RU2623050C2 - Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается парентеральных форм хондроитина сульфата. Фармацевтический препарат в форме раствора для внутримышечного введения содержит Хондроитина сульфат натрия и вспомогательные вещества: натрия метабисульфит, метилпарабен и воду для инъекций при определенном соотношении компонентов. Предложен также способ получения стабильного с уменьшенными побочными эффектами раствора. Техническим результатом изобретения является поддержание стабильности и уменьшение количества примесей при хранении. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается парентеральных форм хондроитина сульфата.

В настоящее время дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника - наиболее распространенные хронические заболевания, характеризующиеся прогрессирующими изменениями в костных и мягкотканных структурах позвонков и межпозвонковых дисков, приводящие к воздействию (сдавлению) на содержимое позвоночного канала - спинной мозг и его корешки, в запущенных случаях проявляющиеся тяжелыми ортопедическими, неврологическими и висцеральными нарушениями и нередко приводящие к утрате трудоспособности.

Острые боли в спине разной интенсивности наблюдаются у 80-100% населения. Около 40% заболевших обращается за медицинской помощью. Известно, что после 30 лет каждый пятый человек в мире страдает дискогенным радикулитом, являющимся одним из синдромов дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника. По данным Центрального института травматологии и ортопедии и Главного управления здравоохранения Москвы в столице на каждую 1000 человек взрослого населения приходятся 122 больных с нарушением функции позвоночника. Среди структурных изменений позвоночника, вызывающих боли в спине, можно выделить следующие: грыжи пульпозного ядра; узкий позвоночный канал; нестабильность вследствие дисковой или экстрадисковой патологии; мышечно-тонический или миофасциальный синдром.

Многочисленные данные статистики свидетельствуют не только о большой частоте дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника, но и об отсутствии тенденции к уменьшению частоты этих заболеваний. Таким образом, проблема предупреждения развития дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника и устранения болевого синдрома становится все более актуальной.

Сложившееся на сегодня в большинстве лечебных учреждений мнение заключается в том, что хирургическое лечение дискогенной болезни показано только у 10-12% больных. Все остальные пациенты по поводу дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника и осложнений могут и должны получать консервативное лечение.

Методы консервативного лечения включают в себя обязательное использование препаратов, обладающих хондропротективным, хондростимулирующим эффектом. В частности, этим требованиям отвечают составы на основе хондроитина сульфата.

В продаже имеются различные зарегистрированные в РФ растворы:

Хондрогард, Хондроллар, Хондролайф, Артрадол, Мукосат, Хондролон и др. (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1787.htm)

Известен патент RU 2080857 от 10.06.1997, который раскрывает способ получения инъекционной формы препарата хондроитинсульфата, включающий растворение натриевой соли хондроитинсульфата в дистиллированной воде, доведение рН до 6,0 6,2, стерилизацию раствора и розлив в ампулы, с последующим замораживанием до -40-45°С со скоростью 10-13 град/ч в течение 5-6 ч, выдерживанием при этой температуре 5-6 ч, нагреванием ампулы со скоростью 5-6 град/ч в течение 13-16 ч до 34-36°С и выдерживанием при этой температуре 7-10 ч.

US 4524066 от 18.06.1985 касается препарата для инъекции, содержащего полисульфат хондроитина, хлорид натрия, воду для инъекций, рН доводится до 8,4 раствором гидроксида натрия, раствор подвергают стерильной фильтрации через мембранный фильтр, заполняют ампулы в стерильных условиях. Ампулы подвергают воздействию термообработки в водяной бане в течение 60 минут.

Патент RU 2021812, опубл. 30.10.1994, раскрывает средство для лечения артрологических заболеваний, включающее смесь хондроитинсульфатов А и С, воду и консервант, отличающееся тем, что смесь хондроитинсульфатов А и С используют с мол.м. 8000-16000 Дальтон в соотношении 3:2-1:1 с содержанием пептидов менее 0,5%, а в качестве консерванта - бензиловый спирт при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Смесь хондроитинсульфатов А и С 8-12

Бензиловый спирт 0,8-1,2

Вода Остальное.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент RU 2200018, опубл. 10.03.2003, который описывает способ приготовления инъекционной формы препарата хондроитинсульфата (ХС), в котором растворы компонентов препарата готовят раздельно, при этом вначале субстанцию ХС растворяют в подогретой инъекционной воде с последующей стерилизацией и охлаждением (раствор А), затем готовят раствор бензилового спирта (раствор Б) и раствор гидроксида натрия (раствор В), затем в раствор А при перемешивании добавляют раствор В до рН 6,2-6,8 и раствор Б, полученную смесь разбавляют инъекционной водой, разливают в ампулы и запаивают.

В основном известные растворы, включая прототип, содержат в своем составе бензиловый спирт, который включают как консервант и сорастворитель. Однако он обладает только бактериостатическим действием. Кроме того, заболевания опорно-двигательного аппарата требуют длительного курса введения растворов. Известно, что бензиловый спирт является потенциальным токсическим и канцерогенным веществом и его использование в инъекционных растворах все же, несмотря на положительные стороны, не желательно (Messiha FS (1991) Benzyl alcohol adverse effects in the rat: implication for toxicity as a preservative in parenteral injectable solutions. Соmр. Biochem. Physiol. 99, 445-449).

Задачей изобретения является расширение арсенала средств против дегенеративно-дистрофических повреждений на основе хондроитина.

Задача решается новым составом фармацевтического препарата в форме раствора для внутримышечного введения и способом его получения.

Технический результат: снижение побочных эффектов и поддержание стабильности в течение всего срока хранения препарата при уменьшении количества примесей и отсутствии опалесценции.

Состав выполнен в виде препаративной формы «Хондроитина сульфат раствор для внутримышечного введения» на основе субстанции «Хондроитина сульфата натрия».

В качестве вспомогательных веществ используются натрия метабисульфит, метилпарабен и вода для инъекций.

Одна ампула с препаратом содержит:

хондроитин сульфат натрия 85-115 мг

натрия метабисульфит от 0,5 до 5,0 мг

метилпарабен от 0,1 до 0,6 мг

воду для инъекций - до 1,0 мл

рН от 6.0 до 7,5.

Способ получения препарата в форме раствора для внутримышечного введения заключается в том, что получают воду для инъекций, высокоочищенную методом электронной ионизации с последующей ультрафильтрацией, стерилизацией и дополнительной очисткой с помощью парового колонного дистиллятора, охлаждают ее до температуры 60-70°С, вносят нипагин, перемешивают, после его полного растворения понижают температуру до 20-25°С, вносят метабисульфит натрия и перемешивают до его полного растворения, в раствор порционно вносят Хондроитина сульфат натрия при перемешивании до полного растворения субстанции, осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора через систему фильтров предварительной и стерилизующей фильтрации, где в качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размером пор от 0,65/0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм, под давлением азота не выше 0,11-0,13 МПа, фасуют раствор в ампулы и стерилизуют раствор в ампулах при температуре 118-122°С в течение 8-15 минут.

Предпочтительно скорость вращения мешалки - от 280 до 450 об/мин.

Хондроитина сульфат представляет собой кислый мукополисахарид (М.м. 502,4), получаемый в виде натриевой соли из трахеи крупного рогатого скота. Фармакотерапевтическая группа - регенерации тканей стимулятор.

Препарат проявляет хондропротективное, хондростимулирующее, стимулирующее регенерацию действие.

Хондроитин сульфат участвует в построении основного вещества хрящевой и костной ткани. Улучшает фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани, ингибирует ферменты, нарушающие структуру и функции суставного хряща, тормозит процессы дегенерации хрящевой ткани. Стимулирует синтез глюкозаминогликанов, нормализует метаболизм гиалиновой ткани, способствует регенерации хрящевых поверхностей и суставной сумки. Предупреждает компрессию соединительной ткани, увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости, увеличивает подвижность пораженных суставов. Замедляет резорбцию костной ткани, снижает потерю кальция и ускоряет процессы репарации костной ткани, тормозит прогрессирование остеоартроза. Обладает анальгезирующим действием, уменьшает болезненность суставов, боли в состоянии покоя и при ходьбе, выраженность воспаления, способствует снижению потребности в НПВС.

Область применения препарата: дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника: первичный артроз, межпозвонковый остеохондроз, остеоартроз, остеопороз, пародонтопатия, переломы костей (для ускорения образования костной мозоли).

При внутримышечном введении значительные концентрации в системном кровотоке выявляются уже через 20-25 мин, а максимальная концентрация достигается менее чем за час. В синовиальной жидкости при внутримышечном способе введения препарат выявляется уже через 15 мин.

Изобретение иллюстрируется следующими нижепредставленными примерами.

Пример 1

Состав на 1 мл:

Действующее вещество:

Хондроитина сульфат натрия	100,0 мг
в пересчете на сухое вещество)

Вспомогательные вещества:

Натрия метабисульфит	0,5 мг
Метилпарабен	0,5 мг
Вода для инъекций	До 1,0 мл

Пример 2

Способ получения

1. Получение воды для инъекций

Подготовка воды для инъекций осуществляется с помощью установки водоподготовки модель «SEPTRON® Line 25-60» и системы «COMBITRON», модель «КТ 1500-4-450-Р», фирма «CHRIST AQUA PHARMA&ВIOТЕСН».

Питьевая вода, подаваемая на установку «SEPTRON®», проходит следующие стадии подготовки:

- фильтрация через фильтры «MSF 25/24», предназначенные для удаления из воды ионов железа и марганца, и ее осветление;

- фильтрация через двухколоночный умягчитель, который снаряжен натрий-катионитными фильтрами «RONDOMAT 95Е DWZ 330» с сильнокислотным катеонитом в Na-форме и работает в маятниковом режиме, что обеспечивает непрерывную подачу умягченной воды на установку;

- ультрафиолетовую стерилизацию с помощью установки «Bewades 80 W80/11LC».

Подготовленная таким образом вода подается в патентованный модуль «SEPTRON®», где осуществляются следующие ступени ее очистки: фильтрация, обратный осмос и электрическая деионизация, последняя происходит под воздействием электрического тока, без применения химикатов и при незначительной мощности потребления.

Вода поступает в камеру, заполненную ионообменным веществом. Приложенный к электродам электрический потенциал создает заряженные ионы в виде ионов натрия и хлорида, которые через мембрану ионного обмена поступают в сборную камеру для утилизации. Ионообменное вещество в модуле «SEPTRON®» уменьшает электрическое сопротивление воды. Вода, полученная на установке «SEPTRON®», имеет гарантированную электропроводимость не более 0,2 μС/см при температуре 25°С.

Вода высокоочищенная, полученная на установке водоподготовки «SEPTRON®», подвергается ультрафильтрации и подается на установку системы «COMBITRON».

Установка «COMBITRON» представляет собой паровой 4-колонный дистиллятор, в основе работы которого заложен принцип многократного выпаривания и конденсации. Первая колонна установки имеет увеличенные размеры по сравнению с остальными, что дает возможность одновременно производить достаточное количество воды для инъекций и чистого пара. Вода высокоочищенная из сборника подается в 1-ю колонну - конденсатор установки «COMBITRON», где она подогревается техническим паром. Из колонны конденсатора вода поступает в следующую колонну. Поток воды управляется предохранительным клапаном и показаниями датчика уровнемера воды в колонне. Колонна нагревается паром, сюда же подается подогретая вода, которая испаряется в этой же колонне.

Содержание бактериальных эндотоксинов воды для инъекций с установки «COMBITRON» - не более 0,25 ЕЭ/мл, а электропроводимость при температуре 20°С - не более 1,1 μСм/см.

2. Приготовление раствора

В реактор для приготовления инъекционных растворов из сборника загружают 45,0 л воды для инъекций, полученной на установке водоподготовки «COMBITRON».

Воду для инъекций в реакторе охлаждают до температуры (60-70)°С, пропуская через его рубашку питьевую воду. Вносят (0,005-0,030) кг метилпарабена в реактор и перемешивают в течение 50-60 мин до полного растворения метилпарабена.

Скорость вращения мешалки реактора - 350 об/мин.

Раствор метилпарабена в реакторе охлаждают до температуры 20-25°С, пропуская через рубашку реактора питьевую воду.

В реактор вносят (0,025-0,250) кг метабисульфита натрия и перемешивают в течение 20-30 мин до его полного растворения.

Субстанцию Хондроитина сульфат натрия взвешивают на весах массой 5,00 кг (в пересчете на количественное содержание хондроитина сульфата и сухое вещество) и порционно переносят в реактор.

Содержимое реактора перемешивают в течение 60 мин; скорость вращения мешалки - от 280 об/мин до полного растворения субстанции.

Отключают мешалку реактора, доводят объем раствора препарата в реакторе по уровню до метки - 50,0 л водой для инъекций и перемешивают в течение 20-30 мин.

3. Стерилизующая фильтрация раствора препарата

Предварительную и стерилизующую фильтрацию раствора препарата проводят в помещении класса чистоты В (зона В).

В качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размерами пор от 0,65 до 0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтр с размером пор мембраны - 0,20 мкм. Контроль давления осуществляют по манометру. Фильтрация раствора препарата должна производиться без остановок. Во время фильтрации следят за давлением в реакторе, которое не должно превышать 0,11-0,13 МПа.

4. Розлив раствора в ампулы

Работа по наполнению ампул раствором препарата проводится в помещении класса чистоты В/А (зона В/А) на машине для розлива и запайки ампул. Установку дозирующего устройства к разливочному блоку производят согласно инструкции по эксплуатации при включенном ламинаре. Профильтрованный раствор из сборника подают к дозирующему устройству машины для розлива и запайки ампул.

Стерильные депирогенизированные ампулы поступают из стерилизационного туннеля на накопительный стол машины наполнения и запайки ампул. Заполненные ампулы стерилизуют при 120°С 8 минут. Полученный препарат представляет собой высокочистый раствор. Подобранный состав обеспечивает растворение активного вещества без дополнительного сорастворителя.

Анализируют раствор на чистоту и содержание примесей.

Невидимые частицы. Определение проводят счетно-фотометрическим методом, РД 42-501-98. Используют анализатор механических примесей АОЗ-101 или аналогичный.

В среднем в одной ампуле количество частиц размером 5 мкм и более не превышает 4500, в том числе размером 25 мкм и более - 500 частиц, согласно прототипу: 6000 и 600 частиц соответственно.

Срок годности: не менее 3 лет. В процессе ускоренного хранения раствор не опалесцировал (в отличие от прототипа).

Пример 3

Эффективность и побочные эффекты препарата были изучены на добровольцах при остеоартрозе коленных суставов (n=35).

Препарат по примеру 1 назначался внутримышечно 1 мл, через день, на протяжении двух месяцев.

В процессе терапии были выявлены статистически значимые улучшения как отдельных показателей: боли, скованности, функциональной недостаточности, так и WOMAC в целом. Значимое уменьшение боли по шкале WOMAC отмечалось уже к концу второй недели на 16%. При продолжении терапии ко 2-у месяцу снижение боли составляло 44%. Скованность в коленном суставе к концу второй недели уменьшалась на 15% и через 2 месяца на 42%.

Не было отмечено случаев значимых побочных эффектов, за исключением индивидуальной реакции в виде небольшого отека в месте введения у 2 испытуемых.

Claims (4)

1. Фармацевтический препарат в форме раствора для внутримышечного введения, содержащий Хондроитина сульфат натрия и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что он содержит в качестве вспомогательных веществ натрия метабисульфит, метилпарабен и высокоочищенную воду для инъекций при следующем содержании компонентов:

хондроитина сульфата натрия 85-115 мг натрия метабисульфита 0,5-5,0 мг метилпарабен 0,1-0,6 мг воду для инъекций до 1,0 мл pH от 6.0 до 7,5

2. Способ получения фармацевтического препарата в форме раствора для внутримышечного введения по п. 1, отличающийся тем, что получают воду для инъекций высокоочищенную методом электронной ионизации с последующей ультрафильтрацией, стерилизацией и дополнительной очисткой с помощью парового колонного дистиллятора, охлаждают ее до температуры 60-70°С, вносят метилпарабен, перемешивают, после его полного растворения понижают температуру до 20-25°С, вносят метабисульфит натрия и перемешивают до его полного растворения, порционно вносят в раствор Хондроитина сульфат натрия при перемешивании до полного растворения субстанции, осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора через систему фильтров предварительной и стерилизующей фильтрации, где в качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размером пор от 0,65/0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм, под давлением азота не выше 0,11-0,13 МПа, фасуют раствор в ампулы и стерилизуют раствор при температуре 118-122°С в течение 8-15 минут.

3. Способ получения по п. 2, отличающийся тем, что скорость вращения мешалки составляет от 280 до 450 об/мин.