CN103288813A

CN103288813A - 一种阿瑞匹坦的制备方法

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Publication number: CN103288813A
Application number: CN2013102185760A
Authority: CN
Inventors: 吴勇; 戚太林; 李�杰
Original assignee: Sichuan Baili Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Baili Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-06-04
Filing date: 2013-06-04
Publication date: 2013-09-11

Abstract

本发明公开了一种阿瑞匹坦的制备方法，包括以下步骤：A、在酸存在下，中间体Ⅱ与中间体Ⅲ发生分子间环合反应，生成中间体Ⅳ，中间体Ⅳ经盐酸成盐同时转换构型得单一异构体Ⅴ；B、中间体Ⅴ被还原为醇后，与3,5-二三氟甲基苯甲酰氯成酯得到中间体Ⅵ，所得中间体Ⅵ以醇类溶剂重结晶；C、中间体Ⅵ在四氢呋喃中与二甲基二茂钛反应制得中间体Ⅶ粗品；D、中间体Ⅶ粗品在金属催化剂存在下经还原氢化反应制得中间体Ⅷ，中间体Ⅷ通过与酸成盐进行纯化；E、纯化后的中间体Ⅷ经烷基化制得阿瑞匹坦。本发明构思巧妙、流程简单，避免了昂贵原料的使用，所用试剂环境友好，非常利于工业化生产。

Description

一种阿瑞匹坦的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种阿瑞匹坦的制备方法。

背景技术

阿瑞匹坦（Aprepitant，商品名：Emend），化学名：5-[[2-(R)-[1(R)-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮，结构式如下：

Figure 2013102185760100002DEST_PATH_IMAGE002

。

阿瑞匹坦为美国FDA批准的第一个NK1受体拮抗剂，其全新的作用机制使其不同于以往5-羟色胺受体阻滞剂，具有更优的止吐药效，给化疗患者带来福音。

阿瑞匹坦合成方法首见于公开号为WO9516679A1的专利申请，该方法采用难得的非天然氨基酸L-对氟本甘氨酸为原料，与剧毒物1,2-二溴乙烷高温环合，反应结束后减压蒸馏除去多余二溴乙烷。该路线所得油状物终产品极难纯化，反应路线长，收率低，非常不利于环境保护。

J Org Chem,2002, 67(19): 6743-6747中报道一种利用手性诱导方法合成阿瑞匹坦的方法，但该方法需用到难以获得的手性醇为原料，对手性醇ee值要求在99%以上，由此造成成本高昂，不利于工业化成产。

由于阿瑞匹坦分子中具有三个手性中心，分别为1R，2R，3S，由此，给合成高光学纯原料药带来相当大的难度。目前，阿瑞匹坦的合成方法已成为研究的热点。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种阿瑞匹坦的制备方法。该制备方法构思巧妙、流程简单，避免了昂贵原料的使用，所用试剂环境友好，非常利于工业化生产。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种阿瑞匹坦的制备方法，包括以下步骤：

Figure 2013102185760100002DEST_PATH_IMAGE004

其中，R选自：氢、甲氧基、硝基或卤素原子。

A、在酸存在下，中间体Ⅱ与中间体Ⅲ按1:1~3当量发生分子间环合反应，生成中间体Ⅳ，中间体Ⅳ经盐酸成盐同时转换构型得单一异构体Ⅴ；

B、中间体Ⅴ被还原为醇后，与3,5-二三氟甲基苯甲酰氯按1：1~2当量成酯得到中间体Ⅵ，所得中间体Ⅵ以醇类溶剂重结晶；

C、中间体Ⅵ在四氢呋喃中与二甲基二茂钛反应制得中间体Ⅶ粗品；

D、中间体Ⅶ粗品在金属催化剂存在下经还原氢化反应制得中间体Ⅷ，中间体Ⅷ通过与酸成盐进行纯化；

E、纯化后的中间体Ⅷ经烷基化制得阿瑞匹坦。

作为优选方式，所述步骤A中，酸选自：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或醋酸。

作为优选方式，所述步骤A中，环化反应的温度为35-150℃，反应时间为1-24小时。

作为优选方式，所述步骤A中，环化反应在醋酸异丙酯中进行。

作为优选方式，所述步骤A中，中间体Ⅳ与盐酸成盐同时转换构型的反应温度范围为50-100℃，反应时间为1-24小时，反应溶剂选自：乙酸乙酯、醋酸异丙酯或乙酸丙酯。

进一步优选，所述步骤A中，中间体Ⅳ在醋酸异丙酯饱和氯化氢溶液中于70℃温度下反应12h，冷却过滤。

作为优选方式，所述步骤B中，还原剂选自：硼氢化钠、四氢铝锂、三仲丁基硼氢化锂、二异丁基氢化铝或红铝。

作为优选方式，所述步骤B中，还原反应温度为-78-25℃。

作为优选方式，所述步骤B中，还原反应在无水四氢呋喃中，中间体Ⅴ在-78℃温度下被还原剂三仲丁基硼氢化锂还原为醇。

作为优选方式，所述步骤B中，醇与酰氯成酯反应的温度为0-50℃，该反应所用的缚酸碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾或DBU。

作为优选方式，所述步骤B中，醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。

进一步优选，所述醇类溶剂为异丙醇。

作为优选方式，所述步骤C中，反应温度为50-150℃，反应时间为1-12小时。

作为优选方式，所述步骤C中，反应在甲苯中进行，回流反应10小时。

作为优选方式，所述步骤D中，金属催化剂选自：Pd、Pt、Pt₂O₃或Rh，反应压强为1-5大气压。

作为优选方式，所述步骤D中，还原氢化反应在体积比为3:1的乙酸乙酯、异丙醇混合溶液中，10%Pd/C为催化剂，在3大气压下氢化还原5小时。

作为优选方式，所述步骤E中，烷基化反应所用缚酸碱选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU。

作为优选方式，所述步骤E中，烷基化反应为在DMF溶液中，以碳酸钾为缚酸碱，室温反应5小时。

本发明采用廉价易得的原料，以简易的实验操作高效的合成了具有三个手性中心的阿瑞匹坦，创造性的避免了昂贵原料和剧毒试剂的使用，所得阿瑞匹坦化学纯度达到99.9%以上，光学纯度在99.9%以上，各项指标均达到药典要求。

发明人对阿瑞匹坦的制备方法进行了大量的研究，通过无数次的实验，我们惊讶的发现，当采用本发明所记载的阿瑞匹坦制备方法时，该制备方法从整体上达到了超乎预期的技术效果。

本发明的有益效果在于：本发明方法巧妙的结合了现有方法中制备光学纯中间体方法，并创造性的避免了昂贵原料的使用，制备工艺优势明显，所用试剂环境友好，操作简单，非常利于工业化生产。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

实施例1：中间体Ⅳ的合成

将40g原料Ⅱ，50g原料Ⅲ混合溶于500ml醋酸异丙酯中，加入30ml冰醋酸，加热回流8小时，将反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠调节反应PH至8，分出有机层，并依次以水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后浓缩至原体积1/2，加入40ml醋酸异丙酯饱和氯化氢溶液，加热至70℃搅拌12h，将反应液冷至室温，过滤反应液，所得固体为中间体Ⅳ盐酸盐。将该盐酸盐溶于碳酸钠水溶液中，乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层依次以水洗两次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状物为中间体Ⅳ游离碱。

¹H NMR(400MHz CDCl₃) δ（ppm）=7.546(m、2H)，7.312（m，4H），7.243（m，1H），7.085（m，2H），4.617（s，1H），4.438（dt，J=3.2，10.4，1H），4.345（td，J=2.8,10.4，1H），3.804（q，J=6.4，1H），2.865（dt，J=3.2,10.4，1H），2.792（td，J=2.8,12.8，1H），1.361（d，J=6.4,3H）。

实施例2：中间体Ⅵ的合成

将中间体Ⅴ游离碱24g溶于100ml无水四氢呋喃中，降温至-78℃，缓慢滴加100ml 三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃(1N)溶液，滴加结束后维持该温度搅拌2小时后，向反应液中缓慢滴加21.8ml3,5-双三氟甲基苯甲酰氯，加完后维持该温度反应2小时。反应结束后向反应液中加入饱和食盐水，于室温搅拌10分钟，加入正己烷，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品为淡黄色固体。将该粗品以异丙醇重结晶得白色固体37g，收率88.9%，纯度：98.2%（HPLC归一化法）。

m.p=110-112℃，[α]_D ²⁵=+63^。(c=1.00, methanol)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ（ppm）=8.528（s，2H），8.109（s，1H），7.530（d，J=7.6,4H），7.392（t，J=7.6,2H），7.287（t，J=7.2,1H），6.973（t，J=8.4,2H），6.199（d，J=1.6,1H），4.177（s，1H），4.128（m，1H），4.079（q，J=6.8,1H），3.719（d，J=10.8，1H），2.770（dt，J=2.8,12.0，1H），2.55（d，J=12.0，1H），1.223（d，J=6.4,3H）。

实施例3：中间体Ⅵ的合成的合成

将中间体Ⅴ游离碱20g溶于100ml无水四氢呋喃中，降温至-20℃，缓慢滴加50ml 二异丁基氢化铝的甲苯(1N)溶液，滴加结束后维持该温度搅拌2小时后，向反应液中缓慢滴加18.3ml3,5-双三氟甲基苯甲酰氯，加完后维持该温度反应2小时。反应结束后向反应液中加入饱和食盐水，于室温搅拌20分钟，加入正己烷，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品为黄色固体。该固体以甲醇重结晶得白色固体30g，收率80.2%.纯度：97.2%（HPLC归一化法）。

实施例4：中间体Ⅶ的合成

将50g中间体Ⅵ加入至147g二甲基二茂钛的甲苯溶液中，加入14.7g二氯二茂钛，10ml醋酸叔丁酯，避光回流至反应结束，将反应液冷至室温，向其中加入50g碳酸氢钠，100ml水及500ml乙醇，于50℃搅拌8小时，过滤反应液，滤饼以乙醇洗两次，浓缩反应液至干，得中间体Ⅶ粗品，将该粗品以异丙醇重结晶得白色固体45g，收率91.3%，纯度：97.8%（HPLC归一化法）。

m.p=89-91℃,[α]_D ²⁵=+49^。(c=1.00,methanol);¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ（ppm）=7.999（s，2H），7.826（s，1H），7.619（t，J=6.0，2H），7.508（d，J=8.0，2H），7.354（t，J=7.6，2H），7.259（m，1H），7.052（t，J=8.8,2H），5.331（d，J=2.4，1H），4.858（d，J=2.8,1H），4.708（d，J=3.2，1H），4.101（d，J=2.8,1H），4.062（q，J=6.8，1H），4.023（dt，J=2.4,11.6,1H），3.600（m，1H），2.709（dt，J=3.2,12.0,1H），2.478（d，J=11.6,1H），1.206（d，J=6.8,3H）。

实施例5：中间体Ⅷ的合成

将20g中间体Ⅶ溶于200ml乙酸乙酯/异丙醇=3:1中，加入2g 10% Pd/C,于3个大气压下室温反应至反应结束，过滤反应液，滤饼以乙酸乙酯洗两次，减压浓缩滤液至干，将残余物中溶于甲基异丁基甲酮100ml，向其中加入16ml浓盐酸，于室温搅拌至固体不在增加，过滤，滤饼以甲基异丁基甲酮洗两次，50℃真空干燥得中间体Ⅷ盐酸盐13g为白色固体，收率70%。Mp=249-250℃;[α]_D ²⁵=+78^。(c=1.12,methanol);

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)10.82(m,J=10.3,1H),10.47(m,J=10.6,1H),7.65(s,1H),7.59(m,J=5.0,2H),7.21(s,2H),7.05(m,J=8.6,2H),4.91(q,J=6.6,1H),4.49(m,2H),4.23(d,J=11.8,1H),3.81(dd,J=12.5,3.7,1H),3.45(m,J=12.2,1H),3.23(m,J=12.0,1H),1.58(d,J=6.6,1H)。

实施例6：中间体Ⅷ的合成

将10g中间体Ⅶ溶于100ml乙酸乙酯/异丙醇=3:1中，加入1g 10% Pt/C,于5个大气压下室温反应至反应结束，过滤反应液，滤饼以乙酸乙酯洗两次，减压浓缩滤液至干，将残余物中溶于丙酮50ml，向其中加入16ml浓盐酸，于室温搅拌至固体不在增加，过滤，滤饼以甲基异丁基甲酮洗两次，50℃真空干燥得中间体Ⅷ盐酸盐5g为白色固体，收率60%。Mp=250-251℃;[α]_D ²⁵=+78^。(c=1.12,methanol);

实施例7：阿瑞匹坦的合成

将10g中间体Ⅷ盐酸盐溶于40mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入3.8g碳酸钾，4.0g5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]***-3-酮，室温下反应5h至反应结束，将反应液倾入冰水中，过滤所得固体，滤饼水洗三次，于50℃真空干燥得阿瑞匹坦粗品为6.9g类白色固体，收率68%。

实施例8：阿瑞匹坦的合成

将10g中间体Ⅷ盐酸盐溶于40mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入2g碳酸氢钠，4.0g5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]***-3-酮，室温下反应8h至反应结束，将反应液倾入冰水中，过滤所得固体，滤饼水洗三次，于50℃真空干燥得阿瑞匹坦粗品为5.2g类白色固体，收率53%。

实施例9：阿瑞匹坦的精制

将实施例5中所得阿瑞匹坦粗品5g溶于50ml甲醇中，于50℃加入1g活性炭，回流30分钟后过滤，滤饼以10ml甲醇洗2次，滤液减压浓缩至干，残余物以50ml乙腈重结晶1次，再以50ml乙酸乙酯重结晶一次，所得阿瑞匹坦精制品纯度>99.9%.（HPLC归一化法）各项指标达到药典要求。

Mp: 255℃，[α]_D ²⁵=+69^。(c=1.00,methanol);

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.70(s,1H),7.51(m,2H),7.32(s,2H),7.04(t,J =8.7,2H),4.94(q,J=6.3,1H),4.35(d,J=2.8,1H),4.28(td,J=11.5,2.8,1H),3.66(ddd,J=11.5,3.3,1.6,1H),3.54(d,J=14.3,1H),3.48(d,J=2.8,1H),2.88(brd,J=11.9,1H),2.86(d,J=14.3,1H),2.49(td,J=11.9,3.6,1H),1.44(d,J=6.3,3H)。

本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims

1.一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

Figure 2013102185760100001DEST_PATH_IMAGE002

其中，R选自：氢、甲氧基、硝基或卤素原子。

2.根据权利要求1所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

C、中间体Ⅵ在四氢呋喃中与二甲基二茂钛按1:1~10当量反应制得中间体Ⅶ粗品；

E、纯化后的中间体Ⅷ经烷基化制得阿瑞匹坦。

3.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，酸选自：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或醋酸。

4.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，环化反应的温度为35-150℃，反应时间为1-24小时。

5.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，环化反应在醋酸异丙酯中进行。

6.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，中间体Ⅳ与盐酸成盐同时转换构型的反应温度范围为50-100℃，反应时间为1-24小时，反应溶剂选自：乙酸乙酯、醋酸异丙酯或乙酸丙酯。

7.根据权利要求6所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，中间体Ⅳ在醋酸异丙酯饱和氯化氢溶液中于70℃温度下反应12h，冷却过滤。

8.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，还原剂选自：硼氢化钠、四氢铝锂、三仲丁基硼氢化锂、二异丁基氢化铝或红铝。

9.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，还原反应温度为-78-25℃。

10.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，还原反应在无水四氢呋喃中，中间体Ⅴ在-78℃温度下被还原剂三仲丁基硼氢化锂还原为醇。

11.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，醇与酰氯成酯反应的温度为0-50℃，该反应所用的缚酸碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾或DBU。

12.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。

13.根据权利要求12所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为异丙醇。

14.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，反应温度为50-150℃，反应时间为1-12小时。

15.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，反应在甲苯中进行，回流反应10小时。

16.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，金属催化剂选自：Pd、Pt、Pt₂O₃或Rh，反应压强为1-5大气压。

17.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，还原氢化反应在体积比为3:1的乙酸乙酯、异丙醇混合溶液中，10%Pd/C为催化剂，在3大气压下氢化还原5小时。

18.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤E中，烷基化反应所用缚酸碱选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU。

19.根据权利要求2所述的一种阿瑞匹坦的制备方法，其特征在于：所述步骤E中，烷基化反应为在DMF溶液中，以碳酸钾为缚酸碱，室温反应5小时。