜。于室温放置5天后，将该反应混合物滤液，用***(2升)洗涤滤饼。然后依次用水(10升)和氢氧化钠(5M,0.8升)处理滤饼，并用***(3×3升)萃取3次。将水相冷却，并用两个步骤酸化，同时与盐酸∶水(1∶1,0.9升)搅拌。首先酸化至pH5，然后将该反应混合物搅拌1小时，之后再继续酸化至pH2。将该反应混合物在冰：氯化钠浴中冷却。1小时后，过滤，获得849.5g(89.8％)3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)-2-氧代丙酸。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.33(s,2H),5.21(s,2H),7.32-7.36(m,2H),7.39-7.50(m,5H),7.65(d,J=2.6Hz,1H)
(b)3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)-2-氧代丙酸甲酯
将3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)-2-氧代丙酸(40g；0.127mol)溶于甲醇(300ml)。搅拌下加入浓盐酸(10ml)。将该反应混合物加热回流3.5小时，然后蒸发至干。将二氯甲烷和水加到残余物中，分离各相。将有机相用稀碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥。经由短硅胶柱过滤，蒸发，获得29.6g(产率为71％)3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)-2-氧代丙酸甲酯，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.93(s,3H),4.46(s,2H),5.14(s,2H),7.22(br,2H),7.36-7.45(m,5H)7.79(s,1H).
(c)3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)-2-羟基丙酸甲酯
将3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)-2-氧代丙酸甲酯(4.1g；12.4mmol)溶于甲醇(60ml)。搅拌下分批加入硼氢化钠(0.5g；13.12mmol)。1小时后，TLC(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷1∶1)表明有剩余原料并形成了副产物。然后将该反应混合物在冰浴中冷却，再加入硼氢化钠(0.2g；5.26mmol)。加入后，将该混合物在0℃搅拌直至原料完全反应。将该反应混合物蒸发至干。将乙酸乙酯和水加到残余物中，分离各相。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱法将粗产物纯化，用乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脱，获得2.5g(61％)3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)-2-羟基丙酸甲酯，为油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.86(d,J=6Hz,1H,OH),3.12(dd,J=14,8Hz,1H),3.47(dd,J=14,4Hz,1H),3.79(s,3H),4.45-4.51(m,1H),5.10(s,2H),7.15(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.43(m,5H)和7.54(d,J=2.7Hz,1H).
(d)2-乙氧基-3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)丙酸甲酯
将3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)-2-羟基丙酸甲酯(1.86g；5.6mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。加入分子筛(4,1.9g)。然后搅拌下加入氧化银(Ⅰ)(1.96g；8.4mmol)，之后加入碘乙烷(1.63ml；20.4mmol)。室温搅拌6天后，TLC表明反应没有完全，因此再加入氧化银(Ⅰ)和碘乙烷。将该反应混合物再搅拌3天，然后经由硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。通过硅胶色谱法将粗产物纯化，用乙酸乙酯：庚烷进行梯度洗脱，获得1.6g(产率为80％)2-乙氧基-3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)丙酸甲酯，为油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(t,J=7Hz,3H)；3.23(dd,J=14,8Hz,1H),3.29-3.37(m,2H),3.58-3.66(m,1H),3.72(s,3H),4.15(dd,J=8,4.5Hz,1H),5.12(s,2H),7.15(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.36-7.45(m,5H),7.55(d,J=2.5Hz,1H).
(e)2-乙氧基-3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸甲酯
将2-乙氧基-3-(4-苄氧基-2-硝基苯基)丙酸甲酯(1.5g；4.06mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，加入二甲基硫醚(8ml)。搅拌下加入三氟化硼***合物(5.0ml；40.6mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后倒入水中，再加入二氯甲烷.分离各相，将有机相依次用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，获得1.04g(产率为95％)2-乙氧基-3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15(t,J=7Hz,3H)；3.26(dd,J=14,7.5Hz,1H),3.34-3.42(m,2H),3.58-3.66(m,1H),3.77(s,3H),4.19(dd,J=7.5,5.5Hz,1H),6.38(s,1H),6.96(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.22(d,J=8.5 Hz,1H),7.37(d,J=2.5Hz,1H).
(f)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)-2-硝基苯基]丙酸甲酯
将2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯(1.14g；3.87mmol)、2-乙氧基-3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸甲酯(1.04g；3.86mmol)和碳酸钾(1.07g；7.75mmol)在乙腈(约100ml)中混合。将该反应混合物加热回流6小时，TLC表明该反应没有完全。再加入一部分2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯(0.2g；0.68mmol)。将该反应混合物加热回流过夜，然后蒸发至干。将乙酸乙酯和水加到残余物中。分离各相，将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。通过硅胶色谱法将粗产物纯化，用乙酸乙酯/庚烷进行梯度洗脱，获得1.47g(产率为81％)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)-2-硝基苯基]丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.12(t,J=7Hz,3H),3.14(t,J=7Hz,2H),3.16(s,3H),3.21(dd,J=14,8Hz,1H),3.30-3.67(m,2H),3.57-3.65(m,1H)；3.73(s,3H),4.13(dd,J=8,5Hz,1H),4.22(t,J=7Hz,2H),7.06(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)；7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=2.5Hz,1H).
实施例36．2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)-2-硝基苯基]丙酸
将2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)-2-硝基苯基]丙酸甲酯(实施例35)(0.8g；1.71mmol)溶于四氢呋喃(8ml)。搅拌下加入溶于水(8ml)中的氢氧化锂一水合物(0.086g；2.05mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后蒸发以除去四氢呋喃。用***提取残余物，用盐酸(10％)酸化至pH～3，并用乙酸乙酯萃取。将有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，获得0.72g(产率为93％)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)-2-硝基苯基]丙酸。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(t,J=7Hz,3H),3.13(t,J=6.5Hz,2H),3.15(s,3H),3.23(dd,J=14,8Hz,1H),3.36-3.43(m,1H),3.48(dd,J=14,5Hz,1H),3.59-3.66(m,1H),4.15(dd,J=8,5Hz,1H),4.22(t,J=6.5Hz,2H),7.06(dd,J=8.52.5Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,2H)和7.43(d,J=2.5Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ14.89,34.88,34.91,37.33,67.10,68.79,78.31,110.13,119.64,122.09(2C),123.30,130.52(2C),134.33,137.29,147.94,150.22,157.93和175.41.
实施例37.2-乙氧基-3-[4-(2-{3-甲氧基-4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸
(a)2-乙氧基-3-[4-(2-{3-甲氧基-4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯
将2-[3-甲氧基-4-{甲基磺酰氧基}苯基]乙基甲磺酸酯(参见WO98/57941)(1.6g；4.9mmol)溶于乙腈。加入碳酸钾(1g；7.2mmol)，然后加入2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)(1g；4.2mmol)。将该反应混合物回流2小时，然后在室温搅拌16小时。将乙腈蒸发，把残余物再溶于***中，并用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。NMR表明形成了相应的苯乙烯产物，并且反应没有完全，因此将粗产物再溶于乙腈中，再加入2-[3-甲氧基-4-{甲基磺酰氧基}苯基]乙基甲磺酸酯(0.5g；1.5mmol)。将该混合物再回流2小时，然后蒸发。将残余物再溶于***，并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。通过色谱法将粗产物纯化，获得1g混合物，NMR表明该混合物含有60％(0.68g，产率为34.7％)2-乙氧基-3-[4-(2-{3-甲氧基-4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯和40％(0.32g)2-[3-甲氧基-4-{甲基磺酰氧基}苯基]乙基甲磺酸酯。将该混合物不进一步纯化直接用于下一步反应。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.13(t,3H),1.2(t,3H),2.92(d,2H),2.96-3.1(m,2H),3.13(s,3H),3.27(m,1H),3.52-3.67(m,1H),3.87(s,3H),3.97(t,1H),4.1-4.2(m,4H),6.78-6.98(m,4H，未拆分的),7.1-7.23(m,3H，未拆分的)。
(b)2-乙氧基-3-[4-(2-{3-甲氧基-4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸
采用与实施例13相同的方法，将2-乙氧基-3-[4-(2-{3-甲氧基-4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯水解，获得2-乙氧基-3-[4-(2-{3-甲氧基-4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸。1H-NMR(600MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H),2.92-2.97(m,1H),3.30-3.09(m,3H),3.16(s,3H),3.39-3.45(m,1H),3.57-3.63(m,1H),3.87(s,3H),4.01-4.05(m,1H),4.15(t,2H),6.81(d,2H,J=7.8 Hz),6.87(d,1H,J=7.8 Hz),6.93(s,1H),7.15(d,2H,J=7.8Hz),7.22(d,1H,J=7.8Hz).13C-NMR(150MHz；CDCl3):δ15.2,35.9,38.0,38.4,56.2,67.0,68.4,79.9,114.0,114.6,121.7,124.6,129.1,130.8,137.2,139.3,151.4,157.8,176.0
实施例38．3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
(a)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯
在0℃将四甲基胍(42.3g；0.37mol)缓慢地加到4-苄氧基苯甲醛(75.6g；0.36mol)和(1,2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)氯化鏻(130.7g；0.304mol)在氯仿(800ml)内的溶液中。在室温搅拌过夜后，将溶剂真空蒸发。把残余物溶于***，滤除不溶物，将滤液用碳酸氢钠洗涤并干燥(硫酸镁)。将该操作重复一次，然后将粗产物与饱和亚硫酸氢钠水溶液搅拌过夜。滤除固体物质，用***萃取产物，干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发，获得85g(产率为73％)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.35(m,6H),4.0(q,2H),4.3(q,2H),5.05(s,2H),6.95(s+m未拆分的，1+3H),7.3-7.45(m,5H),7.75(d,2H).13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ14.4,15.6,61.0,67.5,70.0,114.8,124.0,126.7,127.5,128.1,128.6,131.7,136.7,143.1,159.2,165.0.
(b)4-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯
在0℃将二碳酸二叔丁酯(7.95g；36mmol)加到对氨基苯乙醇(5g；36mmol)在四氢呋喃内的溶液中。在室温搅拌过夜后,将溶剂真空蒸发,获得8g(产率为94％)4-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ1,5(s,9H),2,65(dd,2H),3,55(dd,2H),4,6(s,br,1OH),7,1(未拆分的，2H),7,35(未拆分的，2H),9,1(s,1NH).13C-NMR(100MHz；DMSO-d6):δ28.3,38.6,62.5,78.9,118.3,129.1,133.2,136.6,153.0.
(c)3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
在室温、氩气氛下，将4-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.03g；4.34mmol)和2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)(1.03g；4.34mmol)溶于二氯甲烷。加入偶氮二羰基二哌啶(1.65g；6.5mmol)，然后加入三苯基膦(1.37g；5.2mmol)。在室温搅拌6小时后，将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，获得1.78g(产率为89％)3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),1.53(s,9H),2.94-2.97(m,2H),3.03(t,2H,J=7.1Hz),3.31-3.40(m,1H),3.56-3.65(m,1H),3.95-4.0(m,1H),4.11(t,2H,J=7.1Hz),4.17(q,2H,J=7Hz),6.60(s,1NH),6.81(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),7.15(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),7.20(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的)，7.31(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.1,15.0,28.3,35.0,38.4,60.7,66.1,68.6,80.26,80.32,114.3,118.7,128.2,129.4,130.3,132.8,136.7,152.8,157.5,172.4.
实施例39．3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸
将溶于水(5.5ml)中的氢氧化锂水合物(77mg；1.85mmol)缓慢地加到3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(实施例38)(0.77g；1.68mmol)在四氢呋喃(7.6ml)内的溶液中。在室温搅拌4小时后，将该反应混合物在冰箱中放置4天。通过真空蒸发除去四氢呋喃。再加入水，用盐酸将该混合物酸化至pH1.用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤2次，干燥(硫酸钠)，过滤并将溶剂真空蒸发，获得0.712g(产率为98.7％)3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.18(t,3H,J=7Hz),1.54(s,9H),2.93-3.10(m,4H),3.36-3.45(m,1H),3.60-3.69(m,1H),4.02-4.07(m,1H),4.12(t,2H,J=7Hz),6.83(dm,2H,J=8.8Hz,未拆分的)，7.15-7.23(m,4H),7.27-7.34(m,2H),10.28(bs,1NH).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ15.0,28.3,35.2,38.0,66.7,68.8,79.9,80.7,114.6,119.1,129.0,129.4,130.4,133.1,136.8,153.2,157.8,175.3.
实施例40．3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸
(a)2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯
将4-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例38b)(170g；0.716mol)悬浮在二氯甲烷(1.7升)中，并置于冰浴中，加入吡啶(113g；1.43mol)，获得澄清黄色溶液。将对甲苯磺酰氯(205g；1.07mol)溶于二氯甲烷(850ml)中，搅拌下用45分钟缓慢地加入反应混合物中。将该反应混合物室温过夜。然后将该溶液用水(4×1升)洗涤，并用硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发直至重440g。在剧烈搅拌下将剩余褐色油状物缓慢地倒入庚烷(1.6升)中。大约20秒后，该油状物开始结晶。滤出粘稠沉淀，用庚烷(200ml)洗涤，并在40℃真空干燥过夜。获得274g(产率为97.8％)2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯粗产物。将一份粗产物(8g)用乙醇(30ml)和水(3ml)重结晶，获得7.1g(产率为88.8％)纯的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.55(s,9H),2.47(s,3H),2.93(t,2H,J=7.0Hz),4.20(t,2H,J=7.0Hz),6.45(s,1NH),7.05(d,2H),7.24-7.34(m,4H),7.72(d,2H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ21.6,28.3,34.7,70.7,80.5,118.7,127.8,129.4,129.7,130.7,133.0,1372.,144.6,152.7.
(b)2-[4-{叔丁氧基羰基(甲基)氨基}苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯
将2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(0.5g；1.28mmol)溶于四氢呋喃(10ml)。加入碘甲烷(0.906g；6.38mmol)，然后加入氢化钠(0.061g；2.54mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后蒸发。用***和水提取该残余物。将有机相干燥并蒸发，获得0.52g(产率为96.5％)2-[4-{叔丁氧基羰基(甲基)氨基}苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.45(s,9H),2.44(s,3H),2.93(t,2H),3.23(s,3H),4.19(t,2H),7.05-7.15(m,4H),7.30(d,2H),7.71(d,2H).
(c)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
使用以炭为载体的铑(5％,50mg)作为催化剂，将3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯(实施例38a)(0.5g；1.5mmol)在甲醇(20ml)中氢化。通过色谱法将粗产物纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，获得50mg(产率为10％)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯。1HNMR(300MHz；CDCl3):δ7.47-7.30(m,5H),7.17(d,J=8.8,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.06(s,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.98(t,J=6.6Hz,1H),3.61(dq,J=8.9和6.8Hz,1H),3.36(dq,J=8.9和6.8Hz,1H),2.97(d,J=6.6Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.18(t,J=6.8Hz,3H).13CNMR(75MHz；CDCl3):δ172.6,157.6,137.1,130.4,129.5,128.6,127.9,127.5,114.6,80.4,70.0,66.2,60.8,38.5,15.1,14.2.
(d)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸
将溶于水(150ml)中的氢氧化锂水合物(7.4g；177mmol)加到3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(23.25g；70.8mmol)在二氧杂环己烷(150ml)内的溶液中。在室温搅拌过夜后，将二氧杂环己烷真空蒸发，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐酸(1N)将水相酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，干燥，将溶剂真空蒸发，获得21.1g(产率为99.2％)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸。1HNMR(300MHz；CDCl3):δ1.15(t,3H),2.9-3.1(m,2H),3.35-3.45(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.95-3.41(m,1H),5.05(s,2H),6.95(d,2H),7.2(d,2H),7.25-7.5 (m,5H).13CNMR(75MHz；CDCl3):δ15.0,38.1,66.6,70.0.,79.9,114.7,127.5,128.0,128.6,129.3,130.5,137.1,157.7,176.3.
(e)3-(4-苄氧基苯基)-(S)-2-乙氧基-N-(2-羟基-(R)-1-苯基乙基)丙酰胺和3-(4-苄氧基苯基)-(R)-2-乙氧基-N-(2-羟基-(R)-1-苯基乙基)丙酰胺
将EDC(2.03g；10.61mmol)、二异丙基乙胺(1.84ml；10.61mmol)和HOBt×H2O(1.43g；10.61mmol)加到3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸(2.92g；9.74mmol)在无水二氯甲烷(30ml)内的、在冰浴中冷却的溶液中。30分钟后，移去冰浴，加入(R)-苯基甘氨酸(1.46g；10.61mmol)。在室温搅拌过夜后,加入乙酸乙酯(100ml),将该混合物依次用硫酸氢钾(1M)、饱和碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液和水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠),过滤,将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法将粗产物纯化，用乙酸乙酯∶庚烷洗脱，获得1.5g(产率为37％)3-(4-苄氧基苯基)-(S)-2-乙氧基-N-(2-羟基-(R)-1-苯基乙基)丙酰胺和1.25g(产率为31％)3-(4-苄氧基苯基)-(R)-2-乙氧基-N-(2-羟基-(R)-1-苯基乙基)丙酰胺。
3-(4-苄氧基苯基)-(S)-2-乙氧基-N-(2-羟基-(R)-1-苯基乙基)丙酰胺1HNMR(400MHz；CDCl3):δ7.43-7.27(m,8H),7.22(d,J=8.3Hz,4H),7.13(d,NH,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),5.08(s,2H),5.01(m,1H),3.99(dd,J=6.8和3.9Hz,1H),3.69(m,2H),3.50(q,J=6.8Hz,2H),3.15(dd,J=14.2和3.9Hz,1H),2.97(dd,J=14.2和6.8Hz,1H),2.94(m,OH,1H),1.16(t,J=6.8Hz,3H).13CNMR(100MHz；CDCl3):δ172.3,157.5,138.9,137.0,130.7,129.4,128.6,128.4,127.7,127.6,127.3,126.5,114.4,81.0,69.8,66.3,66.0,55.3,37.8,15.1.
3-(4-苄氧基苯基)-(R)-2-乙氧基-N-(2-羟基-(R)-1-苯基乙基)丙酰胺1HNMR(400MHz；CDCl3):δ7.49-7.20(m,9H),7.13(d,J=8.8 z,4H),7.08(d,J=8.3Hz,4H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),5.04(s,2H),5.01(m,1H),4.01(dd,J=6.8和3.9Hz,1H),3.83(m,2H),3.57(m,2H),3.16(m,OH,1H),3.09(dd,J=14.2和3.9Hz,1H),2.91(dd,J=14.2和6.8Hz,1H),1.21(t,J=6.8Hz,3H).13CNMR(100MHz；CDCl3):δ172.3,157.4,138.6,137.0,130.6,129.3,128.5,128.4,127.8,127.4,127.3,126.4,114.4,81.1,69.8,66.4,66.1,54.9,37.5,15.1.
(f)3-(4-苄氧基苯基)-2-(S)-乙氧基丙酸
在90℃，将3-(4-苄氧基苯基)-(S)-2-乙氧基-N-(2-羟基-(R)-1-苯基乙基)丙酰胺(8.9g；21.22mmol)在水(104ml)和二氧杂环己烷(104ml)中用浓硫酸(27ml)水解5小时。将该反应混合物倒入水中(220ml)，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，将溶剂真空蒸发，获得6.85g 3-(4-苄氧基苯基)-2-(S)-乙氧基丙酸与(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸的混合物，该混合物不进一步纯化直接使用。1HNMR(400MHz；CDCl3):δ7.47-7.30(m,5H),7.19(d,J=8.8,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),5.10(s,2H),4.06(dd,J=7.8和4.4Hz,1H),3.64(dq,J=9.8和6.8Hz,1H),3.44(dq,J=9.8和6.8Hz,1H),3.09(dd,J=14.2和4.4Hz,1H),2.98(dd,J=14.2和7.8Hz,1H),1.19(t,J=6.8Hz,3H).
(g)3-(4-苄氧基苯基)-2-(S)-乙氧基丙酸乙酯
将氯化氢(g)通入3-(4-苄氧基苯基)-2-(S)-乙氧基丙酸(6.85g；22.8mmol)在乙醇(400ml)内的溶液中。缓慢地加入亚硫酰氯(2ml；27.4mmol)，将该反应混合物回流2小时。将溶剂蒸发，获得8g 3-(4-苄氧基苯基)-2-(S)-乙氧基丙酸乙酯与(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的混合物，该混合物不进一步纯化直接使用。1HNMR(300MHz；CDCl3):δ7.47-7.30(m,5H),7.17(J=8.8,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.06(s,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.98(t,J=6.6Hz,1H),3.61(dq,J=8.9和6.8Hz,1H),3.36(dq,J=8.9和6.8Hz,1H),2.97(d,J=6.6 Hz,2H),1.22(t,J=7.2 Hz,3H),1.18(t,J=6.8Hz,3H).13C NMR(75MHz；CDCl3):δ172.6,157.6,137.1,130.4,129.5,128.6,127.9,127.5,114.6,80.4,70.0,66.2,60.8,38.5,15.1,14.2.
(h)(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
使用Pd/C作为催化剂，将3-(4-苄氧基苯基)-2-(S)-乙氧基丙酸(7.13g；21.7mmol)在乙酸乙酯(70ml)中，于大气压下氢化2小时。通过硅胶色谱法纯化，用甲苯∶乙酸乙酯洗脱，获得3.83g(3步的产率为76％)(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯。1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ1.18(t,3H,J=6.8Hz),1.24(t,3H,J=7Hz),2.96(d,2H,J=6.5Hz),3.34-3.43(m,1H),3.57-3.66(m,1H),4.00(t,1H,6.5Hz),4.18(q,2H,J=7Hz),5.30(s,1OH),6.74(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.10(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.2,15.0,38.4,60.9,66.2,80.4,115.1,129.0,130.5,154.5.172.7.
(i)3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸
将氢氧化钠(0.044g；1.1mmol)粉碎，并溶于DMSO(10ml)中。加入(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.2g；0.84mmol)，将该混合物搅拌10分钟，然后加入2-[4-{叔丁氧基羰基(甲基)氨基}苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(0.34g；0.84mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，LC-MS表明所有原料都已反应完全，并且形成了相应的酯。加入水(10ml)、四氢呋喃(5ml)和氢氧化钠(0.9g；22.5mmol)，将该混合物搅拌过夜，然后通过蒸发浓缩。用乙酸乙酯和水处理残余物。分离各相，用乙酸乙酯将水相萃取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱法纯化粗产物，以二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱。将油状产物溶于水以及少量乙醇和乙腈中。用液氮将该溶液冷却。冷冻干燥3天，获得纯的固体产物，0.19g(产率为51％)3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸，为白色固体。1H-NMR(500MHz；CD3OD):δ1.10(t,3H),1.45(s,9H),2.86(m,1H),3.01-3.04(m,3H),3.21(s,3H),3.32(m,1H),3.63(m,1H),3.93(m,1H),4.12(m,2H),6.80(d,2H),7.16-7.20(m,4H),7.28(d,2H).13C-NMR(125.7MHz；CDCl3):δ15.3,28.6,36.4,38.0,40.4,66.8,69.5,81.5,115.2,126.8,130.3,131.3,137.6,143.2,156.5,158.7.
实施例41．(S)-2-乙氧基-3-(4-[2-{4-(甲氧基羰基氨基)苯基}乙氧基]苯基)丙酸乙酯
(a)3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯
将2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基甲磺酸酯(实施例40a)(52.9g；0.168mmol)、(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例40h)(40g；0.168mmol)和碳酸钾(69.5g；0.503mmol)在乙腈(1200ml)中混合，并回流过夜。加入另一部分2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基甲磺酸酯(2.5g；7.9mmol)。将该反应混合物再加热回流8小时，然后过滤。将滤液蒸发，获得76.6g3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯。
将这批3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯(76.6g)与另一批3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯(74.1g)合并，通过快速硅胶色谱法纯化2次。首先用甲苯洗脱，然后用甲醇洗脱，第二次用含乙酸乙酯(2-5％)的甲苯洗脱。进行该纯化操作后，获得69.9g纯的3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):d1.16(t,3H),1.22(t,3H),1.51(s,9H),2.94(d,2H),3.02(t,2H),3.31-3.38(m,1H)3.55-3.63(m,1H),3.95(t,1H),4.10(t,2H),4.16(q,2H),6.45(bs,1H),6.8(d,2H),7.13(d,2H),7.13(d,2H),7.19(d,2H),7.29(d,2H).
(b)3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐
将三氟乙酸(12ml；0.0706mol)加到3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯(30g；0.065mol)在二氯甲烷(150ml)内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水洗涤3次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。1H-NMR表明获得的是产物和原料的混合物。将该粗产物(27.3g)再溶于乙酸乙酯，加入用氯化氢饱和的乙酸乙酯(500ml)，将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发，获得24.7g(产率96.5％)3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐。1H-NMR(400MHz,CDCl3):d1.14(t,J=7Hz,3H),1.20(t,J=7Hz,3H),2.91-2-93(m,2H),3.02(t,J=7Hz,2H),3.29-3.36(m,1H),3.54-3.61(m,1H),3.94(dd,J=7.3,5.8Hz,1H),4.08(t,J=7Hz,2H),4.14(q,J=7Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.27(d,J=8.3Hz,2H),7.45(d,J=8.3Hz,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):d14.18,15.02,35.22,38.40,60.77,66.16,68.00,80.31,114.29(2C),123.39(2C),128.16,129.50,130.39(2C),130.42(2C),139.69,157.29,172.53.
(c)(S)-2-乙氧基-3-(4-[2-{4-(甲氧基羰基氨基)苯基}乙氧基]苯基)丙酸乙酯
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐(0.55g；1.4mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，缓慢地加入氯甲酸甲酯(0.534g；5.68mmol)。通过HPLC连续检查该反应混合物，6天后，所有原料都已反应完全。将水加到该混合物中，把四氢呋喃蒸发，用乙酸乙酯将残余物提取3次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发，获得0.525g(90.2％)(S)-2-乙氧基-3-(4-[2-{4-(甲氧基羰基氨基)苯基}乙氧基]苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(600MHz；CDCl3):δ1.15(t,3H),1.22(t,3H),2.90-2.97(m,2H),3.03(t,2H),3.31-3.37(m,1H),3.55-3.62(m,1H),3.77(s,3H),3.95(q,1H),4.11(t,3H),4.16(q,2H),6.60(bs,NH),6.80(d,2H),7.13(d,2H),7.21(d,2H),7.32(bd,2H)13C-NMR(150MHz；CDC13):δ14.4,15.5,35.3,38.7,45.2,52.5,61.0,66.4,68.9,80.6,114.5,129.5,129.8,130.6,157.8,172.8,179.7
实施例42.(S)-2-乙氧基-3-(4-[2-{4-(甲氧基羰基氨基)苯基}乙氧基]苯基)丙酸
将(S)-2-乙氧基-3-(4-[2-{4-(甲氧基羰基氨基)苯基}乙氧基]苯基)丙酸乙酯(实施例41)(0.52g；1.25mmol)溶于四氢呋喃(10ml),缓慢地加入溶于水(2ml)中的氢氧化锂(0.034g；1.42mmol)。将该反应混合物搅拌过夜,加入盐酸(1M,1ml),将四氢呋喃蒸发。将该残余物用乙酸乙酯提取3次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发，获得0.47g(产率为99％)(S)-2-乙氧基-3-(4-[2-{4-(甲氧基羰基氨基)苯基}乙氧基]苯基)丙酸。1H-NMR(600MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H),2.91-3.05(m,2H),3.03(t,2H),3.38-3.45(m,1H),3.56-3.63(m,1H),3.77(s,3H),4.03(q,1H),4.11(t,3H),6.80(d,2H),7.14(d,2H),7.21(d,2H),7.30(bs,2H).13C-NMR(150MHz；CDCl3):δ15.3,35.4,38.1,52.6,67.0,68.9,80.0,114.7,129.0,129.8,130.7,157.9,175.6
实施例43.3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-2-乙基硫基丙酸甲酯
(a)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙基硫基丙酸甲酯
将氢氧化钾(0.092g；1.64mmol)溶于甲醇。加入乙硫醇(0.133g；2.14mmol)和3-(4-苄氧基苯基)-2-氯丙酸甲酯(0.5g；1.64mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入***(15ml)。将该混合物过滤并蒸发。在甲醇中通过加入活性炭纯化残余物。将该混合物搅拌15分钟，滤除活性炭。将溶剂蒸发,获得0.47g(产率为86.7％)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙基硫基丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.23(t,3H)2.63(m,2H),2.90(m,1H),3.14(m,1H),3.50(m,1H),3.67(s,3H),5.04(s,2H),6.89(d,2H),7.11(d,2H),7.30-7.45(m,5H).
(b)2-乙基硫基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯
将3-(4-苄氧基苯基)-2-乙基硫基丙酸甲酯(0.37g；1.12mmol)溶于二氯甲烷(3.5ml)。加入二甲基硫醚(3ml)，然后加入三氟化硼合***(1.6g；11mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(3ml)中止反应。再加入二氯甲烷，分离各相，用盐水将有机相洗涤2次，用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得0.2g(产率为74.3％)2-乙基硫基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.23(t,3H),2.62(q,2H),2.90(m,1H),3.11(m,1H),3.51(m,1H),3.68(s,3H),6.73(d,2H),7.05(d,2H).
(c)3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-2-乙基硫基丙酸甲酯
将氢氧化钠(0.045g；1.25mmol)粉碎，并加到DMS0(10ml)中。加入2-乙基硫基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.21g；0.87mmol)，然后加入2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(实施例40a)(0.342g；0.87mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，LC-MS表明所有原料都已反应完全。加入水(10ml)和四氢呋喃(5ml)，并连续搅拌过夜。然后将该反应混合物用***和水处理以防止形成泡沫，加入稀盐酸。分离各相，将有机相用水洗涤3次。合并水相，用***再洗涤一次。合并所有有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱法纯化，用***∶石油醚(1∶9和1∶3)洗脱，获得0.18g(产率为41.4％)3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-2-乙基硫基丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.22(t,3H),1.51(s,9H),2.61(m,2H),2.89(m,1H),3.01(t,2H),3.12(m,1H),3.48(m,1H),3.66(s,3H),4.09(t,2H),6.79(d,2H),7.08(d,2H),7.18(d,2H),7.29(d,2H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.6,25.9,28.6,35.3,37.3,48.4,52.3,68.9,80.7,114.7,119.0,129.7,130.1,130.4,133.1,137.0,153.0,157.9,173.0
实施例44．3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-2-乙基硫基丙酸
将氢氧化钠(0.14g；3.5mmol)粉碎，并加到DMSO(15ml)中。加入2-乙基硫基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(实施例43b)(0.21g；0.87mmol)，将所得混合物在室温搅拌10分钟，然后加入2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(实施例40a)(0.342g；0.87mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将氢氧化钠(1.08g；2.7mmol)溶于水(15ml)中，并加到该反应混合物中，然后加入四氢呋喃(5ml)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发掉大部分溶剂。将残余物用***和水处理，分离各相。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物，用石油醚∶***梯度***(90∶10、75∶25、25∶75和0∶100)洗脱，获得0.41g(产率为34％)3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-2-乙基硫基丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.02(t,3H),1.50(s,9H),2.44(m,2H),2.77(m,1H),2.92(m,2H),3.15(m,1H),3.44(m,1H),3.96(m,2H),6.68(d,2H),7.03(d,2H),7.10(d,2H),7.23(d,2H).
实施例45.3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸苄酯
将3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸(实施例39)(1g；2.33mmol)溶于二氯甲烷和三乙胺(0.235g；2.56mmol)的溶液中，将该混合物冷却至0℃。加入氯甲酸苄酯(0.4g；2.33mmol),10分钟后加入DMAP(0.28g；2.33mmol)。
将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠、硫酸氢钾(0.5M)和盐水提取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用含有甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱，获得0.36g(29.7％)3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸苄酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.18(t,3H),1.53(s,9H),2.98(d,2H),3.07(t,2H),3.32-3.4(m,1H),3.56-3.65(m,1H),4.03(t,1H),4.16(t,2H),5.15(s,2H),6.53(bs,1H),6.8(d,2H),7.12(d,2H),7.23(d,2H),7.25-7.38(m,7H).13C-NMR(100MHz；CD3OD):δ14.2,27.6,34.9,38.2,65.9,66.4,68.7,76.6,80.3,114.3,118.8,128.15,128.2,128.3,128.8,129.2,130.3,133.0,135.8,137.7,154.2,158.0,172.8.
实施例46.4-(2-[4-{2-乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基]乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯
将3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(实施例38)(3.78g；8.2mmol)溶于无水二氯甲烷，将该溶液冷却至-78℃。缓慢地加入DIBAL(20％,15.9ml；19mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌，然后进行TLC检查。4小时后，加入另一部分DIBAL(15.9ml；19mmol)。
用氯化铵水溶液将该反应中止，结果导致形成浓厚沉淀。将该混合物经由hyflo过滤，并将滤液蒸发。将残余物再溶于乙酸乙酯中，通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯：庚烷(梯度为12.5-100％乙酸乙酯)洗脱，获得0.9g(产率为26.3％)4-(2-[4-{2-乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基]乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.19(t,3H),1.53(s,9H),2.80-2.86(m,1H),2.90-2.96(m,1H),3.04(t,2H),3.40-3.50(m,1H),3.55-3.66(m,1H),3.79-3.84(m,1H),4.13(t,2H),6.51(bs,1H),6.83(d,2H),7.14(d,2H),7.21(d,2H),7.31(d,2H),9.68(s,1H)13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ15.5,28.6,35.4,36.1,66.8,69.0,80.7,85.4,114.7,119.0,128.9,129.7,130.6,133.1,137.0,153.1,157.9,204.0.
实施例47.4-[2-(4-{3-[苄基(乙基)氨基]-2-乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基)乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯
将3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸(实施例39)(6.09g；14.2mmol)溶于乙腈(150ml)中，把该溶液冷却至0℃。加入DCC(3.51g；17mmol)、HO-Su(1.96g；17mmol)和DIPEA(2.2g；17mmol)，搅拌15分钟，然后加入N-乙基苄基胺(2.72g；17mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后过滤并蒸发。将盐酸(2M,200ml)加到该残余油状物中，然后用乙酸乙酯将所得混合物萃取3次。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。
通过硅胶色谱法将残余物纯化，使用梯度洗脱技术用庚烷∶乙酸乙酯(1.25-100％)洗脱，获得5.32g(产率为68.5％)4-[2-(4-{3-[苄基(乙基)氨基]-2-乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基)乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H),1.53(s,9H),2.94-3.13(m,4H),3.39-3.47(m,1H),3.58-3.66(m,1H),4.06.4.09(m,1H),4.13(t,2H),6.58(b,1H),6.77-6.85(m,3H),7.17-7.23(m,3H),7.26-7.32(m,2H)13C-NMR(100 MHz；CDCl3):δ15.0,28.4,35.2,38.9,66.9,68.8,79.7,80.6,113.2,116.0,119.1,121.9,129.2,129.4,133.2,136.8,138.3,153.1,158.9,174.4
实施例48．3-{3-[2-(叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
(a)2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基甲磺酸酯
将4-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例38b)(2.46g；10.38mmol)溶于二氯甲烷(21ml)中。加入三乙胺(2.17ml；15.6mmol)，将该混合物搅拌20分钟，然后在冰浴中冷却。缓慢地加入甲磺酰氯(1.25g；10.9mmol)。将该反应混合物搅拌3.5小时，滤除形成的沉淀。将滤液蒸发，把残余物再溶于乙酸乙酯中。形成了新的沉淀，将其滤除，并把滤液蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1、1∶1)洗脱，获得3g(产率为100％)2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基甲磺酸酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.52(s,9H),2.87(s,3H),3.01(t,2H),4.39(t,2H),7.16(d,2H,J=8.45Hz),6.45(bs,1H),7.33(d,2H,J=8.45Hz)13C-NMR(100MHz；CDC13):δ28.2,34.8,37.1,70.2,80.3,118.6,129.2,130.5,137.3,152.6.
(b)3-{3-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
将2-乙氧基-3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯(0.76g,3.2mmol)溶于乙腈(30ml)。缓慢地加入碳酸钾(0.53g；3.8mmol)，然后加入2-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基甲磺酸酯(1g；3.2mmol)。将该反应混合物回流4.5小时，然后再加入乙腈(20ml)。将该混合物回流过夜，然后蒸发。将残余物再溶于水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。通过二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，获得0.8g(产率为54.6％)3-{3-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。
将产物在用于下一步之前冷冻干燥。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H),1.32(t,3H),1.52(s,9H),2.98(d,2H),3.04(t,2H),3.32-3.4(m,1H),3.57-3.65(m,1H),4.01(t,1H),4.13(t,2H),4.18(q,2H),6.51(bs,1H),6.76(d,1H,J=7.98Hz),6.79-6.85(m,2H),7.17(d,1H,J=7.97Hz),7.2(d,2H,J=8.28Hz),731(d,2H,J=8.28Hz).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.4,15.3,28.6,35.5,39.6,61.0,66.4,68.9,80.4,80.6,113.0,115.9,119.0,122.0,129.4,129.7,133.2,137.1,139.0,153.1,158.9,172.7
实施例49．3-{3-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸
将3-{3-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(实施例48)(0.8g；1.74mmol)溶于四氢呋喃(15ml)。缓慢地加入溶于水(5ml)中的氢氧化锂水合物(0.073g；1.74mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4.5小时。再加入氢氧化锂水合物(0.036g；0.87mmol)，继续搅拌2小时。将四氢呋喃小心地蒸发掉，加入大量水。用氢氧化钠(2M)将pH调节至约为12，用乙酸乙酯萃取该溶液。将水相冷却至＜10℃，用硫酸氢钾(1M)酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发，获得0.53g(产率为70.9％)3-{3-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H),1.53(s,9H),2.94-3.13(m,4H),3.39-3.47(m,1H),3.58-3.66(m,1H),4.06-4.09(m,1H),4.13(t,2H),6.58(b,1H),6.77-6.85(m,3H),7.17-7.23(m,3H),7.26-7.32(m,2H)13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ15.0,28.4,35.2,38.9,66.9,68.8,79.7,80.6,113.2,116.0,119.1,121.9,129.2,129.4,133.2,136.8,138.3,153.1,158.9,174.4
实施例50.3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸
(a)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯
将二异丙基胺(1.1ml；7.78mmol)和无水四氢呋喃(35ml)混合，并在氮气氛下冷却至-78℃。缓慢地加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，4.7ml；7.52mmol)，将该反应混合物搅拌15分钟。将2-乙氧基丙酸乙酯溶于少量无水四氢呋喃中，并缓慢地加到LDA混合物中。将该溶液在低温搅拌30分钟，然后加入4-苄氧基苯甲醛，2分钟后，加入饱和氯化铵溶液(20ml)。将该混合物升至室温，分离各层。将水相用***萃取2次，合并有机相，用盐酸(0.3M,100ml)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱法将残余物纯化，用含有三乙胺(0.1％)的乙酸乙酯：甲苯(1∶9)洗脱，获得1.63g(68％)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.18(t,3H,J=7.0Hz),1.26(t,3H,7.1Hz),1.41(s,3H),3.26(br,1H),3.44-3.60(m,2H),4.06-4.15(m,2H),4.77(s,1H),5.07(s,2H),6.93(d,2H,J=8.8Hz),7.30(d,2H,J=8.8Hz),7.32-7.47(m,5H)13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.1,15.6,17.1,60.3,60.8,69.9,78.0,82.9,114.0,127.4,127.8,128.5,128.7,131.5,137.0,158.5,172.4
(b)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基-2-甲基丙酸乙酯
将3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯(0.358g；1mmol)和三乙基硅烷(0.32ml；2mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，并冷却至0℃，然后加入三氟化硼合***(0.284g；2mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2.5小时，然后加入饱和碳酸氢钠(10ml)和二氯甲烷(10ml)来中止反应。将水层用***萃取3次。合并有机相，用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得0.349g(产率为100％)3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基-2-甲基丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.19-1.26(m,6H),1.31(s,3H),2.97(s,2H),3.38-3.53(m,2H),4.15(dq,2H,J=7.1),5.03(s,2H),6.87(d,2H,J=8.7Hz),7.12(d,2H,J=8.7Hz),7.28-7.45(m,5H)13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.2,15.7,20.3,44.2,60.0,60.8,70.0,80.8,114.3,127.5,127.9,128.5,128.7,131.4,137.2,157.6,174.2
(c)2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
使用Pd/C(0.05g)作为催化剂，将3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基-2-甲基丙酸乙酯(0.34g；0.99mm0l)在乙酸乙酯中于大气压下氢化18小时，然后经由hyflo过滤。将溶剂蒸发，获得0.249g(产率为98％)2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.21(t,3H,J=7.0Hz),1.23(t,3H,J=7.1Hz),1.32(s,3H),2.95(s,2H),3.38-3.54(m,2H),4.14(dq,2H,J=7.1),6.70(d,2H,J=8.8Hz),7.04(d,2H,J=8.8Hz)13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.2,15.6,20.3,44.2,60.0,60.9,80.8,114.8,128.2,131.5,154.5,174.4
(d)3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸
将氢氧化钠(0.105g；2.63mmol)粉碎，并溶于DMSO(8ml)中。向4ml该溶液中加入2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(实施例40a)(0.515g；1.316mmol)和2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(0.331g；1.316mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。加入剩余(4ml)氢氧化钠溶液和水(1ml)。加入四氢呋喃(1ml)将形成的沉淀溶解。将该混合物静置过夜，然后蒸发。用二氯甲烷和水将残留物再溶解，进行相分离，用二氯甲烷将水相再萃取一次，用盐酸(1M)酸化，用乙酸乙酯和***萃取数次。合并有机相，用硫酸镁干燥，并蒸发。通过快速色谱法和制备型HPLC纯化粗产物，获得0.103g(产率为17.1％)3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸。1H-NMR(600MHz；CDCl3):δ1.24(t,3H,J=7.0Hz),1.46(s,3H),1.52(s,9H),2.36(s,2H),3.02(t,2H,J=6.9Hz),4.10(t,2H,J=6.9Hz),6.55(br,1H),6.79(d,2HJ=8.6Hz),7.08(d,2HJ=8.6Hz),7.14-7.28(m,5H),7.29(br,1H)13C-NMR(75MHz；CDC13):δ15.5,20.9,28.3,35.1,42.3,59.5,68.6,80.6,81.0,114.2,118.8,127.5,129.4,131.1,132.9,136.7,153.0,157.8,176.1
实施例51．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
将异氰酸甲酯(70mg；1.22mmol)缓慢地加到三乙胺(180mg；1.17mmol)和2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例26b)(418mg；1.17mmol)在二氯甲烷(5ml)内的溶液中。在室温搅拌2.5小时后，将过量异氰酸甲酯真空蒸发，加入水和二氯甲烷。分离各相。将水和硫酸氢钾(1M)加到有机相中。分离各相，将有机相真空蒸发，通过二氧化硅色谱法纯化残余物，用甲苯∶***(梯度为4∶1-3∶1)洗脱，获得229mg(产率为47％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.2(t,3H,J=7.0Hz),1.26(t,3H),2.87(d,3H,J=4.9Hz),2.97-3.01(m,2H),3.09(t,2H,J=7.0 Hz),3.35-3.43(m,1H),3.59-3.68(m,1H),3.99-4.03(m,1H),4.16(t,2H,J=7.0Hz),4.20(q,2H),5.25(m,1NH),6.84(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.09(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),7.18(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.28(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.1,14.9,27.5,35.0,38.3,60.6,66.0,68.4,80.2,1142,121.4,129.2,129.6,130.2,135.1,149.6,155.3,157.4.172.4.
实施例52．3-[4-{2-(4-[苄氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐(实施例41b)(0.6g；1.67mmol)、三乙胺(0.17g；1.67mmol)和氯甲酸苄酯(0.28g；1.67mmol)混合在四氢呋喃中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发。用碳酸氢钠溶液和***处理该残余物。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。NMR光谱表明原料还有剩余。因此将残余物溶于四氢呋喃中，并加入三乙胺和氯甲酸苄酯。将该反应混合物在室温搅拌，然后蒸发。如上所述进行后处理，将所得粗产物通过制备型HPLC(Kromasil C8,7μm,50×250mm)纯化，用乙腈(70-100％)在乙酸铵缓冲液(pH7)中的混合物作为流动相，获得0.180g(产率为22％)3-[4-{2-(4-[苄氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(600MHz,CDCl3):d1.16(t,3H),1.22(t,3H),2.94(d,2H),3.03(t,2H),3.32-3.37(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.96(t,1H),4.11(t,2H),4.16(q,2H),5.19(s,2H),6.75(bs,1H),6.8(d,2H),7.13(d,2H),7.21(d,2H),7.3-7.41(m,7H).13C-NMR(150MHz；CDCl3):d15.3,15.3,35.4,38.7,61.0,66,4,67.2,68.9,80.7,114.6,119.1,128.5,128.6,128.8,129.0,129.8,130.7,136.3,153.9,157.8,172.8.
实施例53.3-[4-{2-(4-[苄氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸
将3-[4-{2-(4-[苄氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯(实施例52)(0.16g；0.32mmol)溶于四氢呋喃中，加入溶于水(1ml)中的氢氧化锂(9mg；0.38mmol)。将所得混合物搅拌过夜。加入盐酸(1M；1ml)。将四氢呋喃蒸发，将剩余水残余物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用硫酸镁干燥，并蒸发，获得0.14g(产率为92.8％)3-[4-{2-(4-[苄氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸。1H-NMR(600MHz,CDCl3): d1.16(s,3H),2.91-3.08(m,4H),3.38-3.45(m,1H),3.56-3.64(m,1H),4.00-4.05(m,1H),4.07-4.14(m,4H),5.20(s,2H),6.81(d,2H),7.14(d,2H),7.28-7.42(m,7H).13C-NMR(150MHz；CDCl3):d 15.3,35.4,38.1,67.0,67.3,68.9,80.1,114.7,119.2,128.5,128.6,128.8,129.0,129.8,130.7,136.3,153.9,157.9,175.5.
实施例54.3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸
(a)3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(7g；28.8mmol)和(1,2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)氯化鏻(13.6g；31mmol)溶于异丙醇中，将该反应混合物冷却至-10℃。加入碳酸钾(6g；43mmol)。将所得混合物搅拌过夜，把温度升至室温。将该反应混合物过滤，将滤液蒸发。将***加到残余物中，把所得混合物搅拌片刻，滤除不溶物。将滤液用硫酸氢钾溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将异丙基醚加到残余物中。沉淀出三苯氧膦，将其滤除，并把滤液蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物，用含有乙酸乙酯(0、1％、3％)的甲苯洗脱，获得5.2g 3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯。因为该产物不足够纯，因此将其与石油醚搅拌，滤除不溶物，将滤液蒸发，获得4g(产率为38％)3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.33-1.5(m,6H),3.92(s,3H),4.03(q,2H),4.3(q,2H),5.16(s,2H),6.88(d,1H),6.96(s,1H),7.2(d,1H),7.27-7.5(m,6H).
(b)3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
将3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯(5.5g；15.4mmol)溶于乙酸乙酯中，并使用Pd/C(无水，5％)氢化。将该反应混合物经由硅藻土过滤。将滤液蒸发，获得4g(产率为97％)3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(600MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H),1.23(t,3H),2.9(m,2H),3.28-3.36(m,1H),3.55-3.63(m,1H),3.83(s,3H),3.95(m,1H),4.16(m,2H),5.63(bs,1H),6.72(m,1H),6.76-6.85(m,2H).13C-NMR(150MHz；CDCl3):δ14.4,15.3,39.2,56.0,61.0,66.4,80.7,112.4,114.3,122.2,129.3,144.6,146.4,172.8.
(c)3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
将3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.5g；1.86mmol)溶于乙腈中，加入碳酸钾(0.53g；3.91mmol)。加入2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(实施例40a)(0.755g；1.92mmol)。将所得混合物搅拌回流过夜，然后过滤，将滤液蒸发。用氢氧化钠(0.5M)和***处理残余物。分离各相，将有机相用硫酸镁干燥。蒸发，获得0.7g(产率为77.2％)3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.18(t,3H),1.27(t,3H),1.52(s,9H),2.95(d,2H),3.1(t,2H),3.3-3.43(m,1H),3.58-3.7(m,1H),3.87(s,3H),3.98(t,1H),4.13-4.25(m,4H),6.48(bs,1H),6.78-6.87(m,3H),7.12(d,2H),7.27-7.35(m,2H).
(d)3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸
将3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(0.7g；1.34mmol)溶于四氢呋喃和水(1∶1)中，加入氢氧化锂水合物(0.09g；2.13mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。加入水，并将四氢呋喃蒸发。将剩余水残余物用***萃取一次，用硫酸氢钾酸化，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将有机相干燥。蒸发，获得0.5g(产率为76％)3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸。1H-NMR(400MHz；CD3OD):δ1.12(t,3H),1.49(s,9H),2.82-2.89(m,1H), 2.92-3.0(m,3H),3.31-338(m,1H),3.54-3.63(m,1H),3.78(s,3H),3.97-4.02(m,1H),4.07-4.13(m,2H),6.74(m,2H),6.8(m,1H),7.17(d,2H),7.29(d,2H),8.75(bs,1H).13C-NMR(100MHz；CD3OD):δ14.2,27.6,34.9,38.5,55.4,65.9,70.2,79.5,80.1,113.9,114.0,118.8,121.8,129.1,130.8,132.9,137.6,147.3,149.5,154.3,174.9.
实施例55.3-{3-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸
依据实施例54中所述方法，用3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛制得3-{3-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸。1H-NMR(400MHz；CD3OD):δ1.1(t,3H),1.5(s,9H),2.8-2.88(m,1H),2.91-3.02(m,3H),3.32-3.37(m,1H),3.53-3.61(m,1H),3.76(s,3H),3.95(m,1H),4.1-4.15(m,2H),6.77(m,1H),6.81-6.85(m,2H),7.19(d,2H),7.3(d,2H),8.75(bs,1H).13C-NMR(100MHz；CD3OD):δ14.2,27.6,34.9,38.4,55.5,65.9,70.1,79.5,80.0,112.4,115.4,118.8,122.0,129.2,130.4,132.9,137.6,148.2,148.6,154.2,174.8.
实施例56．(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-[4-([{4-(叔丁基)环己基}氧基]羰基氨基)苯基]乙氧基)苯基]丙酸
(a)3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐
将水(200ml)加到3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐(实施例41b)(15g；42mmol)在四氢呋喃(100ml)内的溶液中。在搅拌下加入溶于少量水中的氢氧化锂(3.4g；84mmol)，然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。将四氢呋喃蒸发，把残余物用乙酸乙酯萃取2次。用盐酸(2M)将水相酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥。蒸发，获得6.4g 3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐。用氢氧化钠将上述酸性水相中和至pH～5，并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。该处理过程又获得1.4g所需产物。获得的3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐总共为7.8g(50.8％)。1H-NMR(500MHz,CD3OD):δ1.12(t,J=7Hz,3H),2.85(dd,J=14,8Hz,1H),2.94(t,J=7Hz,2H),2.97(dd,J=14,4.5Hz,1H),3.31-3.37(m,1H),3.56-3.62(m,1H),3.98(dd,J=8,4.5Hz,1H),4.08(t,J=7Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.6Hz,2H)和7.14(d,J=8.8Hz,2H).13C-NMR(125MHz,CD3OD):δ15.31,36.05,39.37,67.09,70.20,81.49,115.34(2C),117.74(2C),130.76(2C),130.81,130.94,131.41(2C),144.82,159.10,176.35.
(b)(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-[4-([(4-(叔丁基)环己基}氧基]羰基氨基)苯基]乙氧基)苯基]丙酸
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(0.2g；0.547mmol)和碳酸氢钠(0.05g,0.595mmol)混合在四氢呋喃(5ml)中，在室温搅拌20分钟，然后加入氯甲酸4-叔丁基环己基酯(0.131g；0.599mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，因为HPLC表明该反应并不完全，所以再加入少量氯甲酸4-叔丁基环己基酯。将该反应混合物再搅拌2小时，然后蒸发至干。将乙酸乙酯和水加到残余物中，并分离各相。用硫酸镁将有机相干燥，将溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法纯化，依次用二氯甲烷∶庚烷(1∶1)、二氯甲烷、和甲醇∶二氯甲烷(1∶99)洗脱，获得0.28g(产率为93％)(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-[4-([{4-(叔丁基)环己基}氧基]羰基氨基)苯基]乙氧基)苯基]丙酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ0.86(s,9H),0.99-1.18(m,3H),1.10(t,J=7Hz,3H),1.35(dd,br,J=24,12Hz,2H),1.83(d,br,J=12Hz,2H),2.0g(d,br,J=12Hz,2H),2.83(dd,J=14.5,8Hz,1H),2.92-2.9g(m,3H),3.29-3.36(m,1H),3.53-3.61(m,1H),3.97(dd,J=8,4.5Hz,1H,4.08(t,J=7Hz,2H),4.4g-4.56(m1H),6.79(d,J=8.5Hz),7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.17(d,J=8.5Hz,2H)and 7.32(d,J=8.5Hz).13C-NMR(100MHz,CD3OD):δ15.30,26.63(2C),28.04(3C),33.07,33.60(2C),36.10,39.32,67.13,69.90,75.41,81.30,115.37(4C),120.02,130.34(2C),130.73,131.42(2C),134.40,138.57,155.80,159.06,176.05.
实施例57．(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐(实施例41b)(0.55g；1.4mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。缓慢地加入氯甲酸苯酯(0.675g；3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌，持续通过HPLC检查，3天后，所有原料都已反应完全。加入水，将四氢呋喃蒸发，将残余物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。通过制备型HPLC(Kromasil C8,7μm,50×250mm)纯化粗产物，用乙腈(70％)在乙酸铵缓冲液(pH7)中的混合物作为流动相，获得0.46g(产率为96.3％)(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.18(t,3H),1.24(s,9H),2.96(d,2H),3.07(t,2H),3.31-3.41(m,1H),3.55-3.68(m,1H),3.98(t,2H),4.10-4.23(m,4H),6.83(d,2H),6.96(bs,NH),7.12-7.31(m,9H),7.37-7.45(m,4H),13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ15.5,28.6,35.4,36.1,66.8,69.0,80.7,85.4,114.7,119.0,128.9,129.7,130.6,133.1,137.0,153.1,157.9,204.0
实施例58．3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯
(a)2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸苄酯
将2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(10g；75mmol)和四丁基溴化铵(25.3g；75mmol)溶于氢氧化钠溶液(2M；75ml；75mmol)。加入溶于二氯甲烷(150ml)中的苄基溴(15.3g；89mmol)。将该反应混合物回流4小时。分离后，将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。通过色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，获得17.5g(94％)2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸苄酯。1H-NMR(500MHz；CD3OD):d3.41(s,3H),3.62(t,2H),3.77(t,2H),4.24(s,2H),5.23(s,2H),7.31-7.45(m,5H).
(b)(Z)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-2-丙烯酸苄酯
将4-(苄氧基)苯甲醛(3.00g；14.0mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸苄酯(4.23g；17.0mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，并冷却至-20℃。缓慢地加入溶于无水四氢呋喃(10ml)中的叔丁醇钾(1.91g；17.0mmol)，将该反应混合物在-20℃搅拌过夜。用乙酸(0.85g；14.0mmol)中止反应。分离出粗产物，再溶于甲苯中，在迪安-斯达克分水器中与对甲苯磺酸(0.24g,1.4mmol)回流过夜以分离出水。将该溶液冷却，用硫酸镁干燥并蒸发。通过制备型HPLC(Kromasil C8,10μm,50×500mm)纯化粗产物，用乙腈(50-70％)在乙酸铵缓冲液(pH7)中的混合物作为流动相，获得1.83g(产率为29％)(Z)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-2-丙烯酸苄酯。1H-NMR(500MHz；CD3OD):δ3.36(s,3H),3.65-3.72(m,2H),4.09-4.17(m,2H),5.11(s,2H),5.30(s,2H),6.98(d,2H),7.05(s,1H),7.32-7.50(m,10H),7.81(d,2H).
(c)3-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸
使用Pd/C(5％)作为催化剂，将(Z)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-2-丙烯酸苄酯(1.75g；4.2mmol)在甲醇(50ml)中于大气压下氢化。将该混合物经由硅藻土过滤并真空蒸发，获得0.83g(产率为88％)3-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸。1H-NMR(500MHz；CD3OD):δ2.90-2.97(m,1H),3.10-3.16(m,1H),3.42(s,3H),3.49-3.52(m,1H),3.55-3.63(m,2H),3.65-3.72(m,1H),4.12(q,1H),6.74(d,2H),7.10(d,2H).
(d)3-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯
将3-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸(0.80g；3.1mmol)溶于用HCl饱和的甲醇中，并回流2小时。将该混合物真空蒸发，获得0.84g(产率为99％)3-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯。1H-NMR(500MHz；CD3OD):δ2.97-3.02(m,2H),3.34(s,3H),3.50-3.57(m,4H),3.73(s,3H),4.08-4.17(m,1H),6.75(d,2H),7.11(d,2H).
(e)3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯
将2-[4-{叔丁氧基羰基(甲基)氨基}苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(实施例40a)(0.50g；1.26mmol)、3-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯(0.32g；1.26mmol)和碳酸钾(0.35g；2.64mmol)混合在乙腈(20ml)中，并回流过夜。加入水，将乙腈蒸发，把残余物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。通过制备型HPLC(Kromasil C8,7μm,50×250mm)纯化粗产物，用乙腈(50-70％)在乙酸铵缓冲液(pH7)中的混合物作为流动相，获得0.34g(产率为58％)3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3): d 1.54(s,9H),2.97-3.02(m,2H),3.05(t,2H),3.33(s,3H),3.48-3.55(m,4H),3.72(s,3H),4.09-4.17(m,3H),6.64(bs,NH),6.82(d,2H),7.15(d,2H),7.21(d,2H),7.32(d,2H).13C-NMR(125MHz；CDCl3): d 14.5,15.5,28.6,35.4,38.7,52.1,59.2,69.0,70.3,72.2,81.3,114.6,119.1,129.4,129.7,130.6,133.1,137.1,153.2,157.9,173.0.
实施例59.3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸
将3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯(实施例58)(0.26g；0.55mmol)溶于四氢呋喃∶水(1∶3,4ml)。加入溶于少量水中的氢氧化锂(16.0mg；0.66mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发。将该残余物再溶于***和盐酸(2M)中，并萃取。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发，获得0.235g(产率为92％)3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸。H-NMR(500MHz；CDCl3): d 1.46(s,9H),2.83-3.02(m,3H),3.27(s,3H),3.38-3.65(m,3H),3.99(q,1H),4.03-4.10(m,2H),6.75(d,2H),7.08-7.16(m,4H),7.26(bd,2H).13C-NMR(125 MHz；CDCl3): d 28.5,35.2,38.4,58.9,69.0,70.2,71.9,81.1,114.6,119.1,129.6,130.6,133.0,137.1,153.2,157.7,174.6.
实施例60．3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸甲酯
采用与实施例62(a)相同的方法，用3-(4-羟基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸甲酯与4-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例38b)制得3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸甲酯。1H-NMR(300MHz；CD3OD): d 1.54(s,9H),2.95-3.12(m,4H),3.63-3.74(m,1H),3.75(s,3H),3.95-4.04(m,1H),4.12(t,3H),4.16-4.22(m,1H),6.59(bs,NH),6.83(d,2H),7.14(d,2H),7.21(d,2H),7.32(t,2H).13C-NMR(75MHz；CD3OD): d 28.7,35.42,38.5,52.4,67.9,68.4,69.0,81.7,114.7,119.0,121.9,125.6,128.4,129.7,130.6,133.1,137.0,153.1,158.0,171.5.
实施例61．3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸
3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸甲酯(实施例60)(0.27g；0.52mmol)溶于四氢呋喃∶水(2∶1)中。加入氢氧化锂(0.015mg；0.62mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。加入水，将四氢呋喃蒸发。将剩余水残余物用***萃取一次，用稀盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥。蒸发，获得了0.22g(产率为85％)3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸。1H-NMR(500MHz；CD3OD): d 1.47(s,3H),3.01-3.08(m,3H),3.12-3.17(m,1H),3.68-3.78(m,1H),3.98-4.07(m,1H),4.23(q,1H),6.84(d,2H),7.18(d,2H),7.22(d,2H),7.31(m,2H).13C-NMR(125MHz；CD3OD)：d 28.7,35.42,38.5,67.9,68.4,69.0,81.7,114.7,119.0,121.9,125.6,128.4,129.7,130.6,133.1,137.0,153.1,158.0,171.5.
实施例62．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
(a)3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
在室温、氩气氛下，将4-氨基苯乙醇(1.39g；10.2mmol)和2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)(2.42g；10.2mmol)溶于二氯甲烷(35ml)。加入偶氮二羰基二哌啶(3.85g；15.2mmol)，然后加入三苯基膦(3.20g；12.2mmol)。在室温搅拌1分钟后，加入二氯甲烷(30ml),21小时后，将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱，获得3.12g(产率为86％)3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.18(t,3H,J=7Hz),1.24(t,3H,J=7Hz),2.95-3.02(m,4H),3.31-3.42(m,1H),3.58-3.67(m,3H),3.96-4-02(m,1H),4.10(t,2H,J=7Hz),4.13(q,2H,J=7Hz),6.66(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),6.83(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),7.08(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),7.16(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.1,15.0,34.9,38.4,60.7,66.1,69.0,80.3,114.3,115.2,127.9,129.1,129.7,130.3,144.8,157.6,172.5.
(b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
在0℃将三乙胺(0.544g；2.99mmol)和甲磺酰氯(0.392g；2.99mmol)依次加到3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(0.89g；2.49mmol)在二氯甲烷(8.9ml)内的溶液中。在室温搅拌20小时后，将该反应混合物倒入盐酸和冰的混合物中。加入二氯甲烷，分离各相，将有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱，获得0.78g(产率为72％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.18(t,3H,J=7Hz),1.25(t,3H,J=7Hz),2.96-2.99(m,2H),3.01(s,3H),3.07(t,2H,J=7Hz),3.34-3.43(m,1H)3.59-3.66(m,1H),3.98-4-03(m,1H),4.13-4.22(m,4H),6.83(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.16(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.22(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.28(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的).13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ14.1,15.0,35.0,38.3,39.0,60.7,66.1,68.3,80.2,114.2,121.2.129.3,130.1,130.3,135.1,135.7,157.4,172.5.
实施例63．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸
将2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例62)(0.554g；1.27mmol)溶于四氢呋喃(5.7ml)中。将氢氧化锂水合物(0.137g；3.26mmol)溶于水中，在室温用30分钟分批加入。将该反应混合物在冰箱中保存过夜。将四氢呋喃真空蒸发。将水残余物用乙酸乙酯洗涤，用盐酸(1M)酸化至pH 1-2，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将溶剂真空蒸发，获得0.54g(产率为100％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸.1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=7Hz),2.93-3.0(m,4H),3.0-3.09(m,3H),3.37-3.47(m,1H),3.59-3.68(m,1H),4.03-4-08(m,1H),4.12(t,2H,J=7Hz),6.82(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.14-7.29(m,6H),7.40(s,1NH),9.02(bs,1H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.9,35.0,37.8,39.0,66.5,68.3,79.6,114.3,121.2,128.8,130.0,130.3,135.1,135.6,157.4,176.3.
实施例64．(S)-2-乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲磺酰基(甲基)氨基]苯基)乙氧基}苯基]丙酸乙酯
(a)(S)-2-乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲磺酰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]丙酸乙酯
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐(实施例41b)(0.45g；1.26mmol)、二氯甲烷(10ml)、甲磺酰氯(0.216g；1.88mmol)和三乙胺(0.318g；3.14mmol)在0℃混合，并在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入乙酸乙酯(50ml)中。滤除三乙胺盐酸盐，将滤液蒸发。将残余物再溶解，用乙酸乙酯和水萃取。将有机相用水洗涤一次以上，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱法纯化，用***∶石油醚(1∶3、1∶1、3∶1)洗脱，获得0.18g(产率为32.8％)(S)-2-乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲磺酰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]丙酸乙酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.21(t,3H),1.28(t,3H),2.99(m,2H),3.04(s,3H),3.11(m,2H),3.39(m,1H),3.64(m,1H),4.01(m,1H),4.15-4.25(m,4H),6.84(d,2H),7.17-7.23(m,4H),7.30-7.35(m,2H).
(b)(S)-2-乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲磺酰基(甲基)氨基]苯基)乙氧基}苯基]丙酸乙酯
将(S)-2-乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲磺酰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]丙酸乙酯(0.17g；0.39mmol)溶于四氢呋喃(10ml)。加入碘甲烷(0.277g；1.95mmol)和氢化钠(0.019g；0.79mmol)，将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后蒸发。将残余物再溶解，用***和水萃取。将有机相用水再洗涤一次，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱法纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，获得0.098g(产率为55.8％)(S)-2-乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲磺酰基(甲基)氨基]苯基)乙氧基}苯基]丙酸乙酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H),1.23(t,3H),2.84(s,3H),2.94(m,2H),3.08(m,2H),3.31(s,3H),3.36(m,1H),3.60(m,1H),3.96(m,1H),4.10-4.20(m,4H),6.80(d,2H),7.14(d,2H),7.31(m,4H).13C-NMR(75.4MHz；CDCl3):δ14.1,15.1,35.0-35.5(2C),38.0-38.7(2C),60.7,66.1,68.2,80.3,114.2,126.2,129.3,129.8,130.3,137.8,139.6,157.3,172.3
实施例65．3-(4-{2-[4-(2,4,5-三氯苯磺酰基氨基)苯基]乙氧基}苯基)-(S)-2-乙氧基丙酸
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)和碳酸氢钠(0.05g；0.6mmol)混合在乙腈(10ml)中，并在室温搅拌15分钟。然后将该混合物在冰浴中冷却，加入2,4,5-三氯苯磺酰氯(0.184g；0.657mmol)。加完后，移去冰浴，将该反应混合物加热回流4小时，然后蒸发至干。将乙酸乙酯和水加到残余物中，分离各相。将有机相用硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。通过硅胶(Isoute,SI)色谱法纯化，依次用二氯甲烷和甲醇(2％)在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得0.28g(产率为89％)3-(4-{2-[4-(2,4,5-三氯苯磺酰基氨基)苯基]乙氧基}苯基)-(S)-2-乙氧基丙酸。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.21(t,J=7Hz,3H),2.98(dd,J=14.5,7.5Hz,1H),3.03(t,J=6.5Hz,2H),3.09(dd,J=14.5,4.5Hz,1H),3.44-3.50(m,1H),3.61-3.67(m,1H),4.08(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.12(t,J=7Hz,2H),6.81(d,J=8Hz,2H),7.10(d,J=8Hz,2H),7.17(d,J=8Hz,2H),7.21(d,J=8Hz,2H),7.29(s,1H),7.63(s,1H)和8.10(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ15.0,35.0,37.7,66.8,68.1,79.7,114.4(2C),122.1(2C),128.8,129.9,130.1(2C),130.5(2C),132.1,132.8,133.0,133.3,135.9,136.7,138.2,157.5,175.
实施例66．3-[4-{2-(4-苄基磺酰基氨基苯基)乙氧基}苯基]-2-(S)-乙氧基丙酸乙酯
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐(实施例41b)(0.5g；1.27mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(0.39ml；2.8mmol)。将该混合物冷却至0℃，加入苯基甲磺酰氯(0.32g；1.68mmol)。然后将该反应混合物搅拌过夜，将反应温度升至室温。加入水，分离各相。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。通过硅胶色谱法将残余物纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，获得0.245g(产率为38％)3-[4-{2-(4-苄基磺酰基氨基苯基)乙氧基}苯基]-2-(S)-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ1.15(t,J=7Hz,3H),1.15(t,J=7Hz,3H),2.91-2.97(m,2H),3.06(t,J=7Hz,2H),3.32-3.37(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.96(dd,J=8,6Hz,1H),4.13-4.17(m,4H),4.29(s,2H),6.82(d,8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=9Hz,2H),7.24-7.26(m,4H)和7.30-7.32(m,3H).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ14.15,14.99,35.03,35.37,57.31,60.74,66.10,68.36,80.27,114.25(2C),120.31(2C),128.51,128.74(2C),128.80,129.35,130.04(2C),130.35(2C),130.78(2C),135.12,135.22,157.43,172.50.
实施例67．3-[4-{2-(4-苄基磺酰基氨基苯基)乙氧基}苯基]-2-(S)-乙氧基丙酸
将3-[4-{2-(4-苄基磺酰基氨基苯基)乙氧基}苯基]-2-(S)-乙氧基丙酸乙酯(实施例66)(0.15g；0.29mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中。加入氢氧化锂(0.0084g；0.35mmol)在水(2ml)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌。6小时后，通过TLC(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷=50∶50)检查该反应，发现未反应完全。再加入氢氧化锂(约0.01g)，将该反应混合物搅拌过夜，将四氢呋喃蒸发。用***萃取剩余溶液。用盐酸(1％)将水相酸化至pH～2，并用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法纯化，依次用二氯甲烷和二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，获得0.125g(产率为88％)3-[4-{2-(4-苄基磺酰基氨基苯基)乙氧基}苯基]-2-(S)-乙氧基丙酸。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7Hz,3H),2.97(dd,J=14,8Hz,1H),3.07(dd,J=14,4.5Hz,1H),3.09(t,J=7Hz,2H),3.41-3.47(m,1H),3.60-3.66(m,1H),4.05(dd,J=8,4.5Hz,1H),4.18(t,J=7H.z,2H),4.33(s,2H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),6.96(s,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),7.27-7.30(m,4H)和7.35-7.37(m,3H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ14.97,35.04,37.83,57.32,66.65,68.36,79.66,114.36(2C),120.31(2C),128.45,128.76(2C),128.83(2C),130.07(2C),130.44(2C),130.81(2C),135.10,135.21,157.57,175.78.
实施例68．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
(a)N-[4-(2-羟基乙基)苯基]异丁酰胺
将2-甲基丙酸酐(24.15g；153mmol)缓慢地加到4-氨基苯乙醇(21g；153mmol)在丙酮(200ml)内的温热溶液中。将该反应混合物回流1小时，然后再加入2-甲基丙酸酐(1g)。继续回流1.5小时，然后将溶剂真空蒸发。将固体残余物在二氯甲烷∶庚烷中重结晶，获得30.7g(产率为97％)N-[4-(2-羟基乙基)苯基]异丁酰胺，为白色结晶。1H-NMR(400MHz；丙酮-d6):δ1.20(d,6H,J=6.7Hz),2.54-2.64(m,1H),2.80(t,2H,J=7Hz),3.40(t,1 OH,J=5.6Hz),3.75-3.80(m,2H)7.13(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的)，7.53(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),8.77(sbr,1NH).
(b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
将溶于二氯甲烷(5ml)中的2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)(0.71g；2.97mmol)加到N-[4-(2-羟基乙基)苯基]异丁酰胺(0.5g；2.47mmol)、偶氮二羰基二哌啶(0.75g；2.97mmol)和三苯基膦(0.78g；2.97mmol)在二氯甲烷(15ml)内的混合物中。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物过滤，把溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法将残余物纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(梯度为3∶1-1∶1)洗脱，获得0.69g(产率为65％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1HNMR(500MHz；CDCl3):δ7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.11(t,J=7.1Hz,2H),3.96(dd,J=7.4和6.0Hz,1H),3.59(m,1H),3.34(m,1H),3.04(t,J=7.1Hz,2H),2.94(m,2H),2.50(sept,J=6.9Hz,1H),1.25(d,J=6.9Hz,6H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.16(t,J=7.0Hz,3H).
实施例69．2-乙氧基-3-[4-(2-{4-异丁酰基氨基苯基}乙氧基)苯基]丙酸
采用与实施例2相同的方法，将2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例68)水解，获得2-乙氧基-3-[4-(2-{4-异丁酰基氨基苯基}乙氧基)苯基]丙酸。1HNMR(300MHz；CDCl3):δ7.46(d,8.3Hz,2H),7.37(s,NH,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),6.79(d,J=8.5Hz,2H),4.11(m,2H),4.02(dd,J=7.6和4.6Hz,1H),3.60(dq,J=9.3和7.0Hz,1H),3.40(dq,J=9.3和7.0Hz,1H),3.02(m,3H),2.93(dd,J=14.1和7.7Hz,1H),2.50(m,1H),1.23(d,J=6.9Hz,6H),1.14(t,J=7.0Hz,3H).13CNMR(75MHz；CDCl3):δ175.5,175.3,157.7,136.4,134.2,130.5,129.5,128.8,120.1,114.4,79.8,68.6,66.7,37.9,36.6,35.2,19.6,15.0
实施例70．(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
(a)(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
将偶氮二羰基二哌啶(0.99g；3.93mmol)和三苯基膦(1.03g；3.93mmol)加到N-[4-(2-羟基乙基)苯基]异丁酰胺(实施例68a)(0.79g；3.93mmol)与(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例40h)(0.78g；3.27mmol)在无水二氯甲烷(25ml)内的溶液中。在室温搅拌过夜后，再加入N-[4-(2-羟基乙基)苯基]异丁酰胺、偶氮二羰基二哌啶(0.16g；0.65mmol)和三苯基膦(0.17g；0.65mmol)。搅拌24小时后，将该反应混合物过滤，将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，获得1.22g(产率为87％)(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,j=7Hz),1.20-1.26(m,9H),2.55(qvint,1H,J=6.7Hz),2.95-2.98(m,2H),3.03(t,2H,J=7Hz),3.33-3.41(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.98-4.02(m,1H),4.12(t,2H,J=7Hz),4.17(q,2H,J=7Hz),6.82(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.15(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.20(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.53(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.0,14.9,19.4,35.0,36.1,38.2,60.6,65.9,68.4,80.1,114.1,120.0,129.0,129.1.130.1,133.7,136.6,157.3,172.4,175.6.
实施例71．(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸
使用与实施例2相同的方法，将(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例70)水解，获得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丁酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=7Hz),1.70(d,6H,J=7.3Hz),2.45-2.57(m,1H),2.91-2.98(m,1H),3.01-3.10(m,1H),3.39-3.48(m,1H),3.56-3.65(m,1H),4.01-4.06(m,1H),4.12(t,2H,J=7Hz),6.80(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.14(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.22(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),7.31(bs,1NH),7.47(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的).13C-NMR(125 MHz；CDCl3):δ15.0,19.6,35.2,36.6,37.8,66.7,68.6,79.8,114.4,120.0,128.7,129.4,130.4,134.1,136.4,157.7,174.6,175.3.
实施例72．2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(异丁酰基-N-甲基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯
将2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例99)(0.477mg；1.28mmol)溶于异丁酸酐(2ml)和吡啶(4ml)的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入甲苯，并真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用庚烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，获得0.44g(产率为78％)2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(异丁酰基-N-甲基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯。1HNMR(400MHz；CDCl3):δ7.33(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),4.17(m,4H),3.97(dd,J=7.1和6.1 Hz,1H),3.60(m,1H),3.35(m,1H),3.23(s,3H),3.11(t,J=7.1Hz,2H),2.95(m,2H),2.52(sept,J=6.7Hz,1H),1.23(t,J=7.1 Hz,3H),1.16(t,J=6.9Hz,3H),1.03(d,J=6.7Hz,6H).
实施例73．2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(异丁酰基-N-甲基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸
将溶于水(2ml)中的氢氧化锂水合物(62mg；1.48mmol)加到2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(异丁酰基-N-甲基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(实施例72)(435mg；0.98mmol)在四氢呋喃(6ml)内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时。用盐酸(2M)将该反应混合物酸化至pH4。将四氢呋喃真空蒸发，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)萃取该混合物。将有机相干燥(硫酸钠)，把溶剂真空蒸发，获得398mg(产率为98％)2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(异丁酰基-N-甲基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.02(d,6H,J=6.6Hz),1.16(t,3H,J=7Hz),2,49(qvint,1H,J=6.6Hz),2.84-3.15(m,4H),3.22(s,3H),3.29-3.46(m,1H),3.52-3.69(m,1H),3.94-4.06(m,1H),4.17(t,2H,J=6.6Hz),6.82(dm,2H,J=8.4Hz，未拆分的),7.05-7.22(m,4H).7.33(dm,2H,J=8Hz，未拆分的).13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ15.1,19.6,31.0,35.3,37.6,38.0,66.6,68.2,79.8,114.4,127.2,129.3,130.4,130.5,138.3,142.4,157.5,175.3,178.0.
实施例74．(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(2,2-二苯基乙酰基氨基)苯基}乙氧基)苯基]丙酸
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)和碳酸氢钠(0.05g；0.6mmol)混合在四氢呋喃(5ml)中，在室温搅拌20分钟。加入2,2-二苯基乙酰氯(0.151g；0.656mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发至干。将乙酸乙酯和水加到残余物中，分离各相。将有机相用硫酸镁干燥，把溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，获得粗产物，通过硅胶柱色谱法进一步纯化，用含有甲醇(0.5-10％)的二氯甲烷洗脱，获得0.18g(产率为63％)(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(2,2-二苯基乙酰基氨基)苯基}乙氧基)苯基]丙酸。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.99(t,J=7Hz,3H),2.72(dd,J=14.3,8Hz,1H),2.86(dd,J=14.3,4.5Hz,1H),2.93(t,J=6.8Hz,2H),3.19-3.25(m,1H),3.48-3.54(m,1H),3.83(dd,J=8,4.5Hz,1H),4.08(t,J=6.8Hz,2H),5.17(s,1H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),7.10(d,J=8.6Hz,2H)7.21-7.25(m,4H)),7.30-7.36(m,8H),7.54(d,J=8.3Hz,2H)和10.42(s,1H).13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):δ15.23,34.59,37.95,57.42,64.65,68.22,80.32,114.14(2C),119.43(2C),126.96(2C),128.51(4C),128.71(4C),129.34(2C),130.32(2C),130.48,133.62,137.54,140.20(2C),156.97,169.89,174.2(由GHMBC发现)。
实施倒75．3-{4-[2-{4-(4-[叔丁基]苯甲酰基)氨基苯基}乙氧基]苯基}-2-(S)-乙氧基丙酸
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中。加入碳酸氢钠(0.053g；0.631mmol)，将该混合物搅拌片刻。加入4-叔丁基苯甲酰氯(0.118g；0.6mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后蒸发至干。将二氯甲烷和水加到残余物中，分离各相。将有机相用硫酸镁干燥，把溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法将残余物纯化，依次用二氯甲烷∶庚烷(1∶1)、二氯甲烷、和甲醇∶二氯甲烷(1∶99)洗脱，获得0.238 g(产率为89％)3-{4-[2-{4-(4-[叔丁基]苯甲酰基)氨基苯基}乙氧基]苯基]-2-(S)-乙氧基丙酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.l1(t,J=7Hz,3H),1.35(s,9H),2.85(dd,J=14,8Hz,1H),2.96(dd,J=14,5Hz,1H),3.04(t,J=7Hz,2H),3.30-3.37(m,1H),3.54-3.61(m,1H),3.98(dd,J=8,5Hz,1H),4.15(t,J=7Hz,2H),6.81(d,J=8.3Hz,2H),7.14(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.3Hz,2H)和7.86(d,J=8.8Hz,2H).13C-NMR(150MHz,CD3OD):δ15.31,31.56(3C),35.80,36.23,39.32,67.12,69.79,81.29,115.37(2C),122.44(2C),126.51(2C),128.48(2C),130.34(2C),130.76,131.43(2C),133.31,136.24,138.15,156.51,159.06,16g.72,176.04.
实施例76．3-{4-[2-{4-(4-[叔丁基]苯甲酰基)氨基苯基}乙氧基]苯基}-2-(S)-乙氧基丙酸
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中。加入碳酸氢钠(0.053g；0.631mmol)，将该混合物搅拌片刻。加入4-叔丁基苯甲酰氯(0.118g；0.6mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后蒸发至干。将二氯甲烷和水加到残余物中，分离各相。将有机相用硫酸镁干燥，把溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法将残余物纯化，依次用二氯甲烷∶庚烷(1∶1)、二氯甲烷、和甲醇∶二氯甲烷(1∶99)洗脱，获得0.238g(产率为89％)3-{4-[2-{4-(4-[叔丁基]苯甲酰基)氨基苯基}乙氧基]苯基}-2-(S)-乙氧基丙酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.11(t,J=7Hz,3H),1.35(s,9H),2.85(dd,J=14,8Hz,1H),2.96(dd,J=14,5Hz,1H),3.04(t,J=7Hz,2H),3.30-3.37(m,1H),3.54-3.61(m,1H),3.98(dd,J=8,5Hz,1H),4.15(t,J=7Hz,2H),6.81(d,J=8.3Hz,2H),7.14(d,J=8.3Hz,2H),729(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.3Hz,2H)和7.86(d,J=8.8Hz,2H).13C-NMR(150MHz,CD3OD):δ15.31,31.56(3C),35.80,36.23,39.32,67.12,69.79,81.29,115.37(2C),122.44(2C),126.51(2C),128.48(2C),130.34(2C),130.76,131.43(2C),133.31,136.24,138.15,156.51,159.06,168.72,176.04.
实施例77．2-(S)-乙氧基-3-(4-{2-[4-(甲酰基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯
将甲酸(0.0585g,1.27mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。将咪唑(0.0874g；1.27mmol)加到该溶液中，然后加入三乙胺(0.353ml,2.54mmol)。将该混合物搅拌片刻，然后缓慢地加入二氯甲烷(2ml)中的草酰氯(0.161g；1.27mmol)。将所得混合物搅拌30分钟。将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐(实施例41b)(0.5g,1.27mmol)和三乙胺(0.176ml；1.27mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物加到该反应混合物中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，分离各相。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法将残余物纯化，依次用庚烷、乙酸乙酯/庚烷(5％)、乙酸乙酯/庚烷(10％)、乙酸乙酯/庚烷(25％)洗脱，获得0.230g(产率为47％)2-(S)-乙氧基-3-(4-{2-[4-(甲酰基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(600MHz,CDCl3，互变异构体)：δ1.14(t,J=7Hz,3H),1.21(t,具有小裂峰J=7Hz,3H),2.90-2.97(m,2H),3.01-3.05(m,2H),3.32-3.37(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.96(dd,J=7.6,5.6 Hz,1H),4.09-4.09-4.17(m,4H),6.79(d,d,J=8.7,8.7Hz,2H)，7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,d,J=8.7,8.4Hz,2H),J=7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.84和8.30(s,s,1H),8.41和8.65(d,d,J=11.1Hz,11.5Hz,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3，互变异构体)：δ14.09,14.95,34.98(35.09),60.72,66.07,68.29(68.44),80.20,114.23(2C),11 8.93(120.05,2C),129.12(129.22),129.39,130.12(130.28,2C),130.26(2C)134.56(135.10),135.44,157.36(157.41),159.27(162.63),172.54.
实施例78．(S)-2-乙氧基-3-(4-{[4-(甲酰基氨基)苯乙基]氧基}苯基)丙酸
将四氢呋喃(3ml)中的3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.115g,0.314mmol)与甲酸(0.5ml)和乙酸酐(0.3ml)的混合物混合。将所得混合物在室温搅拌过夜。将四氢呋喃蒸发。将乙酸乙酯和水加到残余物中。分离各相。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法将残余物纯化，依次用二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(1％)、和甲醇/二氯甲烷(2％)洗脱，获得0.07g(产率为62％)(S)-2-乙氧基-3-(4-{[4-(甲酰基氨基)苯乙基]氧基}苯基)丙酸。1H-NMRof互变异构体(500MHz,CDCl3):δ1.21(t,J=7Hz,3H),2.97-3.12(m,4H),3.43-3.49(m,1H),3.64-3.71(m,1H),4.07-4.10(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.12-4.17(m,2H),6.82-6.86(m,2H),7.07(d,J=8.3Hz，一个互变异构体的2个H),7.18-7.21(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz，个互变异构体的2个H),7.30(d,J=8.3Hz，一个互变异构体的2个H),7.52(d,J=8,3Hz，一个互变异构体的2个H),7.85(s，一个互变异构体的1个H),8.37(s，一个互变异构体的1个H)，8.64(d,J=11.4Hz，个互变异构体的1个H)，9.12(d,J=11.4Hz，一个互变异构体的1个H)。13C-NMRof互变异构体(125MHz,CDCl3):δ14.99,35.05(35.15),37.93,66.53,68.29(68.44),79.78,114.34(2C),119.15(120.22,2C),128.94(129.04),129.50(130.22,2C),130.42(130.44,2C),134.75(135.20),135.93,157.48(157.54),159.68(163.71),175.75.
实施例79．2-{4-[2-(4-苯基硫基苯基)乙氧基]苄基}丁酸甲酯
(a)2-(4-羟基苄基)丁酸甲酯
将2-[(4-羟基苯基)亚甲基]丁酸(10.48g；54.5mmol)在硫酸(1％)的甲醇(150ml)溶液中回流24小时。将溶剂蒸发，加入水(100ml)。将水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥(硫酸镁)，并将溶剂真空蒸发。将粗产物(9g,43.6mmol)不进一步纯化和鉴定而直接用于下一步反应。
使用炭载钯(5％,3g)作为催化剂将粗产物在甲醇中氢化。将该混合物经由硅藻土过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷：甲醇(梯度为0.5-100％甲醇)洗脱，获得6.8g(2步产率为60％)2-(4-羟基苄基)丁酸甲酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ0.91(t,3H,J=7.7Hz),1.55-1.84(m,2H),2.57(m,1H),2.68(dd,1H,J=6.2Hz和6.6Hz),2.82(dd,1H,J=6.2Hz和6.6Hz),3.61(s,3H),5.58(s,1OH),6.71(d,2H,J=8.4Hz),6.99(d,2H,J=8.4Hz).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ11.73,25.09,37.31,49.57,51.47,115.22,115.22,129.87,129.87,131.26,154.21,176.55.
(b)2-{4-[2-(4-苯基硫基苯基)乙氧基]苄基}丁酸甲酯
在室温将2-(4-苯基硫基苯基)乙醇(0.5g；2.17mmol)、偶氮二羰基二哌啶(0.66g,2.6mmol)和三苯基膦(0.68g,2.6mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中。搅拌10分钟后,加入溶于二氯甲烷(5ml)中的2-(4-羟基苄基)丁酸甲酯(0.54g,2.6mmol)。在室温搅拌过夜后，再加入偶氮二羰基二哌啶(0.33g)和三苯基膦(0.34g)。2小时后，滤除固体物质，并将滤液真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，获得0.638g(产率为70％)2-{4-[2-(4-苯基硫基苯基)乙氧基]苄基}丁酸甲酯。1HNMR(400MHz；CDCl3):δ7.33-7.20(m,9H),7.05(d,J=8.3Hz,2H),6.79(d,J=8.3Hz,2H),4.13(t,J=7.0Hz,2H),3.60(s,3H),3.05(t,J=7.0,2H)2.86,(dd,J=13.7和8.4Hz,1H),2.68(dd,J=13.7和6.5Hz,1H),2.54(m,1H),1.59(m,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H).
实施例80．2-{4-[2-(4-苯基硫基苯基)乙氧基]苄基}丁酸
将氢氧化钠(3ml,1M)缓慢地加到2-{4-[2-(4-苯基硫基苯基)乙氧基]苄基}丁酸甲酯(实施例79)(0.59g,1.4mmol)在二氧杂环己烷(12ml)内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后在50℃搅拌4小时。加入氢氧化锂(50mg)，将该反应混合物在70℃搅拌24小时。用盐酸(6M)将该反应混合物酸化，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取产物，用水(25ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，将溶剂真空蒸发，获得0.53g(产率为93％)所需产物。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ734-7.28(m,7H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),4.15(t,J=7.0Hz,2H),3.08(t,J=7.0Hz,2H),2.93(dd,J=13.9和7.7Hz,1H),2.72(dd,J=13.9和7.0Hz,1H),2.58(m,1H),1.63(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz；CDCl3):δ181.3,157.3,137.7,136.3,133.2,131.6,131.3,130.5,129.9,129.8,129.1,126.8,114.5,68.3,49.0,36.9,35.4,24.7,11.6.
实施例81．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
采用与实施例38(c)相同的方法，将2-(4-甲基硫基苯基)乙醇与2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)反应，制得2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H),1.24(t,3H),2.49(s,3H),2.94-2.97(m,2H),3.05(t,2H),3.32-3.40(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.95-3.99(m,1H),4.11-4.21(t+q,4H),6.82(d,2H),7.15(d,2H),7.2-7.28(m,4H).
实施例82．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}丙酸
采用与实施例2相同的方法，但是用二氧杂环己烷代替四氢呋喃，来将2-乙氧基-3-{4-[2-4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例81)水解，获得2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}丙酸。1H-NMR(400MHz；CDC13):δ1.19(t,3H),2.49(s,3H),2.92-2.99(dd,1H)3.03-3.11(dd+t,3H),3.41-3.50(m,1H),3.59-3.65(m,1H),4.04-4.07(dd,1H),4.14(t,2H),6.83(d,2H),7.16(d,2H),7.20-7.28(m,4H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ16.1,17.3,36.4,38.8,68.0,69.6,80.9,115.5,128.2,129.7,130.6,131.6,136.4,137.3,158.8,175.9.
实施例83．3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯氧基丙酸甲酯
(a)3-(4-苄氧基苯基)-2-苯氧基丙酸甲酯
采用与实施例38(c)相同的方法，将3-(4-苄氧基苯基)-2-羟基丙酸甲酯与苯酚反应，制得3-(4-苄氧基苯基)-2-苯氧基丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ3.21(m,2H),3.70(s,3H),4.80(dd,1H,J=5.4Hz；7.3Hz),5.31(s,2H),6.86(dm,2H,J=7.8 Hz，未拆分的),6.96(m,3H),7.25(m,4H),7.38(m,5H).
(b)3-(4-羟基苯基)-2-苯氧基丙酸甲酯
使用Pd/C(18mg；5％)作为催化剂，将3-(4-苄氧基苯基)-2-苯氧基丙酸甲酯(0.47g；1.3mmol)在乙酸乙酯(20ml)中于室温和大气压下氢化23小时。因为反应非常慢，所以将催化剂换成氢氧化钯，加入乙醇(95％,10ml)，并将压力升至4巴。将该反应混合物经由硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，获得0.34g(产率为95％)3-(4-羟基苯基)-2-苯氧基丙酸甲酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ3.19(m,2H),3.72(s,3H),4.79(dd,1H,J=5.4Hz；7.3Hz),6.76(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),6.85(dd,2H,J=1.0Hz；8.8Hz),6.97(m,1H),7.16(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.27(m,2H).
(C)3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯氧基丙酸甲酯
使用与实施例38(c)相同的方法，将3-(4-羟基苯基)-2-苯氧基丙酸甲酯与2-(4-甲基硫基苯基)乙醇反应，制得3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯氧基丙酸甲酯。1H-NMR(400 MHz；CDCl3):δ2.50(s,3H),3.07(t,2H,J=7.0Hz),3.22(m,2H),3.74(s,3H),4.16(t,2H,J=7.0 Hz),4.81(dd,1H,J=5.2Hz；7.5Hz),6.87(m,4H),6.99(t,1H,J=7.5Hz),7.26(m,8H).
实施例84．3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯氧基丙酸
采用与实施例2相同的方法，将3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯氧基丙酸甲酯(实施例83)水解，获得3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯氧基丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ2.50(s,3H),3.07(t,2H,J=7.3Hz),3.26(d,2H,J=6.4Hz),4.15(t,2H,J=6.8Hz),4.84(t,1H,J=5.4Hz),6.88(m,4H),7.05(dt,1H,J=1.0Hz；7.3Hz),7.27(m,8H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ17.3,36.3,39.1,69.7,78.7,115.7,116.5,123.2,128.2,129.3,130.6,130.8,131.7,136.4,137.4,158.6,160.0,177.9.
实施例85．(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯
将2-[4-(苯基硫基)苯基]-1-乙醇(1.22g；5.12mmol)、三苯基膦(2g；7.6mmol)和1,1′(偶氮二羰基)二哌啶溶于二氯甲烷(15ml)中。10分钟后，加入(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸(实施例40b)在二氯甲烷(15ml)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌过夜。滤除固体物质，将溶剂蒸发。通过硅胶色谱法将残余物纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(40-60℃)(1∶99、5∶95和10∶90)洗脱，获得1.24g(产率为47％)(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.21(t,3H),1.28(t,3H),3.00(m,2H),3.11(m,2H),3.40(m,1H),3.65(m,1H),4.01(m,1H),4.16-4.24(m,4H),6.86(d,2H),7.19(d,2H),7.26-7.38(m,9H).
实施例86．(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸
将(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(实施例85)(0.55g；1.22mmol)溶于四氢呋喃(5ml)和水(5ml)中。加入氢氧化锂(0.035g；1.46mmol)，将该溶液在室温搅拌24小时。向该溶液中加入盐酸直至pH=1。将溶剂蒸发，把残余物再溶于水和***中。分离各相，将有机层用水洗涤一次，并用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，通过硅胶色谱法将残余物纯化，用***∶乙醇(95∶5)洗脱，获得0.40g(产率为78％)(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.18 (t,3H),2.97(m,1H),3.07(m,3H),3.42(m,1H),3.63δ(m,1H),4.04(m,1H),4,15(m,2),6.83(d,2H),7.17(d,2H),7.20-7.26(m,3H),7.26-7.35(m,6H).
实施例87．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
在0℃，将3-氯过苯甲酸(0.73g；4.20mmol)加到2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例81)(0.65g；1.68mmol)在二氯甲烷(20ml)内的溶液中。在室温搅拌3小时后，加入水(20ml)。将该混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，获得0.399g(产率为56％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯，其中掺杂有少量3-氯过苯甲酸。1HNMR(600MHz；CDCl3):δ7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),4.19(t,J=6.5 Hz,2H),4.17(m,2H),3.96(dd,J=7.4和5.8 Hz,1H),3.60(m,1H),3.34(m,1H),3.17(t,J=6.5,2H),3.05(s,3H),2.95(m,2H),1.23(t,J=7.1,3H),1.16(t,J=7.0Hz,3H).
实施例88．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙氧基]苯基}丙酸
将溶于水(2ml)中的氢氧化锂水合物(57mg；1.37mmol)加到2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例87)(384mg；0.91mmol)在6ml四氢呋喃内的溶液中。在室温搅拌2小时后，加入溶于水(1ml)中的氢氧化锂水合物(30mg)。将该反应混合物在室温再搅拌4小时。用盐酸(2M)将该反应混合物酸化至pH4。将四氢呋喃真空蒸发，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)萃取产物。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，并将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯∶乙酸(10∶10∶1)洗脱，获得0.307g(产率为86％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙氧基]苯基}丙酸，为浅黄色油状物，当真空干燥时该油状物结晶。1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H,J=7Hz),2.87-3.10(m,5H),3.16(t,2H,J=6.4Hz),3.36-3.48(m,1H),3.53-3.66(m,1H),3.98-4.07(m,1H),4.18(t,2H,J=6.4Hz),6.75-6.85(m,2H),7.10-7.20(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.86-7.96(m,2H).13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ11.4,35.7,37.8,44.6,66.7,67.6,79.8,114.4,127.5,129.0,129.1,130.0,130.6.145.2,157.4,175.4.
实施例89．(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫酰基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯
将(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(实施例85)(0.6g；1.33mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入3-氯过苯甲酸。将该溶液在60℃搅拌2小时。在水和***之间分配。将有机相用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发。通过色谱法将残余物纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(40-60℃)(33∶67、50∶50和67∶33)进行梯度洗脱，获得0.31g(产率为48％)(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫酰基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯。
实施例90.(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫酰基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸
将(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫酰基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(实施例89)(0.34g；0.70mmol)溶于THF(5ml)和水(5ml)中。将氢氧化锂(0.022g；0.092mmol)加到该溶液中，将该溶液在室温搅拌过夜。加入盐酸直至pH=3-4。将溶剂蒸发至小体积。将剩余产物在水和乙酸乙酯之间分配。用***将水相萃取一次。将有机相用硫酸钠干燥，把溶剂蒸发。通过色谱法纯化粗产物，进行梯度洗脱(99∶1、95∶5和90∶10)。分离出产物，为粘稠油状物。将该油状物再溶于水和乙腈中，用液氮冷冻。冷冻干燥24小时，获得0.18g(产率为56％)(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基硫酰基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.07(t,3H),2.83-2.95(m,1H),2.95-3.10(m,3H),3.30-3.44(m,1H),3.44-3.58(m,1H),3.91-.4.01(m,1H),4.02-4.13(m,2H),6.72(d,2H),7.10(d,2H),7.37(d,2H),7.43-7.56(m,,3H),7.85(d,2H),7.92(d,2H).1H-NMR(500 MHz；CDCl3):δ1.15(t,3H),1.22(t,3H),2.93(m,2H),3.11(t,2H),3.37(m,1H),3.62(m,1H),3.98(m,1H),4.144.22(m,4H),6.76(d,2H),7.13(d,2H),7.42(d,2H),7.50(d,2H),7.56-7.62(m,1H),7.91(d,2H),7.97(d,2H).
实施例91．3-{4-[2-(4-叔丁基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
将异氰酸叔丁酯(0.14g；1.4mmol)缓慢地加到2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例26b)(0.5g；1.4mmol)在甲苯(5ml)内的溶液中,然后将该反应混合物搅拌过夜。将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯∶庚烷(梯度为1.25-80％乙酸乙酯)洗脱,获得0.13g(产率为20％)3-{4-[2-(4-叔丁基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H,J=7 Hz),1.20(t,3H,J=7Hz),1.38(s,9H),2.92-2.99(m,2H),3.05(t,2H,J=7Hz),3.31-3.38(m,1H),3.55-3.64(m,1H),3.94-3.99(m,1H),4.0(t,2H,J=7Hz),4.16(q,2H,J=7Hz),5.10(bs,NH),6.80(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.05(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.14(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.25(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的).13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ14.9,35.0,37.8,66.6,67.9,79.6,114.2,115.3,121.9,124.2,129.0,129.8,130.4,138.3,140.9,147.7,150.8,157.4,176.3.
实施例92．3-{4-[2-(4-叔丁基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸
采用与实施例2相同的方法，将3-{4-[2-(4-叔丁基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(实施例91)水解，获得3-{4-[2-(4-叔丁基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H,J=7Hz),1.32(s,9H),2.90-2.97(m,2H),3.01(t,2H,J=7 Hz),3.40-3.50(m,1H),3.53-3.65(m,1H),4.03(m,1H),4.10(t,2H,J=7Hz),6.79(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),6.81(dm,2H,J=8.5Hz，未拆分的),7.11-7.16(m,4H)
实施例93．3-{4-[2-(4-苄基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
将2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例26b)(0.36g；1.0mmol)溶于无水二氯甲烷(25ml)中，加入异氰酸苄酯(0.20g；0.185ml；1.5mmol)，然后加入三乙胺(0.22ml；1.5mmol)。将该溶液在室温搅拌3小时。将二氯甲烷相依次用稀的酸、碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，获得0.4g(81％)3-{4-[2-(4-苄基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯粗产物。通过制备型反相HPLC纯化该粗产物，用乙腈-水-乙酸铵作为梯度流动相。合并含有纯产物的馏分，将乙腈真空除去。将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，获得0.23g(48％)纯的3-{4-[2-(4-苄基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.19(t,3H)；1.25(t,3H)；2.97(d,2H)；3.08(t,2H)；3.31-3.44(m,1H)；3.56-3.69(m,1H)；3.99(t,1H)；4.14(t,2H)；4.18(q,2H)；4.45(s,2H)；6.83(d,2H),7.11(d,2H)；7.17(d,2H)；7.29(d,2H)；7.32-7.42(m,5H)13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ14.2,15.0,35.1,38.4,45.1,60.7,66.1,68.4,80.3,114.2,121.4,127.4,127.5,128.6,129.2,129.7,130.2,135.2,137.9,149.5,154.6,157.3,172.4
实施例94．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯
按照实施例93所述方法，用2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(0.18g；0.5mmol)(实施例26b)、异氰酸苯酯(0.18g；0.16ml；1.5mmol)和三乙胺(0.22ml；1.6mmol)在二氯甲烷(25ml)中制得2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。
通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈-水-乙酸铵作为梯度流动相，获得0.073g(30％)纯的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.19(t,3H)；1.25(t,3H)；2.98(d,2H)；3.10(t,2H)；3.34-3.43(m,1H)；3.58-3.68(m,1H)；4.00(t,1H)；4.16(t,2H)；4.19(q,2H)；6.84(d,2H)；7.11(t,1H)；7.16(d,2H)；7.17(d,2H)；7.32(d,2H)；7.35(t,2H)；7.46(d,2H)；7.08(bs,1H)13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):δ14.2,15.0,35.1,38.4,60.8,66.2,68.5,80.4,114.3,118.7,121.6,123.8,129.1,129.3,129.9,130.4,135.8,137.38,149.1,151.7,157.5,172.5
实施例95．3-[4-(2-[4-({苄基氨基}羰基氨基)苯基]乙氧基)苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)和碳酸氢钠(0.053g；0.631mmol)混合在四氢呋喃(5ml)中，并在室温搅拌20分钟。加入异氰酸苄酯(0.087g；0.653mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后蒸发至干。将二氯甲烷和水加到残余物中，分离各相。将有机相用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法纯化，依次用二氯甲烷、甲醇(1％)在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得0.19g(产率为75％)3-[4-(2-[4-({苄基氨基}羰基氨基)苯基]乙氧基)苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.19(t,J=7 Hz,3H),2.97(dd,J=14.5,7.5Hz,1H),3.02(t,J=7Hz,2H),3.07(dd,J=14.5,4.5Hz,1H),3.44-3.50(m,1H),3.59-3.65(m,1H),4.06(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.10(t,J=7Hz,2H),4.43(d,J=4.5Hz,2H),5.30(br,1H),6.78(d,J=8.5Hz,2H),7.02(br,1H),7.14(d,J=(8.5Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),7.26-7.35(m,5H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ15.01,35.10,37.91,44.09,66.49,68.44,79.81.114.34(2C),121.99(2C),127.28,127.33(2C),128.58(2C),128.85,129.79(2C),130.42(2C),134.31,136.41,138.77,156.94,157.53,175.37.
实施例96．(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[({4-[(三氟甲基)硫基]苯氨基}羰基)氨基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中。加入碳酸氢钠(0.051g；0.607mmol)，将该混合物搅拌片刻。加入4-(三氟甲硫基)苯基异氰酸酯(0.126g；0.575mmol)。将该反应混合物在室温搅拌6小时，然后蒸发至干。将乙酸乙酯和水加到残余物中，分离各相。将有机相用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法将残余物纯化，依次用二氯甲烷、甲醇∶二氯甲烷(1∶99)洗脱，获得0.17g(产率为57％)(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[({4-[(三氟甲基)硫基]苯氨基}羰基)氨基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.09(t,J=7Hz,3H),2.84(dd,J=14,8Hz,1H),2.93-2.98(m,3H),3.28-3.36(m,1H),3.53-3.60(m,1H),3.97(dd,8,5Hz,1H),4.08(t,J=7.5Hz,2H),6.77(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.54(s,4H).13C-NMR(125MHz,CD3OD):δ15.31,36.11,39.30,67.12,69.82,81.28,115.34(2C),117.06,120.40(2C),120.76(2C),130.47(2C),130.70,131.17(q,J=305 Hz),131.41(2C),134.77,138.35,138.55(2C),143.93,154.82,159.04,176.12.
实施例97．3-{4-[2-(4-[(叔丁基氨基)羰基]氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-(S)-乙氧基丙酸
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)和碳酸氢钠(0.053g；0.631mmol)混合在四氢呋喃(5ml)中，并在室温搅拌20分钟。加入异氰酸4-叔丁酯(0.059g；0.595mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发至干。将二氯甲烷和水加到残余物中，分离各相。将有机相用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法纯化，依次用庚烷/二氯甲烷(50％)、二氯甲烷、和甲醇/二氯甲烷(1％)洗脱，获得0.15g(产率为64％)3-{4-[2-(4-[(叔丁基氨基)羰基]氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-(S)-乙氧基丙酸。1H-NMR(600MHz,CD3OD):δ1.10(t,J=7Hz,3H),1.34(s,9H),2.84(dd,J=14,8Hz,1H),2.92-2.96(m,3H),3.29-3.34(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.96(dd,J=8,4.5Hz),1H),4.06(t,J=7Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H)和7.22(d,J=8.4Hz,2H).13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ15.31,29.66(3C),36.08,39.31,51.04,67.11,69.94,81.29,115.35(2C),120.18(2C),130.31(2C),130.69,131.40(2C),133.56,139.35,157.46,159.06和176.07.
实施例98和99．2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯和3-{4-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
将甲醛(0.273ml；3.36mmol,37％水溶液)和Pd/C(100mg,10％)加到3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(实施例62a)(0.96g；2.69mmol)在乙酸乙酯(15ml)内的溶液中，然后在大气压下于室温氢化4小时。经硅藻土过滤后，通过硅胶色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(梯度为4∶1-1∶1)洗脱，获得0.49g(产率为49％)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯和0.24g(产率为23％)3-{4-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。
2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯1HNMR(400NGz；CDCl3):δ7.13(d,J=8.5Hz,2H),7.10(d,J=8.5Hz,2H),6.81(d,J=8.5Hz,2H),6.58(d,J=8.5Hz,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.08(t,J=7.4Hz,2H),3.96(dd,J=7.3和5.9Hz,1H),3.59(dq,J=9.2和7.0,1H),3.34(dq,J=9.2和7.0Hz,1H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),2.94(m,2H),13CNMR(100MHz；CDCl3):δ172.6,157.7,147.9,130.3,129.7,129.1,126.8,114.3,112.6,80.5,69.2,66.2,60.7,38.5,34.9,30.9,15.1,14.2.
3-{4-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯1HNMR(500MHz；CD3OD):δ7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.10(d,J=8,6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.75(d,J=8.6Hz,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H)4.07(t,J=7.0 Hz,2H),4.01(dd,J=7.5和5.7Hz,1H),3.55(m,1H),3.36(m,1H),2.93(t,J=7.0Hz,2H),2.91(m,2H),2.87(s,6H),1.17(t,J=7.1 Hz,3H),1.12(t,J=7.0Hz,3H).
实施例100．3-{4-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸
将溶于水(2ml)中的氢氧化锂水合物(38mg；0.90mmol)加到3-{4-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(实施例99)(232mg；0.60mmol)在四氢呋喃(6ml)内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时。用盐酸(2M)将该反应混合物酸化至pH5。将四氢呋喃真空蒸发，加入水(5ml)，将该混合物用乙酸乙酯(10+5ml)萃取，干燥(硫酸钠)，将溶剂真空蒸发。通过经由硅胶过滤来纯化，获得180mg(产率为84％)3-{4-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸。1HNMR(600MHz；CDCl3):δ7.15(d,J=8.3 Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),6.81(d,J=8.3Hz,2H),6.74(d,J=8.3Hz,2H),4.12(t,J=7.3Hz,2H),4.03(m,1H),3.59(m,1H),3.42(m,1H),3.06(dd,J=14.1和3.8,1H),2.99(t,J=7.3Hz,2H),2.93(m,1H),2.92(s,6H),1.16(t,J=7.0Hz,3H).13CNMR(150MHz；CDC13):δ174.9,157.8,149.4,130.4,129.6,128.6,126.6,114.4,113.3,79.9,69.1,66.8,41.0,37.8,34.8,15.0.
实施例101．(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-({3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-苯基-(R/S)-丙基}氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸
将3-苯基-3-(4-甲基苯基)丙醛(0.166g；0.57mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，在搅拌下加入硫酸(4M；0.041ml；0.164mmol)，然后加入溶于四氢呋喃(2ml)中的3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后在冰浴中冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.042g；1.10mmol)。加入完成后，移去冰浴。将该混合物搅拌过夜，然后蒸发以除去四氢呋喃。将乙酸乙酯和水加到残余物中，分离出有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。然后将溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法纯化，依次用二氯甲烷和甲醇：二氯甲烷(1％甲醇)洗脱，获得0.13g(产率为40％)(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-({3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-苯基-(R/S)-丙基}氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.18(t,J=7Hz,3H),2.39(s,3H),2.39-2.46(m,1H),2.71_2.78(m,1H),2.92-3.00(m,3H),3.05-3.11(m,2H),3.15-3.22(m,1H),3.43-3.50(m,1H),3.56-3.63(m,1H),4.04-4.10(m,3H),4.24(dd,J=10.6,3.9Hz,1H),6.45(d,J=8.5Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),7.11-7.20(m,4H),7.25-7.34(m,5H),7.39(d,J=8.5Hz,2H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ15.03,21.58,27.99,34.89,37.68,41.48,66.77,69.04,69.15,79.79,113.12(2C),114.41(2C),127.25,128.57(2C),128.88(2C),129.00(2C),129.24(2C),129.79(2C),129.83(2C),130.44(2C),132.31,134.18,144.46,147.27,157.82,174.05.
实施例102.(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(3,3,3-三氟-2-甲基-(R/S)-丙基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸
将2-(三氟甲基)丙醛(0.0724g；0.574mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，在搅拌下加入硫酸(4M；0.041ml；0.164mmol)，然后加入溶于四氢呋喃(2ml)中的3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后在冰浴中冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.042g；1.10mmol)。加入完成后，移去冰浴。将该混合物搅拌过夜，然后蒸发以除去四氢呋喃。将乙酸乙酯和水加到残余物中，分离出有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。然后将溶剂蒸发。通过硅胶(Isolute,SI)色谱法纯化，依次用二氯甲烷和甲醇：二氯甲烷(1％甲醇)洗脱，获得0.13g(产率为40％)(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(3,3,3-三氟-2-甲基-(R/S)-丙基氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7Hz,3H),1.22(d,J=7Hz,3H),2.51-2.61(m,1H),2.98(dd,J=14.5,8Hz,1H),3.01(t,J=7Hz,2H),3.08(dd,J=14.5,4Hz,1H),3.16(dd,J=14,7Hz,1H),3.41-3.47(m,1H),3.52(dd,J=14,5.5Hz,1H),3.61-3.67(m,1H),4.06(dd,J=8,4Hz,1H),4.12(t,J=7Hz,2H),6.61(d,J=8Hz,2H),6.85(d,J=8Hz,2H),7.14(d,J=8Hz,2H),7.18(d,J=8Hz,2H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ11.43,14.98,34.84,37.43(q,J=25Hz),37.89,43.88,66.70,68.99,79.80,113.11(2C),114.37(2C),127.63,127.85(q,J=279Hz),128.65,129.93(2C),130.39(2C),145.62,157.74,176.24.
实施例103．3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯
采用与实施例38(c)相同的方法，用2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(实施例20b)(6.62g；27.78mmol)和对氰基苯乙醇(2.73g；18.52mm0l)制得3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。2小时后，中止该反应。通过硅胶色谱法纯化，首先用二氯甲烷洗脱，然后用石油醚∶***洗脱，获得产物和原料的混合物，将该混合物溶于乙酸乙酯中，并用氢氧化钠(1N)洗涤。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，将溶剂蒸发，获得4.23g(产率为62％)3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.16(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),2.93-2.97(m,2H),3.14(t,2H,J=6.4 Hz),3.3-3.4(m,1H),3.56-3.65(m,3H),3.94-3.99(m,1H),4.14-4.26(m,4H),6.8(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.15(dm,2H,J=8.6Hz，未拆分的),7.4(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),7.60(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ14.1,15.0,35.8,38.4,60.7,66.1,67.5,80.2,110.3,114.2,118.8,129.66,129.74,130.4,132.1,144.2,157.2,172.4.
实施例104．3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯基硫基丙酸乙酯
采用与实施例38(c)相同的方法，将3-(4-羟基苯基)-2-苯基硫基丙酸乙酯与对氰基苯乙醇反应，获得3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯基硫基丙酸乙酯。1H-NMR(600MHz；CDCl3):δ1.08(t,3H),2.99(dd,1H),3.1-3.2(m,3H),3.84(dd,1H),3.97-4.07(m,2H),4.16(t,2H),6.77(dm,2H,J=8.7Hz，未拆分的),7.10(dm,2H,J=8.4Hz，未拆分的),7.26-7.31(m,3H),7.39(dm,2H,J=8.0Hz，未拆分的)，7.4.1-7.45(m,2H),7.60(dm,2H,J=8.4Hz，未拆分的).
实施例105．3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯基硫基丙酸
采用与实施例2相同的方法，将3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯基硫基丙酸乙酯(实施例104)水解，获得3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-苯基硫基丙酸。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ2.96-3.2(m,1H),3.07-3.14(m,3H),3.77-3.83(m,1H),4.14(t,2H,J=6.5Hz),6.78(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.10(dm,2H,J=8.8Hz，未拆分的),7.23-7.28(m,3H),7.35(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的),7.38-7.43 (m,2H),7.56(dm,2H,J=8.3Hz，未拆分的).13C-NMR(125MHz；CDCl3):δ35.7,36.7,52.1,67.5,110.3,114.5,118.8,128.2,129.0,129.70,129.73,130.1,132.1,132.7,133.0,144.1,157.4,177.3.
实施例106．2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(异丙基氨基羰基)苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯
(a)4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苄腈
将对羟基苯甲醛(24.9g；203.8mmol)溶于二氯甲烷(无水)中。加入ADDP(47.2g；187mmol)，然后加入三苯基膦(49g；187mmol)。将该反应混合物在室温搅拌45分钟，然后用1小时分批加入溶于少量二氯甲烷(无水)中的对氰基苯乙醇(25g；110mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法将残余物纯化，用乙酸乙酯∶庚烷洗脱，获得9.7g(产率为22.7％)4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苄腈。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ3.21(t,2H),4.30(t,2H),6.99(d,2H),7.42(d,2H),7.63(d,2H),7.84(d,2H),9.89(s,1H).13C-NMR(100MHzCDCl3):δ36.2,69.4,110.8,116.5,120.4,131.3,131.6,133.33,133.73,145.8,164.8,192.8.
(b)4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苯甲酸
将4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苄腈(9.7g；38.6mmol)在硫酸(150ml)和水(150ml)中回流1小时。蒸发，获得10g(产率为100％)4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苯甲酸。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6):d3.13(t,2H),4.33(t,2H),7.12(d,2H),7.46(d,2H),7.85(d,2H),7.89(d,2H),9.86(s,1H).
(c)4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]-N-异丙基苯甲酰胺
将4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]苯甲酸(8.11g；30mmol)、TBTU(10.6g；33mmol)和DMAP(8.1g；66mmol)溶于DMF(85ml)中。将该反应混合物在冰浴中冷却，加入溶于DMF(100ml)中的异丙基胺(12g；200mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入大量水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相依次用硫酸氢钾(0.3M)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发，获得8g(产率为85.6％)4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]-N-异丙基苯甲酰胺。1H-NMR(600MHz；DMSO-d6):δ1.13(d,6H),3.06(t,2H),3.45(m,1H),4.22(t,2H),6.94(d,2H),7.36(d,2H),7.61(d,2H),7.77(d,2H),8.11(d,1H),8.22(s,1H).
(d)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(异丙基氨基羰基)苯基}乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯
将4-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]-N-异丙基苯甲酰胺(2g；6.42mmol)和(1,2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)氯化鏻(3g；7mmol)溶于氯仿。将该反应混合物在冰浴中冷却。分批加入四甲基胍(1g；8.7mmol)。将该反应混合物搅拌一个周末，然后将溶剂蒸发。把残余物溶于乙酸乙酯中，析出沉淀，滤除三苯基氧膦。将滤液蒸发。通过将该残余物的乙醇/水溶液冷冻获得晶体。过滤出该晶体，用非常冷的乙醇/水混合物洗涤，获得1.2g(产率为44.1％)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(异丙基氨基羰基)苯基}乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.27(d,6H),1.37(t,6H),3.15(t,2H),3.98(q,2H),4.22(t,2H),4.29(m,3H),5.93(bs,1H),6.88(d,2H),6.96(s,1H),7.35(d,2H),7.69-7.76(m,4H).13C-NMR(100.6MHz CDCl3):δ15.4,16.6,24.0,36.6,42.9,62.1,68.6,69.2,115.6,125.0,127.7,128.1,130.2,132.8,134.4,142.9,144.2,160.2,166.0,167.5.
(e)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(异丙基氨基羰基)苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯
采用与实施例1(d)相同的方法，将2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(异丙基氨基羰基)苯基}乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯氢化，获得2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(异丙基氨基羰基)苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ1.17(t,3H),1.21-1.28(m,9H),2.95(d,2H),3.12(t,2H),3.31-3.39(m,1H),3.56-3.64(m,1H),3.96(t,1H),4.13-4.20(m,4H),4.26-4.32(m,1H),5.95(bs,1H),6.8(d,2H),7.14(d,2H),7.33(d,2H),7.71(d,2H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ15.3,16.1,24.0,36.7,39.6,42.9,61.8,67.3,69,2,81.5,115.4,128.1,130.2,130.6,131.5,134.3,143.1,158.5,167.6,173.6.
实施例107．2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(异丙基氨基羰基)苯基}乙氧基)苯基]丙酸
将2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(异丙基氨基羰基)苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯(实施例106)(1g；2.34mmol)溶于四氢呋喃(10ml)。用20分钟缓慢地加入溶于水(6ml)中的氢氧化锂(0.056g；2.34mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水稀释，之后小心地将四氢呋喃蒸发。将剩余水相用***萃取一次，然后酸化，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。
将残余物溶于甲醇(10ml)中，加入氢氧化钠(0.109g；1.73mmol)的水(3.5ml)溶液。将该溶液蒸发，把残余物再溶于水中。冷冻干燥，获得0.643g(产率为65.2)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(异丙基氨基羰基)苯基}乙氧基)苯基]丙酸。1H-NMR(400MHz；D2O):δ1.04(t,3H),1.2(d,6H),2.73-2.81(m,1H),2.88-2.97(m,3H),3.22-3.31(m,1H),3.45-3.55(m,1H),3.86-3.92(m,1H),4.09(m,3H),6.77(d,2H),7.6(d,2H),7.24(d,2H),7.58(d,2H).13C-NMR(100 MHz；D2O):δ15.3,22.6,33.8,39.3,43.4,66.7,69.6,83.6,115.9,128.3,130.2,131.4,132.3,133.2,143.9,170.5,181.4
实施例108．(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-({[2-(甲基硫基)苯氨基]硫代羰基}氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸
将3-{4-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸盐酸盐(实施例56a)(0.2g；0.547mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中。加入碳酸氢钠(0.053g；0.631mmol)，将该混合物搅拌片刻。然后加入2-(甲硫基)苯基异氰酸酯(0.108g；0.596mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后蒸发至干。通过硅胶色谱法将残余物纯化，依次用二氯甲烷和二氯甲烷中的甲醇(2％、4％、10％和20％)洗脱，获得0.21g(产率为75％)2-(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-({[2-(甲基硫基)苯氨基]硫代羰基}氨基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸。1H-NMR(600MHz；DMSO-d6):δ0.96(t,J=7Hz,3H),2.35(s,3H),2.70(dd,J=14,8Hz,1H),2.81(dd,J=14,5Hz,1H),2.93(t,J=6.6Hz,2H),3.18-3.23(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.82(dd,J=8,5Hz,1H),4.08(t,J=6.6Hz,2H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),7.12(dd,J=7.7,7.4Hz,1H),7.19-7.26(m,4H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),9.21(s,1H)和9.84(s,1H).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ15.29,15.49,34.88,38.11,65.22,68.46,80.25,114.52(2C),124.37(2C),125.42,126.67,127.57,129.14,129.46(2C),130.28,130.70(2C),135.44,136.47,136.89,137.90,157.34,174.45,180.86.
实施例109．2-异丙氧基-3-[4-({4-[(甲基磺酰基)氧基]苯乙基}氧基)苯基]丙酸
(a)2-异丙氧基乙酸苄酯
使用与实施例58a相同的方法，由异丙氧基乙酸制得2-异丙氧基乙酸苄酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.23(d,J=6Hz),3.68-3.75(m,1H),4.15(s,2H),5.23(s,2H),7.36-7.41(m,5H).
(b)3-[4-(苄氧基)苯基]-2-异丙氧基-2-丙烯酸苄酯
采用与实施例58b相同的方法，由2-异丙氧基乙酸苄酯制得3-[4-(苄氧基)苯基]-2-异丙氧基-2-丙烯酸苄酯。1H-NMR of E和Z异构体混合物(400MHz；CDCl3):d1.31(d,J=6Hz，一个异构体上的6个H)，1.32(d,J=6Hz，一个异构体上的6个H)，4.45-4.53(m,1H),5.10(s,2H),5.31(s，一个异构体上的2个H),5.32(s，一个异构体上的2个H)，6.98-7.01(m,2H),7.07(s，一个异构体上的1个H),7.08(s，一个异构体上的1个H),7.35-7.47(m,10H),7.81-7.85(m,2H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ22.41(2C),66.60,69.85,74.31,114.53(2C),124.64,126.79,127.38(2C),127.94,128.10(2C),128.15,128.50(4C),131.84(2C),135.89,136.62,141.64,159.08,164.81.
(c)3-(4-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸
采用与实施例58c相同的方法，由3-[4-(苄氧基)苯基]-2-异丙氧基-2-丙烯酸苄酯制得3-(4-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.08(d,J=6Hz,3H),1.21(d,J=6 Hz,3H),2.93(dd,J=14,8Hz,1H),3.10(dd,J=14,4Hz,1H),3.56-3.63(m,1H),4.14(dd,J=8,4Hz,1H)6.80(d,J=8.3Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H).
(d)3-(4-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯
采用与实施例58d相同的方法，由3-(4-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸制得3-(4-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):δ1.00(d,J=6Hz,3H),1.18(d,J=6Hz,3H),2.90(dd,J=14,8.5Hz,1H),2.98(dd,J=14,5Hz,1H),3.50-3.57(m,1H),3.74(s,3H),4.07(dd,J=8.5,5Hz,1H),6.78(d,J=8.3Hz,2H)和7.13(d,J=8.3Hz).
(e)2-异丙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸甲酯
采用与实施例58e相同的方法，用3-(4-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯和2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基甲磺酸酯(实施例1b)制得2-异丙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸甲酯。1H-NMR(500MHz；CDCl3):d0.99(d,J=6Hz,3H),1.17(t,J=6Hz,3H),2.90(dd,J=13.8,8.6Hz,1H),2.97(dd,J=13.8,5Hz,1H),3.12(t,J=7Hz,2H),3.15(s,3H),3.50-3.55(m,1H),3.73(s,3H),4.05(dd,J=8.6,5Hz,1H),4.17(t,J=7Hz,2H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):d 21.40,22.49,35.10,37.23,38.82,51.80,68.13,72.39,78.33,114.20(2C),121.90(2C),129.62,130.43(2C),130.51(2C),137.92,147.80,157.32,173.48.
(f)2-异丙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸
将2-异丙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸甲酯(0.1g；0.229mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中。加入氢氧化锂(0.006g；0.25mmol)的水(2ml)溶液。将该反应混合物在室温搅拌8小时。将四氢呋喃蒸发。用***萃取剩余水溶液。然后用盐酸(1％)将该水溶液酸化至pH～2，并用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，并用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，获得0.085g(产率为88％)2-异丙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ0.99(d,J=6Hz,3H),1.15(d,J=6Hz,3H),2.88(dd,J=13.6,8.3Hz,1H),3.01-3.11(m,3H),3.11(s,3H),3.49-3.58(m,1H),4.07(dd,J=8.3,3.9Hz,1H),4.13(t,J=6.8Hz,2H),6.80(d,J=8.3Hz,2H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.21(d,J=8.8Hz,2H)和7.32(d,J=8.3Hz,2H).13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ21.68,22.16,35.07,37.21,38.29,68.12,73.12,77.73,114.28(2C),121.89(2C),129.02,130.49(2C),130.57(2C),137.89,147.79,157.47和175.89.生物活性
在Umea ob/ob种患肥胖性糖尿病小鼠中测试本发明化合物的生物活性。将各组小鼠通过管饲法接受本发明化合物，每天给药一次，给药7天。在实验的最后一天，给药2小时后，将处于未进食状态的小鼠麻醉，并从切开的动脉中采集血液。分析血浆中葡萄糖、胰岛素和甘油三酯的浓度。将一组相同大小的未治疗的患肥胖性糖尿病小鼠用作对照。在实验前和实验后测定小鼠体重，将治疗小鼠的体重增加与对照小鼠的体重增加进行比较。关于治疗组小鼠葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平的各个值以相当于对照组相应值的百分比表示。
所希望的“治疗作用”计算表达为与对照动物相比，葡萄糖、胰岛素和甘油三酯这三个变量的平均下降百分比。将所测试的本发明化合物的治疗作用与现有技术化合物曲格列酮(以100μmol/kg的口服剂量通过管饲法给药，给药7天)的治疗作用比较。
与以相同口服剂量给药的曲格列酮相比，所测试的本发明化合物具有更优作用，这证实了本发明所要求保护的化合物效能和效力均提高。缩写NIDDM        非胰岛素依赖型糖尿病IRS          胰岛素抗性综合征VLDL         极低密度脂蛋白HDL          高密度脂蛋白PPAR         过氧物酶体增殖子激活受体LDA          二异丙基氨化锂LHMDS        六甲基二甲硅烷基氨化锂DMF          二甲基甲酰胺DEAD         偶氮二羧酸二乙酯ADDP         偶氮二羰基二哌啶EDC          1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺DCC          二环己基碳化二亚胺HBTU         O-苯并***-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐TBTU         O-苯并***-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐PyBop        六氟磷酸苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻TEA          三乙胺DiPEA        二异丙基乙胺TLC          薄层色谱THF          氢呋喃Pd/C         炭载钯HOBt×H2O   1-羟基苯并***水合物t            三重峰s            单峰d            双重峰q            重峰qvint        五重峰m            多重峰br           宽峰DMSO         二甲亚砜DIBAL       氢化二异丁基铝

Claims (42)

1．通式(Ⅰ)化合物，其立体异构体和旋光异构体以及外消旋体，和其可药用盐、溶剂化物以及结晶形式，其中
A位于邻位、间位或对位，并代表
Figure A9980935400022
或
Figure A9980935400023
其中R是氢；
-ORa，其中Ra代表氢、烷基、芳基、或烷基芳基；
-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，并且Ra定义同上，Rb代表氢、
烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷
基芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳
基，且Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；
R1是烷基、芳基、链烯基、链炔基、氰基；
-ORe，其中Re是烷基、酰基、芳基或烷基芳基；
-O-[CH2]m-ORf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷基芳基，
且m代表1-8的整数；
-OCONRaRc，其中Ra和Rc定义同上；
-SRd，其中Rd定义同上；
-SO2NRaRf，其中Rf和Ra定义同上；
-SO2ORa，其中Ra定义同上；
-COORd，其中Rd定义同上；R2是氢、卤素、烷基、芳基、或烷基芳基；R3和R4相同或不同，并各自代表氢、烷基、芳基、或烷基芳基；n是1-6的整数，D位于邻位、间位或对位，并代表
-OSO2Rd，其中Rd定义同上；
-OCONRfRa，其中Rf和Ra定义同上；
-NRcCOORd，其中Rc和Rd定义同上；
-NRcCORa，其中Rc和Ra定义同上；
-NRcRd，其中Rc和Rd定义同上；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd定义同上；
-NRcCONRaRk，其中Ra、Rc和Rk相同或不同，并各自代表氢、烷基、
芳基、或烷基芳基；
-NRcCSNRaRk，其中Ra,Rc和Rk相同或不同，并各自代表氢、烷基、
芳基、或烷基芳基；
-SO2Rd，其中Rd定义同上；
-SORd，其中Rd定义同上；
-SRc，其中Rc定义同上；
-SO2NRaRf，其中Rf和Ra定义同上；
-SO2ORa，其中Ra定义同上；
-CN；
-CONRcRa，其中Rc和Ra定义同上；D′位于邻位、间位或对位，并代表
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2、-NRfRd，
其中Rf和Rb定义同上；
-ORf，其中Rf定义同上；
-OSO2Rd，其中Rd定义同上；D″位于邻位、间位或对位，并代表
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2、-NRfRb，
其中Rf和Rb定义同上；
-ORf，其中Rf定义同上；
-OSO2Rd，其中Rd定义同上。
2．权利要求1的化合物，但是不包括(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸、和3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。
3．权利要求1或2的化合物，其中A位于间位或对位，并代表其中R是氢；
-ORa，其中Ra的定义同权利要求1所述；
-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，Ra的定义同权利要求1所述，
且Rb代表氢、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-OH、-O烷基或
-O烷基芳基；R1是氰基；
-ORd，其中Rd的定义同权利要求1所述；
-O-[CH2]m-ORa，其中m和Ra的定义同权利要求1所述；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-OSO2Rd，其中Rd的定义同权利要求1所述；
-OCONRaRc，其中Ra和Rc的定义同权利要求1所述；
-NRcCOORd，其中Rc和Rd的定义同权利要求1所述；
-NRcCORa，其中Rc和Ra的定义同权利要求1所述；
-NRcRd，其中Rc和Rd的定义同权利要求1所述；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd的定义同权利要求1所述；
-NRcCONRaRk，其中Ra,Rc和Rk的定义同权利要求1所述；
-NRcCSNRaRk，其中Ra,Rc和Rk的定义同权利要求1所述；
-SO2Rd，其中Rd的定义同权利要求1所述；
-SRc，其中Rc的定义同权利要求1所述；
-CN；
-CONRaRc，其中Ra和Rc的定义同权利要求1所述；D′位于邻位、间位或对位，并代表
氢、烷基、烷基芳基、卤素、-CN、或-NO2；
-ORh，其中Rh是氢或烷基；D″位于邻位、间位或对位，并代表
氢、烷基、烷基芳基、卤素、-CN、或-NO2；
-ORh，其中Rh定义同上。
4．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcCOORd，其中Rc和Rd的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
5．权利要求4的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1是-O烷基、优选-O低级烷基；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NRhCOORd，其中Rd的定义同权利要求1所述，且
Rh代表氢或烷基。
6．权利要求5的化合物，其中D是-NRjCOO烷基、其中Rj代表氢和低级烷基。
7．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcCORa，其中Rc和Ra的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
8．权利要求7的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1是-O烷基、优选-O低级烷基；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NRhCORd，其中Rd的定义同权利要求1所述，且
Rh代表氢或烷基。
9．权利要求8的化合物，其中D是-NHCORd烷基，其中R4的定义同权利要求1所述。
10．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-SO2Rd，其中Rd的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
11．权利要求10的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1是-O烷基、优选-O低级烷基；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-SO2Rd，其中Rd的定义同权利要求1所述。
12．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-SRd，其中Rd的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
13．权利要求12的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1是-O烷基、优选-O低级烷基；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-SRd，其中Rd的定义同权利要求1所述。
14．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-OCONRaRc，其中Ra和Rc的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
15．权利要求14的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-OCONHRd，其中Rd的定义同权利要求1所述。
16．权利要求15的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-OCONH烷基。
17．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
18．权利要求17的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NRhSO2Rd，其中Rd的定义同权利要求1所述，且
Rh是氢或烷基。
19．权利要求18的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-NRhSO2烷基、其中Rh是氢或烷基。
20．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcRd，其中Rc和Rd的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
21．权利要求20的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2,-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NRhRd，其中Rd的定义同权利要求1所述，且Rh
是氢或烷基。
22．权利要求21的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-NRh烷基，其中Rh是氢或烷基。
23．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcCONRaRk，其中Ra,Rc和Rk的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
24．权利要求23的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NHCONHRd，其中Rd的定义同权利要求1所述。
25．权利要求24的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-NHCONH烷基。
26．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-NRcCSNRaRk，其中Ra,Rc和Rk的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
27．权利要求26的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-NHCSNHRd，其中Rd的定义同权利要求1所述。
28．权利要求27的化合物，其中R1是-O低级烷基；D是-NHCSNH烷基。
29．权利要求3的化合物，其中A位于间位或对位；R是-ORa，其中Ra是氢、烷基或烷基芳基；
-NHRb，其中Rb是氢、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基
芳基；R1是-O烷基；R2是氢或烷基；R3是氢或烷基；R4是氢；n是1-3的整数；D位于邻位、间位或对位，并代表
-OSO2Rd，其中Rd的定义同权利要求1所述；D′是氢；D″是氢。
30．权利要求29的化合物，其中A位于对位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；
-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R2是氢；R3是氢；n是整数1；D位于对位，并代表-OSO2烷基或-OSO2烷基芳基。
31．权利要求30的化合物，其中R1是-O烷基、优选-O低级烷基；D是-OSO2烷基。
32．前述任一权利要求的化合物，其中所述化合物是2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸；3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸；2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙氧基]苯基}丙酸；2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基硫基苯基)乙氧基]苯基}丙酸；2-乙氧基-3-[4-(2-{4-异丁酰基氨基苯基}乙氧基)苯基]丙酸；3-{4-[2-(4-叔丁基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙氧基]苯基}丙酸；N-氰基-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺；N-苄氧基-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺；2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酰胺；2-乙氧基-3-{4-[3-(3-甲磺酰氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯；2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(2-丙磺酰氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸；3-[4-{2-(4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸；(S)-2-乙氧基-3-[4-{2-[4-(甲氧基羰基氨基)苯基)乙氧基]苯基}丙酸；2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基氨基甲酰氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯；3-[4-{2-(4-[苄氧基羰基氨基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2-乙氧基丙酸；3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-乙氧基丙酸；3-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸甲酯；(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基磺酰基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸；以及它们适用的立体异构体和旋光异构体以及外消旋体，和它们的可药用盐、溶剂化物和结晶形式。
33．前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是可能的对映异构体之一。
34．制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于，
a)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ或Ⅳ化合物缩合或
Figure A9980935400143
式中D、D′、D″、n、R、R1和R3的定义同权利要求1所述，且L1=L2=L3是苯基，或L1=L2是ORd(其中Rd的定义同权利要求1所述)且L3是=O,如果需要的话，随后将双键还原并除去保护基，以形成其中R2和R4是氢的式Ⅰ化合物，或者
b)将式Ⅱ羰基化合物
Figure A9980935400144
与式Ⅶ化合物反应式中D、D′、D″、n、R1和R3的定义同权利要求1所述，且R2是烷基、芳基或烷基芳基，接着脱羟基，如果需要，除去保护基，生成式Ⅰ化合物，其中A是-CR3R4-CR1R2-COR，其中R4是氢，或者
c)将式Ⅷ化合物
Figure A9980935400152
与式Ⅶ化合物反应，式中D、D′、D″、n、R、R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1所述，且X是离去基团，然后需要时除去保护基，形成其中A是-CR3R4-CR1R2-COR的式Ⅰ化合物，或者
d)将式Ⅴ化合物
Figure A9980935400154
与式Ⅹ化合物反应，式中D、D′、D″、n和A的定义同权利要求1所述，且R1是-OH或离去基团，然后如果需要的话除去保护基，或者
e)将式Ⅺ化合物转化，其中D、D′、D″、n、R、R2、R3和R4的定义同权利要求1所述，且X″是-OH，然后如果需要的话，除去保护基，形成式Ⅰ化合物，其中A是-CR3R4-CR1R2-COR，其中R1是
-ORe，其中Re的定义同权利要求1所述，
-O-[CH2]m-ORf,m和Rf的定义同权利要求1所述，
-OCONRaRc，其中Ra和Rc的定义同权利要求1所述，
f)将式ⅩⅢ化合物与硫醇进行反应，其中D、D′、D″、n、R、R2、R3和R4的定义同权利要求1所述，且X′是卤素，形成式Ⅰ化合物，其中A是-CR3R4-CR1R2-COR，其中R1是-SRd，其中Rd的定义同权利要求1所述，或者
g)将通式ⅩⅣ化合物
Figure A9980935400171
其中D′、D″、n和A的定义同权利要求1所述，且X1是-OH、-SH、或-NRcH，与合适的试剂进行反应，然后除去保护基，形成式Ⅰ化合物，其中D是-OSO2Rd、-SRc、-OCONRfRa、-NRcCOORd、-NRcCORa、-NRcRd、-NRcCONRaRk、NRcSO2Rd和-NRcCSNRaRk，并且Ra、Rc、Rd、Rf、Rg和Rk的定义同权利要求1所述，或者
h)将其中R是-ORp且Rp是保护基的式Ⅰ化合物水解，形成其中R是-OH的式Ⅰ化合物，或者
i)将其中R是-OH的式Ⅰ化合物与其中Ra和Rb定义同权利要求1所述的式HNRaRb化合物反应，形成其中R是-NRaRb的式Ⅰ化合物，或者
j)将式ⅩⅤ化合物氧化，
Figure A9980935400172
其中D′、D″、n和A的定义同权利要求1所述，X2是-SORd或-SRd、并且Rd的定义同权利要求1所述，然后如果需要的话除去保护基，以形成其中D是-SO2Rd或-SORd的式Ⅰ化合物；之后如果需要的话，将依据方法a)-j)当中任一方法制得的化合物转化成其立体异构体、可药用盐和/或溶剂化物，例如水合物。
35．权利要求34的方法，其特征在于，所述方法用于制备权利要求2-33任一项的化合物。
36．应用于治疗上的权利要求1-33任一项的化合物。
37．含有权利要求1-33任一项的化合物作为活性组分、并且任选含有可药用载体、辅料和/或稀释剂的药物制剂。
38．权利要求1-33任一项的化合物，在制备用于预防和/治疗与胰岛素抗性有关的临床病症的药物中的应用。
39．预防和/或治疗与胰岛素抗性有关的临床病症的方法，其中将治疗活性量的权利要求1-33任一项的化合物对需要这种预防和/或治疗的哺乳动物给药。
40．权利要求39的方法，其中所述预防和/或治疗与胰岛素抗性有关的临床病症是预防和/或治疗这类病症中的血脂蛋白异常。
41．权利要求39的方法，其中所述预防和/或治疗与胰岛素抗性有关的临床病症是预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病中的高血糖症。
42．用于预防和/或治疗与胰岛素抗性有关的临床病症的药物制剂，其中所述药物制剂中的活性组分是权利要求1-33任一项的化合物。
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