CN109970624A - 氟哌啶醇的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

一种氟哌啶醇的纯化方法，先将制得的氟哌啶醇粗品溶于热的DMSO溶液中，过滤除掉不溶于DMSO的二聚杂质，即得二聚杂质含量合格的氟哌啶醇。本发明提供的氟哌啶醇的纯化方法，将制得的氟哌啶醇粗品加入热的DMSO溶液中实现了将合成中产生的二聚杂质高效除去，使得所得氟哌啶醇的二聚杂质含量低于0.05w/w％。

Description

氟哌啶醇的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种制取丁酰苯类化合物的方法，尤其涉及一种氟哌啶醇的纯化方法，提高产物的纯度。
背景技术
氟哌啶醇急、慢性各型精神***症、躁狂症。肌内注射本品可迅速控制兴奋躁动、敌对情绪和攻击行为，也可用于脑器质性精神障碍和老年性精神障碍。
合成工艺路线如下式I所示：
此路线第二步反应易生产多个杂质，尤其是二聚杂质难以去除，无法取得纯度合格的活性药物分子，如下式II所示：
常用的精制手段为使用有机溶剂溶解后再结晶的方式去除该杂质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟哌啶醇的纯化方法，去除在氟哌啶醇合成工艺中产生的二聚杂质，提高产物纯度，制取纯度合格的活性药物分子。
一种氟哌啶醇的纯化方法，包括：
先将制得的氟哌啶醇粗品溶于热的DMSO溶液(如：50℃以上)中，过滤除掉不溶于DMSO的二聚杂质，即得二聚杂质含量合格的氟哌啶醇。
另一种氟哌啶醇的纯化方法，包括：
先将制得的氟哌啶醇粗品溶于70℃～90℃的DMSO溶液中，使得二聚杂质从DMSO溶液中析出后，以过滤方式除掉不溶于DMSO的二聚杂质；
接着，待滤液冷却后，取得析出的氟哌啶醇；
之后，向析出的氟哌啶醇中加入无水乙醇，均质(如：打浆)以除去DMSO溶剂残留，即得二聚杂质含量低于0.05w/w％的氟哌啶醇。
本发明提供的氟哌啶醇的纯化方法，优先选择DMSO溶液的温度为80℃±0.5℃。
本发明技术方案实现的有益效果：
本发明提供的氟哌啶醇的纯化方法，将制得的氟哌啶醇粗品加入热的DMSO溶液中实现了将合成中产生的二聚杂质高效除去，使得所得氟哌啶醇的二聚杂质含量低于0.05w/w％。
与现有已公开的技术相比，本发明提供的纯化方法，安全高效，产品收率高，无需改变原有纯化工艺。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
实施例1制取氟哌啶醇粗品(170826批次，二聚杂质含量：0.38w/w％)
500mL反应瓶中加入起始原料III(10.01g)，中间体(28.40g)，碳酸钠(10.01g)，碘化钾(3.92g)和甲基异丁基甲酮(200mL)，升温至130℃，加热搅拌，反应6小时(HPLC检测起始原料III＜5.0％)，降温至50℃，加水(100mL)搅拌0.5h，分离有机层，有机层继续降至10-20℃析晶，过滤，滤饼用少量甲基异丁基甲酮洗涤，55℃鼓风干燥得产品14.7g，收率82.7％。
实施例2制取氟哌啶醇粗品(170808批次，二聚杂质含量：0.57w/w％)
反应瓶中加入起始原料III(20.1g)，中间体(57.0g)，碘化钾(0.80g)，碳酸钠(20.0g)和甲基异丁基甲酮(600mL)，加热升温搅拌，130℃反应6小时(HPLC检测起始原料III＜5.0％)，降温至50℃，加水(200mL)搅拌0.5h，分离有机层，有机层继续降至10℃～20℃析晶，过滤，滤饼用少量甲基异丁基甲酮洗涤，55℃鼓风干燥得产品30.0g，收率84.1％。
实施例3氟哌啶醇粗品的精制
100mL反应瓶中加入粗品1.0g(批次170821-2)，无水乙醇10mL，搅拌加热至70℃，溶清后，滴加水2mL，体系浑浊，降温至10℃～20℃，过滤，55℃鼓风干燥得0.80g，收率80.0％。
本实施例中，精制溶剂：乙醇/水，粗品的氟哌啶醇纯度为89.37％，纯化后99.12％，二聚杂质含量约为0.4w/w％，表明二聚杂质去除不显著，其它杂质已明显去除。
实施例4氟哌啶醇粗品的精制
100mL反应瓶中加入粗品3.0g(批次170901-2)，异丙醇90mL，搅拌加热至90℃，溶清后热过滤，滤液降温析晶，降至5℃～10℃后，搅拌1小时～2小时，过滤，滤饼55℃鼓风干燥得产品2.60g，收率86.7％。
本实施例中，精制溶剂：异丙醇，异丙醇加热溶清后，收率86.7％，二聚杂质含量约为0.3w/w％，去除效果不显著。
实施例5氟哌啶醇粗品的精制
500mL反应瓶中加入无水乙醇400mL，搅拌，加热至70℃，加入粗品20.05g(批次170928-1)，溶清后，热过滤，降温析晶，10℃～20℃搅拌1小时～2小时，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，55℃鼓风干燥的16.52g，收率82.39％。
本实施例中，乙醇，收率82.39％，二聚杂质含量约为0.35w/w％，去除效果不显著。
实施例6氟哌啶醇粗品的精制
2L反应瓶中加入50.00g粗品(批次171018-1)，300mL DMSO加热至80℃～90℃，搅拌2h，热过滤，降至室温，10℃～20℃下继续搅拌析晶1小时～2小时，过滤，得滤饼(滤饼不干燥直接进行下一步)，滤饼用无水乙醇(500mL)回流打浆2小时，降温至10℃～20℃，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，滤饼在55℃鼓风干燥8h，得产品43.00g，收率86.0％
本实施例中，精制溶剂：DMSO，总收率：86％，二聚杂质含量0.04w/w％，去除效果显著提高。

Claims (7)

1.一种氟哌啶醇的纯化方法，其特征在于包括如下步骤：
先将制得的氟哌啶醇粗品溶于热的DMSO溶液中，过滤除掉不溶于DMSO的二聚杂质，即得二聚杂质含量合格的氟哌啶醇。
2.根据权利要求1所述的氟哌啶醇的纯化方法，其特征在于所述的DMSO溶液温度大于50℃。
3.根据权利要求1所述的氟哌啶醇的纯化方法，其特征在于所述的DMSO溶液温度70℃～90℃。
4.根据权利要求1所述的氟哌啶醇的纯化方法，其特征在于所述的DMSO溶液温度80℃±0.5℃。
5.根据权利要求1所述的氟哌啶醇的纯化方法，其特征在于所述的二聚杂质含量合格的氟哌啶醇，其中二聚杂质含量低于0.05w/w％。
6.一种氟哌啶醇的纯化方法，其特征在于包括如下步骤：
先将制得的氟哌啶醇粗品溶于70℃～90℃的DMSO溶液中，使得二聚杂质从DMSO溶液中析出后，以过滤方式除掉不溶于DMSO的二聚杂质；
接着，待滤液冷却后，取得析出的氟哌啶醇；
之后，向析出的氟哌啶醇中加入无水乙醇，均质以除去DMSO溶剂残留，即得二聚杂质含量低于0.05w/w％的氟哌啶醇。
7.根据权利要求6所述的氟哌啶醇的纯化方法，其特征在于所述的DMSO溶液温度80℃±0.5℃。
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