CN110386889B - 一种nsc128981的合成方法 - Google Patents

一种nsc128981的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种NSC128981的合成方法，NSC128981结构如式(I)所示，包括如下步骤：萘醌(II)氨基化反应得到2‑氨基‑1,4‑萘醌(III)；2‑氨基‑1,4‑萘醌(III)进行对氯苯硫基化反应得到2‑氨基‑3‑对氯苯硫基‑1,4‑萘醌(IV)；2‑氨基‑3‑对氯苯硫基‑1,4‑萘醌(IV)在酸性条件下，加入乙酰化试剂进行乙酰化反应，得到NSC128981(I)，反应式如下：

Description

一种NSC128981的合成方法
技术领域
本发明涉及一种生物活性分子NSC128981的合成方法。
背景技术
很多天然产物具有醌的结构骨架，同时醌这一结构和许多生物活性具有广泛联系。超过100种1,4-萘醌从天然产物中分离出来，它们当中很多结构具有生物杀灭作用。2位具有氨基或取代氨基的1,4-萘醌受到广泛关注并且对其进行了抗结核、抗疟疾、抗菌、抗肿瘤、杀虫以及除草等活性测试。另一方面，结构中具有取代硫基的分子也具有广泛的生物活性。NSC128981是重要的1,4-萘醌的衍生物杂环化合物，其结构如式I所示。NSC128981的骨架在具有生物活性的药物中具有潜在的应用价值。例如，NSC128981表现出对Cdc25B双特异性蛋白磷酸酶的抑制活性([1]Lavecchia,A.；Cosconati,S.；Limongelli,V.；Novellino,E.ChemMedChem 2006,1,540.[2]Lazo,J.S.；Nemoto,K.；Pestell,K.E.；Cooley,K.；Southwick,E.C.；Mitchell,D.A.；Furey,W.；Gussio,R.；Zaharevitz,D.W.；Joo,B.；Wipf,P.Mol.Pharmacol.2002,61,720.)。NSC128981结构如下：
Figure BDA0002113293990000011
对于NSC128981的化学合成，已有相关报道(Clark,N.G.Pestic.Sci.1985,16,23.)，合成路线1如下：以萘醌为起始原料，依次经过邻位二氯代、氨基化、硫醇取代和乙酰基保护氨基化反应得到目标产物。
路线1
Figure BDA0002113293990000012
合成路线2如下：以萘醌为起始原料，依次经过邻位二氯代、氨基化、乙酰基保护氨基化和硫醇取代反应得到目标产物。
路线2
Figure BDA0002113293990000021
然而，这些合成方法中，均需要先在反应位点引入氯原子然后进行SN2取代引入硫基官能团，该路线具有步骤复杂，成本较高，无法避免使用有毒或者具有腐蚀性的氯代试剂从而造成环境污染或对反应设备要求高的缺点，尚未见以2-氨基-1,4-萘醌化合物(III)为原料，在氧化剂和硫源的作用下直接发生底物碳氢氧化偶联反应，一步引入硫基官能团进行合成NSC128981的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种简单实现的NSC128981的合成方法。
本发明的技术方案概括如下：
一种NSC128981的合成方法，所述NSC128981结构如式I所示，包括如下步骤：
a)萘醌II氨基化反应得到2-氨基-1,4-萘醌III；
b)2-氨基-1,4-萘醌III进行对氯苯硫基化反应得到2-氨基-3-对氯苯硫基-1,4-萘醌IV；
c)2-氨基-3-对氯苯硫基-1,4-萘醌IV在酸性条件下，加入乙酰化试剂进行乙酰化反应，得到NSC128981 I，反应式如下：
Figure BDA0002113293990000022
步骤a)优选为：将萘醌II与醋酸酸化的叠氮化钠水溶液，在混合溶剂中进行氨基化反应，得到2-氨基-1,4-萘醌III。
混合溶剂由体积比1：4的水和四氢呋喃组成。
步骤b)优选为：将二对氯苯基二硫醚与二氯碘苯在有机溶剂中反应所得混合液加入2-氨基-1,4-萘醌(III)的有机溶液中，进行对氯苯硫基化反应，得到2-氨基-3-对氯苯硫基-1,4-萘醌(IV)。
有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或无水乙腈。
步骤c)优选为：将2-氨基-3-对氯苯硫基-1,4-萘醌IV溶于醋酐中，加入三氟乙酸，于60℃下进行乙酰化反应，得到NSC128981I。
本发明的方法具有步骤简单，原料价廉易得，收率比较理想，产品纯度高成本较低等优点。
具体实施方式
叠氮化钠为商业购买的97+％的叠氮化钠。
二对氯苯基二硫醚为商业购买的分析纯二对氯苯基二硫醚。
四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、无水乙腈、醋酸、醋酐和三氟乙酸为商业购买的分析纯。
实施例中所需要的氧化剂，即二氯碘苯，为参照文献方法制备(Zhao,X.-F.；Zhang,C.Synthesis 2007,2007,551.)
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
2-氨基-1,4-萘醌III的制备
Figure BDA0002113293990000031
将叠氮化钠(1mmol,1.25g)溶于3mL水中，再用1mL醋酸进行酸化。将1,4-萘醌加入20mL四氢呋喃(THF)和水的混合液中(THF/H2O＝4:1)，再将酸化后的叠氮化钠水溶液加入上述1,4-萘醌溶液中，于室温搅拌直至TLC显示底物完全反应。将有机相旋干，加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，用分别用氢氧化钠和盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝50:50)分离得到红色固体III0.96g，收率为96％。熔点为204-205℃.1HNMR(600MHz,DMSO)δ7.99–7.95(m,1H),7.95–7.90(m,1H),7.82(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.72(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.55–6.95(br,2H),5.85(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ181.9,181.7,150.3,134.6,133.1,132.0,130.4,125.7,125.2,102.2.
实施例2
2-氨基-3-对氯苯硫基-1,4-萘醌IV的制备
Figure BDA0002113293990000041
将二对氯苯基二硫醚(p-Cl-C6H4SSC6H4-Cl-p)(0.6mmol,172mg)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)(或无水乙腈)中，一次性加入二氯碘苯(PhICl2)(0.6mmol,165mg)后室温搅拌10min，加入2-氨基-1,4-萘醌III(1.0mmol,173mg)的DMF(或无水乙腈)-溶液中，于室温反应30min直至TLC显示底物完全反应。用二氯甲烷稀释反应液，用水和二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用碳酸氢钠饱和溶液盐水分别洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(二氯甲烷：石油醚＝2：1)分离得到橙色固体IV 290mg，收率为92％。熔点为212-213℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.85(t,J＝7.3Hz,1H),7.77(t,J＝7.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ180.0,178.3,153.9,135.5,134.9,133.4,132.5,130.5,129.6,128.7,128.0,126.1,101.6.
实施例3
NSC128981 I的制备
Figure BDA0002113293990000042
将2-氨基-3-对氯苯硫基-1,4-萘醌IV(0.32mmol,100mg)溶于2mL醋酐中，一次性加入三氟乙酸(2.68mmol,200uL)，在60℃下反应10min直至TLC显示底物完全反应。停止加热，冷至室温，用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(二氯甲烷：石油醚＝3:1)分离得到红色固体I96mg，收率为85％，熔点为222-223℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11–8.08(m,1H),8.03(s,1H),8.02–8.00(m,1H),7.79–7.66(m,2H),7.31–7.27(m,2H),7.26–7.20(m,2H),2.10(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ180.6,179.7,166.9,138.4,135.7,134.6,133.90,133.85,133.0,132.7,132.1,130.4,129.0,127.4,126.8,23.8.
以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。

Claims (5)

1.一种NSC128981的合成方法，所述NSC128981结构如式(I)所示，其特征是包括如下步骤：
a)萘醌(II)氨基化反应得到2-氨基-1,4-萘醌(III)；
b)将二对氯苯基二硫醚与二氯碘苯在有机溶剂中反应所得混合液加入2-氨基-1,4-萘醌(III)的有机溶液中，进行对氯苯硫基化反应，得到2-氨基-3-对氯苯硫基-1,4-萘醌(IV)；
c)2-氨基-3-对氯苯硫基-1,4-萘醌(IV)在酸性条件下，加入乙酰化试剂进行乙酰化反应，得到NSC128981(I)，反应式如下：
Figure FDA0002832805260000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤a)为：将萘醌(II)与醋酸酸化的叠氮化钠水溶液，在混合溶剂中进行氨基化反应，得到2-氨基-1,4-萘醌(III)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述混合溶剂由体积比1：4的水和四氢呋喃组成。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或无水乙腈。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤c)为：将2-氨基-3-对氯苯硫基-1,4-萘醌(IV)溶于醋酐中，加入三氟乙酸，于60℃下进行乙酰化反应，得到NSC128981(I)。
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