CN102686574A - 作为具有治疗应用的受体调节剂的香豆素化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们作为用作1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的药物的用途。

Description

作为具有治疗应用的受体调节剂的香豆素化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年10月23日提交的美国临时申请No.61/254,236的权益，该申请全文据此以引用方式并入。
发明领域
本发明涉及新颖2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们作为用作1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的药物的用途。本发明具体地涉及这些化合物及其药物组合物在治疗与1-磷酸鞘氨醇(S1P1)受体调节相关的病症方面的用途。
发明背景
1-磷酸鞘氨醇以相对高的浓度储存在缺少负责对其分解代谢的酶的人血小板中，并且在受到生理刺激物，如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原的活化之后释放进入血流中。它还可在血小板凝聚和血栓形成中起重要作用并可以加重心血管疾病。另一方面，该代谢物在高密度脂蛋白(HDL)中的相对高浓度可能对动脉粥样化形成有有益的影响。例如，近来认为，1-磷酸鞘氨醇与其它溶血脂质(lysolipid)如鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫苷脂一起，通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样化形成信号分子一氧化氮，而引起HDL的有益临床效果。另外，像溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇是某些类型的癌症的标记，并且有证据表明它在细胞***或增殖中的作用可对癌症发展有影响。这些是当前在医学研究者中引起极大关注的话题，并且对1-磷酸鞘氨醇代谢中治疗干预的潜力也在积极研究当中。
国际专利申请WO2008/092930A1公开了色烯S1P1受体拮抗剂。
国际专利申请WO2007/115820A1公开了色烯-2-酮衍生物。
美国专利申请公开US2006/0148834A1公开了香豆素衍生物，它们的甲酰胺、包含它们的药物组合物及其它们的用途。
发明概要
现在我们已发现作为强效和选择性1-磷酸鞘氨醇调节剂的一组新颖化合物。因此，本文所描述的化合物对治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的多种病症有用。如本文所用的术语“调节剂”包括但不限于受体激动剂、拮抗剂、逆激动剂、逆拮抗剂、不全激动剂、不全拮抗剂。
本文描述了具有1-磷酸鞘氨醇受体生物活性的式I化合物。根据本发明的化合物因而在医学上有用，例如用于治疗患有可通过调节S1P减轻的疾病和病状的人，特别是用作S1P1激动剂或拮抗剂(功能拮抗剂)。
在一个方面，本发明提供了具有式I结构的化合物或其可药用盐或其立体异构形式，以及它们的几何异构体、对映体、非对映体、互变异构体、两性离子和可药用盐。
Figure BDA00001796925600021
式1
其中：
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为CR3或N；
R3为氢、卤素、O(C1-6烷基)、S(C1-6烷基)、氰基、醛、杂环、C1-6烷基或羟基；
R4为CR5或N；
R5为氢、卤素、羟基或未取代的C1-6烷基；
R6为CR7或N；
R7为-NHR12、-S(O)2R14、-C(O)NHR16、-OR17、氢、卤素、膦酸、硼酸、-CH2-OH、-CH2-S(O)2CH3、-(CH2)a-NH-(CH2)b-Oc-P(O)(OH)2、-(CH2)d-C(NH2)(CH2OH)(CH2-O-P(O)(OH)2)、-(CH2)e-C(NH2)(CH3)(CH2-O-P(O)(OH)2)，或-(CH2)f-NH-(CH2)g-SO3H；
a为1或2；
b为2或3；
c为0或1；
d为0或1；
e为0或1；
f为0或1；
g为2或3；
R8为CR9或N；
R9为氢、卤素、未取代的C1-6烷基或羟基；
R10为CR11或N；
R11为氢、卤素或C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、-C(O)R13、-S(O)2(C1-3烷基)或杂环；
R13为氨基或C1-6烷基；
R14为C1-4烷基、NHR15或羟基；
R15为氢或C1-6烷基；
R16为氢或C1-6烷基；
R17为氢、C1-6烷基或-S(O)2(C1-3烷基)；
R18为C2-4烷基或-OC2-4烷基；
R19为氢、卤素或C1-6烷基；
R20为氢、卤素或C1-6烷基；以及
R21为-OC1-4烷基。
如本文所用的术语“烷基”是指具有直链或支链部分或其组合并包含1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子的饱和单价或二价烃部分。烷基的一个亚甲基(-CH2-)基团可以被氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基取代，或被二价(C3-6环烷基)取代。烷基部分可任选地被卤素、羟基、环烷基、氨基、非芳香族杂环、羧酸、膦酸基团、磺酸基团、磷酸取代。通常，在这种情况下，烷基为甲基、乙基、异丙基、1-甲巯基、三氟甲基、甲巯基、异丙基二氟、正丙基、丙磺酸、1,1,1,2,2-五氟乙基、3-(乙氨基)环丁基膦酸。优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
如本文所用的术语“环烷基”是指衍生自饱和环烃的具有3至8个碳原子，优选3至6个碳原子的单价或二价基团。环烷基可任选地被C1-3烷基或卤素取代。通常，在这种情况下，环烷基为环己基、甲基环丙基、环丁基。
如本文所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘原子。通常，在这种情况下，卤素为氯、氟、溴。
如本文所用的术语“杂环”是指包含选自O或N或S的至少一个杂原子或者其中的至少两个杂原子的组合的3至10元环，所述杂原子中断碳环结构。该杂环可以是饱和或不饱和的。该杂环可以被C=O中断，S杂原子可被氧化。杂环部分可以任选地被羟基、C1-3烷基或卤素取代。通常，在这种情况下，杂环基为哌啶基、吡咯基、呋喃基。
如本文所用的术语“芳基”被定义为包括从由含有6至10个碳原子的环组成的芳香烃除去一个氢原子衍生而来的有机部分，其可任选地被1至3个卤素原子取代或者被1至2个C1-3烷基取代。通常，芳基是苯基。
如本文所用的术语“羟基”表示式“–OH”的基团。
如本文所用的术语“羰基”表示式“-C=O”的基团。
如本文所用的术语“羧基”表示式“-C(O)O-”的基团。
如本文所用的术语“氰基”表示式“-CN”的基团。
如本文所用的术语“醛基”表示式“-C(O)H”的基团。
如本文所用的术语“磺酰基”表示式“-SO2”的基团。
如本文所用的术语“硫酸酯基(sulfate)”表示式“-O-S(O)2-O-”的基团。
如本文所用的术语“羧酸”表示式“C(O)OH”的基团。
如本文所用的术语“亚砜”表示式“-S=O”的基团。
如本文所用的术语“膦酸”表示式“P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“磷酸”表示式“-(O)P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“硼酸”表示式“-B(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“磺酸”表示式“-S(O)2OH”的基团。
如本文所用的术语“调节剂”表示受体激动剂、拮抗剂、逆激动剂、逆拮抗剂、不全激动剂、不全拮抗剂。
R1一般为氢、卤素、C1-6烷基。R1通常为氢。
R2一般为CR3或N。R2通常为CR3。
R3一般为氢、卤素、O(C1-6烷基)、S(C1-6烷基)、氰基、醛、杂环、C1-6烷基或羟基。R3通常为氢、CF3、Br、Cl、OMe、Me、OCHF2、OCF3、SMe、呋喃基、-C(O)H、乙基、氰基或正丙基。
R4一般为CR5或N。
R5一般为氢、卤素、未取代的C1-6烷基或羟基。R5通常为氢、氟或甲基。
R6一般为CR7或N。
R7一般为-NHR12、-S(O)2R14、-C(O)NHR16、-OR17、氢、卤素、膦酸、硼酸、-CH2-OH、-CH2-S(O)2CH3、-(CH2)a-NH-(CH2)b-Oc-P(O)(OH)2、-(CH2)d-C(NH2)(CH2OH)(CH2-O-P(O)(OH)2)、-(CH2)e-C(NH2)(CH3)(CH2-O-P(O)(OH)2)或(CH2)f-NH-(CH2)g-SO3H。
R7通常为-NH-S(O)2CH3、氢、-S(O)2NH2、羟基、C(O)NH2、CH2OH、CH2-S(O)2CH3、膦酸或硼酸。
a一般为1或2。
b一般为2或3。
c一般为0或1。
d一般为0或1。
e一般为0或1。
f一般为0或1。
g一般为2或3。
R8一般为CR9或N。
R9一般为氢、卤素、未取代的C1-6烷基或膦酸、硼酸。R9通常为氢、氟或甲基。
R10一般为CR11或N。
R11一般为氢、卤素或C1-6烷基。R11通常为氢、氯或甲基。
R12一般为氢、C1-6烷基、-C(O)R13、-S(O)2(C1-3烷基)、杂环。R12通常为氢、S(O)2(甲基)、-C(O)CH(NH2)CH2-COOH、C(O)CH3、吡咯基或哌啶基。
R13一般为氨基、C1-6烷基。R13通常为氨基、甲基、-CH(NH2)CH2COOH。
R14一般为C1-4烷基、-NHR15或羟基。R14通常为氨基、-NH(CH2)2COOH。
R15一般为氢、C1-6烷基。R15通常为H、甲基、-CH2-杂环、-(CH2)2-COOH或-CH2-P(O)(OH)2。
R16一般为氢或C1-6烷基。R16通常为氢。
R17一般为氢、C1-6烷基或–S(O)2(C1-3烷基)。R17通常为氢、-S(O)2CH3。
R18一般为C2-4烷基或-OC2-4烷基。R18通常为甲基、正丙基、O-乙基或O-异丙基。
R19一般为氢、卤素或C1-6烷基。R19通常为氢。
R20一般为氢、卤素或C1-6烷基。R20通常为氢。
R21一般为-OC1-4烷基。R21通常为O-甲基或O-乙基。
在本发明一个实施方案中
R1为氢；以及
R2为CR3；以及
R3为卤素、O(C1-6烷基)、S(C1-6烷基)、氰基、醛、杂环、C1-6烷基；以及
R4为CR5或N；以及
R5为氢或卤素；以及
R6为CR7或N；以及
R7为-NHR12、-S(O)2R14、-OR17、氢、膦酸、硼酸、-CH2-OH、-CH2-S(O)2CH3；以及
R8为CR9或N；以及
R9为氢、卤素或未取代的C1-6烷基；以及
R10为CR11；以及
R11为氢、卤素或C1-6烷基；以及
R12为-S(O)2(C1-3烷基)、C(O)R13或杂环；以及
R13为C1-6烷基；以及
R14为NHR15；以及
R15为氢或C1-6烷基；以及
R16为C1-6烷基；以及
R17为氢，或-S(O)2(C1-3烷基)；以及
R18为C2-4烷基或-OC2-4烷基；以及
R19为氢；以及
R20为氢；以及
R21为-OC1-4烷基。
在本发明另一个实施方案中
R1为氢；以及
R2为CR3；以及
R3为卤素、O(C1-6烷基)、C1-6烷基；以及
R4为CR5或N；以及
R5为氢；以及
R6为CR7或N；以及
R7为-NHR12、-S(O)2R14、-OR17、氢、膦酸或硼酸；以及
R8为CR9；以及
R9为氢；以及
R10为CR11；以及
R11为氢或C1-6烷基；以及
R12为-S(O)2(C1-3烷基)或C(O)R13；以及
R13为C1-6烷基；以及
R14为NHR15；以及
R15为氢；以及
R17为氢；以及
R18为C2-4烷基或-OC2-4烷基；以及
R19为氢；以及
R20为氢；以及
R21为-OC1-4烷基。
本发明化合物为：
N-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-溴苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰胺基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
3-{[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸；
N-(2-氯苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-N-[4-(哌啶-3-基氨基)苯基]-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[4-(吡咯烷-3-基氨基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-N-{4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]苯基}-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-N-{4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]苯基}-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-氰基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲氨基)磺酰基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-[2-(甲硫基)苯基]-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-氟苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基甲磺酸酯；
N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-溴吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-(2-丙基苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰胺基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-吡啶-4-基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-吡啶-3-基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-甲酰基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-氯哒嗪-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3-氯-4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}苯基)硼酸；
N-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)膦酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3S)-3-氨基-4-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-异丙氧基-7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-乙氧基-7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{2-氯-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4R)-4-氨基-5-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-5-氧代戊酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7,8-二乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
7,8-二乙氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺。
本发明的优选化合物为：
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-溴吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)膦酸；
(3-氯-4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}苯基)硼酸；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰胺基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7,8-二乙氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-溴苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7,8-二乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰胺基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3S)-3-氨基-4-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
N-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4R)-4-氨基-5-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-5-氧代戊酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺。
本发明的最优选化合物为：
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7,8-二乙氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-溴苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7,8-二乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰胺基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3S)-3-氨基-4-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
N-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4R)-4-氨基-5-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-5-氧代戊酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺。
一些式I的化合物及其一些中间体的结构中具有至少一个立体中心。这种立体中心可以R或S构型存在，使用所述R和S符号遵循Pure Appli.Chem.(1976),45,11-13中描述的规则。
术语“可药用盐”是指保留以上鉴定的化合物的期望生物活性并表现出最低的或没有不利的毒性效应的盐或络合物。根据本发明的“可药用盐”包括式I化合物能够形成的有治疗活性的无毒的碱或酸式盐形式。
以其游离形式作为碱存在为的式I化合物的酸加成盐可以通过用合适的酸处理该游离碱获得，该酸为例如无机酸，例如，氢卤酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或者有机酸，例如，乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(Eds),Verlag Helvetica ChemicaActa-Zürich,2002,329-345)。
式I化合物及其盐可呈包括在本发明范围内的溶剂化物的形式。此类溶剂化物包括例如水合物、醇化物等。
关于本发明，对一种化合物或多种化合物的提及旨在包括该化合物的所有的可能的异构体形式及其混合物，除非具体地提及特定异构体形式。
根据本发明的化合物可以不同的多晶型存在。虽然在上面的式中未明确指示，但此类形式包括在本发明的范围之内。
本发明化合物适用于治疗或预防其中可能存在涉及1-磷酸鞘氨醇受体的组分的病状。
在另一个实施方案中，提供了在可药用载体中包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
在本发明的进一步实施方案中，提供了治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症的方法。此类方法可以例如通过将包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物施用于需要其的受试者来进行。
这些化合物对于患有可通过调节S1P1减轻的一系列病状和疾病的哺乳动物(包括人)的治疗有用：并不限于糖尿病视网膜病、其它视网膜变性病症、干眼、血管生成和伤口的治疗。
S1P1激动剂的治疗应用为眼部病病，例如但不限于：潮湿和干燥的年龄相关性黄斑变性，糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病变，视网膜水肿，地图样萎缩，青光眼性视神经病变，脉络膜视网膜病变，高血压性视网膜病变，眼部缺血综合征，炎症诱导的眼后部纤维化的预防，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜血管炎在内的各种眼炎症性疾病；或者全身性血管屏障相关疾病，例如但不限于：各种炎症性疾病，包括急性肺损伤及其预防、败血症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和通气所致肺损伤；或者自身免疫性疾病和免疫抑制，例如但不限于：类风湿关节炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、格雷夫斯氏病(Graves’disease)、炎症性肠道疾病、多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、异位性皮炎和器官移植；或者过敏及其它炎症性疾病，例如但不限于：荨麻疹、支气管哮喘、包括肺气肿和慢性阻塞性肺病在内的其它呼吸道炎症；或者心脏保护，例如但不限于：缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或者伤口愈合，例如但不限于：皮肤美容手术、眼部手术、胃肠道手术、一般手术、口腔损伤、各种机械损伤、热损伤和烧伤的伤口的无疤痕愈合，光老化和皮肤老化的预防和治疗，以及辐射所致损伤的预防；或者骨形成，例如但不限于：骨质疏松症和包括髋关节和踝关节在内的各种骨折的治疗；或者抗痛活性，例如但不限于：内脏痛，与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、神经性疼痛。
在本发明又一个实施方案中，提供了治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症的方法。此类方法可以例如通过将治疗有效量的至少一种本发明化合物或其任何组合，或它们的可药用盐、水合物、溶剂化物、晶体形式以及单独的异构体、对映体和非对映体施用于需要其的受试者来进行。
本发明涉及式I化合物或其可药用盐用于制备治疗疾病的药品的用途，所述疾病为眼部疾病：潮湿和干燥的年龄相关性黄斑变性，糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病变，视网膜水肿，地图样萎缩，青光眼性视神经病变，脉络膜视网膜病变，高血压性视网膜病变，眼部缺血综合征，炎症诱导的眼后部纤维化的预防，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜血管炎在内的各种眼炎症性疾病；或者全身性血管屏障相关疾病：各种炎症性疾病，包括急性肺损伤及其预防、败血症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和通气所致肺损伤；或者自身免疫性疾病和免疫抑制：类风湿关节炎、克罗恩病、格雷夫斯氏病、炎症性肠道疾病、多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、异位性皮炎和器官移植；或者过敏及其它炎症性疾病：荨麻疹、支气管哮喘、包括肺气肿和慢性阻塞性肺病在内的其它呼吸道炎症；或者心脏保护：缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或者伤口愈合：皮肤美容手术、眼部手术、胃肠道手术、一般手术、口腔损伤、各种机械损伤、热损伤和烧伤的伤口的无疤痕愈合，光老化和皮肤老化的预防和治疗，以及辐射所致损伤的预防；或者骨形成：骨质疏松症和包括髋关节和踝关节在内的各种骨折的治疗；或者抗痛活性：内脏痛，与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、神经性疼痛。
在任何给定情况下施用的化合物的实际量将由医师考虑诸如以下的相关情况来予以确定：病症严重性、患者年龄和体重、患者的一般身体状况、病因和施用途径。
该化合物可以任何可接受形式，例如片剂、液体剂、胶囊、粉剂等用于患者口服施用，或者其它途径可能也是合乎需要的或必要的，特别是如果患者出现恶心症状。此类其它途径可无例外地包括经皮、肠胃外、皮下、鼻内、经由植入支架、鞘内、玻璃体内(intravitreal)、局部用于眼部、逆时针转向眼部(back to the eye)、肌内、静脉内和直肠内递送模式。另外，该制剂可以设计为在给定时间段内延迟释放活性化合物，或者小心地控制在治疗过程中给定时间释放的药物量。
在本发明另一个实施方案中，提供了在可药用载体中包含至少一种本发明化合物的药物组合物。短语“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
本发明药物组合物可以固体、溶液剂、乳剂、分散剂、胶粒剂(micelle)、脂质体等形式使用，其中所得组合物包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物与适用于肠内或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂的混合物。本发明化合物可以例如与片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂和任何其它适合使用的形式的常见无毒可药用载体组合。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、***树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素、中等链长的甘油三酯、右旋糖酐，以及适用于制造固体、半固体或液体形式的制剂的其它载体。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及香料。本发明化合物以足以对该过程或疾病状况产生期望的效果的量包含在药物组合物中。
包含本发明化合物的药物组合物可以为适用于口服使用的形式，例如片剂、糖剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊，或者糖浆剂或酏剂。旨在口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含选自增甜剂如蔗糖、乳糖或糖精，调味剂如薄荷、冬青油或樱桃油，着色剂和防腐剂组成的组的一种或多种试剂以便提供药学上品质和口味较好的制剂。包含本发明化合物与无毒可药用赋形剂的混合物的片剂也可以通过已知方法制造。所用的赋形剂可以为，例如，(1)惰性稀释剂如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；(3)粘接剂如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或***树胶；以及(4)润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。该片剂可以是未包衣的或通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并从而在更长时间内提供持续作用。例如，可采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在一些情况下，口服使用的制剂可以为硬质明胶胶囊形式，其中本发明化合物与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们也可以是软质明胶胶囊形式，其中本发明化合物与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
所述药物组合物可以为无菌可注射悬浮剂形式。这种悬浮剂可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂按照已知方法调配。该无菌可注射制剂也可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮剂，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液剂。无菌非挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。因此，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉花籽油等，或合成的脂肪媒介物如油酸乙酯等。根据需要，还可以掺入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明化合物也可以以栓剂形式施用以用于药物的直肠施用。这些组合物可通过将本发明化合物与在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解从而释放药物的合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述无刺激性赋形剂为，例如可可油、合成的聚乙二醇的甘油酯。
因为个体受试者在症状严重性上呈现很大差异，并且每种药物均有其独特的治疗特点，所以为每位受试者采用的精确施用方式和剂量留待医师判定。
本文所描述的化合物和药物组合物可用作哺乳动物(包括人)的药品，用于治疗对由1-磷酸鞘氨醇受体激动剂或功能拮抗剂的治疗有反应的疾病和/或缓和对所述治疗有反应的病症。因而，在本发明进一步实施方案中，提供了治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症的方法。此类方法可以例如通过将包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物施用于需要其的受试者来进行。如本文所用的术语“治疗有效量”意思是使需要它的受试者产生研究者、兽医、医生或其它临床医师寻求的生物学或医学反应的药物组合物量。在一些实施方案中，需要其的受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。
本发明也涉及制备式I化合物的方法。
根据本发明的式I化合物可以根据有机合成化学领域技术人员理解的常规方法类似地制备。
下面列出的合成方案示出根据本发明的化合物是如何制备的。本领域技术人员可以常规性地修改和/或调整下列方案以合成式I所涵盖的本发明的任何化合物。
合成香豆素衍生物的一般方案：
方法A
用o-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和二异丙基乙胺处理N，N-二甲基甲酰胺中通过已知工序制备的取代的2H-色烯-3-羧酸中间体和所需的苯胺。将反应物在室温下搅拌16小时。用水淬灭溶液，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，并经硫酸钠干燥。过滤有机层并在真空下蒸发，从而得到粗酰胺。经由中压液相色谱法(梯度MeOH/DCM)纯化，得到期望化合物，即，相应的式I化合物。
方法B
Figure BDA00001796925600272
向二氯甲烷中通过已知工序制备的取代的2H-色烯-3-羧酸中间体中加入二异丙基乙胺和乙酸乙酯中50%的丙基膦酸酐。将混合物在室温下搅拌30分钟。将所需的苯胺加入到反应混合物中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浇注到冰水上，并加入二氯甲烷。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。用二氯甲烷/己烷研磨残余物，然后使固体通过中压液相色谱法，从而得到相应的式I化合物。
发明详述
应理解，上述一般说明和以下详细说明都仅为示例性和说明性的，而不限制要求保护的本发明。除非另外具体指明，如本文所用，单数的使用包括复数。
对本领域技术人员容易显而易见的是，本发明化合物中的一些可以包含一个或多个不对称中心，使得该化合物可以以对映体以及非对映体形式存在。除非另外特别注明，否则本发明范围包括所有对映体、非对映体和外消旋混合物。本发明化合物中的一些可以与可药用酸或碱形成盐，并且本文所描述的化合物的此类可药用盐也在本发明范围内。
本发明包括所有可药用的同位素富集的化合物。本发明任何化合物均可包含一种或多种富集的或不同于自然比的同位素原子，例如氘2H(或D)以代替氕1H(或H)，或者用13C富集材料代替12C等。可以为N、O和S采用类似的取代。同位素的使用可有助于本发明的分析和治疗方面。例如，氘的使用可以通过改变本发明化合物的代谢(速率)来增加体内半衰期。这些化合物可以利用同位素富集试剂按照所描述的制备方法制备。
下列实施例仅用于说明目的，而并不旨在也不应解读为以任何方式限制本发明。本领域技术人员应理解，在不超出本发明精神或范围的前提下可以对下列实施例作出改变和修改。
对于本领域技术人员而言明显的是，单独的异构体形式可以通过用常规方式分离其混合物获得。例如，在非对映异构体的情况下，可以采用色谱分离。
实施例中提到的化合物的IUPAC名称是利用ACD版本8生成的。
除非实施例中另外说明，否则该化合物的表征根据下列方法进行：
在300或600MHz Varian上记录NMR谱并在室温下获得。化学位移以ppm形式给出，以内标物三甲基甲硅烷基或残留溶剂信号为参照。
合成过程未描述的所有试剂、溶剂、催化剂都购自化学品供应商如Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Ryan Scientific、Syn Chem、Chem-Impex、Aces Pharma，但一些已知的、其CAS登录号[CAS#]]被提及的中间体按照已知操作工序由内部制备。
除非另有报道，否则本发明化合物通常使用甲醇/二氯甲烷的梯度溶剂体系通过快速柱色谱纯化。
实施例中使用了下列缩写：
NH3        氨
BOC        叔丁氧基羰基
CH3CN        乙腈
PPPA       丙基膦酸酐
PSI        磅每平方英寸
ClSO2OH    氯磺酸
DIPEA      二异丙基乙胺
DCM        二氯甲烷
DMF        N,N-二甲基甲酰胺
HATU       o-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
NaOH        氢氧化钠
MeOH        甲醇
CD3OD       氘代甲醇
NH3         氨
HCl         盐酸
NaIO4       高碘酸钠
Na2SO4      硫酸钠
ON          过夜
R.T.        室温
MgSO4       硫酸镁
EtOAc       乙酸乙酯
CDCl3       氘代氯仿
DMSO-d6     氘代二甲亚砜
MPLC        中压液相色谱法
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
PdCl2(PPh3)2双(三苯基膦)二氯化钯(II)
LiCl        氯化锂
Pd(PPh3)4   四(三苯基膦)钯
CH3CN        乙腈
TEA          三乙胺
EDTA         乙二胺四乙酸
BCl3         三氯化硼
NaHCO3       碳酸氢钠
TBME         叔丁基甲基醚
CH3CHO       乙醛
Hantzsch酯1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯
下列合成方案示出根据本发明的化合物是如何制备的。本领域技术人员可以常规性地修改和/或调整下列方案以合成式I所涵盖的本发明的任何化合物。
本发明一些化合物一般可以由市售的文献原料一步制得。
实施例1
化合物1
N-(3-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺
用HATU(0.42g，1.1mmol)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.3mmol)处理DMF(20mL)中的7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-羧酸(CAS952504-50-6)(中间体1)(0.20g，0.76mmol)和3-氟-2-甲基-苯胺[CAS443-86-7](0.09mL，0.84mmol)。将该反应在室温下搅拌16小时。用水淬灭溶液，并用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥。过滤有机层并在真空下蒸发，从而得到粗的标题化合物。经由MPLC(梯度MeOH/DCM)纯化，得到0.14g(50%)化合物1。
1H NMR(600MHz,CDCl3-d3)δ10.92(s,1H),8.95(s,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.87(t,J=8.7Hz,1H),3.98(s,3H),2.93-2.78(m,2H),2.34(d,J=1.3Hz,3H),1.67-1.60(m,2H),1.00(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例2
中间体2
8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸
步骤1：将1,3-环己二酮(10g，89.2mmol)、40%的含水CH3CHO(49.4g，445.9mmol)溶解在甲醇(40mL)中，接着在氮气下加入Hantzsch酯(22.7g，89.2mmol)和吡啶(2.1g，18.74mmol)。将所得浅黄色混合物在室温下搅拌过夜，然后进行浓缩，从而得到粗产物，将粗产物在CH2Cl2(40mL)和己烷(60mL)的混合物再浆化，从而得到2-乙基-1,3-环己二酮(8.6g，69%)。
步骤2：将2-乙基-1,3-环己二酮(15g，107mmol)、均三甲苯(240mL)和5%Pd/C(7.8g)置于烧瓶中。将反应混合物在160℃下搅拌2天。过滤得到粗产物，通过色谱(EtOAc/己烷)纯化粗产物从而得到2-乙基-3-羟基苯酚(2.2g，15%)。
步骤3：将DMF(46mL)置于烧瓶中，接着在0℃下逐滴加入POCl3(30.2g，194.34mmol)。将混合物在-5℃下搅拌30min，接着加入2-乙基-3-羟基苯酚(8.95g，64.78mmol)的DMF溶液(40mL)。3.5小时后，将反应混合物倾注到2M NaOH水溶液中，并用EtOAc(2×200mL)萃取。用5M HCl水溶液将剩下的水溶液中和至pH~5，用EtOAc(2×200mL)萃取，并经Na2SO4干燥EtOAc相，浓缩，通过色谱法(EtOAc/己烷)纯化，从而得到期望产物(11g，62%)。
步骤4：于-10℃在氮气下将氢化钠(60%，2.8g)分批添加到2-乙基-3,4-二羟基苯甲醛(5.8g，34.93mmol)于DMSO(80mL)的溶液中，并将所得混合物在-10℃下搅拌1.5小时，接着逐滴加入碘甲烷(4.96g，34.93mmol)。将溶液加温至室温，搅拌过夜。将反应溶液浇注到冰/水中，用TBME萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并进行浓缩，从而得到粗产物，通过色谱法纯化粗产物，得到2-羟基-4-甲氧基-3-乙基-苯甲醛(3.75g，55%)。
步骤5：向2-羟基-4-甲氧基-3-乙基-苯甲醛(3.1g，17.2mmol)于乙醇(93mL)的溶液中加入丙二酸二乙酯(2.8g，17.2mmol)和哌啶(1.5g，17.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用冰/水浴将反应混合物冷却至0℃，滤出所形成的沉淀，用乙醇洗涤，从而得到7-甲氧基-2-氧代-8-乙基-2H-色烯-3-羧酸乙酯(3.1g，65%)。
步骤6：在0℃下向7-甲氧基-2-氧代-8-乙基-2H-色烯-3-羧酸乙酯(3.1g，11.2mmol)的THF(62mL)溶液中加入1M NaOH溶液(25mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用冰/水浴将混合物冷却至0℃，并通过加入1M HCl溶液将pH调节至~1。滤出所形成的沉淀，用水洗涤，干燥得到标题中间体2(2.55g，99%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(br s,1H),8.69(s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.71(q,J=7.3Hz,2H),1.08(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例3
中间体3
7,8-二乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸
步骤1：于-10℃在氮气下将氢化钠(60%，64g)分批添加到2,3,4-三羟基苯甲醛(61.6g，400mmol)溶液中，并将所得混合物在-10℃下搅拌1.5小时，接着逐滴加入碘乙烷(206g，1.32mol)。将溶液加温至室温，搅拌过夜。将反应溶液浇注到冰/水(3.5kg)中，用TBME(500mL×5)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3(400mL×3)和水(400mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并进行浓缩，从而得到粗产物(50g)，该粗产物可直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2：将来自步骤1的粗2,3,4-三乙氧基苯甲醛(50g)溶液溶解在CH2Cl2中，接着缓慢加入1M在CH2Cl2(188mL)中的BCl3，同时控制温度在约25℃。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后小心地将其浇注到饱和NaHCO3水溶液中。通过加入浓HCl将溶液调节至pH~1。分离有机相，并用TBME萃取水相。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，浓缩，从而得到粗产物，通过色谱纯化粗产物得到期望产物(9.8g，21%)。
步骤3：在氮气下将来自步骤2的原料(11.2g，53.3mmol)和丙二酸二乙酯(8.54g，53.3mmol)溶解在无水乙醇(310mL)中。用冰/水冷却该混合物，接着加入哌啶(4.54g，53.3mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液存放在-20℃下3小时。过滤得到粗固体，用冷乙醇洗涤粗固体，并然后将其溶解在CH2Cl2中，经无水Na2SO4干燥，浓缩，从而得到粗产物，通过色谱(EtOAc/己烷)纯化粗产物得到期望产物(14.0g，85.9%)。
步骤4：将来自步骤3的物料(14.0g，45.7mmol)溶解在THF(280mL)中，用冰/水冷却，接着加入1M NaOH水溶液(220mL)，在室温下搅拌过夜。分离有机相，并用TBME(100mL×3)萃取水相。用1MHCl水溶液将水相调节至pH~1，然后加入CH2Cl2。分离CH2Cl2相，并用CH2Cl2萃取水相。合并的CH2Cl2经无水Na2SO4干燥，并浓缩，从而得到呈浅黄色固体的标题化合物(12g，94.5%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.66(s,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),1.37(t,J=6.9Hz,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
实施例4
中间体4
8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸
步骤1：将2,3,4-三甲氧基苯甲醛(9.81g，50mmol)溶液溶解在CH2Cl2(250mL)中，接着逐滴加入BCl3溶液(1M CH2Cl2溶液，50mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入另一当量的BCl3溶液(1MCH2Cl2溶液，50mL)。将反应混合物在RT下搅拌过夜，并将其浇注到10%NaHCO3中。用2M H2SO4将水层酸化至pH~1，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，从而得到灰色产物(7.4g，88%)。
步骤2：将来自前述步骤的化合物(20g，118.94mmol)加入到氢化钠(60%，11g)于无水DMSO(300mL)的溶液中。将混合物搅拌40min，加入碘化钾(20.0g，120.5mmol)并再搅拌10分钟，接着加入2-溴丙烷(15.0g，122mmol)。将混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释。水相经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到粗产物，通过色谱(EtOAc/己烷)纯化该粗产物，从而得到期望产物(5.4g，21%)。
步骤3：在氮气下将来自前述步骤的化合物(10.8g，51.37mmol)和丙二酸二乙酯(8.9g，55.57mmol)溶解在无水乙醇(300mL)中。用冰/水冷却该混合物，接着加入哌啶(4.7g，55.20mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应溶液存放在-20℃下3小时。过滤得到粗固体，用冷乙醇洗涤该粗固体，干燥，从而得到期望产物(10.4g，65%)。
步骤4：将来自前述步骤的原料(8.3g，27.1mmol)溶解在THF(100mL)中，用冰/水冷却，接着加入1M NaOH水溶液(50mL)，在室温下搅拌过夜。分离有机相，并用TBME(50mL×2)萃取水相。用1M HCl水溶液将剩下的水相调节至pH~1，然后冷却至0℃。过滤并干燥，从而得到浅黄色的标题中间体(7g，25.16mmol，93.2%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.98(br s,1H),8.68(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),4.50-4.34(m,1H),3.91(s,3H),1.24(d,J=6.2Hz,6H).
实施例5
中间体5
8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸
步骤1：将2,3,4-三甲氧基苯甲醛(9.81g，50mmol)溶液溶解在CH2Cl2(250mL)中，接着逐滴加入BCl3溶液(1M，在CH2Cl2中，50mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入另一当量的BCl3溶液(1M，在CH2Cl2中，50mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将其浇注到10%NaHCO3中。用2M H2SO4将水层酸化至pH~1，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，从而得到灰色产物(7.4g，88%)。
步骤2：将来自前述步骤的产物(10.0g，59.47mmol)加入到氢化钠(4.8g，60%，120mmol)在无水DMSO中的溶液(200mL)中。将混合物搅拌20min，并加入碘乙烷(9.4g，60.27mmol)，然后搅拌过夜。用水淬灭反应物，用浓HCl调节至pH~6，并用EtOAc萃取。有机相用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥，浓缩，从而得到棕色油状产物(12g，55%)。
步骤3：在氮气下将来自前述步骤的产物(10.8g，55mmol)和丙二酸二乙酯(8.9g，55.6mmol)溶解在无水乙醇(300mL)中。用冰/水冷却该混合物，接着加入哌啶(4.7g，55.2mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液存放在-20℃下3小时。过滤得到粗固体，用冷乙醇洗涤该粗固体，干燥，从而得到期望产物(10.4g，35.6mmol，65%)。
步骤4：将来自前述步骤的产物(15.0g，51.32mmol)溶解在THF(300mL)中，用冰/水冷却，接着加入1M NaOH水溶液(150mL)，在室温下搅拌过夜。分离有机相，用TBME(100mL×3)萃取水相。用1M HCl水溶液将剩下的水相调节至pH~1，并将其冷却至0℃。过滤并干燥，从而得到浅黄色的标题化合物(13.2g，49.96mmol，97.5%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.00(br s,1H),8.68(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.17(d,J=9.1Hz,1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.92(s,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
化合物2-16、18-20、22-24、26-40、43-45、47、48、51、54、56、57、58、59、60、61、64、65、62、63、69、70、71和72由中间体1(除非另有说明)和相应的胺以与实施例1中针对化合物1描述的方法类似的方式制备。所用的试剂和结果描述在下表1中。
表1
Figure BDA00001796925600371
Figure BDA00001796925600381
Figure BDA00001796925600391
Figure BDA00001796925600411
Figure BDA00001796925600431
Figure BDA00001796925600441
Figure BDA00001796925600451
Figure BDA00001796925600461
Figure BDA00001796925600471
Figure BDA00001796925600481
Figure BDA00001796925600491
Figure BDA00001796925600511
Figure BDA00001796925600521
实施例6
化合物17
N-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺
步骤1：将2-溴-3-硝基吡啶[CAS 19755-53-4](0.600g，2.90mmol)、LiCl(0.80g，0.019mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.20g，0.280mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(1.0g，3.42mmol)在DMF(5mL)中的混合物在90℃下加热过夜。在标准的水法后处理(aqueous work up)之后，使用(10%EtOAC/己烷)通过MPLC纯化粗品，得到黄色油状物。
步骤2：将黄色油状物(0.25g，2.08mmol在50psi下经MeOH(10mL)中的10%Pd/C氢化16小时。然后过滤混合物，并使用(CH2Cl2中的5%MeOH)通过MPLC纯化，得到2-乙基吡啶-3-胺固体。
步骤3：在用于实施例1中的方法中以2-乙基吡啶-3-胺进行代替。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.03(s,1H),8.94(s,1H),8.64(d,J=8.1Hz,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.20(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.00(q,J=7.5Hz,2H),2.87(t,J=7.8Hz,2H),1.67-1.59(m,2H),1.40(t,J=7.5Hz,3H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例7
化合物21
(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)膦酸
步骤1：将4-碘-2-甲基苯胺[CAS 13194-68-8](0.51g，2.21mmol)、膦酸二乙酯(0.30mL，2.32mmol)、TEA(0.325mL，2.33mmol)、Pd(PPh3)4(催化剂)溶液在90℃下加热过夜。将溶液冷却至室温，并加入EtOAc。在标准的水法后处理步骤之后，通过MPLC(30-50%EtOAc/己烷)纯化粗品，将其用于下一步骤。
步骤2：在用于实施例1中的的方法中以(4-氨基-3-甲基苯基)膦酸二乙酯进行代替。
步骤3：将来自步骤2的前述酰胺(0.08，0.164mmol)、三甲基溴硅烷(0.55g，3.41mmol)在CH3CN中的溶液(5mL)在80℃下加热过夜。在使溶液冷却至室温之后，进行蒸发以除去挥发物。残余物通过MPLC(NH3/MeOH)纯化，接着在CHCl3中研磨，然后在MeOH中研磨从而得到呈黄色固体的化合物21。
1H NMR(600MHz,d-TFA)δ9.32(s,1H),8.24(br s,1H),7.95-7.89(m,2H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),4.14(s,3H),3.02(t,J=6.6Hz,2H),2.59(s,3H),1.78-1.70(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例8
化合物25
(3-氯-4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}苯基)硼酸
步骤1：在用于实施例1中的方法中以2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺[CAS 721960-43-6]进行代替。
步骤2：室温下，将NalO4(0.22g，1.03mmol)加入来自步骤1的酰胺(0.15g，0.302mmol)在THF/MeOH/H2O中的混合物中，同时搅拌30分钟。然后加入1N HCl(0.30mL，0.30mmol)，并让其搅拌2天。2天后，加入水，滤出固体。用EtOAc洗涤该固体并通过MPLC(5%MeOH/CH2Cl2)纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.99(s,1H),8.54-8.46(m,1H),8.17(s,2H),7.96-7.86(m,2H),7.76-7.74(m,1H),7.24-7.16(m,1H),3.94(s,3H),2.80-2.65(m,2H),1.65-1.45(m,2H),1.0-0.84(m,3H)。
实施例9
化合物41
N-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺
步骤1：在用于实例1中的的方法用以(4-氨基-3-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯[CAS 325953-41-1]进行代替。
步骤2：室温下，用4.0M在二噁烷(3.40mL，13.6mmol)中的HCl处理在CH2Cl2(25mL)中的来自步骤1的化合物(0.48g，1.03mmol)，并搅拌过夜。蒸发溶液，然后在醚中研磨，接着过滤，从而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.96(s,1H),8.23(d,J=9.6Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),3.95(s,3H),3.55(br s,3H),2.73(t,J=8.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.56-1.53(m,2H),0.92(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例10
化合物42
N-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺
步骤1：将6-甲基-5-硝基吡啶-2-胺[CAS 22280-62-2](0.38g，2.48mmol)在50psi下用MeOH/THF(10mL)中的10%Pd/C(0.35g)氢化过夜，从而得到呈浅黄色固体的6-甲基吡啶-2,5-二胺。
步骤2：在用于实施例1中的方法中以6-甲基吡啶-2,5-二胺进行代替。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.90(s,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),6.43(d,J=9.0Hz,1H),4.39(br s,2H),3.97(s,3H),2.88-2.84(m,2H),2.48(s,3H),1.70-1.60(m,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例11
化合物46
7-甲氧基-N-{2-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺
在0℃下，用DMF(20mL)中的TEA(0.15mL，1.08mmol)和甲烷磺酰氯(0.90mL)处理化合物42(0.20g，0.545mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后加热至40℃过夜。在标准的水法后处理之后，通过MPLC(50%EtOAc/己烷)纯化粗品，从而得到标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),10.39(s,1H),8.93(s,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.29(s,3H),2.73(t,7.8,2H),2.44(s,3H),1.56-1.52(m,2H),0.90(t,J=7.8Hz,3H)。
化合物49、52和53以与实施例11中针对化合物46描述的方法制备。所用的试剂和结果描述在下表2中。
表2
Figure BDA00001796925600561
Figure BDA00001796925600571
实施例12
化合物50
N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺
步骤1：将DMF(5mL)中的4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚[CAS445-04-5](0.292g，1.65mmol)、咪唑(0.280g，4.11mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.36g，2.32mmol)在室温下搅拌过夜。在标准的水法后处理之后，使用(10%EtOAc/己烷)纯化粗品，从而得到橙色油状物。
步骤2：在用于实施例1中的方法中以4-((叔丁基二甲基甲硅烷)氧)-2-(三氟甲基)苯胺进行代替。
步骤3：在0℃下，用THF中的1.0M TBAF(0.480mL，0.480mmol)溶液处理在THF(5mL)中的来自步骤2的化合物(0.23g，0.430mmol)30分钟。除去溶剂，通过MPLC(40%EtOAc/己烷)纯化粗品，从而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),10.08(s,1H),8.97(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.21(d,J=8.7Hz,1H),7.09-7.07(m,2H),3.95(s,3H),2.75-2.70(m,2H),1.58-1.50(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例13
化合物55
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺
步骤1：在0℃下，将4-(溴甲基)-2-甲基-1-硝基苯[CAS141281-38-1](1.45g，6.11mmol)以固体形式加入到DMF中的甲硫醇钠(0.50g，6.78mmol)中。将反应混合物缓慢地升至室温过夜。在水法后处理之后，通过MPLC(7.5%EtOAc/己烷)纯化粗品，从而得到油状物，将该油状物用于下一步骤。
步骤2：室温下，经2小时向CH2Cl2(15mL)中的甲基(3-甲基-4-硝基苄基)硫烷(0.840g，4.26mmol)中加入m-CPBA(3.0当量)。在水法后处理之后，通过MPLC(60%EtOAc/己烷)纯化粗品，并将其用于下一步骤。
步骤3：将来自步骤2的前述化合物在50psi下用MeOH/THF(30mL)中的10%Pd/C(0.084g)氢化3.5小时。过滤反应混合物，并通过MPLC(1%MeOH/CH2Cl2)纯化，从而得到呈浅橙色固体的2-甲基-4((甲基磺酰基)甲基)苯胺。
步骤4：在用于实施例1中的方法中以2-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺进行代替。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.98(s,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=9.3Hz,1H),7.29-7.21(m,3H),4.41(s,2H),3.95(s,3H),2.89(s,3H),2.80-2.71(m,2H),2.34(s,3H),1.60-1.50(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例14
化合物66
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺
向中间体1(0.10g，0.381mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.572mmol)和丙基膦酸酐于乙酸乙酯(0.340mL，0.572mmol)的50%溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下将4-氨基-3-甲基苯磺酰胺[CAS#53297-70-4](0.071g，0.381mmol)加入到反应混合物中，并搅拌过夜。然后将反应混合物浇注到冰水(25mL)上，并加入CH2Cl2(25mL)。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。在CH2Cl2/己烷中研磨残余物，然后用MPLC纯化固体，从而得到呈白色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.03(s,1H),8.46(d,J=8.5Hz,1H),7.97(d,J=9.1Hz,1H),7.79-7.65(m,2H),7.33-7.18(m,3H),3.98(s,3H),2.81-2.71(m,2H),2.43(s,3H),1.64-1.50(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
实施例15
化合物67
3-{[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸
步骤1：在0℃下，向按WO2009019167中的操作工序制备的7-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺(0.104g，0.296mmol)于CH2Cl2(5.0mL)的溶液中逐滴加入在CH2Cl2(1.5mL)中的氯磺酸(0.196mL，2.96mmol)。使混合物升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，小心地用冰水(25mL)淬灭，并用CH2Cl2(25mL)稀释。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将黄色固体4-(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺基)-3-甲基苯-1-磺酰氯照原样用于下一步骤。
步骤2：向4-(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(0.054g，0.122mmol)于THF(7.0mL)的溶液中加入3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(0.028g，0.152mmol)和二异丙基乙胺(0.086mL，0.500mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将溶剂浓缩至干并重溶于CH2Cl2中并用水洗涤。分离有机层并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，从而得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.02(s,1H),8.50(d,J=8.8Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.69(br s,2H),7.65(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),3.96(s,3H),2.87-2.96(m,2H),2.79-2.70(m,2H),2.42(s,3H),2.33(t,J=7.3Hz,2H),1.60-1.48(m,2H),1.37(s,9H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。
步骤3：将该固体溶解在CH2Cl2(4.5mL)中，并用TFA(0.5mL)进行处理。在室温下搅拌5小时之后，将溶剂浓缩至干，从而得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.96(s,1H),8.44(d,J=8.2Hz,1H),7.91(d,J=10.0Hz,1H),7.64(br s,1H),7.60(s,1H),7.50(t,J=6.0Hz,1H),7.18(d,J=10.0Hz,1H),3.91(s,3H),2.92-2.82(m,2H),2.64-2.73(m,2H),2.37(s,4H),2.34-2.20(m,3H),1.57-1.43(m,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
实施例16
化合物68
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲氨基)磺酰基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺
化合物68是通过在针对化合物67的实施例15方法中的步骤2中用甲胺代替制备的。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.01(s,1H),8.50(d,J=8.8Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),7.32(d,J=4.7Hz,1H),7.24(d,J=9.1Hz,1H),3.96(s,3H),2.74(t,J=7.0Hz,2H),2.42(s,3H),1.62-1.49(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例17
GTPγ35S结合分析
利用GTPγ35S结合分析测试根据本发明化合物的S1P1活性。评估该化合物激活稳定表达S1P1受体的细胞中的人S1P1受体或阻断所述人S1P1受体激活的能力。其中的一些结果在表3中给出。
在含有(mM)pH 7.4的HEPES 25、MgCl210、NaCl 100、二硫苏糖醇0.5、洋地黄皂苷0.003%、0.2nM GTP γ35S和5μg膜蛋白质，体积为150μl的介质中测量GTP γ35S结合。除非另有指明，否则所包括的测试化合物的浓度在0.08至5,000nM范围内。用100μM 5’-腺苷酰基亚胺二磷酸盐温育膜30min，随后用10μM GDP在冰上温育10min。将药物溶液和膜混合，然后通过加入GTP γ35S引发反应，并在25℃下持续30min。在真空下用Whatman GF/B过滤器过滤反应混合物，并用3mL冰冷缓冲液(pH7.4的HEPES 25、MgCl210和NaCl100)洗涤三次。干燥过滤器，将其与闪烁体混合，并使用β-计数器对35S活性进行计数。激动剂诱导的GTP γ35S结合通过扣除在不存在激动剂情况下的结合获得。利用非线性回归法分析结合数据。就拮抗剂分析而言，在浓度范围为0.08~5000nM的测试拮抗剂的存在下，该反应混合物包含10nM S1P。
活性效价：来自GTPγ35S:nM的S1P1受体，(EC50)
表3
Figure BDA00001796925600611
Figure BDA00001796925600621
实施例18
小鼠淋巴细胞减少分析
在含有3%(w/v)2-羟基丙基β-环糊精(HPBCD)和1%DMSO至最终浓度为1mg/ml的溶液中配制测试药物，并将其以10mg/Kg的剂量皮下注射到重20-25g的雌性C57BL6小鼠(CHARLES RIVERS)中。在施用药物后5、24、48、72和96小时，通过用Goldenrod动物刺血针(lancet)穿刺颌下皮肤获取血液样品。采集血液到含有EDTA三钾盐的微型比色皿(SARSTEDT)中。利用HEMAVET MultispeciesHematology System，HEMAVET HV950FS(Drew Scientific Inc.)对血液样品中的淋巴细胞进行计数。
(Hale,J.等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.14(2004)3351)。
Figure BDA00001796925600631

Claims (11)

1.一种具有式I结构的化合物，其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、晶体形式和单独的异构体、互变异构体或可药用盐，
Figure FDA00001796925500011
式1
其中：
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为CR3或N；
R3为氢、卤素、O(C1-6烷基)、S(C1-6烷基)、氰基、醛、杂环、C1-6烷基或羟基；
R4为CR5或N；
R5为氢、卤素、羟基或未取代的C1-6烷基；
R6为CR7或N；
R7为-NHR12、-S(O)2R14、-C(O)NHR16、-OR17、氢、卤素、膦酸、硼酸、-CH2-OH、-CH2-S(O)2CH3、-(CH2)a-NH-(CH2)b-Oc-P(O)(OH)2、-(CH2)d-C(NH2)(CH2OH)(CH2-O-P(O)(OH)2)、-(CH2)e-C(NH2)(CH3)(CH2-O-P(O)(OH)2)或-(CH2)f-NH-(CH2)g-SO3H；
a为1或2；
b为2或3；
c为0或1；
d为0或1；
e为0或1；
f为0或1；
g为2或3；
R8为CR9或N；
R9为氢、卤素、未取代的C1-6烷基或羟基；
R10为CR11或N；
R11为氢、卤素或C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、-C(O)R13、-S(O)2(C1-3烷基)或杂环；
R13为氨基或C1-6烷基；
R14为C1-4烷基、NHR15或羟基；
R15为氢或C1-6烷基；
R16为氢或C1-6烷基；
R17为氢、C1-6烷基或-S(O)2(C1-3烷基)；
R18为C2-4烷基或-OC2-4烷基；
R19为氢、卤素或C1-6烷基；
R20为氢、卤素或C1-6烷基；以及
R21为-OC1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为氢；以及
R2为CR3；以及
R3为卤素、O(C1-6烷基)、S(C1-6烷基)、氰基、醛、杂环、C1-6烷基；以及
R4为CR5或N；以及
R5为氢或卤素；以及
R6为CR7或N；以及
R7为-NHR12、-S(O)2R14、-OR17、氢、膦酸、硼酸、-CH2-OH、-CH2-S(O)2CH3；以及
R8为CR9或N；以及
R9为氢、卤素或未取代的C1-6烷基；以及
R10为CR11；以及
R11为氢、卤素或C1-6烷基；以及
R12为-S(O)2(C1-3烷基)、C(O)R13或杂环；以及
R13为C1-6烷基；以及
R14为NHR15；以及
R15为氢或C1-6烷基；以及
R16为C1-6烷基；以及
R17为氢，或-S(O)2(C1-3烷基)；以及
R18为C2-4烷基或-OC2-4烷基；以及
R19为氢；以及
R20为氢；以及
R21为-OC1-4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为氢；以及
R2为CR3；以及
R3为卤素、O(C1-6烷基)、C1-6烷基；以及
R4为CR5或N；以及
R5为氢；以及
R6为CR7或N；以及
R7为-NHR12、-S(O)2R14、-OR17、氢、膦酸或硼酸；以及
R8为CR9；以及
R9为氢；以及
R10为CR11；以及
R11为氢或C1-6烷基；以及
R12为-S(O)2(C1-3烷基)或C(O)R13；以及
R13为C1-6烷基；以及
R14为NHR15；以及
R15为氢；以及
R17为氢；以及
R18为C2-4烷基或-OC2-4烷基；以及
R19为氢；以及
R20为氢；以及
R21为-OC1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
N-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-溴苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
3-{[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸；
N-(2-氯苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-N-[4-(哌啶-3-基氨基)苯基]-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[4-(吡咯烷-3-基氨基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-N-{4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]苯基}-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-N-{4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]苯基}-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-氰基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲氨基)磺酰基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-[2-(甲硫基)苯基]-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-氟苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基甲磺酸酯；
N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-溴吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-(2-丙基苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-吡啶-4-基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲基吡啶-4-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-吡啶-3-基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-甲酰基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-氯哒嗪-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3-氯-4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}苯基)硼酸；
N-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)膦酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3S)-3-氨基-4-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-异丙氧基-7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-乙氧基-7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{2-氯-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4R)-4-氨基-5-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-5-氧代戊酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7,8-二乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
7,8-二乙氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-溴吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)膦酸；
(3-氯-4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}苯基)硼酸；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7,8-二乙氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-溴苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7,8-二乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3S)-3-氨基-4-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
N-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4R)-4-氨基-5-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-5-氧代戊酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7,8-二乙氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-溴苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7,8-二乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3S)-3-氨基-4-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
N-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4R)-4-氨基-5-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-5-氧代戊酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-溴吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)膦酸；
(3-氯-4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}苯基)硼酸；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7,8-二乙氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-溴苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7,8-二乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3S)-3-氨基-4-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
N-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4R)-4-氨基-5-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-5-氧代戊酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7,8-二乙氧基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-溴苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7,8-二乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(3S)-3-氨基-4-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
N-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
(4R)-4-氨基-5-[(4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)氨基]-5-氧代戊酸；
N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；
N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺。
10.一种治疗与1-磷酸鞘氨醇(S1P1)受体调节相关的病症的方法，所述方法包括将包含治疗有效量的至少一种式I化合物的药物组合物施用于需要其的哺乳动物，
Figure FDA00001796925500211
式1
其中：
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为CR3或N；
R3为氢、卤素、O(C1-6烷基)、S(C1-6烷基)、氰基、醛、杂环、C1-6烷基或羟基；
R4为CR5或N；
R5为氢、卤素、羟基或未取代的C1-6烷基；
R6为CR7或N；
R7为-NHR12、-S(O)2R14、-C(O)NHR16、-OR17、氢、卤素、膦酸、硼酸、-CH2-OH、-CH2-S(O)2CH3、-(CH2)a-NH-(CH2)b-Oc-P(O)(OH)2、-(CH2)d-C(NH2)(CH2OH)(CH2-O-P(O)(OH)2)、-(CH2)e-C(NH2)(CH3)(CH2-O-P(O)(OH)2)，或-(CH2)f-NH-(CH2)g-SO3H；
a为1或2；
b为2或3；
c为0或1；
d为0或1；
e为0或1；
f为0或1；
g为2或3；
R8为CR9或N；
R9为氢、卤素、未取代的C1-6烷基或羟基；
R10为CR11或N；
R11为氢、卤素或C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、-C(O)R13、-S(O)2(C1-3烷基)或杂环；
R13为氨基或C1-6烷基；
R14为C1-4烷基、NHR15或羟基；
R15为氢或C1-6烷基；
R16为氢或C1-6烷基；
R17为氢、C1-6烷基或-S(O)2(C1-3烷基)；
R18为C2-4烷基或-OC2-4烷基；
R19为氢、卤素或C1-6烷基；
R20为氢、卤素或C1-6烷基；以及
R21为-OC1-4烷基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中将所述药物组合物施用于所述哺乳动物以治疗眼部疾病：潮湿和干燥的年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合征、炎症诱导的眼后部纤维化的预防、包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜血管炎在内的各种眼炎症性疾病；或者全身性血管屏障相关疾病：各种炎症性疾病，包括急性肺损伤及其预防、败血症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和通气所致肺损伤；或者自身免疫性疾病和免疫抑制：类风湿关节炎、克罗恩病、格雷夫斯氏病、炎症性肠道疾病、多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、异位性皮炎和器官移植；或者过敏及其它炎症性疾病：荨麻疹、支气管哮喘、包括肺气肿和慢性阻塞性肺病在内的其它呼吸道炎症；或者心脏保护：缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或者伤口愈合：皮肤美容手术、眼部手术、胃肠道手术、一般手术、口腔损伤、各种机械损伤、热损伤和烧伤的伤口的无疤痕愈合，光老化和皮肤老化的预防和治疗，以及辐射所致损伤的预防；或者骨形成：骨质疏松症和包括髋关节和踝关节在内的各种骨折的治疗；或者抗痛活性：内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、神经性疼痛。
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