CN1102408C - 稳定的α干扰素水溶液制剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了含有α-型干扰素，例如，干扰素α-2a和干扰素α-2b，保持pH范围在4.5-7.1的缓冲剂，作为稳定剂的多乙氧基醚吐温80，作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠盐，作为张力剂的氯化钠，和作为抗菌防腐剂的间-甲酚的稳定的水溶液制剂，该制剂在至少24个月的长期贮藏时效内保持α-型干扰素的高化学、高物理和高生物学稳定性。

Description

稳定的α干扰素水溶液制剂
技术领域
本发明涉及稳定的水溶液制剂，该制剂不含由人体血清得到的产物，该制剂保持了延长时效的α-型干扰素的高生物学活性和高化学和高物理稳定性。
背景技术
US4496537公开了含有α干扰素、人体血清白蛋白和丙氨酸或甘氨酸、水、和保持pH在6.5-8.0的缓冲体系的生物学稳定的α干扰素水溶液制剂。人体血清白蛋白(“HSA”)用作α干扰素的稳定剂，它避免α干扰素在配方器皿、工艺设备和贮藏容器的不锈钢和玻璃表面上由于涂覆和/或吸附引起的α干扰素在溶液中的损失。含有α干扰素和HSA的溶液制剂，在2-8℃下被长期贮藏，即，贮藏超过2年之后，仍然保持着α干扰素的化学和生物学稳定性。
近年来，世界范围的AIDS流行病已经导致了健康注册机构要求生产商对产品，如含有从人体血液如HSA得到的产品的α干扰素提出警告。
因此人们需要重新配制α-型干扰素溶液产品以得到不含从人体血液得到的产品如HSA的溶液制剂，同时保持α干扰素在水溶液制剂中具有延长时效的高化学、高物理稳定性和高生物学α-型干扰素活性。
发明内容
本发明提供保持α-型干扰素高生物学活性和不含人体血液衍生产物的稳定的水溶液制剂，该制剂包含：
a.0.1×106-100×106IU/毫升α-型干扰素；
b.保持pH在4.5-7.1范围的缓冲体系；
c.有效量的螯合剂；
d.足以稳定α-型干扰素对付α-型干扰素损失的一定数量的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸聚(氧-1，2-乙二基)酯衍生物；
e.有效量的张力剂；
f.有效量的抗菌防腐剂；和
g.足以制备上述列出组分的溶液的一定数量的注射用水。
本发明提供具有α-型干扰素高生物学活性和不含人体血液衍生产物的稳定的水溶液制剂，该制剂包含：
a.0.1×106-100×106IU/ml α-型干扰素；
b.足以保持溶液的pH在4.5-7.1范围的缓冲体系；
c.约0.01-1毫克/毫升的乙二胺四乙酸二氢二钠；
d.约0.01-1毫克/毫升的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸聚(氧-1，2-乙二基)酯衍生物；
e.约1-9毫克/毫升的氯化钠；
f.选自间-甲酚，苯酚，羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯或它们的混合物的有效量的抗菌防腐剂；和
g.适量注射用水加至1毫升。
优选地，本发明提供一种具有α-型干扰素高生物学活性和不含人体血液衍生产物的稳定的水溶液制剂，该制剂包含：
                                    毫克/毫升
a.    α-2干扰素                5×106-50×106IU
b.    无水磷酸氢二钠                   1.8
c.    磷酸二氢钠单水合物               1.3
d.    乙二胺四乙酸二氢二钠             0.1
e.    多乙氧基醚80                     0.1
f.    羟苯甲酸甲酯                     1.2
g.    羟苯甲酸丙酯                     0.12
h.    氯化钠                           7.5
i.    注射用水                     适量加至1毫升
优选地，本发明另外还提供一种具有α-型干扰素高生物学活性和不含人体血液衍生产物的稳定的水溶液制剂，该制剂包含：
                                     毫克/毫升
a.    α-2干扰素                  5×106-50×106IU
b.    无水磷酸氢二钠                     1.8
c.    磷酸二氢钠单水合物                 1.3
d.    乙二胺四乙酸二氢二钠               0.1
e.    多乙氧基醚80                    0.1
f.    间-甲酚                         1.5
g.    氯化钠                          7.5
h.    注射用水                    适量加至1毫升
本发明还提供了一种制备具有α-型干扰素高生物学活性和不含人体血液衍生产物的稳定的水溶液制剂的方法，该方法包括将有效量的α-型干扰素与能够保持pH在4.5-7.1范围的缓冲体系，螯合剂，脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸聚(氧-1，2-乙二基)酯衍生物，张力剂，抗菌防腐剂和足够的水混合形成溶液。在本发明的优选方案中，制备本发明的溶液并且让其基本上保持不含溶解的氧气，该溶液上面的惰性气体空间保持的氧气低于约4％(体积)。
我们已经选择了具体种类和具体数量的组分，并且开发研制了α-型干扰素水溶液制剂，该制剂不含人体血清白蛋白，并且在2-8℃下贮藏至少24个月时间之后仍然保持着α-型干扰素的高化学、生物学和物理学稳定性。
本文在说明本发明制剂中使用的术语“不含人体血液衍生产物”指在本发明溶液制剂的制备过程中没有使用人体血液衍生产物如HSA。
本文在说明用于本发明制剂中的α-型干扰素时使用的术语“高化学稳定性”指制剂在2-8℃下贮藏至少24个月时间之后保持至少85％，优选85％-100％化学完整性。参见表1和表2。化学完整性通过在HPLC检测中测定蛋白含量确定，如由T.L.Nagabhushan，等在《干扰素临床研究应用和管理研究》( Interferon Research Clinical Application.and Regulatory Consideration，Zoon，等，eds.，Elsevier科学出版有限公司，1984)的第79-88页中以标题论文“遗传工程ALFA-2干扰素的特征”所公开的那样。(参见表1-4的结果)。
本文在说明用于本发明制剂中的α-型干扰素时使用的术语“高生物学稳定性”指本发明制剂中的α-型干扰素在2-8℃下贮藏至少24个月时间之后保持至少75％，优选至少85％，更优选90％-100％的生物学活性(参见表1-4结果)，该生物学活性根据病毒的细胞病变效应(CPE)抑制的标准方法测定，如由W.P.Protzman，等，在《临床微生物学杂志》，(1985)，22，596-599中披露的方法。
本文在说明用于本发明制剂中的α-型干扰素时使用的术语“高物理稳定性”指本发明的制剂在2-8℃下贮藏至少24个月时间之后保持澄清，即，没有混浊或没有可见颗粒物质(可见颗粒直径大于约60-70微米)。参见表1、2和3。令人吃惊的是列于表1、2和3的结果中大部分含有蛋白产物的溶液制剂象α-型干扰素在2-8℃持续贮藏后往往会产生肉眼可以观察到的颗粒物质(即，直径大于60-70微米的颗粒)。用于测定本发明溶液制剂的颗粒物质(参见表1-4)的试验方法描述于《美国药典》/《美国国家药品集》USP 23/NF 18，(由美国药典委员会出版，(1995)，Roekville，Maryland)；参见在第1813-1816页的物理试验(788)。用于测定本发明溶液制剂的直观描述的方法也在USP 23的第1650-1652页中作为“一般要求试验和检测(1)注射剂”中被描述。
我们已经发现，在本发明制剂中加入螯合剂可以避免产生微粒物质。典型和适当的螯合剂包括乙二胺四乙酸二氢二钠(EDTA或edetatedisodium)或柠檬酸。优选使用乙二胺四乙酸二钠盐。我们并不希望受到任何理论的束缚，人们认为乙二胺四乙酸二钠盐有效地与微量的金属阳离子，如Zn2+，Fe2+，Cu2+或Al3+配合，这些离子可以存在于赋形剂和包装组分中，例如，橡皮塞或垫圈中。由于乙二胺四乙酸二钠盐比α-型干扰素对这些金属阳离子具有更高的亲和力，因此避免了导致形成不溶性配合物(例如，以可见微粒物质形式)的金属阳离子与α-型干扰素之间的相互作用和活性损失。基于0.1×106-100×106国际单位(“IU”)的α-型干扰素/毫升的螯合剂的有效量范围是0.01-1毫克/毫升。对5×106-50×106IU的α-2干扰素优选使用0.1毫克乙二胺四乙酸二氢二钠。
适用于本发明制剂的缓冲体系是那些保持水溶液制剂的pH范围在4.5-7.1，优选6.5-7.1和最优选6.8的缓冲体系。优选使用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的缓冲体系。对于每毫升含有0.1×106-100×106IU的α-型干扰素的制剂一般使用0.005-0.1摩尔优选的单碱价/二碱价磷酸钠缓冲体系的缓冲剂。保持pH在4.5-7.1所需范围的其他适当的缓冲体系包括柠檬酸钠/柠檬酸和乙酸钠/乙酸。
用于本发明的张力剂是能够使本发明制剂与人体血清等渗的任何试剂。典型和适当的张力剂包括氯化钠，甘露糖醇，甘氨酸，葡萄糖和山梨醇。优选使用氯化钠作为张力剂。
当每毫升本发明制剂含有0.1×106-100×106IU的α-型干扰素时，张力剂的用量范围是1-10毫克/毫升。对每毫升含有5×106-50×106IU的α-型干扰素的本发明制剂，优选使用7.5毫克/毫升氯化钠。
脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸聚(氧-1，2-乙二基)酯衍生物如多乙氧基醚80或多乙氧基醚20是用作稳定剂，以避免α-型干扰素蛋白如α-2b干扰素在用于制备含有α-型干扰素的所需制剂的设备的不锈钢和玻璃表面上的吸附。本发明制剂中的多乙氧基醚20或80的有效量范围是对于每毫升含有0.1×106-100×106IU的α-型干扰素的制剂为每毫升0.01-1.0毫克。优选使用多乙氧基醚80。在所有本发明的溶液制剂中更优选使用0.1毫克/毫升的多乙氧基醚80。当α-型干扰素如α-2干扰素的浓度低于约15×106IU/毫升，例如，6×106IU/毫升时，在缺乏多乙氧基醚80的情况下由于α干扰素被吸附引起的活性损失明显地降低了制剂的生物学活性。令人吃惊的是，我们发现多乙氧基醚80避免了α-2b干扰素的损失并容许α-2b干扰素全身传送而没有生物学活性损失。在研制开发本发明制剂的过程中，我们惊奇地发现，与其他非离子表面活性剂，例如，Pluronic F127和Pluronic F-68相比，多乙氧基醚80为α-2b干扰素提供了优越的化学和生物学稳定性。
用于本发明制剂中的α-型干扰素的数量范围是0.1×106-100×106IU/毫升，优选5×106-50×106IU/毫升。
本文中使用的术语“α-型干扰素”指抑制病毒复制和细胞增生和调节免疫应答的高度类似的种特异性蛋白家族。典型和适当的α-型干扰素包括干扰素α-2a如可以从Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.得到的ROFERON A干扰素α-2a，干扰素α-2b如可以从scheringCorporation，Kenilworth，N.J.得到的INTRON A干扰素α-2b，干扰素α-2c如可以从Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT.得到的BEROFOR干扰素α-2c，干扰素α-nl，它是天然α干扰素的一种经提纯的掺合物，所述的天然α干扰素是如可以从Sumitomo，Japan得到的SUMIFERON或者是可以从Wellcome Foundation Ltd.，London，Great Britain得到的WELLFERON干扰素α-nl，或者可以从Amgen，Inc.，Newbury Park，Califomia得到的交感α干扰素，或者干扰素α-n3，它是天然α干扰素的混合物，由Interferon Sciences制备和可以从Purdue Frederick Co.，Norwalk，CT.，根据商品名ALFERON得到。优选使用干扰素α-2a或α-2b。更优选使用干扰素α-2b。
本发明中使用的抗菌防腐剂包括间-甲酚，苯酚和羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯和上面列出的防腐剂的混合物，例如，苯酚-羟苯甲酸甲酯混合物。对于含有0.1×106-100×106IU/毫升的α-型干扰素的制剂，本发明中使用的间-甲酚的有效量范围是0.5-2毫克/毫升。对于含有5×106-50×106IU/毫升的干扰素α-2b的制剂，优选使用1.5毫克/毫升的间-甲酚。
对于含有0.1×106-100×106IU/毫升的α-型干扰素的溶液制剂，本发明中使用的苯酚的有效量范围是0.5-5毫克/毫升。
当本发明的制剂含有0.1×106-100×106IU/毫升的α-型干扰素时，羟苯甲酸甲酯的有效量范围是0.6-1.8毫克/毫升和羟苯甲酸丙酯的有效量范围是0.06-0.18毫克/毫升。
当本发明的制剂含有0.1×106-100×106IU/毫升的α-2b干扰素时，优选使用1.2毫克/毫升羟苯甲酸甲酯和与之相结合的0.12毫克/毫升羟苯甲酸丙酯。
使用间-甲酚作为抗菌防腐剂是更优选的。
用于制备本发明制剂的水优选是注射用水。
在延长了贮藏时间并且保持了α-型干扰素的高生物学活性以及高化学和高物理稳定性而不使用HSA作为稳定剂的本发明水溶液制剂的研制开发过程中，我们发现，需要用作α-型干扰素稳定剂的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸聚(氧-1，2-乙二基)酯衍生物如多乙氧基醚80的数量，对要达到下述目的所需加入的抗菌防腐剂的有效量具有直接影响，即其中抗菌防腐剂加入到水溶液制剂中以便对所述的制剂提供适当的抗菌保护，以满足全世界各种健康注册机构的要求，在溶液中不会导致形成不需要的混浊。
因此，当本发明制剂中存在优选的稳定剂多乙氧基醚80，其优选的有效量是0.1毫克/毫升时，可以加入而不会导致所述的制剂混浊的优选的抗菌防腐剂，例如，间-甲酚的有效量被发现是关键性的。例如，向含有0.1毫克/毫升的多乙氧基醚80的制剂中加入间-甲酚的数量增加至大于1.75毫克/毫升，如在实施例3中所示，则观察到混浊。当在得到的制剂中的多乙氧基醚80的数量从0.01毫克/毫升变至1毫克/毫升时观察到相似的混浊问题。当1.75毫克/毫升或更少，优选约1.5毫克/毫升的间-甲酚被加入到根据实施例3的方法制备的含有0.1毫克/毫升多乙氧基醚80的制剂中时，没有观察到混浊。当羟苯甲酸酯和苯酚被用作抗菌防腐剂时这种临界状态也可以被观察到。对于含有0.01-1毫克/毫升多乙氧基醚80的本发明制剂，当与0.12毫克/毫升羟苯甲酸丙酯一起使用以避免混浊时，羟苯甲酸甲酯的有效量应该不超过约1.2毫克/毫升，苯酚(当使用它代替羟苯甲酸酯时)的有效量范围应该是0.5毫克/毫升至小于约4毫克/毫升以避免混浊。
α-型干扰素制剂用于治疗各种疾病如肾细胞癌，与爱滋病有关的卡波济肉瘤，慢性和急性肝炎B，慢性和急性非-A、非-B/C肝炎。本发明制剂优选作为可注射用水溶液用于治疗这些疾病症状。
具体实施方式
下面的非限定性实施例说明α-型干扰素水溶液的制备。
列于实施例5之后的方法被用于制备实施例1-5的本发明制剂。
                         实施例1活性物质：    干扰素α-2b            0.1×106-100×106IU/毫升*缓冲剂：      磷酸钠(单碱价/二碱价)  0.005-0.1M螯合剂：      乙二胺四乙酸二钠盐     0.01-1毫克/毫升稳定剂：      多乙氧基醚80           0.01-1毫克/毫升张力调节剂：  氯化钠                 1-9毫克/毫升抗菌防腐剂：  间-甲酚                0.5-1.75毫克/毫升
          或苯酚                 0.5-＜4毫克/毫升
          或羟苯甲酸甲酯         0.6-1.2毫克/毫升
          羟苯甲酸丙酯           0.06-0.12毫克/毫升溶剂：        注射用水               适量加至1毫升
*IU-国际单位
                 实施例2
干扰素α-2b                    10×106IU/毫升
无水磷酸氢二钠                 1.8毫克/毫升
磷酸二氢钠单水合物             1.3毫克/毫升
乙二胺四乙酸二钠盐             0.1毫克/毫升
多乙氧基醚80                   0.1毫克/毫升
羟苯甲酸甲酯                   1.2毫克/毫升
羟苯甲酸丙酯                   0.12毫克/毫升
氯化钠                         7.5毫克/毫升
注射用水                       适量加至1毫升
                实施例3
干扰素α-2b                    10×106IU/毫升
无水磷酸氢二钠                 1.8毫克/毫升
磷酸二氢钠单水合物             1.3毫克/毫升
乙二胺四乙酸二钠盐             0.1毫克/毫升
多乙氧基醚80                   0.1毫克/毫升
间-甲酚                        1.5毫克/毫升
氯化钠                         7.5毫克/毫升
注射用水                       适量加至1毫升
实施例2和3的稳定数据相应地在表1和2中总结。
                       实施例4
根据本文下面详细描述的制备方法，使用氮气鼓泡溶液和保持在溶液的上部空间的氧气体积不超过约4％，用6×106IU/毫升的α-2b干扰素制备实施例3的制剂。
在30℃，25℃和4℃贮藏含有3毫升溶液体积标记的小瓶。结果在表3中总结。实施例5
除了没有用氮气鼓泡溶液或在溶液上没有氮气笼罩和溶液的上部空间中氧气体积如在环境空气中那样为约20％(体积)，在所有细节上根据下文详细描述的制备方法制备实施例4的制剂。
在30℃，25℃和4℃贮藏含有3毫升溶液体积标记的小瓶。结果在表4中总结。
如果用等量的Roferon A，Wellferon或Sumiferon干扰素α代替实施例1-5中干扰素α-2b会得到相似的结果。
                                      表1
                       实施例2中的干扰素α-2b稳定性数据时间   温度  抗病毒试验            蛋白含量                       颗粒物质          外观描述
           (CPE)              (HPLC测定)                     (微粒/容器)(月)   (℃) (×106IU/ml) (％L.S.) (mcg/ml)  (初始的％)  ≥10微米  ≥25微米 ≥50微米初始   初始     10.0       100       42.5    100            40         3        1     ccs*3      4      9.0        90        42.4    100            16         13       11    ccs6      4      10.0       100       41.8    98             8          3        1     ccs9      4      10.0       100       43.3    102            52         3        0     ccs12     4      10.0       100       44.3    104            17         4        2     ccs18     4      9.8        98        41.5    98             6          1        0     ccs24     4      10.0       100       39.5    93             5          1        0     ccs*ccs-澄清，无色溶液，基本上没有可见微粒。
                                   表2
                   实施例3中的干扰素α-2b稳定性数据时间   温度  抗病毒试验            蛋白含量            颗粒物质                   外观描述
           (CPE)              (HPLC测定)          (微粒/容器)(月)   (℃) (106IU/ml) (％L.S.)   (mcg/ml) (初始的％)  ≥10微米 ≥25微米  ≥50微米初始   初始    10.3        103       37.9      100        68        4        3      ccs*1     4      10          100       38.2      101        142       24       23     ccs3     4      10          100       38.9      103        311       63       35     ccs6     4      10          100       40.0      105        206       17       16     ccs9     4      10          100       37.1      97.9       211       109      50     ccs12    4      10          100       36.6      96.6       300       65       12     ccs15    4      10          100       36.1      95.3       123       8         6     ccs*ccs-澄清，无色溶液，基本上没有可见微粒。
                                表3
                    实施例4中的干扰素α-2b稳定性数据时间   温度 小瓶位置* 抗病毒试验           蛋白含量           间-甲酚试
                    (CPE)              (HPLC测定)             验(月)   (℃)          (×106IU/ml) (％L.S.) (mcg/ml)(初始的％)  (mg/ml)   ％LS    pH初始   初始              6.48       108       25.7     100        1.47    98.0    6.911     30     UP        6.00       100       24.8     96.5       1.47    98.0    6.90
           INV       6.00       100       24.8     96.5       1.47    98.0    6.903     4      UP        6.00       100       23.5     91.4       1.46    97.3    6.88
           INV       6.00       100       24.2     94.2       1.48    98.7    6.873     25     UP        6.00       100       21.7     84.4       1.43    95.3    6.88
           INV       6.00       100       21.7     84.4       1.47    98.0    6.886     4      UP        6.00       100       24.6     95.7       1.46    97.3    6.84
           INV       6.00       100       24.3     94.6       1.45    96.7    6.84
    25     UP        5.56       92.3      20.5     79.8       1.45    96.7    6.85
           INV       6.00       100       20.4     79.4       1.44    96.0    6.8512    4      UP        6.00       100       23.4     91.0       1.47    98.0    6.84
           INV       6.00       100       23.4     91.0       1.46    97.3    6.84*UP-向上INV-位置颠倒
                      表3(续)时间  温度  小瓶位置*         颗粒物质            外观描述
                      (微粒/小瓶的序号)(月)  (℃)           ≥10微米   ≥25微米   ≥50微米初始  初始              23         2          0       ccs*1    30      UP       109        61         16      ccs
           INV      55         11         2       ccs3    4       UP       29         2          0       ccs
           INV      59         23         2       ccs3    25      UP       141        76         17      ccs
           INV      49         16         3       ccs6    4       UP       59         21         3       ccs
           INV      68         20         4       ccs
   25      UP       38         4          0       ccs
           INV      57         8          0       ccs12    4       UP       21         2          0       ccs
           INV      18         2          0       ccs*ccs-澄清，无色溶液，基本上没有可见微粒。
                                表4
                   实施例5的干扰素α-2b稳定性数据时间  温度   小瓶位置  抗病毒试验            蛋白含量            间-甲酚
                      (CPE)             (HPLC测定)            试验(月)  (℃)             (×106IU/ml)(％L.S.) (μg/ml)  (初始的％)(mg/ml)  ％LS    pH初始  初始                 6.00      100       25.5       100     1.47    98.0   6.851     30       UP         6.00      100       19.5       76.5    1.49    99.3   6.82
            INV        6.00      100       19.5       76.5    1.50    100    6.833     4        UP         6.00      100       24.0       94.1    1.43    95.3   6.81
            INV        6.00      100       24.0       94.1    1.43    95.3   6.823     25       UP         6.00      100       20.2       79.2    1.39    92.7   6.82
            INV        6.00      100       19.6       76.9    1.41    94.0   6.826     4        UP         6.00      100       24.6       96.5    1.47    98.0   6.82
            INV        6.00      100       24.6       96.5    1.47    98.0   6.83
   25       UP         6.00      100       17.2       67.5    1.47    98.0   6.83
            INV        6.00      100       16.1       63.1    1.48    98.7   6.8412    4        UP         7.56      126       23.3       91.4    1.58    105    6.88
            INV        7.00      117       23.2       91.0    1.41    94.0   6.88
                      表4(续)时间  温度   小瓶位置             颗粒物质           外观描述
                         (微粒/小瓶的序号)(月)  (℃)              ≥10微米  ≥25微米  ≥50微米初始  初始                144        4        4        ccs*1    30       UP        89         3        1        ccs
            INV       64         1        0        ccs3    4        UP        39         1        0        ccs
            INV       77         19       6        ccs3    25       UP        57         1        0        ccs
            INV       140        24       1        ccs6    4        UP        66         1        0        ccs
            INV       220        87       27       ccs
   25       UP        92         3        0        ccs
            INV       241        5        0        ccs12    4        UP        63         1        0        ccs
            INV       119        6        1        ccs*ccs-澄清，无色溶液，基本上没有可见微粒。
              实施例1-5的制备方法
A. 配制如实施例2中所示的含有羟苯甲酸酯的水溶液制剂
1.向配有搅拌器的适当的带夹套配料容器中加入大约80％的温度高于70℃的注射用水。
2.在另一适当的容器中单独地加入大约30％的注射用水。冷却并保持水温在20-25℃。开始用经过过滤的氮气鼓泡并充满水面，以保持最终体积的物料中溶解氧的含量在或低于0.25ppm。
3.在步骤1中的配料容器中加入并混合溶解羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯，同时保持溶液的温度在70-80℃。
4.冷却步骤3的溶液至温度在20-25℃。用经过过滤的氮气鼓泡和充满溶液液面上空。保持溶解氧的含量在或低于0.25ppm。
5.在步骤4的溶液中加入并混合溶解下列组分，同时保持氮气鼓泡和充满氮气：
无水磷酸氢二钠
磷酸二氢钠单水合物
乙二胺四乙酸二钠盐
氯化钠
6.停止用氮气鼓泡步骤5的溶液。保持氮气充满配料容器。
7.在单独的容器中向大约50毫升注射用水(对1升体积物料)中加入并溶解多乙氧基醚80。将多乙氧基醚80的溶液转移到步骤6的溶液中。
8.检测溶液的pH值。pH值应该在6.6-7.0之间。不需要调节pH值。
9.将干扰素α-2b的大量药液加入步骤8的溶液中并且同时搅拌。
10.向物料中加入已经用氮气鼓泡过的注射用水(来自步骤2)，达到最终体积。轻轻搅拌直到均匀。
11.通过已经被彻底洗涤和检测的消毒滤器无菌过滤溶液。在已经用无菌过滤的氮气充满的无菌填充容器中收集无菌溶液。过滤后对滤器进行整体试验。
12.用无菌过滤的氮气充满步骤11中的填充容器并密封。
B. 配制如实施例3中所示的含有间-甲酚的水溶液制剂
除了步骤3中的溶液温度保持在20-25℃和在步骤6之后加入间-甲酚之外，用于制备含有作为防腐剂的间-甲酚的水溶液(如在实施例3中列出的)的制备方法与上文描述的完全相同。
C. 在环境空气下配制不含HSA的α干扰素水溶液制剂
除了所有的步骤在环境空气下进行，没有使用氮气鼓泡溶液或没有使用氮气充满液面和环境空气(通常含有约20％(体积)的氧气)占据了溶液体积的上部空间之外，用于制备实施例1-4的不含HSA的α干扰素水溶液制剂的制备方法被用于制备如实施例5的制剂。
为了保持高化学、高物理和高生物学稳定性，本发明优选的是用于制备α干扰素水溶液的水以及如此形成的α干扰素水溶液基本上是没有溶解氧的，该溶液在其上部空间是惰性气体，如氮气(含有不超过约4％(体积)的氧气)的气氛下被制备和贮藏。本文中使用的术语“基本上不含溶解氧”指当水温为约20-25℃时氧含量不超过约0.25ppm。通过将惰性气体，例如氮气吹入用于制备水溶液的水中(保持温度在约20-25℃)足够长的时间(例如约30分钟)以降低溶解氧的含量至不超过约0.25ppm，该优选的0.25ppm的溶解氧的含量一般容易达到。整个制备过程中连续鼓泡以保持溶解氧的含量在0.25ppm。我们已经发现，与具有优选的0.25ppm溶解氧含量和在溶液上部空间的氧气含量是4％(体积)的在相同条件下贮藏的类似水溶液制剂相比，溶解氧含量为1ppm和在溶液上部空间的氧气含量是7％(体积)的本发明水溶液制剂被证明在25℃贮藏3个月之后α干扰素的化学稳定性很明显地降低。
对应地比较列于表3和4中的α-2b干扰素溶液稳定性数据说明，对于在用于实施例4中的氮气/低氧气含量条件下制备的本发明水溶液制剂和根据实施例5在环境空气下制备的本发明水溶液制剂，当在4℃贮藏12个月时，它们的稳定性没有明显的差别。相反，比较在更高温度，例如，25℃和30℃的实施例4和5的溶液中的α-2b干扰素的稳定性说明，通过优选(更安全)使用氮气鼓泡以有效降低在水溶液中的溶解氧的含量，同时保持在溶液上部空间的氧气含量为不超过4％(体积)，可以达到保护效果。
本发明的水溶液制剂可以贮藏在任何适当的经过洗涤和消毒的填充器皿或容器中，如用灰白色丁基橡胶塞子塞紧的2毫升或5毫升1型火石玻璃小瓶。本发明的水溶液制剂也可以贮藏在预先罐装的多剂量注射器中，如那些用于传送可标识溶液药如胰岛素的注射器。典型和适当的注射器包括含有与笔形注射器相连的预先罐装小瓶***如可以从Novo Nordisk得到的Novolet Novo Pen。典型和适当的***包括预先罐装的笔形注射器，它使得使用者可以容易精确地重复剂量刻度自行注射。
本发明的水溶液制剂，如实施例中的水溶液制剂也可以被冷冻干燥形成可以重新调制的粉末。当在2-8℃贮藏至少2年后冷冻干燥的α-型干扰素粉末有望保持其化学和生物学稳定性。

Claims (6)

1.一种具有α-型干扰素高生物学活性和不含人体血液衍生产物的稳定的可注射水溶液制剂，该制剂包含：
a.0.1×106-100×106IU/毫升α-型干扰素；
b.保持pH在4.5-7.1范围的缓冲体系；
c.以干扰素的量为基准，0.01至1mg/ml的有效量的螯合剂，其中螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐或柠檬酸；
d.足以稳定α-型干扰素防止α-型干扰素损失的一定数量的选自聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯的稳定剂，以干扰素为基准，含量为0.01至1.0mg/ml；
e.有效量的张力剂，以(a)中干扰素的量为基准，含量为1至10mg/ml；
f.有效量的抗菌防腐剂，其选自间-甲酚，苯酚，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯或它们的混合物，以(a)中干扰素的量为基准，其中间-甲酚的有效量是0.5至2mg/ml，苯酚的有效量是0.5至6mg/ml，羟基苯甲酸甲酯的有效量是0.6至1.8mg/ml，羟基苯甲酸丙酯的有效量是0.06至0.18mg/ml；和
g.足以制备上述列出组分的溶液的一定数量的注射用水；
所述制剂在用聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯作稳定剂时不含可起填充剂作用有效量的甘露醇，其中甘露醇的量是，以(a)中α-型干扰素的量为基准，少于15％重量。
2.根据权利要求1的制剂，其中缓冲体系是磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
3.根据权利要求1的制剂，其中张力剂是氯化钠。
4.根据权利要求1的制剂，其中α-型干扰素是干扰素α-2。
5.根据权利要求1的制剂，包含：
                                     毫克/毫升
a.    干扰素α-2                     5×106-50×106IU
b.    无水磷酸氢二钠                 1.8
c.    磷酸二氢钠单水合物             1.3
d.    乙二胺四乙酸二氢二钠           0.1
e.        选自聚氧乙烯(20)脱             0.1
      水山梨醇单月桂酸酯和聚
      氧乙烯基(80)脱水山梨醇
      单油酸酯的稳定剂
f.        羟苯甲酸甲酯                   1.2
g.        羟苯甲酸丙酯                   0.12
h.        氯化钠                         7.5
i.        注射用水                       适量加至1毫升
所述制剂在用聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯作稳定剂时不含可起填充剂作用有效量的甘露醇，其中甘露醇的量是，以(a)中α-2型干扰素的量为基准，少于15％重量。
6.权利要求1的制剂，包含：
                                       毫克/毫升
a.    干扰素α-2                       5×106-50×106IU
b.    无水磷酸氢二钠                   1.8
c.    磷酸二氢钠单水合物               1.3
d.    乙二胺四乙酸二氢二钠             0.1
e.    选自聚氧乙烯(20)脱水             0.1
    山梨醇单月桂酸酯和聚氧
    乙烯基(80)脱水山梨醇单
    油酸酯的稳定剂
f.    间-甲酚                          1.5
g.    氯化钠                           7.5
h.    注射用水                         适量加至1毫升
所述制剂在用聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯作稳定剂时不含可起填充剂作用有效量的甘露醇，其中甘露醇的量是，以(a)中α-2型干扰素的量为基准，少于15％重量。
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
TWI243057B (en) * 1998-03-26 2005-11-11 Schering Corp Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
CZ300540B6 (cs) 1998-05-15 2009-06-10 Schering Corporation Farmaceutický prostredek obsahující ribavirin v kombinaci s interferonem alfa pro lécbu pacientu s chronickou infekcí hepatitidy C genotypu 1
EP1129111B1 (en) 1998-11-12 2008-10-01 Schering Corporation Methods for conversion of interferon isoforms and products thereof
US6281337B1 (en) 1998-11-12 2001-08-28 Schering Corporation Methods for conversion of protein isoforms
US7402559B2 (en) * 1999-03-24 2008-07-22 Msh Pharma, Incorporated Composition and method of treatment for urogenital conditions
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
CN1390132A (zh) 1999-04-08 2003-01-08 先灵公司 聚乙二醇化干扰素α在黑素瘤治疗中的应用
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
AR029160A1 (es) * 1999-04-08 2003-06-18 Schering Corp El uso del interferon-alfa pegilado para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del carcinoma de celula renal, un kit y el uso del mismo
CA2369444C (en) * 1999-04-09 2009-08-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions of erythropoietin
KR100399156B1 (ko) * 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
CA2396503A1 (en) 1999-12-14 2001-06-21 Jeffrey W. Steaffens Stabilizing diluent for polypeptides and antigens
JP4536194B2 (ja) * 2000-02-17 2010-09-01 大日本住友製薬株式会社 安定な注射用製剤
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
JP4320177B2 (ja) * 2001-04-04 2009-08-26 アルザ・コーポレーシヨン 抗微生物適合性レザバー組成物を含む経皮性電気輸送デリバリー装置
WO2002083165A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations stables destinees a etre injectees
LT4947B (lt) 2001-09-26 2002-08-26 Biotechnologijos Institutas Interferono alfa farmacinė kompozicija
US20050232899A1 (en) * 2002-05-31 2005-10-20 Aradigm Corporation Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b
US6830744B2 (en) * 2002-05-31 2004-12-14 Aradigm Corporation Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040175359A1 (en) * 2002-11-12 2004-09-09 Desjarlais John Rudolph Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
GB2429207A (en) * 2004-02-02 2007-02-21 Ambrx Inc Modified human interferon polypeptides and their uses
CN1724567B (zh) * 2004-07-22 2010-08-18 北京三元基因工程有限公司 一种稳定的重组人干扰素α1b水溶液
DE602005022895D1 (de) 2004-08-12 2010-09-23 Schering Corp Stabile pegylierte interferon-formulierung
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
ES2302402B1 (es) 2005-06-16 2009-05-08 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa.
CU23432B6 (es) * 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
US8679472B1 (en) 2006-10-05 2014-03-25 Merck, Sharp & Dohme Corp. Crystal of human interferon alpha 2B in complex with zinc
CN103965347B (zh) 2007-05-02 2017-07-18 Ambrx公司 经修饰干扰素β多肽和其用途
US8216571B2 (en) * 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
EP2286359A2 (en) * 2008-03-27 2011-02-23 Medtronic, Inc. Method and system to define patient specific therapeutic regimens by means of pharmacokinetic and pharmacodynamic tools
US20110293557A1 (en) 2008-06-13 2011-12-01 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Conjugates for the administration of biologically active compounds
KR101820024B1 (ko) 2008-10-17 2018-01-18 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물
KR101303388B1 (ko) 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
RU2014102102A (ru) 2011-06-23 2015-07-27 Дигна Байотек, С.Л. КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ИНТЕРФЕРОНА-а5 С ИНТЕРФЕРОНОМ-а2 И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С
EA201590790A1 (ru) 2012-10-26 2015-08-31 Люпин Лимитед СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ PEG-ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2b
DK2983697T3 (en) 2013-04-03 2019-02-25 Sanofi Sa TREATMENT OF DIABETES MELLITUS WITH LONG-EFFECTIVE FORMULATIONS OF INSULIN
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
ES2524516B1 (es) * 2014-05-29 2015-03-31 Grifols Worldwide Operations Limited Procedimiento de preparación de albúmina humana con nivel de oxígeno disuelto reducido
WO2016046101A1 (en) * 2014-09-23 2016-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Stable, benzyl alcohol-free aqueous solution formulations containing alpha-type interferon
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
MA45276A (fr) * 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
RU2623050C2 (ru) * 2015-12-03 2017-06-21 Виталий Эдуардович Боровиков Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения
KR200492470Y1 (ko) 2020-03-26 2020-10-21 사공탁 빌라 주택용 쓰레기 수거함
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления
CN113797318B (zh) * 2021-10-26 2023-06-30 深圳科兴药业有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59176216A (ja) * 1983-03-28 1984-10-05 Sumitomo Chem Co Ltd 有用なインタ−フエロン製剤
JPS61277633A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物
EP0284249A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-28 Interferon Sciences, Inc. Lyophilized lymphokine composition

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3262575D1 (en) * 1981-12-23 1985-04-18 Schering Corp Stabilised interferon formulations and their preparation
US4680175A (en) * 1984-02-07 1987-07-14 Interferon Sciences, Inc. Interferon administration vehicles
JPS60243028A (ja) * 1984-04-28 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの可溶化方法
US4857316A (en) * 1984-10-03 1989-08-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Synergistic antiviral composition
US4606917A (en) * 1984-10-03 1986-08-19 Syntex (U.S.A) Inc. Synergistic antiviral composition
US4847079A (en) * 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
US5266310A (en) * 1987-09-17 1993-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
JP3292894B2 (ja) * 1993-05-12 2002-06-17 日本電信電話株式会社 集積化受光回路

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59176216A (ja) * 1983-03-28 1984-10-05 Sumitomo Chem Co Ltd 有用なインタ−フエロン製剤
JPS61277633A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物
EP0284249A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-28 Interferon Sciences, Inc. Lyophilized lymphokine composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP0970703A1 (en) 2000-01-12
US5766582A (en) 1998-06-16
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US5935566A (en) 1999-08-10
DE69531314D1 (de) 2003-08-21
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PL319603A1 (en) 1997-08-18
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CN1160355A (zh) 1997-09-24
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ES2148568T3 (es) 2000-10-16
ATE245033T1 (de) 2003-08-15
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WO1996011018A1 (en) 1996-04-18
DE69531314T2 (de) 2004-05-13
EP0777495A1 (en) 1997-06-11
EP0777495B1 (en) 2000-07-19
JP3978228B2 (ja) 2007-09-19
FI971486A0 (fi) 1997-04-10
FI116558B (fi) 2005-12-30
DK0777495T3 (da) 2000-11-06
PL183797B1 (pl) 2002-07-31
HU225494B1 (en) 2007-01-29
FI20055562A (fi) 2005-10-19

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