CN110483343A - 一种新型的磺酰氯衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型的磺酰氯衍生物、其制备方法及其应用，所述的磺酰氯衍生物的结构式如式Ⅰ所示。所述的制备方法，包括如下步骤：1）以化合物1，即对溴苯酚为原料，在碱的催化下，合适的有机溶剂中，以氯乙酸乙酯对酚羟基进行取代，得到化合物2，即2‑（4‑溴苯氧基）乙酸乙酯；2）在合适的有机溶剂中，将化合物2通过氯磺酸及氯化试剂进行苯环上的氯磺化反应得到式I化合物。这种衍生物及其合成工艺目前未见任何国内外文献报道，市场上也无相同产品销售。本发明设计了全新的合成路线，并针对路线中的关键反应步骤进行条件优化，确定了最优工艺条件。新工艺具有起始原料廉价易得，步骤简洁，易于后处理和收率高等特点，适合工业化生产。

Description

一种新型的磺酰氯衍生物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种新型的磺酰氯衍生物、其制备方法及其应用，属于有机合成技术领域。
背景技术
磺酰氯一类重要的“有机合成砌块”，作为一种来源广泛、廉价易得的含硫有机试剂，可以与胺、醇等亲核试剂反应构建S-N键和S-O键，得到相应的磺酰胺、磺酸或磺酸酯类衍生物，在医药、材料等合成中具有广泛应用。磺酰氯可以分为脂肪族磺酰氯和芳香族磺酰氯。其中，芳基磺酰氯是合成磺胺类药物、染料、杀虫剂等重要中间体。
虽然市场上已经有多种磺酰氯类衍生物在销售，但这些磺酰氯大多结构简单，难以满足复杂的新药分子开发需求。在新药设计领域，如果一个中间体含有多个具备特定反应功能的取代基(也称官能团)，往往便于构建复杂的新药分子。以与本发明同类的芳香族磺酰氯化合物为例，现有化合物的芳环结构含大多含有一个或两个简单的取代基，不利于合成更多的结构复杂的衍生物。因此，开发具有较好扩展性和衍生性的新型磺酰氯具有重要价值。
目前，针对不同磺酰氯衍生物的制备方法已有报道，这些方法包括氯磺酸直接氯磺化，磺酸氯化法，含硫化合物氧化并氯化法，氨基化合物经重氮化并氯磺化，卤代物间接氯磺化和饱和烷烃直接氯磺化等。这些方法分别被用于合成不同的磺酰氯衍生物。
发明内容
为了弥补现有技术的空白，本发明提供了一种新型的磺酰氯衍生物、其制备方法及其应用。
本发明设计的新型磺酰氯同时具有氯磺酰基、溴和羧酸酯三种基团(如图5所示)。其中，氯磺酰基可以与多种原料反应制备磺酰胺等衍生物(A)；溴基可以与硼酸类化合物发生suzuki碳-碳偶连反应，进而快速构建新型衍生物库(B)；羧酸酯基可以水解得到羧酸，并可进一步与有机胺缩合得到多种酰胺衍生物(C、D)。
现有的磺酰氯化合物，没有同时具备上述三种取代基，因此也不具备相应的多重衍生物的扩展性能。本发明填补该技术领域的空白，设计的新型磺酰氯为进一步合成具有特定复杂结构的新药分子提供重要的中间体。
与本发明合成方法最接近的是氯磺酸直接氯磺化法，由于化学反应往往具有一定的底物适用范围，不同的底物往往具有不同的反应效果。本发明以新的底物为原料，采用现有的氯磺酸直接氯磺化法进行目标化合物的制备，结果并未得到目标产物。本发明通过创新性的探索，加入了一种氯化试剂，进而得到目标化合物。这是本发明相比于现有技术的新颖之处。此外，在合成工艺上，通过“一锅法”实现两步反应，步骤短，产率高，这也是本发明的优势所在。
总而言之，本发明提供了一种新型的磺酰氯衍生物及其合成方法，目前都未见文献报道，具有较好的创造性。
本发明的技术方案如下：
一种新型的磺酰氯衍生物，其结构式如式I所示：
所述的磺酰氯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)以化合物1，即对溴苯酚为原料，在碱的催化下，合适的有机溶剂中，以氯乙酸乙酯对酚羟基进行取代，得到化合物2，即2-(4-溴苯氧基)乙酸乙酯；
2)在合适的有机溶剂中，将化合物2通过氯磺酸及氯化试剂进行苯环上的氯磺化反应得到式I化合物，即2-(4-溴-2-(氯磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯；
所述的步骤1)中，碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或三乙胺；
所述的步骤1)中，有机溶剂选自DMF、丙酮、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、THF或乙酸乙酯；
所述的步骤2)中，所述的n1(化合物2)：n2(氯磺酸)：n3(氯化试剂)的投料摩尔比为1:(4-20):(3-20)，氯化试剂在反应溶剂中的浓度范围在1～10mol/L之间，反应温度为0-60℃，反应时间为0.5-12h；
所述的步骤2)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿；
所述的步骤2)中，所述的氯化试剂选自SOCl2、PCl3、PCl5；
合成路线如下：
优选地，
所述的步骤2)中，所述的n1(化合物2)：n2(氯磺酸)：n3(氯化试剂)的投料摩尔比为1：(5-10)：(8-15)，氯化试剂在反应溶剂中的浓度范围在2.5～7mol/L之间，反应温度为0-40℃，反应时间为1.5-6h。
所述的氯化试剂选用SOCl2。
最优选地，
所述的步骤2)中，所述的氯化试剂选用SOCl2，所述的n1(化合物2)：n2(氯磺酸)：n3(氯化试剂)的投料摩尔比为1：6：13，反应温度为室温，反应时间为4.5h。
本发明提供了所述的化合物在制备磺酰胺、酰胺或联苯衍生物中的应用。
本发明中，发明人采取的创新策略，先以氯磺酸进行磺酸化，再加入氯化试剂(如氯化亚砜)进行氯化，一锅法实现两步反应，高收率的制备出目标化合物。
本发明提供了一种新型磺酰氯衍生物及其合成方法，这种衍生物以及其合成工艺目前未见任何国内外文献报道，市场上也无相同产品销售。本发明设计了全新的合成路线，并针对路线中的关键反应步骤，通过条件优化，确定了最优工艺条件。新工艺具有起始原料廉价易得，步骤简洁，易于后处理和收率高等特点，适合工业化生产。本发明的目标化合物在制备不同结构类型的磺酰胺、联苯及酰胺衍生物方面具有较好的应用。
附图说明
图1为本发明的新型磺酰氯类衍生物的化学结构。
图2为氯化亚砜用量对收率的影响。
图3为氯磺酸用量对收率的影响。
图4为反应时间对收率的影响图。
图5为本发明的新型磺酰氯类衍生物在构建衍生物中的功能。
具体实施方式
实施例1 2-(4-溴-2-(氯磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯的制备(化合物I)
步骤1 2-(4-溴苯氧基)乙酸乙酯的合成
将化合物1，即4-溴苯酚(3g，17.34mmol)溶于10mL的DMF中，随后依次加入氯乙酸乙酯(2.55g，20.81mmol)和碳酸钾(7.18g，52.02mmol)，并在80℃搅拌3～4h。
反应完成后，向混合物中加入水并搅拌。将析出的固体抽滤，得到目标化合物为白色固体4.46g，产率：99.3％，此白色固体为2-(4-溴苯氧基)乙酸乙酯(化合物2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝9.0Hz,2H),6.80(d,J＝9.0Hz,2H),4.59(s,2H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z calcd for C10H11BrO3257.98&259.98；found[M+Na]+283.3.
步骤2 2-(4-溴-2-(氯磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯的合成
将化合物2，即2-(4-溴苯氧基)乙酸乙酯(0.4g，1.54mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，并置于冰浴中，同时称取氯磺酸(1.08g，9.26mmol)溶于4mL的二氯甲烷，于5分钟内滴入上述混合物中。待反应15min后，转至室温继续搅拌45min。称取氯化亚砜(2.39g，20.07mmol)加入上述反应体系，继续搅拌3.5h。
反应完成后将混合物滴入含有二氯甲烷(或乙酸乙酯)的冰水混合物中，快速搅拌振摇，将分离的有机层减压浓缩，得到目标化合物为白色固体(450.7mg，收率：81.6％)，此白色固体为2-(4-溴-2-(氯磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯(式I化合物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),4.86(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.20,154.78,139.66,132.44,115.85,113.42,66.33,62.15,14.24.MS(ESI)m/z calcd for C10H10BrClO5S 355.91&357.91；found[M+Na]+380.9.IR(KBr),ν,cm–1:3104.56,2999.44,2943.50,1734.08,1647.28,1576.87,1506.47,1457.28,1448.60,1371.45,1302.01,1226.78,1176.63,1066.68,828.46,718.51.
实施例2化合物I的制备工艺优化
(1)初步合成条件探索
在所属领域，目前未见化合物I的合成研究报道。本发明拟计划采用氯磺酸直接氯磺化法制备化合物I。初步研究发现，仅单独加入氯磺酸，无法获得目标化合物(表1，1～3号实验)。经分析后，本发明在反应体系中加入氯化亚砜，最终获得目标产物。
值得注意的是，当使用不同浓度的氯化亚砜参与反应时，低浓度氯化亚砜溶液的反应收率显著低于高浓度的氯化亚砜(表1，4～5号实验)，说明氯化亚砜的浓度及用量对反应收率影响较大。
表1氯化亚砜在目标化合物合成中的作用
注：表中a表示使用纯度>99％的氯化亚砜；b表示使用浓度为1M的氯化亚砜的二氯甲烷溶液。
在后续实验中，发明人进一步考察了氯化亚砜的用量、氯磺酸用量、反应时间、反应温度等因素对反应收率的影响。
(2)氯化亚砜用量对化合物I合成收率的影响
在反应体系中，当n1(化合物2)：n2(氯磺酸)为1：6时，反应时间为4.5h，反应温度为室温，考察不同氯化亚砜投料物质的量(n3)对反应收率的影响。由图2可知，随着n3(氯化亚砜)增加，化合物I的收率也逐渐增加，当n1(化合物2)：n2(氯磺酸)：n3(氯化亚砜)达1：6：13时，收率达到最高。由于收率增长已经平缓，考虑经济性原则，因此，选择最佳的n1(化合物2)：n3(氯化亚砜)的为1:13。
(3)氯磺酸用量对化合物I合成收率的影响
本研究继续考察氯磺酸的用量对反应产率的影响。将n1(化合物2)：n3(氯化亚砜)定为1：13，反应时间4.5h，反应温度为室温。由图3可知，随着n2(氯磺酸)的增加，化合物I的收率先增加，当n2(氯磺酸)达6时，收率达到最高；若继续提高n2，反应收率反而降低。因此，选择最佳的n2(氯磺酸)为6。
(4)反应时间对化合物I合成收率的影响
我们继续考察反应时间对收率的影响。采用n1(化合物2)：n2(氯磺酸)：n3(氯化亚砜)的物质的量比为1：6：13，反应温度为室温。由图4可知，随着反应时间的延长，化合物I的收率增加，当时间达到4.5h时，收率达到最高，随后不再增加。因此，选择最佳的反应时间为4.5h。
(5)反应温度对化合物I合成收率的影响
最后考察了反应温度对收率的影响。采用n1(化合物2)：n2(氯磺酸)：n3(氯化亚砜)的物质的量比为1：6：13，反应时间为4.5h。由表2可知，相比于室温反应，当温度升高至40℃，化合物I的收率轻微增加。由于收率增加并不明显，综合考虑能耗成本，因此，选择最佳的反应温度为室温。
表2反应温度对合成收率的影响
实施例3化合物I在制备磺酰胺、联苯及酰胺类衍生物中的应用
化合物I在制备磺酰胺、联苯及酰胺类衍生物中的应用如图5所示。
以下列举几种应用：
(1)化合物I用于制备磺酰胺衍生物
2-(4-溴-2-(氯磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯(100mg,0.28mmol)和正丙胺(24.8mg，0.42mmol)溶于6mL二氯甲烷，加入0.5mL吡啶，40℃反应1.5h，TLC监测反应。反应结束后，加入20mL水和3～5mL稀盐酸，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机层用水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物通过硅胶柱层析分离，得到目标化合物2-(4-溴-2-(N-丙基氨磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯，为白色固体(67mg，产率：63％)。MS(ESI)m/zcalcd for C13H18BrNO5S 379.01；found[M+H]+380.0
参照本实施例制备的代表性磺酰胺衍生物如表3所示。
表3化合物I制备的磺酰胺衍生物
(2)联苯衍生物的制备
将2-(4-溴-2-(N-丙基氨磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯(100mg，0.26mmol)，苯硼酸(32.07mg，0.26mmol)，K2CO3(72.69mg，0.53mmol)和Pd(PPh3)4(30.4mg，0.26mmol)的混合物加入1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，混合物在氮气保护下加热回流。TLC监测反应，完成后将混合物过滤，并用乙酸乙酯洗涤，合并滤液后加入水，将分离的有机层用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物2-((3-(N-丙基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)乙酸乙酯，为白色固体(55mg，产率：55％)。MS(ESI)m/z calcd for C13H18BrNO5S 377.1；found[M+H]+378.1.
(3)酰胺衍生物的制备
步骤1：羧酸的制备
化合物2-((3-(N-丙基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)乙酸乙酯(100mg，0.26mmol)溶于5mL甲醇，加入6mL 2M的NaOH溶液，室温搅拌2h。反应结束后，减压旋去甲醇，用1M的稀盐酸调节pH至5～6，将析出的固体抽滤，得到目标化合物2-((3-(N-丙基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)乙酸，为白色固体(81mg，产率：88％)。MS(ESI)m/z calcdfor C17H19NO5S 349.1；found[M+H]+350.1.
步骤2：酰胺的制备
将化合物2-((3-(N-丙基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)乙酸(100mg，0.29mmol)，二异丙基乙胺(111.0mg，0.86mmol)和HATU(163.24mg，0.43mmol)溶于10mLDMF。将反应混合物搅拌15min，然后加入乙胺盐酸盐(23.3mg，0.28mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，加水稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物N-丙基2-((3-(N-丙基氨)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙酰胺，为白色固体(60mg，产率：54％)。MS(ESI)m/zcalcd for C19H24N2O4S 376.15；found[M+H]+377.1。

Claims (6)

1.一种新型的磺酰氯衍生物，其特征在于，其结构式如式I所示：
2.如权利要求1所述的磺酰氯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以化合物1，即对溴苯酚为原料，在碱的催化下，合适的有机溶剂中，以氯乙酸乙酯对酚羟基进行取代，得到化合物2，即2-(4-溴苯氧基)乙酸乙酯；
2)在合适的有机溶剂中，将化合物2通过氯磺酸及氯化试剂进行苯环上的氯磺化反应得到式I化合物，即2-(4-溴-2-(氯磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯；
所述的步骤1)中，碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或三乙胺；
所述的步骤1)中，有机溶剂选自DMF、丙酮、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、THF或乙酸乙酯；
所述的步骤2)中，所述的n1(化合物2)：n2(氯磺酸)：n3(氯化试剂)的投料摩尔比为1:(4-20):(3-20)，氯化试剂在反应溶剂中的浓度范围在1～10mol/L之间，反应温度为0-60℃，反应时间为0.5-12h；
所述的步骤2)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿；
所述的步骤2)中，所述的氯化试剂选自SOCl2、PCl3或PCl5；
合成路线如下：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的步骤2)中，所述的n1(化合物2)：n2(氯磺酸)：n3(氯化试剂)的投料摩尔比为1：(5-10)：(8-15)，氯化试剂在反应溶剂中的浓度范围在2.5～7mol/L之间，反应温度为0-40℃，反应时间为1.5-6h。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的步骤2)中，所述的氯化试剂选用SOCl2。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的步骤2)中，所述的氯化试剂选用SOCl2，所述的n1(化合物2)：n2(氯磺酸)：n3(氯化试剂)的摩尔比为1：6：13，反应温度为室温，反应时间为4.5h。
6.如权利要求1所述的化合物在制备磺酰胺、酰胺或联苯衍生物中的应用。
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