CN107889460A - 磷酸肌醇‑3‑激酶抑制剂化合物和cdk4/6抑制剂化合物的用于治疗癌症的组合 - Google Patents
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Abstract
本申请提供用治疗性组合在患者中治疗癌症的方法和组合物,所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和palbociclib或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2015年3月26日提交的美国临时申请第62/138,556号的权益,通过引用将其整体并入本申请。
技术领域
本申请大体上涉及化合物的药物组合,所述化合物具有对抗过度增殖性病症例如癌症的活性。本申请还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
背景技术
在癌症治疗中现常见以给药方案同时或依序给药抗癌药物疗法的组合。成功的组合疗法与单一疗法(即药物治疗限于一种药物)相比提供改善甚至协同的作用(Ouchi等人(2006)Cancer Chemother.Pharmacol.57:693-702;Higgins等人(2004)Anti-CancerDrugs 15:503-512)。临床前研究是预测抗癌药物治疗性组合(例如用于治疗乳腺癌的卡培他滨和紫杉烷类)的临床阶段协同作用的基础(Sawada等人(1998)Clin.Cancer Res.4:1013-1019)。组合疗法的某些剂量和时间安排可改善安全性而不损害有效性(O’Shaughnessy等人(2006)Clin.Breast Cancer Apr 7(1):42-50)。体外协同作用与临床阶段协同作用是相关的(Steinbach等人(2003)Clin.Inf.Dis.Oct 1:37 Suppl 3:S188-224)。
磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt信号传导途径的上调是大多数癌症的共同特征(Yuan和Cantley(2008)Oncogene 27:5497-510)。所述途径的遗传变异已在多种人类癌症中检测到(Osaka等人(2004)Apoptosis 9:667-76)并主要起刺激细胞增殖、迁移和存活的作用。所述途径的活化发生在活化编码p110αPI3K同工型的PIK3CA基因的点突变或扩增后(Hennessy等人(2005)Nat.Rev.Drug Discov.4:988-1004)。肿瘤抑制因子PTEN(一种具有与PI3K相反功能的磷酸酶)中功能突变的遗传缺失或丧失也增加PI3K途径信号传导(Zhang和Yu(2010)Clin.Cancer Res.16:4325-30)。这些畸变通过激酶例如Akt和mTOR增加下游信号传导且PI3K途径的活性增加已被提出作为对癌症治疗具有耐性的标志(Opel等人(2007)Cancer Res.67:735-45;Razis等人(2011)Breast Cancer Res.Treat.128:447-56)。
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是淋巴瘤关键存活和生长信号的主要信号传导节点且被磷酸酶PTEN的活性所对抗。PI3K途径在侵袭性形式的淋巴瘤中是失调的(Abubaker(2007)Leukemia 21:2368-2370)。8%的DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)癌症具有PI3CA(磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α)错义突变且通过免疫组织化学测试37%为PTEN阴性。
磷脂酰肌醇是在细胞膜中发现的多种磷脂中的一种且参与细胞内信号转导。经由3’-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导牵涉多种细胞过程例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999)J.Biol Chem.274:8347-8350)。负责生成这些磷酸化信号传导产物的酶即磷脂酰肌醇-3-激酶(也称为PI3激酶或PI3K)最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性,其对磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇环的3’-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(Whitman等人(1988)Nature,332:664)。通过PI3激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使,其募集具有脂质结合域(包括普列克底物蛋白同源(PH)区)的激酶例如Akt和PDK1(磷酸肌醇依赖性激酶1)(Vivanco等人(2002)Nature Rev.Cancer 2:489;Phillips等人(1998)Cancer 83:41)。
PI3激酶家族包括按结构同源性细分的至少15种不同的酶且根据序列同源性和通过酶催化形成的产物而分为三类。I类PI3激酶由2个亚基构成:110kd催化亚基和85kd调节亚基。所述调节亚基含有SH2结构域并结合至通过具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物而磷酸化的酪氨酸残基,从而诱导p110催化亚基的PI3K活性,其对其脂质底物进行磷酸化。I类PI3激酶牵涉细胞因子、整合素、生长因子和免疫受体下游的重要信号转到事件,这表明控制该途径可引起重要的治疗作用例如调节细胞增殖和癌变。I类PI3K可对磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)进行磷酸化以分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。II类PI3K对PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸进行磷酸化。III类PI3K仅可对PI进行磷酸化。如在p110α中反复出现的癌基因突变所示,癌症中的关键PI3激酶同工型为I类PI3激酶p110α(Samuels等人(2004)Science 304:554;US5824492;US5846824;US6274327)。其它同工型在癌症中可为重要的且也牵涉心血管和免疫炎性疾病(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32:393-396;Patel等人(2004)Proc.Am.Assoc.of Cancer Res.(Abstract LB-247)95th AnnualMeeting,March 27-31,Orlando,Florida,USA;Ahmadi K和Waterfield MD(2004)“Phosphoinositide 3-Kinase:Function and Mechanisms”Encyclopedia of BiologicalChemistry(Lennarz W J,Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。已在结肠、乳腺、脑、肝、卵巢、胃、肺和头颈实体瘤中非常频繁地发现p110α的癌基因突变。约35-40%的激素受体阳性(HR+)乳腺癌肿瘤具有PIK3CA突变。已在成胶质细胞瘤、黑素瘤、***癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌和甲状腺癌中发现PTEN异常。
PI3激酶(PI3K)是由p85和p110亚基构成的杂二聚体(Otsu等人(1991)Cell 65:91-104;Hiles等人(1992)Cell 70:419-29)。已鉴定出四种不同的I类PI3K,其被指定为PI3Kα、β、δ和ω且各自由不同的110kDa催化亚基和调节亚基构成。催化亚基中的三种即p110α、p110β和p110δ各自与相同的调节亚基p85相互作用;而p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3K各自在人类细胞和组织中的表达模式是不同的。在PI3Kα、β和δ亚型的每个中,p85亚基通过其SH2结构域与靶蛋白中的磷酸化酪氨酸残基(存在于适当的序列背景中)相互作用将PI3激酶定位于质膜(Rameh等人(1995)Cell,83:821-30;Volinia等人(1992)Oncogene,7:789-93)。
测量生物标志物(例如血浆中的分泌蛋白)的表达水平可为对会对特异性疗法(包括例如用化学治疗剂进行的治疗)具有应答的患者或患者群体进行鉴定的有效手段。需要较有效的手段来确定哪些患有过度增殖性病症(例如癌症)的患者会对哪些用化学治疗剂进行的治疗具有应答且将此类确定纳入到就患者而言较有效的治疗方案中,无论所述化学治疗剂是用作单一种药物还是与其它药物组合。
PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发中有吸引力的靶标,这是因为这样的药物被预期抑制细胞增殖、抑制来自维持癌细胞存活和化学抗性的***的信号、逆转对凋亡的阻抑和克服癌细胞对细胞毒性剂的内在抗性。PI3激酶抑制剂已有报道(Yaguchi等人(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8):545-556;US7173029;US7037915;US6608056;US6608053;US6838457;US6770641;US6653320;US6403588;US7750002;WO2006/046035;US7872003;WO2007/042806;WO2007/042810;WO2004/017950;US2004/092561;WO2004/007491;WO2004/006916;WO2003/037886;US2003/149074;WO2003/035618;WO2003/034997;US2003/158212;EP1417976;US2004/053946;JP2001247477;JP08175990;JP08176070)。
某些噻吩并嘧啶化合物具有与p110α结合的PI3激酶抑制活性并抑制癌细胞的生长(Wallin等人(2011)Mol.Can.Ther.10(12):2426-2436;Sutherlin等人(2011)Jour.Med.Chem.54:7579-7587;US2008/0207611;US7846929;US7781433;US2008/0076758;US7888352;US2008/0269210)。pictilisib(pictrelisib,GDC-0941,RG-7321,GenentechInc.,CAS登记号957054-30-7)是I类(泛)PI3K同工型的强效多靶点抑制剂并处于用于治疗晚期实体瘤的II期临床试验。pictilisib被命名为4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(US7781433;US7750002;Folkes等人(2008)Jour.of Med.Chem.51(18):5522-5532;US7781433;Belvin等人,AmericanAssociation for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th:April 15,Abstract4004;Folkes等人,American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th:April 14,Abstract LB-146;Friedman等人,American Association for CancerResearch Annual Meeting 2008,99th:April 14,Abstract LB-110)。pictilisib与某些化学治疗剂的组合显示出对抗实体瘤细胞系的体外和体内协同活性(US8247397)。
taselisib(GDC-0032,Roche RG7604,CAS登记号1282512-48-4,Genentech Inc.)被命名为2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺,具有强效的PI3K活性(WO2011/036280;US8242104;US8343955)且在患有局部晚期或转移性实体瘤的患者中正在进行研究。
细胞周期控制的丧失是癌症的标志。细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6在多种癌症中具有高度活性,这导致增殖控制的丧失(Shapiro GI(2006)J Clin Oncol.;24(11):1770-1783;Weinberg RA.(2013)The Biology of Cancer.New York,NY.GarlandScience)。细胞周期调节剂CDK4/6触发细胞由生长期(G1)进展至与DNA复制相关的S期(Hirama T和H.Phillip Koeffler.(1995)Blood.;86:841-854;Fry D等人(2004)Molecular Cancer Therapeutics.;3:1427-1437)。其活性增加在***受体阳性(ER+)乳腺癌(BC)中是频繁的CDK4/6是ER+BC中ER信号传导的关键下游靶标(Finn RS等人.(2009)Breast Cancer Res.;11(5):R77;Lamb R等人(2013)Cell Cycle;12(15):2384-2394)。临床前数据表明对CDK4/6和ER信号传导的双重抑制使ER+BC细胞系的生长停止在G1期。
palbociclib(PD-0332991,,Pfizer,Inc.)是用于治疗晚期(转移性)乳腺癌的获批药物(Pfizer Inc.)及细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂(Finn等人(2009)Breast cancer research:BCR 11(5):R77;Rocca等人(2014)ExpertOpin Pharmacother 15(3):407-20;US7863278;US7208489;US7456168)。palbociclib可如US7345171所述制备和表征。palbociclib和来曲唑(Novartis Inc.)的组合与单独的来曲唑相比在以下绝经后妇女的无进展存活(PFS)方面显示出显著和临床上有意义的改善,所述绝经后妇女患有***受体阳性(ER+)的人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的局部晚期乳腺癌或新诊断的转移性乳腺癌(Pfizer Inc.,Press Release,3Feb 2014)。
发明内容
已确定通过给药taselisib(GDC-0032,Genentech Inc.)与palbociclib(PD-0332991,Pfizer,Inc.)或其药用盐的组合可实现体外和体内抑制癌细胞生长的加和或协同作用。所述组合和方法可用于治疗过度增殖性病症例如癌症。
taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
附图说明
图1A-C显示了GDC-0032(taselisib)、palbociclib和GDC-0032+palbociclib组合对以下经工程化以表达芳香酶的MCF7乳腺癌细胞系(MCF7x2.3.ARO)的作用图:亲代(图1a)、来曲唑抗性即来曲唑-R1(图1b)和双重抗性即Let-R1.GDC-0032-R(图1c)。体外测定(发光细胞活力测定,Promega Corp.)对活力细胞进行测量(CTG单位)。GDC-0032的起始剂量对于亲代和来曲唑-R1细胞系为80nM且对于Let-R1.GDC-0032-R为10μM。palbociclib的起始剂量对于所有三种细胞系都为10μM。来曲唑/GDC-0032双重抗性细胞系对GDC-0032+palbociclib组合敏感。
图2通过对在将亲代、来曲唑抗性即来曲唑-R1和双重抗性即Let-R1.GDC-0032-R细胞系暴露于无药物、GDC-0032、palbociclib和GDC-0032+palbociclib组合24小时后收集的细胞裂解物进行的凝胶电泳的Western印迹放射自显影图而显示了途径信号传导作用。细胞用20nM(亲代和来曲唑-R1)或2.5μM(Let-R1.GDC-0032-R)GDC-0032和/或2.5μMpalbociclib处理24小时。
图3显示了MCF7x2.3.ARO乳腺癌细胞用以下药物的剂量滴定进行处理的体外细胞增殖数据图:GDC-0032、来曲唑、palbociclib、GDC-0032+来曲唑组合、GDC-0032+palbociclib组合、来曲唑+palbociclib组合和GDC-0032+来曲唑+palbociclib三重组合。体外测定(发光细胞活力测定,Promega Corp.)对活力细胞进行测量(CTG单位)。
图4显示了MCF7x2.3.ARO.LetR来曲唑抗性乳腺癌细胞用以下药物的剂量滴定进行处理的体外细胞增殖数据图:GDC-0032、来曲唑、palbociclib、GDC-0032+来曲唑组合、GDC-0032+palbociclib组合、来曲唑+palbociclib组合和GDC-0032+来曲唑+palbociclib三重组合。体外测定(发光细胞活力测定,Promega Corp.)对活力细胞进行测量(CTG单位)。
图5显示了MCF7x2.3.CMV.ARO乳腺癌细胞用以下药物的剂量滴定进行处理的体外细胞增殖数据图:GDC-0032、来曲唑、palbociclib、GDC-0032+来曲唑组合、GDC-0032+palbociclib组合、来曲唑+palbociclib组合和GDC-0032+来曲唑+palbociclib三重组合。体外测定(发光细胞活力测定,Promega Corp.)对活力细胞进行测量(CTG单位)。
图6显示了MCF7x2.3.CMV.ARO.LetR来曲唑抗性乳腺癌细胞用以下药物的剂量滴定进行处理的体外细胞增殖数据图:GDC-0032、来曲唑、palbociclib、GDC-0032+来曲唑组合、GDC-0032+palbociclib组合、来曲唑+palbociclib组合和GDC-0032+来曲唑+palbociclib三重组合。体外测定(发光细胞活力测定,Promega Corp.)对活力细胞进行测量(CTG单位)。
图7显示了各组荷有MCF-7乳腺癌异种移植物的免疫受损小鼠历经22天的体内肿瘤体积变化图,所述小鼠通过PO(口服)每天给药以下物质且持续21天:媒介物、75mg/kgGDC-0941(pictilisib)、5mg/kg GDC-0032、50mg/kg palbociclib、75mg/kg GDC-0941+50mg/kg palbociclib组合及5mg/kg GDC-0032+50mg/kg palbociclib组合。
图8显示了各组荷有激素受体阴性(HR neg)、HER2阳性(HER2+)且具有PIK3CA突变(H1047R)的MDA-MB-453异种移植物的免疫受损小鼠历经16天的体内肿瘤体积变化图,所述小鼠通过PO(口服)每天给药以下物质且持续21天:媒介物、5mg/kg GDC-0032、50mg/kgpalbociclib及5mg/kg GDC-0032+50mg/kg palbociclib组合。
图9A-D显示了用媒介物、5mg/kg GDC-0032、50mg/kg palbociclib及5mg/kg GDC-0032+50mg/kg palbociclib组合处理的小鼠在1小时和4小时测量的蛋白质水平的比例。图9A显示了磷酸化Akt(pAkt)与总Akt(tAkt)的比例。图9B显示了磷酸化PRAS40(pPRAS40)与总PRAS40(tPRAS40)的比例。图9C显示了磷酸化S6RP(pS6RP)与总S6RP(tS6RP)的比例。图9D显示了磷酸化Rb(pRb)与总Rb(tRb)的比例。
图9E显示了用媒介物、5mg/kg GDC-0032、50mg/kg palbociclib及5mg/kg GDC-0032+50mg/kg palbociclib组合处理的小鼠在1小时和4小时测量的经切割的PARP的浓度[ng/mL]。
图10A和10B通过对在将MDA-MB-453异种移植物暴露于无药物(媒介物)、5mg/kgGDC-0032、50mg/kg palbociclib及GDC-0032+palbociclib组合1小时(图10A)和4小时(图10B)后收集的细胞裂解物进行的凝胶电泳的Western印迹放射自显影图而显示了途径信号传导作用。使CDK2、CDK4、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E2、p21和肌动蛋白的水平可视化。
具体实施方式
现将详细描述本申请某些实施方案,其实施例在所附结构和式中说明。当结合所列实施方案来描述本申请时,应理解的是,所述实施方案不是意在将本申请限于这些实施方案。相反地,本申请意在包括可包括在如权利要求书所定义的本申请范围内的所有可选形式、修改形式和等价形式。本领域技术人员将认识到与本申请描述的方法和物质类似或等价的可用于实施本申请的多种方法和物质。本申请绝不限于所描述的方法和物质。若一篇或多篇所引入的文献、专利和类似材料与本申请不同或矛盾(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等),则以本申请为准。
定义
当用于本说明书和权利要求书时,词语“包含”和“包括”意在明确所描述的特征、整数、组分或步骤的存在,但不排除存在或增加一个或多个其它特征、整数、组分、步骤或其组合。
术语“治疗”是指治疗性处置和预防性或防止性措施两者,其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理变化或障碍例如癌症的生长、发展或扩散。就本申请目的而言,有益或期望的临床结果包括但不限于减轻症状、降低疾病程度、稳定疾病状态(即没有恶化)、延迟或减缓疾病进程、改善或缓和疾病状态及缓解(不论是部分还是全部),不论是可检测到的还是不可检测到的。“治疗”还可指与在不接受治疗的情况下预期的存活相比使存活得以延长。需要治疗的那些人包括已患有病症或障碍的那些人及易患疾病或病症的那些人或有待预防疾病或病症的那些人。
短语“治疗有效量”是指本申请化合物的以下量,其(i)治疗具体疾病、病症或障碍;(ii)减轻、改善或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状;或(iii)预防或延迟本申请所述具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下,治疗有效量的药物可减少癌细胞的数目;减小肿瘤尺寸;抑制(即在一定程度上减缓且优选停止)癌细胞浸润到周围器官中;抑制(即在一定程度上减缓且优选停止)肿瘤转移;在一定程度上抑制肿瘤生长;和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。药物可在一定程度上防止癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞,其可为抑制细胞生长和/或细胞毒性的。对于癌症疗法,效力可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测定。
术语“检测”包括任何检测(包括直接和间接检测)手段。
本申请使用的术语“诊断”是指对分子或病理状态、疾病或病症的鉴定或分类。例如,“诊断”可指对具体类型的癌症例如肺癌的鉴定。“诊断”也可指对具体类型的癌症的分类,例如通过组织学(例如非小细胞肺癌)、通过分子特征(例如以具体基因或蛋白质中的核苷酸和/或氨基酸变异为特征的肺癌)或通过两者。
本申请使用的术语“预后”是指对癌症所致死亡或进展(包括例如肿瘤性疾病例如癌症的复发、转移性扩散和药物抗性)的可能性进行预测。
本申请使用的术语“预测”是指患者会有利或不利地对一种药物或一组药物具有应答的可能性。在一个实施方案中,预测涉及上述应答的程度。在另一个实施方案中,预测涉及患者是否会在治疗后存活一定时段而无癌症复发和/或患者会在治疗后存活一定时段而无癌症复发的可能性,所述治疗为例如用具体治疗剂和/或手术切除原发性肿瘤和/或化学疗法进行的治疗。本申请预测方法可在临床上使用以通过针对任何具体患者选择最适当的治疗方式来作出治疗决定。本申请预测方法在以下方面为有价值的工具:预测患者是否可能有利地对治疗方案例如给定的治疗方案(包括例如给药给定的治疗剂或组合、手术干预、化学疗法等)具有应答或预测患者是否可能在治疗方案后长期存活。
当根据本申请使用时,对具体治疗剂或治疗选项的“抗性增加”是指对标准剂量的药物或标准治疗方案的应答是降低的。
当根据本申请使用时,对具体治疗剂或治疗选项的“敏感性降低”是指对标准剂量的药物或标准治疗方案的应答是降低的,其中降低的应答可通过增加药物剂量或治疗强度来补偿(至少部分补偿)。
“患者应答”可使用表明对患者的益处的任何终点来评价,包括但不限于(1)在一定程度上抑制肿瘤生长,包括减缓或完全阻滞生长;(2)减少肿瘤细胞的数目;(3)减小肿瘤尺寸;(4)抑制(例如降低、减缓或完全停止)肿瘤细胞浸润到相邻周围器官和/或组织中;(5)抑制(例如降低、减缓或完全停止)转移;(6)提高抗肿瘤免疫应答,其可能但不必须引起肿瘤消退或排斥;(7)在一定程度上减轻与肿瘤相关的一种或多种症状;(8)增加治疗后存活的时长;和/或(9)降低治疗后给定时间点的死亡率。
“生物标志物”是指以下特征物,其被客观地测量且评价为正常生理过程、病理过程或对治疗干预的药理应答的指标。生物标志物可具有几种类型:预测性、诊断性或药效性(PD)。预测性生物标志物预测哪些患者可能对具体疗法具有响答或受益于具体疗法。诊断性生物标志物预测患者疾病的可能原因并可指导治疗。药效性生物标志物确认药物活性并能够使剂量和给药方案得以优化。“生物标志物突变”是野生型蛋白质生物标志物中的突变。
生物标志物状态的“变化”或“调整”(包括一种PIK3CA突变或一组PIK3CA突变)当发生在体外或体内时通过使用一种或多种常用于确定药效学(PD)的方法对生物样品进行分析来检测,所述方法包括:(1)对生物样品的基因组DNA或逆转录PCR产物进行测序,从而检测一个或多个突变;(2)通过定量信息水平或评价拷贝数来评价基因表达水平;和(3)通过免疫组织化学、免疫细胞化学、ELISA或质谱来分析蛋白质,从而检测蛋白质的降解、稳定化或翻译后修饰例如磷酸化或泛素化。
术语“癌症”和“癌性”是指或用于描述哺乳动物中通常以细胞生长失调为特征的生理学状态。“肿瘤”包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。上述癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌);肺癌,包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌;腹膜癌;肝细胞癌;胃部癌症或胃癌,包括胃肠癌;胰腺癌;成胶质细胞瘤;***;卵巢癌;肝癌;膀胱癌;肝瘤;乳腺癌;结肠癌;直肠癌;结肠直肠癌;子宫内膜癌或子宫癌;唾液腺癌;肾部癌症或肾癌;***癌;外阴癌;甲状腺癌;肝癌瘤;***癌;***癌;及头颈癌。本申请使用的胃部癌症包括胃癌,其可在胃的任何部分发展并可扩散至整个胃及其它器官,具体为食管、肺、***和肝。
术语“造血***恶性肿瘤”是指在牵涉细胞例如白细胞、淋巴细胞、天然杀伤细胞、浆细胞及髓细胞例如嗜中性粒细胞和单核细胞的造血过程中产生的癌症或过度增殖性障碍。造血***恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大造血***淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病和髓细胞白血病。淋巴细胞性白血病(或“成淋巴细胞性”白血病)包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。髓性白血病(也称为“髓细胞性”或“非淋巴细胞性”白血病)包括急性髓性(或成髓细胞性)白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML)。
“化学治疗剂”是可用于治疗癌症而无论作用机制如何的生物学(大分子)或化学(小分子)化合物。
术语“哺乳动物”包括但不限于人类、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、犬、猫、马、牛、猪和羊。
术语“包装说明书”是指通常包含在治疗性产品的市售包装中的说明书,其含有涉及使用上述治疗性产品的关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息。
本申请使用的短语“药用盐”是指本申请化合物的药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可涉及包含另一种分子例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可为使母体化合物上的电荷得以稳定的任何有机或无机部分。另外,药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。在多个带电原子为药用盐的一部分的情况下,可具有多个抗衡离子。因此,药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
所期望的药用盐可通过本领域可用的任何合适方法来制备。例如,用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等或有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸或乙磺酸等对游离碱进行处理。通常被认为适于由碱性药物化合物形成药学上有用或可接受的盐的酸参见例如P.Stahl等人,Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1 19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201 217;Anderson等人,The Practice ofMedicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;Remington’s PharmaceuticalSciences,18th ed.,(1995)Mack Publishing Co.,Easton PA;和The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.在其网站上)。这些公开内容通过引用并入本申请。
短语“药用”表示物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上是相容的。
本申请使用的术语“协同”是指治疗性组合与两种或更多种单一种药物的加和作用相比是较有效的。化合物GDC-0032或其药用盐与一种或多种化学治疗剂的协同相互作用可基于由本申请所述测定得到的结果来确定。这些测定的结果可使用Chou和Talalay组合方法及剂量-作用分析用CalcuSyn软件进行分析,从而得到组合指数(Chou和Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。本申请提供的组合已在几种测定***中评价且数据可使用对抗癌剂之间的协同作用、加和作用和拮抗作用进行量化的标准程序来分析,例如参见Chou和Talalay,“New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy”,AcademicPress,1987,Chapter 2。组合指数值小于0.8表示协同作用,组合指数值大于1.2表示拮抗作用且组合指数值在0.8和1.2之间表示加和作用。所述组合疗法可提供“协同作用”且被证实是“协同性”的,即活性成分一起使用时所实现的作用大于所述化合物分别使用时所产生的作用的加和。协同作用可在以下情况下得到:(1)活性成分共配制且以组合的单位剂量制剂同时给药或递送;(2)活性成分以分开的制剂交替或平行递送;或(3)活性成分通过一些其它方案来递送。当在交替疗法中递送时,协同作用可在以下情况下得到:化合物例如通过以分开的注射器进行不同的注射或以分开的丸剂或片剂依序给药或递送。通常,在交替疗法中,依序即依次给药有效剂量的每种活性成分,而在组合疗法中,一起给药有效剂量的两种或更多种活性成分。组合作用使用BLISS独立模型和最高单一种药物(HSA)模型两者来评价(Lehár等人,2007,Molecular Systems Biology 3:80)。BLISS分数对单一种药物所引起的强化程度进行量化且BLISS分数>0表示大于简单的加和。HSA分数>0表示组合作用大于相应浓度时单一种药物应答的最大值。
“ELISA”(酶联免疫吸附测定)是“湿室”型分析性生物化学测定的一种常见形式,其使用非均匀固相酶免疫测定(EIA)的一种亚型来检测液体样品或湿样品中物质的存在(Engvall E,Perlman P(1971).“Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).Quantitative assay of immunoglobulin G”.Immunochemistry 8(9):871-4;VanWeemen BK,Schuurs AH(1971).“Immunoassay using antigen-enzyme conjugates”.FEBSLetters 15(3):232-236)。ELISA可进行其它形式的配体结合测定而不是严格的“免疫”测定,尽管名称由于该方法的常见用途和发展历史而带有最初的“免疫”。所述技术本质上需要任何可与检测试剂一起固定在固相上的连接试剂,其会特异性结合和使用酶以产生可适当定量的信号。在洗涤期间,只有配体及与其特异性结合的对应物通过抗原-抗体相互作用而仍然特异性结合或“免疫吸附”于固相,而非特异性或未结合组分被洗掉。不同于其它分光光度法湿室测定形式(其中相同的反应孔(例如比色杯)可在洗涤后重复使用),ELISA板具有免疫吸附在作为板的一部分的固相上的反应产物且因此不易重复使用。进行ELISA涉及至少一种对具体抗原具有特异性的抗体。具有未知量的抗原的样品非特异性(经由吸附于表面)或特异性(经由在“夹心”ELISA中被对相同抗原具有特异性的另一种抗体所捕获)地固定在固体支持物(通常为聚苯乙烯微滴定板)上。抗原被固定后,添加检测抗体,从而与抗原形成复合物。检测抗体可与酶共价连接或本身可被通过生物缀合与酶连接的第二抗体所检测。在各步之间,板通常用温和的去污剂溶液洗涤以除去未特异性结合的任何蛋白质或抗体。最后一次洗涤步骤后,板通过添加酶底物产生可见信号来显影,所述信号表明样品中抗原的量。
“免疫组织化学”(IHC)是指通过利用生物组织中抗体与抗原特异性结合的原理对组织切片的细胞中的抗原(例如蛋白质)进行检测的过程。免疫组织化学染色广泛地用于诊断异常细胞例如在癌性肿瘤中发现的那些异常细胞。特异性分子标志物是具体细胞事件例如增殖或细胞死亡(凋亡)的特征物。IHC还广泛地用于理解生物标志物和区别表达的蛋白质在生物组织的不同部分中的分布和定位。抗体-抗原相互作用可按多种方式来可视化。在最常见的实例中,抗体与可催化生色反应的酶例如过氧化物酶缀合(参见免疫过氧化物酶染色)。可选择地,抗体还可添加荧光团标签例如荧光素或罗丹明(参见免疫荧光)。
“免疫细胞化学”(ICC)是常见的实验室技术,其使用经由特异性表位而靶向于细胞中的特异性肽或蛋白质抗原的抗体。然后所结合的这些抗体可使用几种不同的方法来检测。ICC可评价具体样品中的细胞是否表达所关注的抗原。在发现免疫阳性信号的情况下,ICC还确定哪些亚细胞隔室表达抗原。
taselisib
称为taselisib的化合物(GDC-0032和Roche RG7604,Genentech Inc.,CAS登记号1282512-48-4)的IUPAC名称为2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺且具有以下结构:
包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐。
taselisib可如WO2011/036280、US8242104和US8343955所述制备和表征。
palbociclib
称为palbociclib的化合物(PD-0332991,Pfizer,Inc.,CAS登记号571190-30-2)的IUPAC名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮且具有以下结构:
被批准用于治疗乳腺癌。palbociclib是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂(Finn等人(2009)Breast cancer research:BCR 11(5):R77;Rocca等人(2014)Expert Opin Pharmacother 15(3):407-20;US6936612;US7863278;US7208489;US7456168)。palbociclib可如US7345171所述制备和表征。
taselisib和palbociclib的组合的体外活性
taselisib和palbociclib的治疗性组合在亲代和耐药细胞系模型中测试(图1a-c)。与单一种药物治疗相比,就taselisib和palbociclib的组合而言在每种细胞系模型中都观察到降低的活力。
表达芳香酶的MCF7乳腺癌细胞(MCF7.ARO)在培养中将雄烯二酮转化为***。虽然大多数癌症细胞系不表达芳香酶,但是MCF7.ARO可用作对芳香酶抑制剂与PI3K抑制剂及其它疗法的组合进行研究的模型。图1a、1b和1c显示了单一种药物(taselisib和palbociclib)和组合在MCF7.ARO细胞中的作用。单一种药物在MCF7.ARO亲代(图1a)和来曲唑抗性MCF7LetR(图1b)细胞系中的体外细胞增殖数据用taselisib和palbociclib收集。LetR细胞对palbociclib更具抗性且类似地对taselisib敏感。
双重抗性细胞仍然敏感于与抑制CDK4/6的palbociclib组合的taselisib。taselisib在双重抗性MCF7-ARO细胞中与palbociclib良好地组合(图1c)。分别显示了taselisib和palbociclib作为单一种药物对活力的作用。表明了两种药物的组合作用。taselisib的起始剂量对于亲代和来曲唑-R1细胞系为80nM且对于taselisib为10μM。palbociclib的起始剂量对于所有三种细胞系都为10μM(图1a-c)。样品的免疫印迹用20nMtaselisib(亲代和来曲唑-R1)或2.5μM taselisib(Let-R1.taselisib-R)处理24小时。(D)就对PI3K和CDK4/6的组合抑制而言观察到增加的生长停滞。样品的免疫印迹用20nMtaselisib(亲代和来曲唑-R1)或2.5μM taselisib(Let-R1.taselisib-R)和/或2.5μMpalbociclib处理24小时。针对所有活力数据的虚线表示药物处理开始时的CTG计数。误差条表示平均值的标准偏差。
用taselisib(GDC-0032)、palbociclib和taselisib+palbociclib组合处理24小时后,对生物标志物细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、磷酸化的Rb(Ser807/811)和经切割的PARP进行评价(图2)。就所有用taselisib进行的处理而言检测经切割的PARP。就taselisib和palbociclib的组合而言检测细胞周期蛋白E的减少。Rb在包括807和811在内的多个位点的过度磷酸化表示细胞已进入细胞周期并正在增殖。来曲唑抗性(来曲唑-R1)和双重来曲唑/taselisib抗性(LetR1.GDC-0032-R)细胞均具有增加的RbSer807/811磷酸化,所述磷酸化在palbociclib和taselisib组合药物治疗的情况下是降低的。该分子机制与最近的报道一致,所述报道使用其它PI3K和CDK4/6抑制剂及MCF7和T47D亲代细胞(Vora SR等人(2014)Cancer cell,26(1):136-149)。如预期的那样,就用taselisib进行的处理而言观察到PI3K途径信号传导的减少。
图3显示了表达芳香酶的MCF7x2.3.ARO乳腺癌细胞用以下药物的剂量滴定进行处理的体外细胞增殖数据图:GDC-0032、来曲唑、palbociclib、GDC-0032+来曲唑组合、GDC-0032+palbociclib组合、来曲唑+palbociclib组合和GDC-0032+来曲唑+palbociclib三重组合。细胞活力的最大降低似乎来自GDC-0032+来曲唑组合。用三重组合得到类似的结果。
图4显示了MCF7x2.3.ARO.LetR来曲唑抗性乳腺癌细胞用以下药物的剂量滴定进行处理的体外细胞增殖数据图:GDC-0032、来曲唑、palbociclib、GDC-0032+来曲唑组合、GDC-0032+palbociclib组合、来曲唑+palbociclib组合和GDC-0032+来曲唑+palbociclib三重组合。GDC-0032的效力在该来曲唑抗性细胞系中得以保留。包含GDC-0032的任何组合都具有与单独的GDC-0032类似的效力。
图5显示了MCF7x2.3.CMV.ARO乳腺癌细胞用以下药物的剂量滴定进行处理的体外细胞增殖数据图:GDC-0032、来曲唑、palbociclib、GDC-0032+来曲唑组合、GDC-0032+palbociclib组合、来曲唑+palbociclib组合和GDC-0032+来曲唑+palbociclib三重组合。就GDC-0032+来曲唑组合而言观察到对细胞活力降低的最大贡献。在该细胞系中用三重组合得到类似的结果。
图6显示了MCF7x2.3.CMV.ARO.LetR来曲唑抗性乳腺癌细胞用以下药物的剂量滴定进行处理的体外细胞增殖数据图:GDC-0032、来曲唑、palbociclib、GDC-0032+来曲唑组合、GDC-0032+palbociclib组合、来曲唑+palbociclib组合和GDC-0032+来曲唑+palbociclib三重组合。GDC-0032的效力在该来曲唑抗性细胞系中得以保留。包含GDC-0032的任何组合都具有与单独的GDC-0032类似的效力。
这些体外结果表明用单独或与palbociclib组合的GDC-0032对PI3K进行选择性抑制在对单一种药物内分泌疗法例如来曲唑治疗是敏感或难治的HR+肿瘤中可能是有效的。
taselisib和palbociclib的组合的体内肿瘤异种移植物活性
GDC-0032强效地抑制PI3K途径信号传导且在表达芳香酶的细胞系中与来曲唑良好地组合。在来曲唑抗性模型中,发明人发现PI3K途径是提高的,但是可被GDC-0032所降低。另外,在这些来曲唑抗性条件下,发明人发现细胞对GDC-0032具有同等的敏感性。来曲唑抗性细胞还与剂量递增的GDC-0032一起培养以得到对PI3K/内分泌疗法具有双重抗性的模型。在这些条件下,细胞对与CDK4/6抑制剂或多西他赛组合的GDC-0032仍然具有同等的敏感性。综上,发明人开发出一种模型以评价PI3K和内分泌疗法在敏感性和难治性ER+乳腺癌细胞中的用途和证实I类PI3K的新颖抑制剂在该肿瘤适应症中的活性。
图7和表1显示了单一种药物taselisib、单一种药物palbociclib、taselisib和palbociclib的组合及阴性对照媒介物在具有MCF-7乳腺癌异种移植物的小鼠中的体内肿瘤效力研究。
图7显示了各组荷有MCF-7乳腺癌异种移植物的免疫受损小鼠历经22天的体内肿瘤体积变化图,所述小鼠通过PO(口服)每天给药以下物质且持续21天:媒介物、75mg/kgGDC-0941、5mg/kg taselisib(GDC-0032)、50mg/kg palbociclib、75mg/kg GDC-0941(pictilisib)+50mg/kg palbociclib组合及5mg/kg taselisib(GDC-0032)+50mg/kgpalbociclib组合。
表1
图8显示了各组荷有激素受体阴性(HR neg)、HER2阳性(HER2+)且具有PIK3CA突变(H1047R)的MDA-MB-453异种移植物的免疫受损小鼠历经16天的体内肿瘤体积变化图,所述小鼠通过PO(口服)每天给药以下物质且持续21天:媒介物、5mg/kg GDC-0032、50mg/kgpalbociclib及5mg/kg GDC-0032+50mg/kg palbociclib组合。
图9a-d显示了用媒介物、5mg/kg GDC-0032、50mg/kg palbociclib及5mg/kg GDC-0032+50mg/kg palbociclib组合处理的小鼠在1小时和4小时测量的蛋白质水平的比例。图9a显示了磷酸化Akt(pAkt)与总Akt(tAkt)的比例。图9b显示了磷酸化PRAS40(pPRAS40)与总PRAS40(tPRAS40)的比例。图9c显示了磷酸化S6RP(pS6RP)与总S6RP(tS6RP)的比例。图9d显示了磷酸化Rb(pRb)与总Rb(tRb)的比例。
图9e显示了用媒介物、5mg/kg GDC-0032、50mg/kg palbociclib及5mg/kg GDC-0032+50mg/kg palbociclib组合处理的小鼠在1小时和4小时测量的经切割的PARP的浓度[ng/mL]。
图10a和10b通过对在将MDA-MB-453异种移植物暴露于无药物(媒介物)、5mg/kgGDC-0032、50mg/kg palbociclib及GDC-0032+palbociclib组合1小时(图10a)和4小时(图10b)后收集的细胞裂解物进行的凝胶电泳的Western印迹放射自显影图而显示了途径信号传导作用。使CDK2、CDK4、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E2、p21和肌动蛋白的水平可视化。
当与单独的每种药物相比时,GDC-0032(taselisib)与palbociclib的组合在MDA-MB-453HR-/HER2+异种移植物模型中使肿瘤生长抑制和肿瘤消退得以增加。值得注意的是,如图8所示,palbociclib当与GDC-0032组合时的效力提高发生在MDA-MB-453肿瘤模型中,所述模型在PIK3CA(p110α)中具有H1047R热点PI3K突变。GDC-0032在MDA-MB-453肿瘤中有效降低PI3K途径标志物例如pAkt(图9a)、pPRAS40(图9b)和pS6RP(图9c)的水平,作为PIK3CA突变和HER2过表达的结果,所述标志物由于增加的途径活化而提高。后者的药效学作用确证了以药理学活性剂量对GDC-0032进行测试。GDC-0032和palbociclib均在MDA-MB-453肿瘤中降低pRB的水平(图9d),这表明两种药物均如根据其作用机制所预测的那样将细胞阻断在细胞周期的G1阶段并确证了也以药理学活性剂量对palbociclib进行测试。最后基于独特的PIK3CA突变选择性作用机制,GDC-0032在MDA-MB-453肿瘤中诱导细胞死亡(基于经切割的PARP的增加)(图9e),这证实该模型就生长而言依赖于PIK3CA突变且敏感于对PI3K的抑制。
药物组合物和制剂
本申请药物组合物或制剂包含taselisib和palbociclib的治疗性组合及一种或多种药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
taselisib和palbociclib可按非溶剂化形式及与药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在且本申请意欲包括溶剂化和非溶剂化形式两者。
本申请化合物也可按不同的互变异构形式存在且所有此类形式都包括在本申请范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒相互转化的结构异构体。例如,质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移而进行的互相转化,例如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组而进行的互相转化。
药物组合物包括散装组合物和单独剂量单位两者,其包含多于一种(例如两种)药物活性剂(包括本申请所述taselisib和palbociclib的治疗性组合)及任何无药物活性的赋形剂、稀释剂、载体或助流剂。散装组合物和每个单独剂量单位可含有固定量的上述药物活性剂。散装组合物是尚未成形为单独剂量单位的物料。示例性剂量单位为口服剂量单位例如片剂、丸剂、胶囊剂等。类似地,通过给药药物组合物对患者进行治疗的方法也意欲包括给药散装组合物和单独剂量单位。
药物组合物还包括经同位素标记的taselisib和palbociclib,其与本申请所述taselisib和palbociclib相同,除了一个或多个原子被具有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。所规定的任何具体原子或元素的所有同位素都包括在本申请化合物及其用途的范围内。可引入到本申请化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些经同位素标记的本申请化合物(例如用3H和14C标记的那些本申请化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚(3H)和碳-14(14C)同位素由于其易于制备和检测而是有用的。另外,用较重的同位素例如氘(2H)进行的替换可由于较大的代谢稳定性而提供某些治疗优势(例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求)并因此在一些情况下是优选的。发射正电子的同位素例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描术(PET)研究以检查底物受体占领。经同位素标记的本申请化合物通常可通过遵循与下文实施例所述类似的操作用经同位素标记的试剂替换未经同位素标记的试剂来制备。
taselisib和palbociclib根据标准药学实践配制成治疗性组合以在哺乳动物(包括人类)中治疗性处置(包括预防性处置)过度增殖性病症。本申请提供药物组合物,其包含taselisib和palbociclib及一种或多种药用载体、助流剂、稀释剂、添加剂或赋形剂。
合适的载体、稀释剂、添加剂和赋形剂是本领域技术人员已知的且包括例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于施用本申请化合物的手段和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为就给药哺乳动物而言是安全的溶剂(GRAS)来选择。通常,安全的溶剂是无毒水性溶剂例如水及其它在水中可溶或可混的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)、二甲基亚砜(DMSO)、克列莫佛(例如CREMOPHOR BASF)及其混合物。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂及其它已知添加剂以使药物(即本申请化合物或其药物组合物)具有优质外观或有助于制造药物产品(即药品)。
制剂可使用常规溶解和混合操作来制备。例如,将散装药物物质(即本申请化合物或所述化合物的稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))在一种或多种上述赋形剂存在下溶解在合适的溶剂中。将本申请化合物通常配制成药物剂型以提供可容易控制的药物剂量且使患者能够依从所开具的方案。
用于施用的药物组合物(或制剂)可取决于给药药物的方法而以多种方式包装。通常,用于分配的制品包括其中存放有呈合适形式的药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员已知的且包括例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒等材料。容器还可包括防撬装置以阻止不慎取得包装内含物。另外,在容器上具有描述容器内含物的标签。标签还可包括合适的警告信息。
可制备本申请化合物的药物制剂用于各种给药途径和类型。例如,具有所需纯度的taselisib和palbociclib可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合成冻干制剂、研磨粉末或水溶液形式(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1995)第18版,MackPubl.Co.,Easton,PA)。配制可如下进行:在环境温度在合适的pH以合适的纯度与生理学上可接受的载体即在所使用的剂量和浓度对接受者是无毒的载体混合。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物浓度,但是可为约3至约8。
药物制剂优选是无菌的。具体地,用于体内给药的制剂必须是无菌的。这样的灭菌通过经无菌滤膜过滤来容易地实现。
药物制剂通常可按固体组合物、冻干制剂或水溶液形式贮存。
本申请药物制剂将以与良好医学实践一致的方式(即给药量、浓度、时间安排、疗程、媒介物和途径)来确定剂量和给药。在该背景下需要考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的原因、递送药物的部位、给药的方法、给药的时间安排和医学实践者已知的其它因素。待给药的化合物的“治疗有效量”将取决于所考虑的上述因素且是预防、改善或治疗由凝血因子介导的病症所需要的最小量。上述量优选低于对宿主有毒或使宿主明显较易于出血的量。
每剂口服或胃肠外给药的taselisib和palbociclib的初始药物有效量将为约0.01-1000mg/kg即约0.1至20mg/kg患者体重/天,其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3-15mg/kg/天。待给药的taselisib和palbociclib的剂量各自可为约1mg至约1000mg/单位剂型或约10mg至约100mg/单位剂型。taselisib和palbociclib的剂量可按重量计以约1:50至约50:1的比例或按重量计以约1:10至约10:1的比例给药。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度对接受者是无毒的且包括缓冲剂,例如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸和蛋氨酸;防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵;氯化六甲双铵;苯扎氯铵、苄索氯胺;苯酚、丁醇或苄醇;对羟基苯甲酸烷基酯,例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯;儿茶酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;和间甲酚);低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质,例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,例如聚乙烯基吡咯烷酮;氨基酸,例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖和其它碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,例如EDTA;糖,例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成盐抗衡离子,例如钠;金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物);和/或非离子型表面活性剂,例如TWEENTM、CREMOPHOR PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。还可将活性药物成分包埋在例如通过凝聚技术或界面聚合来制备的微囊中,例如分别为羟基甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊,在胶体药物递送***(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒和纳米囊)或***液中。上述技术参见Remington’s Pharmaceutical Sciences第18版,(1995)MackPubl.Co.,Easton,PA。
可制备taselisib和palbociclib的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括固体疏水性聚合物的半渗透性基质,所述基质呈成形制品例如膜或微囊形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和乙酸亮丙瑞林构成的注射用微球)和聚D-(-)-3-羟基丁酸。
药物制剂包括适于本申请所述给药途径的那些制剂。制剂可适宜地以单位剂型来提供并可通过药学领域已知的任何方法来制备。技术和制剂通常参见Remington’sPharmaceutical Sciences第18版(1995)Mack Publishing Co.,Easton,PA。上述方法包括使活性成分与作为一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常,制剂如下制备:使活性成分与液体载体或微细分散的固体载体或这两者均匀和紧密的混合,然后按需对产品进行成型。
可将taselisib和palbociclib的适于口服给药的制剂制备为离散的单位例如各自含有预定量的GDC-0032和/或化学治疗剂的丸剂、硬或软例如明胶胶囊剂、扁囊剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、分散性粉末剂或颗粒剂、乳剂、糖浆剂或酏剂。可将所述量的GDC-0032和所述量的化学治疗剂配制在丸剂、胶囊剂、溶液剂或混悬剂中作为组合制剂。可选择地,可将GDC-0032和化学治疗剂分开配制在丸剂、胶囊剂、溶液剂或混悬剂中用于交替地给药。
制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法来制备且此类组合物可含有一种或多种包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂在内的物质以提供适口的制剂。压制片可如下制备:在合适的机器中对呈自由流动形式例如粉末或颗粒且任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂的活性成分进行压制。模制片可如下制备:在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕并任选进行配制以使活性成分从其中缓慢或受控释放。
本申请药物制剂的片剂赋形剂可包括:填充剂(或稀释剂),其增加用于制备片剂的粉末状药物的散装体积;崩解剂,其当片剂被摄入时使其破裂成小块且理想地破裂成单独的药物颗粒且促进药物的快速溶出和吸收;粘合剂,其确保可形成具有所需机械强度的颗粒和片剂且在其被压制后保持片剂完整且防止其在包装、运输和日常操作中破裂成其组分粉末;助流剂,其改善用于制备片剂的粉末在生产过程中的流动性;润滑剂,其确保用于制备片剂的粉末在制备过程中不粘附于用于压制片剂的设备且改善粉末混合物流动通过压片机且在从设备中排出完成的片剂时使摩擦和破碎最小化;抗粘剂,其具有与助流剂类似的功能且在制备过程中减少用于制备片剂的粉末和用于冲压出片剂形状的机器之间的粘附;矫味剂,其被引入到片剂中以使其具有较怡人的味道或掩盖令人不悦的味道;和着色剂,其有助于鉴别和患者依从性。
含有与适于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂,例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂和崩解剂,例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如淀粉、明胶或***胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微囊化在内的已知技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收且由此在较长的时段内提供持续的作用。例如,可使用时间延迟物质例如单独或与蜡组合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼部或其它外部组织例如口和皮肤,制剂可优选以局部用软膏剂或乳膏剂形式来施用,其含有的活性成分的量为例如0.075至20%w/w。当配制成软膏剂时,活性成分可与石蜡性或水混溶性软膏基质一起使用。可选择地,活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏剂。
乳膏基质的水相可包含多元醇即具有两个或更多个羟基的醇例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部用制剂可按需包含使活性成分通过皮肤或其它作用区域的吸收或渗透得以增强的化合物。上述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本申请乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成,其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地,亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包含在一起。同时,含有或不含有稳定剂的乳化剂构成乳化蜡且所述蜡与油和脂肪一起构成乳化乳膏基质,其形成乳膏剂的油性分散相。适用于本申请制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括60、80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
本申请药物制剂的水性混悬剂含有活性物质与适于制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。上述赋形剂包括助悬剂,例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶;和分散剂或润湿剂,例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
药物组合物可呈无菌注射剂例如无菌注射用水性或油性混悬剂形式。该混悬剂可根据已知技术使用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液例如在1,3-丁二醇中的溶液或由冻干粉末剂制备的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等张氯化钠溶液。另外,无菌不挥发性油通常可用作溶剂或混悬介质。出于该目的,可使用任何温和不挥发性油,包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外,脂肪酸例如油酸也可用于制备注射剂。
可与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如,意在口服给药于人类的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质化合物及合适和适宜量的可占总组合物的约5至约95%(重量:重量)的载体物质。可制备药物组合物以提供可容易测量的给药量。例如,意在静脉内输注的水性溶液剂可含有约3至500μg活性成分/毫升溶液,从而使合适体积的输注能够以约30mL/hr的速率进行。
适于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂,其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质;及水性和非水性无菌混悬剂,其可包含助悬剂和增稠剂。
适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂,其中将活性成分溶解或混悬在合适的载体(尤其是针对活性成分的水性溶剂)中。活性成分在上述制剂中存在的浓度优选为约0.5至20%w/w,例如约0.5至10%w/w,例如约1.5%w/w。
适于在口中局部给药的制剂包括糖锭剂,其包含处于矫味基质(通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶)中的活性成分;锭剂,其包含处于惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中的活性成分;和漱口剂,其包含处于合适液体载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可呈现为栓剂形式,其具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间且增量为例如0.5、1、30、35微米等的粒度),其如下给药:快速吸入通过鼻道或吸入通过口以到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾或干粉给药的制剂可根据常规方法来制备并可与其它治疗剂例如迄今用于治疗或预防下述病症的化合物一起递送。
适于***给药的制剂可呈现为***栓剂、塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式,其除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。
制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿或小瓶中且可储存在冷冻干燥(冻干)状态下,其仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体例如水以供注射。即时注射溶液剂和混悬剂由上述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上述日剂量或单位日亚剂量或其合适分数的活性成分的那些制剂。
本申请还提供兽用组合物,其由此包含至少一种上述活性成分及兽用载体。兽用载体是可用于给药所述组合物目的的物质并可为固体、液体或气体物质,其在兽医领域中是惰性或可接受的且与活性成分相容。这些兽用组合物可胃肠外、口服或通过任何其它所需途径来给药。
组合疗法
taselisib和palbociclib的治疗性组合可与某些化学治疗剂组合用于治疗过度增殖性病症,包括实体肿瘤癌症类型或造血***恶性肿瘤及恶化前和非瘤性或非恶性过度增殖性病症。taselisib和palbociclib的治疗性组合还可在“混合剂”或其它给药方案中与某些化学治疗剂组合用于治疗癌症。在某些实施方案中,将taselisib和palbociclib组合在如单一片剂、丸剂、胶囊或溶液那样的单一制剂中(共配制)用于同时给药所述组合。在其它实施方案中,根据给药方案或疗程将taselisib和palbociclib以如分开的片剂、丸剂、胶囊或溶液那样的分开的制剂给药用于依序或同时给药taselisib和palbociclib。taselisib和palbociclib的组合可具有协同性质。taselisib和palbociclib的治疗性组合可按就所预期的目的而言有效的量给药。在一个实施方案中,本申请药物制剂包含taselisib和palbociclib。在另一个实施方案中,所述治疗性组合根据给药方案来给药,其中治疗有效量的taselisib以每天两次至每三周一次(q3wk)给药且治疗有效量的palbociclib以每天两次至每三周一次交替分开给药。
本申请治疗性组合包含分开、同时或依序用于治疗过度增殖性病症例如癌症的taselisib和palbociclib。
组合疗法可按同时或依序方案来给药。当依序给药时,组合可按两次或更多次给药来给药。组合给药包括使用分开的制剂或单一种药物制剂来共给药和以任何顺序先后给药,其中优选存在两种(或所有)活性剂同时发挥其生物活性的一段时间。
任何上述共给药的药物的合适剂量是目前所使用的那些剂量且可由于新鉴定的药物和其它化学治疗剂或处置措施的组合作用(协同作用)(例如提高治疗指数或减轻毒性或其它副作用或后果)而降低。
在抗癌疗法的具体实施方案中,所述治疗性组合可与手术疗法和放射疗法组合作为辅助疗法。本申请组合疗法包括给药taselisib和palbociclib的组合及一种或多种其它癌症治疗方法或方式。taselisib和palbociclib的量及相对的给药时间安排将被选择以实现所期望的组合治疗作用。
药物组合物的给药
taselisib和palbociclib的治疗性组合可通过适于待治疗的病症的任何途径来给药。合适的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、吸入、皮内、鞘内、硬膜外和输注技术)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括含服和舌下)、***、腹膜内、肺内和鼻内。局部给药还可涉及使用透皮给药例如透皮贴剂或离子电渗装置。药物制剂参见Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,(1995)Mack Publishing Co.,Easton,PA。药物制剂的其它实例可参见Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,第3卷,第2版,New York,NY。对于局部免疫抑制治疗,化合物可通过病灶内给药(包括灌注或在移植前使移植物与抑制剂接触)来给药。应理解的是,优选的途径可随例如接受者的情况而变化。当所述治疗性组合的化合物口服给药时,可将其与药用载体、助流剂或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述治疗性组合的化合物胃肠外给药时,可如下所述将其与药用胃肠外媒介物或稀释剂一起配制且配制成单位剂量注射用形式。
治疗人类患者的剂量可为各自约1mg至约1000mg taselisib和palbociclib例如约3mg至约200mg所述化合物。剂量可每天给药一次(QD)、每天给药两次(BID)或更频繁地给药,这取决于具体化合物的药动学(PK)和药效学(PD)性质,包括吸收、分布、代谢和***。另外,毒性因素可影响剂量和给药方案。当口服给药时,丸剂、胶囊剂或片剂可每天两次、每天一次或以更低的频率例如每周一次或每两周或三周一次服用所指定的一段时间。方案可重复多个治疗周期。
治疗方法和医学用途
本申请方法包括:
·基于生物标志物鉴定的诊断方法;
·确定患者是否将对taselisib和palbociclib的治疗性组合具有应答的方法;
·通过监测taselisib、palbociclib或taselisib和palbociclib的组合的清除率对治疗效力进行优化的方法;
·通过监测治疗抗性突变的发展对taselisib和palbociclib的治疗性组合的治疗方案进行优化的方法;和
·鉴定哪些患者将最大受益于用taselisib和palbociclib的治疗性组合进行的治疗并监测患者对用taselisib和palbociclib的治疗性组合进行的治疗的敏感性和应答性的方法。
本申请方法可用于抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性病症例如哺乳动物中的癌症(例如患有过度增殖性病症例如癌症的人类患者)。例如,所述方法可用于诊断、监测和治疗哺乳动物(例如人类)中的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、***癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结直肠癌。
taselisib和palbociclib的治疗性组合可用于治疗疾病、病症和/或障碍,包括但不限于以PI3激酶途径的活化为特征的那些疾病、病症和/或障碍。因此,本申请另一个方面包括治疗可通过抑制脂质激酶(包括PI3)来治疗的疾病或病症的方法。在一个实施方案中,治疗实体瘤或造血***恶性肿瘤的方法包括以组合制剂形式或交替地向哺乳动物给药治疗性组合,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib。taselisib和palbociclib的治疗性组合可用于治疗过度增殖性疾病或病症,包括造血***恶性肿瘤、肿瘤、癌症和新生物组织及恶化前和非瘤性或非恶性过度增殖性病症。在一个实施方案中,人类患者用治疗性组合和药用载体、辅料或媒介物治疗,其中所述治疗性组合中的taselisib或其代谢物以可检测地抑制PI3激酶活性的量存在。
造血***恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大造血***淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、AML和MCL。
本申请另一个方面提供药物组合物或治疗性组合,其用于在患有本申请所述疾病或病症的哺乳动物例如人类患者中治疗此类疾病或病症。本申请还提供药物组合物在制备用于在患有本申请所述疾病或病症的温血动物例如哺乳动物例如人类患者中治疗此类疾病或病症的药物中的用途。
本申请另一个方面提供以组合制剂形式或交替地用于治疗癌症的治疗性组合,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
本申请另一个方面提供供使用的前述组合,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib以组合制剂形式给药。
本申请另一个方面提供供使用的前述组合,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib交替地给药。
本申请另一个方面提供供使用的前述组合,其中向所述患者给药taselisib且然后给药palbociclib。
本申请另一个方面提供供使用的前述组合,其中所述治疗性组合通过给药方案来给药,其中所述治疗有效量的taselisib以每天两次至每三周一次给药且所述治疗有效量的palbociclib以每天两次至每三周一次给药。
本申请另一个方面提供供使用的前述组合,其中所述癌症选自乳腺癌、子***、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和***癌。
本申请另一个方面提供供使用的前述组合,其中所述癌症为激素依赖性癌症。
本申请另一个方面提供供使用的前述组合,其中所述癌症对抗激素治疗具有抗性。
本申请另一个方面提供供使用的前述组合,其中所述抗激素治疗包括用至少一种选自以下的药物进行治疗:他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。
本申请另一个方面提供供使用的前述组合,其中所述癌症为激素受体阳性转移性乳腺癌。
本申请另一个方面提供治疗性组合以组合制剂形式或交替地在制备用于治疗癌症的药物中的用途,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib以组合制剂形式给药。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib交替地给药。
本申请另一个方面提供前述用途,其中向所述患者给药taselisib且然后给药palbociclib。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述治疗性组合通过给药方案来给药,其中所述治疗有效量的taselisib以每天两次至每三周一次给药且所述治疗有效量的palbociclib以每天两次至每三周一次给药。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述癌症选自乳腺癌、子***、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和***癌。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述癌症为激素依赖性癌症。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述癌症对抗激素治疗具有抗性。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述抗激素治疗包括用至少一种选自以下的药物进行治疗:他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述癌症为激素受体阳性转移性乳腺癌。
本申请另一个方面提供治疗性组合以组合制剂形式或交替地用于治疗癌症的用途,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib以组合制剂形式给药。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib交替地给药。
本申请另一个方面提供前述用途,其中向所述患者给药taselisib且然后给药palbociclib。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述治疗性组合通过给药方案来给药,其中所述治疗有效量的taselisib以每天两次至每三周一次给药且所述治疗有效量的palbociclib以每天两次至每三周一次给药。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述给药方案重复一次或多次。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述癌症选自乳腺癌、子***、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和***癌。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述癌症为激素依赖性癌症。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述癌症对抗激素治疗具有抗性。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述抗激素治疗包括用至少一种选自以下的药物进行治疗:他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。
本申请另一个方面提供前述用途,其中所述癌症为激素受体阳性转移性乳腺癌。
本申请另一个方面提供以组合制剂形式或交替地用于治疗癌症的产品,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐;
其以组合制剂形式或交替地用于治疗癌症。
本申请另一个方面提供治疗性组合以组合制剂形式或交替地用于治疗癌症的用途,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
如上所述的发明。
制品
本申请另一个实施方案提供含有可用于治疗上述疾病和病症的taselisib和palbociclib的制品或“试剂盒”。在一个实施方案中,试剂盒包含含有taselisib和palbociclib的容器。试剂盒还可包含在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用于指通常包含在治疗产品的市售包装中的说明书,其含有关于使用上述治疗产品所涉及的适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可由多种材料例如玻璃或塑料来形成。容器可容纳可有效治疗病症的taselisib和palbociclib或其共制剂且可具有无菌接口(例如容器可为静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。标签或包装说明书指示将内容物用于治疗所选择的病症例如癌症。在一个实施方案中,标签或包装说明书指示taselisib和palbociclib的治疗性组合可用于治疗由于异常细胞生长而导致的病症。标签或包装说明书还可指示组合物可用于治疗其它病症。可选择或额外地,制品还可包含第二容器,其包含药用缓冲液例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。其还可包含从商业和使用者角度来看所期望的其它物质,包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
试剂盒还可包含关于给药taselisib和palbociclib的说明。例如,若试剂盒包含含有taselisib的第一组合物和含有palbociclib的第二组合物,则试剂盒还可包含关于将第一和第二药物组合物同时、先后或分开给予有此需要的患者的说明。
在另一个实施方案中,试剂盒适于递送taselisib和palbociclib的固体口服形式例如片剂或胶囊剂。上述试剂盒优选包含多个单位剂量。上述试剂盒可包含具有以其所预期的使用顺序而排列的剂量的卡片状物。上述试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是已知的且广泛用于包装药物单位剂型。可按需提供记忆辅助装置,其例如呈数字、字母或其它标记形式或具有指出在治疗安排中可进行给药的那些天的日历说明书。
根据一个实施方案,试剂盒可包含(a)在其中含有taselisib的第一容器;和(b)在其中含有palbociclib的第二容器。可选择或额外地,试剂盒还可包含第三容器,其包含药用缓冲液例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。其还可包含从商业和使用者角度来看所期望的其它物质,包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含taselisib和palbociclib的情况下,试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器例如分开的瓶或分开的箔包装,然而分开的组合物也可包含在单一的未分开的容器中。典型地,试剂盒包含给药分开的组分的指导。当分开的组分优选以不同的剂型(例如口服和胃肠外)或以不同的剂量间隔来给药时或当主治医师需要对所组合的各个组分进行滴定时,试剂盒形式是特别有利的。
实施例
实施例1p110αPI3K结合测定
结合测定:初始偏振实验在Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp,Sunnyvale,CA.)上进行。用于荧光偏振亲和力测量的样品如下制备:将p110αPI3K(UpstateCell Signaling Solutions,Charlottesville,VA)的1:3连续稀释液(始于在偏振缓冲液(10mM Tris pH 7.5、50mM NaCl、4mM MgCl2、0.05%Chaps和1mM DTT)中的最终浓度为20μg/mL)加到最终浓度为10mM的PIP2(Echelon-Inc.,Salt Lake City,UT.)中。在室温温育30分钟后,通过添加最终浓度分别为100nM和5nM的GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.,Salt Lake City,UT.)使反应停止。在384孔黑色低容量(PerkinElmer,Wellesley,MA.)中用标准截止滤波器对罗丹明荧光团进行读取(λ激发=530nm;λ发射=590nm)。将荧光偏振值绘制成蛋白质浓度的函数。EC50值如下得到:使用软件(Synergy software,Reading,PA)将数据拟合成四参数方程。该实验还确定了适用于后续抑制剂竞争实验的蛋白质浓度。
抑制剂IC50值如下确定:将0.04mg/mL p110αPI3K(最终浓度)与PIP2(10mM最终浓度)一起加到以下孔中,所述孔含有拮抗剂在最终浓度为25mM的ATP(Cell SignalingTechnology,Inc.,Danvers,MA)/偏振缓冲液中的1:3连续稀释液。在室温温育30分钟后,通过添加最终浓度分别为100nM和5nM的GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.,Salt LakeCity,UT.)使反应停止。在384孔黑色低容量(PerkinElmer,Wellesley,MA.)中用标准截止滤波器对罗丹明荧光团进行读取(λ激发=530nm;λ发射=590nm)。将荧光偏振值绘制成拮抗剂浓度的函数且IC50值如下得到:在Assay Explorer软件(MDL,San Ramon,CA.)中将数据拟合成四参数方程。
可选择地,在放射性测定中使用纯化重组酶和浓度为1μM(微摩尔浓度)的ATP来确定对PI3K的抑制。将化合物在100%DMSO中连续稀释。将激酶反应混合物在室温温育1h且通过添加PBS使反应终止。然后使用S形剂量-应答曲线拟合(可变斜率)来确定IC50值。
实施例2体外细胞增殖测定
细胞培养。MCF7细胞系获自American Type Culture Collection(ATCC,VA)。细胞使用基因表达和单核苷酸多态性基因分型阵列来测试和鉴定(Hoeflich KP等人(2009)Clin Cancer Res,15(14):4649-4664;Hu X等人(2009)Mol Cancer Res,7(4):511-522)且在5%CO2下在37℃在补充有10%胎牛血清、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素、2mM L-谷氨酰胺和NEAA的RPMI中培养。稳定的表达芳香酶的MCF7细胞(MCF7-ARO)通过转染含有完整芳香酶基因和新霉素选择基因的质粒载体来产生。除非另有说明,将细胞保持在雄烯二酮中且所有实验在雄烯二酮存在下进行。
GDC-0032和化疗用化合物的效力通过使用以下实验方案的细胞增殖测定来测量(Mendoza等人(2002)Cancer Res.62:5485-5488)。
发光细胞活力测定是基于对所存在的ATP(其表示代谢活性细胞的存在)进行定量来确定培养物中活力细胞的数目的均质方法。测定被设计成使用多孔板,这使其能够理想地用于自动化高通量筛选(HTS)、细胞增殖和细胞毒性测定。均质测定操作涉及将单一试剂(试剂)直接加至在补充有血清的介质中培养的细胞。不需要洗涤细胞、除去介质和多次移液步骤。Cell 发光细胞活力测定(包括试剂和方案)是商业上可得的(Promega Corp.,Madison,WI,TechnicalBulletin TB288)。
所述测定对化合物进入细胞和抑制细胞增殖的能力进行评价。测定原理是基于通过对存在于均质测定中的ATP进行定量来确定所存在的活力细胞的数目,其中添加Cell试剂导致细胞裂解且通过荧光素酶反应而产生发光信号。发光信号与所存在的ATP的量成比例。
操作:第1天—接种细胞板(来自Falcon#353962的具有盖的384孔黑色透明底微透明TC板),收获细胞,以1000个细胞/54μl/孔将细胞接种到384孔板中用于3天测定。细胞培养基:RPMI或DMEM高葡萄糖,10%胎牛血清,2mM L-谷氨酰胺,P/S。在5%CO2下在37℃温育O/N(过夜)。
细胞活力测定。384孔板以54μl/孔的体积接种2000个细胞/孔,然后在5%CO2下在37℃温育过夜(约16小时)。将化合物稀释在DMSO中以得到所期望的储备液浓度,然后以6μL/孔的体积添加。所有处置一式四份进行测试。温育4天后,使用CellTiter-Glo(Promega,Madison,WI)对活力细胞的相对数目进行评估且在Envision读板器(PerkinElmer,FosterCity,CA)上测量总发光。导致50%细胞活力抑制的药物浓度(IC50)或50%最大有效浓度(EC50)使用Prism软件(GraphPad,La Jolla,CA)来确定。
第2天—添加药物至细胞、化合物稀释液、DMSO板(以1:2连续稀释9个点)。在96孔板的第2列中添加20μl浓度为10mM的化合物。使用获自Nunc的Precision Media Plates 96孔锥形底聚丙烯板(目录号249946)在整块板中以1:2连续稀释(10μl+20μl 100%DMSO)总共9个点(1:50稀释)。向所有孔中添加147μl培养基。使用(Caliper,aPerkin-Elmer Co.)将3μl DMSO+化合物由DMSO板的每个孔转移到培养基板相应的每个孔中。对于2种药物组合研究,使用Rapidplate将1.5μl一种药物即DMSO+化合物由DMSO板的每个孔转移到培养基板相应的每个孔中。然后将1.5μl另一种药物转移到培养基板中。
添加药物至细胞、细胞板(1:10稀释):将6μl培养基+化合物直接添加至细胞(在这些细胞上已有54μl培养基)。在不会经常打开的培养箱中在5%CO2下在37℃温育3天。
第5天—使板显色,使Cell Titer Glo缓冲液在室温融化:从37℃中取出细胞板且历时约30分钟平衡至室温。向Cell 底物中添加Cell 缓冲液(瓶对瓶)。向每个细胞孔中添加30μl Cell 试剂(Promega目录号G7572)。在板振荡器上放置约30分钟。在Analyst HT读板器上读取发光值(半秒/孔)。
细胞活力测定和组合测定:以1000-2000个细胞/孔将细胞接种在384孔板中且保持16h。第2天在96孔板中在DMSO中制备9个连续1:2化合物稀释液。使用机器人(Zymark Corp.,Hopkinton,MA)将化合物进一步稀释到生长培养基中。然后将所稀释的化合物一式四份加到384孔细胞板的孔中且在5%CO2下在37℃温育。4天后,活力细胞的相对数目通过根据制造商说明书使用Cell (Promega)进行发光来测量且在Wallac Multilabel (PerkinElmer,Foster City)上读取。EC50值使用4.0软件(GraphPad,San Diego)来计算。组合测定中的药物以4×EC50浓度起始给药。若药物的EC50>2.5μM,则所使用的最高浓度为10μM。GDC-0032和化学治疗剂在所有测定中同时添加或相隔4小时添加(一个在另一个前)。
来曲唑抗性细胞系选择。使MCF7-ARO细胞在不含酚红的补充有10%剥离右旋糖酐碳末的FBS的RPMI培养基中在雄烯二酮存在下在来曲唑浓度增加的情况下生长直到其在来曲唑浓度为6.5μmol/L的情况下正常生长。对于耐受来曲唑和GDC-0032两者的细胞,使来曲唑抗性细胞在GDC-0032浓度增加的情况下生长直到其在浓度为2.5μmol/L的情况下正常生长。所有来曲唑敏感性和抗性克隆中芳香酶表达的维持使用TaqMan来验证。
其它示例性体外细胞增殖测定包括以下步骤:
1.将100μl在培养基中含有约104个细胞的细胞培养物等分试样(细胞系和肿瘤类型参见表3)置于384孔不透明壁板的每个孔中。
2.制备含有培养基和不含有细胞的对照孔。
3.将化合物加到实验孔中且温育3-5天。
4.历时约30分钟将板平衡至室温。
5.添加体积与存在于每个孔中的细胞培养基的体积相同的试剂。
6.将内容物在定轨振荡器上混合2分钟以使细胞裂解。
7.将板在室温温育10分钟以使发光信号稳定。
8.记录发光值且以图表形式(RLU=相对发光单位)报道。
9.使用Chou和Talalay组合方法及剂量-作用分析用软件(Biosoft,Cambridge,UK)进行分析以得到组合指数。
可选择地,将细胞以最佳密度接种在96孔板中且在测试化合物存在下温育4天。然后将Alamar BlueTM加到测定培养基中且将细胞温育6h,然后在激发波长为544nm且发射波长为590nm的情况下读取。EC50值使用S形剂量应答曲线拟合来计算。
可选择地,在药物处置48小时后使用Cell 试剂(Promega Inc.,Madison,WI)对增殖/活力进行分析。DMSO处置在所有活力测定中用作对照。IC50值使用XL拟合软件(IDBS,Alameda,CA)来计算。
细胞系获自ATCC(American Type Culture Collection,Manassas,VA)或DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH,Braunschweig,DE)。细胞在补充有10%胎牛血清、100单位/ml青霉素、2mM L-谷氨酰胺和100mg/ml链霉素的RPMI 1640培养基(Life Technology,Grand Island,NY)中在5%CO2下在37℃培养。
来曲唑(Novartis Pharm.)是用于在手术后治疗激素应答性乳腺癌的口服非甾体芳香酶抑制剂(Bhatnagar等人(1990)J.Steroid Biochem.andMol.Biol.37:1021;Lipton等人(1995)Cancer 75:2132;Goss,P.E.和Smith,R.E.(2002)Expert Rev.Anticancer Ther.2:249-260;Lang等人(1993)The Journal of SteroidBiochem.and Mol.Biol.44(4-6):421-8;EP236940;US4978672)。被FDA批准用于治疗激素受体阳性(HR+)或在绝经后妇女中具有未知受体状态的局部或转移性乳腺癌。来曲唑称为4,4’-((1H-1,2,4-***-1-基)亚甲基)二苯甲腈(CAS登记号112809-51-5)且具有以下结构:
实施例3体内小鼠肿瘤异种移植物效力
小鼠:雌性重度综合免疫缺陷小鼠(Fox Chase C.B-17/IcrHsd,Harlan)或裸鼠(Taconic Farms,Harlan)为8至9周龄且在研究的第0天具有15.1g至21.4g的体重范围。动物任意饮水(反渗透,1ppm Cl)和进食NIH 31经改良和辐照的Lab (由18.0%粗蛋白、5.0%粗脂肪和5.0%粗纤维构成)。将小鼠圈养在静态微隔离器(12小时光照周期、21-22℃(70-72°F)和40-60%湿度)中的经辐照的实验室动物垫料上。PRC在限制、管理、手术操作、喂养和流体监管及兽医护理方面具体符合实验室动物护理和使用指南的要求。PRC的动物护理和使用程序是被Association for Assessmentand Accreditation of Laboratory Animal Care International(AAALAC)认可的,其确保符合所接受的实验室动物护理和使用标准。
肿瘤移植:异种移植物来自癌细胞,包括乳腺癌细胞系MCF-7(Soule H.D.等人(1973)Jour.Nat.Cancer Inst.51(5):1409-1416;Levenson A.S.等人(1997)CancerRes.57(15):3071-3078;LaCroix M.等人(2004)Breast Res.and Treatment 83(3):249-289)和MDA-MB-453(Vranic S.等人(2011)Onc.Letters 2:1131-1137;Hall R.E.等人(1994)Euro.Jour.Cancer 30(4):484-490)。细胞在补充有10%胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100单位/ml青霉素、100μg/ml硫酸链霉素和25μg/mL庆大霉素的RPMI 1640培养基中培养。细胞在指数生长期收获且以5×106或10×106个细胞/mL的浓度(取决于细胞系的倍增时间)重新混悬在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。将肿瘤细胞皮下植入右胁且监测肿瘤生长是否平均尺寸达到100至150mm3的目标范围。在植入肿瘤(指定为研究的第0天)后21天,将小鼠分为4组,每组包括个体肿瘤体积范围为75-172mm3且组平均肿瘤体积为120-121mm3的10只小鼠(见附件A)。体积使用以下公式来计算:肿瘤体积(mm3)=(w2×l)/2,其中w=肿瘤的宽度且l=肿瘤的长度(单位为mm)。肿瘤重量可在假定1mg等于1mm3肿瘤体积的情况下估算。
治疗剂:GDC-0032以干燥粉末盐形式提供,其含有73%活性剂且在室温避光保存。药物剂量每周一次在0.5%甲基纤维素:0.2%吐温80/去离子水(“媒介物”)中制备且保存在4℃。含有73%活性剂的盐形式包含在GDC-0032剂量制剂中。GDC-0032的剂量在给药的每天通过用无菌盐水(0.9%NaCl)稀释储备液的等分试样来制备。将所有剂量配制成以0.2mL/20g体重(10mL/kg)的体积递送所指明的mg/kg剂量。
治疗:所有剂量按比例放大至个体动物的体重且通过各图所示途径提供。
终点:肿瘤体积使用Ultra Cal IV测径器(Model 54 10 111;Fred V.FowlerCompany)如下在两个维度(长度和宽度)测量:肿瘤体积(mm3)=(长度×宽度2)×0.5且使用Excel 11.2版(Microsoft Corporation)进行分析。线性混合作用(LME)建模方法用于分析来自相同动物的随时间的肿瘤体积的重复测量值(Pinheiro,J.等人(2009);Tan,N.等人(2011)Clin.Cancer Res.17(6):1394-1404)。该方法兼顾了重复测量值和由于研究结束前任何非治疗相关动物死亡而引起的适当退出。三次回归样条用于将非线性分布拟合至每个剂量水平的log2肿瘤体积的时程。然后使这些非线性分布与混合模型中的剂量关联。呈媒介物对照百分比形式的肿瘤生长抑制(%TGI)使用以下公式被计算成相对于媒介物的针对每天各个剂量组所拟合的曲线下面积(AUC):%TGI=100×(1-AUC药物/AUC媒介物)。使用该公式,100%的TGI值表示肿瘤停滞,>1%但<100%的TGI值表示肿瘤生长延迟,而>100%的TGI值表示肿瘤消退。就动物而言的部分应答(PR)被定义为肿瘤消退>50%但<100%初始肿瘤体积。完全应答(CR)被定义为在研究期间的任何一天100%肿瘤消退(即没有可测量的肿瘤)。
毒性:在研究的前5天每天对动物进行称重,然后每周称重两次。动物体重使用Adventurer AV812秤(Ohaus Corporation)来测量。体重变化百分比如下计算:体重变化(%)=[(重量新一天-重量第0天)/重量第0天]×100。经常观察小鼠是否出现任何不良的与治疗相关的副作用的明显体征且当观察到时记录毒性的临床体征。可接受的毒性被定义为在研究期间组平均体重(BW)减轻小于20%且10只经治疗的动物中不超过1例与治疗相关的(TR)死亡。任何导致较大毒性的给药方案被视为高于最大耐受剂量(MTD)。若临床体征和/或尸检表明死亡归因于治疗副作用,则该死亡归类为TR或若在给药期间或在最后一次给药后10天内由于未知原因而引起死亡,则该死亡也可归类为TR。若没有证据表明死亡与治疗副作用相关,则该死亡归类为NTR。
尽管出于理解清晰的目的已经通过示例说明和实施例在一定程度上详细描述了上述发明,但是所述描述和实施例不应该被理解为限制本申请范围。本申请引用的所有专利和科学文献的全部公开内容都通过引用的方式明确地引入到本申请中。
Claims (63)
1.用于治疗癌症的方法,其包括以组合制剂形式或交替地向患者给药治疗性组合,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
2.权利要求1的方法,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib以组合制剂形式给药。
3.权利要求1的方法,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib交替地给药。
4.权利要求1的方法,其中向所述患者给药taselisib且然后给药palbociclib。
5.权利要求1的方法,其中所述治疗性组合通过给药方案来给药,其中所述治疗有效量的taselisib以每天两次至每三周一次给药且所述治疗有效量的palbociclib以每天两次至每三周一次给药。
6.权利要求5的方法,其中所述给药方案重复一次或多次。
7.权利要求1-6中任一项的方法,其中所述治疗性组合的给药引起协同作用。
8.权利要求1-6中任一项的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、子***、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和***癌。
9.权利要求8的方法,其中所述癌症表达选自以下PIK3CA突变体:E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R。
10.权利要求8的方法,其中所述癌症表达K-ras突变体。
11.权利要求8的方法,其中所述癌症表达PTEN突变体。
12.权利要求8的方法,其中所述癌症为乳腺癌。
13.权利要求12的方法,其中所述乳腺癌为HER2阳性的。
14.权利要求12的方法,其中所述乳腺癌为HER2阴性、ER(***受体)阴性和PR(孕酮受体)阴性的。
15.权利要求14的方法,其中所述乳腺癌为基底亚型或管腔亚型。
16.权利要求1-6中任一项的方法,其中taselisib和palbociclib各自以约1mg至约1000mg/单位剂型的量给药。
17.权利要求1-6中任一项的方法,其中taselisib和palbociclib以按重量计约1:50至约50:1的比例给药。
18.权利要求1-6中任一项的方法,其中所述癌症为激素依赖性癌症。
19.权利要求1-6中任一项的方法,其中所述癌症对抗激素治疗具有抗性。
20.权利要求19的方法,其中所述抗激素治疗包括用至少一种选自以下的药物进行治疗:他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。
21.权利要求19的方法,其中所述癌症为激素受体阳性转移性乳腺癌。
22.权利要求21的方法,其中将所述治疗性组合给药于在抗***疗法后具有疾病进展的绝经后妇女。
23.权利要求1的方法,其中taselisib或palbociclib的药用盐选自与以下酸形成的盐:盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
24.用于治疗癌症的制品,其包含:
a)治疗性组合,其包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐;和
b)使用说明书。
25.权利要求1的方法,其中在将所述治疗性组合给药于所述患者前获自所述患者的生物样品已经被测试了PIK3CA或PTEN突变状态且其中PIK3CA或PTEN突变状态表明所述患者对所述治疗性组合的治疗应答性。
26.权利要求25的方法,其中所述癌症为表达HER2的乳腺癌。
27.权利要求25的方法,其中所述癌症为***受体阳性(ER+)乳腺癌。
28.权利要求25的方法,其中已经在给药taselisib或所述治疗性组合后通过测量功能性PI3K蛋白水平而测试了生物样品,其中功能性PI3K蛋白水平的变化表明所述患者将对所述治疗性组合具有抗性或应答。
29.监测患有癌症的患者是否将对用治疗性组合进行的治疗具有应答的方法,所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐;
所述方法包括:
(a)在给药至少一剂taselisib或所述治疗性组合后检测获自所述患者的生物样品中的PIK3CA或PTEN突变;和
(b)比较在将taselisib或所述治疗性组合给药于所述患者前获自所述患者的生物样品中的PIK3CA或PTEN突变状态,
其中在给药taselisib或所述治疗性组合后得到的所述样品中的PIK3CA或PTEN突变状态的改变或调整鉴定将对用所述治疗性组合进行的治疗具有应答的患者。
30.权利要求29的方法,其中所述癌症为表达HER2的乳腺癌。
31.对治疗性组合的治疗效力进行优化的方法,所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐;
所述方法包括:
(a)在给药至少一剂taselisib或所述治疗性组合后检测获自患者的生物样品中的PIK3CA或PTEN突变;和
(b)比较在将taselisib或所述治疗性组合给药于所述患者前获自所述患者的生物样品中的PIK3CA或PTEN突变状态,
其中在给药taselisib或所述治疗性组合后得到的所述样品中的PIK3CA或PTEN突变状态的改变或调整鉴定由用所述治疗性组合进行的治疗受益的可能性增加的患者。
32.权利要求31的方法,其中所述癌症为表达HER2的乳腺癌。
33.鉴定用于监测对治疗性组合的应答性的生物标志物的方法,所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐;
所述方法包括:
(a)在获自已经接受至少一剂taselisib或所述治疗性组合的患者的生物样品中检测选自PIK3CA或PTEN突变的生物标志物突变的表达、调整或活性;和
(b)将所述生物标志物突变的表达、调整或活性与参比样品中的所述生物标志物的状态进行比较,其中所述参比样品为在将taselisib或所述治疗性组合给药于所述患者前获自所述患者的生物样品;
其中所述生物标志物的调整与所述参比样品相比变低或变高至少2倍被鉴定为可用于监测对所述治疗性组合的应答性的生物标志物。
34.权利要求33的方法,其中所述癌症为表达HER2的乳腺癌。
35.权利要求33的方法,其中所述生物标志物突变为PIK3CA的H1047R、H1047L、E542K、E545K或Q546R突变。
36.治疗性组合在患者中的用途,所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐;
所述用途包括向患有癌症的患者给药所述治疗性组合,其中在给药所述治疗性组合前获自所述患者的生物样品已经被测试了PIK3CA或PTEN突变状态且其中PIK3CA或PTEN突变状态表明所述患者对所述治疗性组合的治疗应答性。
37.权利要求36的用途,其中所述癌症为表达HER2的乳腺癌。
38.权利要求36的用途,其中所述癌症为***受体阳性(ER+)乳腺癌。
39.治疗性组合,其以组合制剂形式或交替地用于治疗癌症,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
40.权利要求39的供使用的组合,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib以组合制剂形式给药。
41.权利要求39的供使用的组合,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib交替地给药。
42.权利要求39的供使用的组合,其中向所述患者给药taselisib且然后给药palbociclib。
43.权利要求39的供使用的组合,其中所述治疗性组合通过给药方案来给药,其中所述治疗有效量的taselisib以每天两次至每三周一次给药且所述治疗有效量的palbociclib以每天两次至每三周一次给药。
44.权利要求43的供使用的组合,其中所述给药方案重复一次或多次。
45.权利要求39-44中任一项的供使用的组合,其中所述癌症选自乳腺癌、子***、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和***癌。
46.权利要求39-44中任一项的供使用的组合,其中所述癌症为激素依赖性癌症。
47.权利要求39-44中任一项的供使用的组合,其中所述癌症对抗激素治疗具有抗性。
48.权利要求47的供使用的组合,其中所述抗激素治疗包括用至少一种选自以下的药物进行治疗:他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。
49.权利要求47的供使用的组合,其中所述癌症为激素受体阳性转移性乳腺癌。
50.治疗性组合以组合制剂形式或交替地在制备用于治疗癌症的药物中的用途,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
51.权利要求50的用途,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib以组合制剂形式给药。
52.权利要求50的用途,其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib交替地给药。
53.权利要求50的用途,其中向所述患者给药taselisib且然后给药palbociclib。
54.权利要求50的用途,其中所述治疗性组合通过给药方案来给药,其中所述治疗有效量的taselisib以每天两次至每三周一次给药且所述治疗有效量的palbociclib以每天两次至每三周一次给药。
55.权利要求54的用途,其中所述给药方案重复一次或多次。
56.权利要求50-55中任一项的用途,其中所述癌症选自乳腺癌、子***、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和***癌。
57.权利要求50-55中任一项的用途,其中所述癌症为激素依赖性癌症。
58.权利要求50-55中任一项的用途,其中所述癌症对抗激素治疗具有抗性。
59.权利要求58的供使用的组合,其中所述抗激素治疗包括用至少一种选自以下的药物进行治疗:他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。
60.权利要求58的供使用的组合,其中所述癌症为激素受体阳性转移性乳腺癌。
61.一种产品,其以组合制剂形式或交替地用于治疗癌症,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐;
其以组合制剂形式或交替地用于治疗癌症。
62.治疗性组合以组合制剂形式或交替地用于治疗癌症的用途,其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib;
其中taselisib和palbociclib具有以下结构:
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。
63.如本申请所述的发明。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1253279 Country of ref document: HK |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180406 |
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