CN112028838B - 一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种2‑乙氧基‑5‑氟尿嘧啶杂质的制备方法。所述2‑乙氧基‑5‑氟尿嘧啶杂质的制备方法包括：(1)以甲氧基乙酸甲酯或乙氧基乙酸乙酯为原料，甲醇钠作碱拔氢，甲苯作溶剂的均匀混合体系中分别滴加原料和甲酸乙酯，并发生反应，形成2‑乙氧基‑5‑氟尿嘧啶杂质中间体；(2)向2‑乙氧基‑5‑氟尿嘧啶杂质中间体中滴加乙氧基异脲素，调pH＝9‑10，再依次进行加热、减压蒸馏、加水溶解、纯化处理，获得2‑乙氧基‑5‑氟尿嘧啶杂质粗品；(3)向2‑乙氧基‑5‑氟尿嘧啶杂质粗品中加水溶解，再依次冰水冷却析晶、抽滤、水洗、干燥得2‑乙氧基‑5‑氟尿嘧啶杂质。本发明制备方法路线短，后处理简单，制得的2‑乙氧基‑5‑氟尿嘧啶杂质纯度较高，可应用于对照品研究。
Description
技术领域
本发明属于属于药物合成领域，涉及一种药物杂质的制备，具体涉及一种2-乙氧基 -5-氟尿嘧啶杂质的制备方法。
背景技术
2-乙氧基-5-氟尿嘧啶(CAS号：56177-80-1)是一种无气味的白色结晶性粉末，分子式C6H7FN2O2，分子量158.13，不溶于水，密度1.36g/cm3，熔点180-184℃，闪点116.9℃。 2-乙氧基-5-氟尿嘧啶是重要的医药中间体。
药物杂质与药物的质量、安全性关系密切。中国药典中对于2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂 质的研究较少，至今没有公开资料报道过杂质1(2-乙氧基-5-甲氧基-4-(3H)-尿嘧啶)和杂质2(2,5-二乙氧基-4-(3H)-尿嘧啶)的高效合成方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，为2-乙氧基-5- 氟尿嘧啶的质量控制提供合格的对照品。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，其包括如下步骤：
(1)以甲氧基乙酸甲酯为原料，甲醇钠作碱拔氢，甲苯作溶剂的均匀混合体系中分别滴 加原料和甲酸乙酯，并发生反应，形成2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质中间体；
(2)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质中间体中滴加乙氧基异脲素，调pH＝9-10，再依次进行 加热、减压蒸馏、加水溶解、纯化处理，获得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质粗品；
(3)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质粗品中加水溶解，再依次冰水冷却析晶、抽滤、水洗、 干燥得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂包括甲苯。
进一步地，步骤(2)中纯化处理具体包括：加入少量饱和食盐水破乳，二氯甲烷萃取， 收集有机相浓缩。
相应的，其制备合成路线为：
本发明实施例还提供一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，其包括如下步骤：
(1)以乙氧基乙酸乙酯为原料，甲醇钠作碱拔氢，甲苯作溶剂的均匀混合体系中分别滴 加原料和甲酸乙酯，并发生反应，形成2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质中间体；
(2)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质中间体中滴加乙氧基异脲素，调pH＝9-10，再依次进行 加热、减压蒸馏、加水溶解、纯化处理，获得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质粗品；
(3)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质粗品中加水溶解，再依次冰水冷却析晶、抽滤、水洗、 干燥得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂包括甲苯。
进一步地，步骤(2)中纯化处理具体包括：用精制盐酸酸化至pH＝3-4，冷却析晶，抽 滤并用少量水冲洗滤饼。
相应的，其制备合成路线为：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种操作简单的制备2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质1和杂质2的方法，为2- 乙氧基-5-氟尿嘧啶的质量控制提供合格的对照品，且本发明方法路线短，后处理简单，制得 的2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质1和杂质2的纯度较高(HPLC纯度均达到98％以上)，可应用于 对照品研究。
具体实施方式
本文中揭示本发明的详细实施例；然而，应理解，所揭示的实施例仅具本发明的示范性，本发明可以各种形式来体现。因此，本文中所揭示的特定功能细节不应解释为具 有限制性，而是仅解释为权利要求书的基础且解释为用于教示所属领域的技术人员在事 实上任何适当详细实施例中以不同方式采用本发明的代表性基础。
鉴于现有技术的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术 方案，制得的2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质1和杂质2的纯度较高(HPLC纯度均达到98％ 以上)，可应用于对照品研究；如下将对该技术方案、其实施过程及原理作进一步的解 释说明。
本发明实施例的一个方面提供一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，其包括如 下步骤：
(1)以甲氧基乙酸甲酯或乙氧基乙酸乙酯为原料，甲醇钠作碱拔氢，甲苯作溶剂的均匀混合体系中分别滴加原料和甲酸乙酯，并发生反应，形成2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质中间体；
(2)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质中间体中滴加乙氧基异脲素，调pH＝9-10，再依次进行加热、减压蒸馏、加水溶解、纯化处理，获得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质粗品；
(3)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质粗品中加水溶解，再依次冰水冷却析晶、抽滤、水洗、干燥得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质。
在一些优选实施例中，步骤(1)中，所述有机溶剂可以包括甲苯，但不局限于此。
在一些优选实施例中，步骤(1)中，所述甲醇钠作碱拔氢，甲苯作溶剂的均匀混 合体系的温度控制在10-15℃。
在一些优选实施例中，步骤(1)中，原料和甲酸乙酯的滴加温度为10-15℃，滴加时间为30-50min。
在一些优选实施例中，以甲氧基乙酸甲酯为原料，步骤(2)中纯化处理具体包括：加入少量饱和食盐水破乳，二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩。
在一些优选实施例中，以乙氧基乙酸乙酯为原料，步骤(2)中纯化处理具体包括：用精制盐酸酸化至pH＝3-4，冷却析晶，抽滤并用少量水冲洗滤饼。
在一些优选实施例中，步骤(3)中，所述加水溶解的加热温度为85-90℃。
在一些典型实施例中，以甲氧基乙酸甲酯为原料，2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质1：2-乙氧基-5-甲氧基-4-(3H)-尿嘧啶的合成路线为：
杂质1合成路线为：
包括以下步骤：
(1)将甲醇钠的甲醇溶液减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯边加边搅拌，控温 10-15℃，分别滴加甲酸乙酯和甲氧基乙酸甲酯，滴加温度为10-15℃，滴加时间为 30-50min，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，静置过夜。
(2)将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素，调pH＝9-10，加热至40℃， 保温反应4-5h，反应体系为暗黄色浑浊；减压蒸馏去除溶剂，体系为暗黄色粘稠糖稀状， 加水搅拌溶解，加入少量饱和食盐水破乳，二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩，得目标产 物2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质1粗品(2-乙氧基-5-甲氧基-4-(3H)-尿嘧啶)。
(3)水洗精制杂质1粗品，加入6-8ml水加热至全溶，加热温度为85-90℃，冰水 冷却析晶，抽滤并用少量水冲洗滤饼，干燥得杂质1精品。
杂质1的表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(s,1H),7.31(s, 1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR (101MHz,DMSO-d6):δ158.70,151.68,142.57,131.17,63.55,56.82,14.59. HRMS(ESI):m/z calcd forC7H10N2O3:170.07；found:171.10，结构正确。
在一些典型实施例中，以乙氧基乙酸乙酯为原料，2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质2：2,5- 二乙氧基-4-(3H)-尿嘧啶的合成路线为：
杂质2合成路线为：
包括以下步骤：
(1)将甲醇钠的甲醇溶液减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯边加边搅拌，控温 10-15℃，分别滴加甲酸乙酯和乙氧基乙酸乙酯，滴加温度为10-15℃，滴加时间为 30-50min，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，静置过夜。
(2)将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素，调pH＝9-10，加热至40℃， 保温反应4-5h；减压蒸馏去除溶剂，加水搅拌溶解，用精制盐酸酸化至pH＝3-4，冷却 析晶，抽滤并用少量水冲洗滤饼即得目标产物2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质2粗品(2,5- 二乙氧基-4-(3H)-尿嘧啶)。
(3)水洗精制杂质2粗品，加水加热至全溶，加热温度为85-90℃，冰水冷却析晶，抽滤并用少量水冲洗滤饼，干燥得杂质2精品。
杂质2的表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.29(s,1H),4.26(q, J＝7.1Hz,2H),3.88(q,J＝7.0Hz,2H),1.26(td,J＝7.0,4.2Hz,6H).13C NMR (101MHz,DMSO-d6):δ158.95,152.80,141.48,132.90,65.05,63.56,15.08, 14.61.HRMS(ESI):m/z calcd forC8H12N2O3:184.08；found:185.00，结构正确。
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员很容易理 解，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
杂质1的合成：
在干燥洁净的500mL三口瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液157g搅拌，减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯67g，边加边搅拌，控温10-15℃，分别滴加甲酸乙酯56g和甲氧基乙 酸甲酯35g，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，恢复至室温后静 置过夜。
将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素95g，调pH＝9-10，加热至40℃，保 温反应4-5h。减压蒸馏去除溶剂，体系为暗黄色粘稠糖稀状，加水100g搅拌溶解，加 入饱和食盐水30ml破乳，用二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩，得粗品8.1g，向该粗品 中加入6-8ml水加热至完全溶解约90℃，降温冷却析晶，过滤并用少量水冲洗滤饼，得 到白色固体即2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质1精品。85℃烘干，得到杂质1质量3.1g，总 收率0.06％，纯度99.0％。
杂质2的合成：
在干燥洁净的500mL三口瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液180g，减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯70g，边加边搅拌，控温10-15℃，分别滴加甲酸乙酯60g和乙氧基乙酸乙 酯41g，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，恢复至室温后静置过 夜。
将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素112g，调pH＝9-10，加热至40℃，保温反应4-5h。减压蒸馏去除溶剂，加水搅拌溶解，用精制盐酸酸化至pH＝3-4，冷却析 晶，抽滤并用少量水冲洗滤饼即得杂质2粗品59g。向该粗品中加水100g，加热至完全 溶解约90℃，降温冷却析晶，过滤并用少量水冲洗滤饼，得到白色固体即2-乙氧基-5- 氟尿嘧啶杂质2精品。85℃烘干，得到杂质2质量34.8g，总收率61％，纯度99.2％。
实施例2
杂质1的合成：
在干燥洁净的500mL三口瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液157g搅拌，减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯67g，边加边搅拌，控温10-15℃，分别滴加甲酸乙酯56.2g和甲氧基 乙酸甲酯35.4g，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，恢复至室温 后静置过夜。
将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素99g，调pH＝9-10，加热至40℃，保 温反应4-5h。减压蒸馏去除溶剂，体系为暗黄色粘稠糖稀状，加水100g搅拌溶解，加 入饱和食盐水30ml破乳，用二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩，得粗品8.7g，向该粗品 中加入6-8ml水加热至完全溶解约90℃，降温冷却析晶，过滤并用少量水冲洗滤饼，得 到白色固体即2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质1精品。85℃烘干，得到杂质1质量3.5g，总 收率0.07％，纯度98.3％。
杂质2的合成：
在干燥洁净的500mL三口瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液180g，减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯70g，边加边搅拌，控温10-15℃，分别滴加甲酸乙酯60g和乙氧基乙酸乙 酯41g，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，恢复至室温后静置过 夜。
将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素120g，调pH＝9-10，加热至40℃，保温反应4-5h。减压蒸馏去除溶剂，加水搅拌溶解，用精制盐酸酸化至pH＝3-4，冷却析 晶，抽滤并用少量水冲洗滤饼即得杂质2粗品61g。向该粗品中加水100g，加热至完全 溶解约90℃，降温冷却析晶，过滤并用少量水冲洗滤饼，得到白色固体即2-乙氧基-5- 氟尿嘧啶杂质2精品。85℃烘干，得到杂质2质量36.0g，总收率63％，纯度99.2％。
实施例3
杂质1的合成：
在干燥洁净的500mL三口瓶中加入将29.8％甲醇钠的甲醇溶液157g搅拌，减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯67g，边加边搅拌，控温10-15℃，分别滴加甲酸乙酯56.2g 和甲氧基乙酸甲酯35.4g，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，恢 复至室温后静置过夜。
将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素93g，调pH＝9-10，加热至40℃，保 温反应4-5h。减压蒸馏去除溶剂，体系为暗黄色粘稠糖稀状，加水100g搅拌溶解，加 入饱和食盐水30ml破乳，用二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩，得粗品8.5g，向该粗品 中加入6-8ml水加热至完全溶解约90℃，降温冷却析晶，过滤并用少量水冲洗滤饼，得 到白色固体即2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质1精品。85℃烘干，得到杂质1质量3.3g，总 收率0.06％，纯度98.9％。
杂质2的合成：
在干燥洁净的500mL三口瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液180g，减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯70g，边加边搅拌，控温10-15℃，分别滴加甲酸乙酯60g和乙氧基乙酸乙 酯41g，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，恢复至室温后静置过 夜。
将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素116g，调pH＝9-10，加热至40℃，保温反应4-5h。减压蒸馏去除溶剂，加水搅拌溶解，用精制盐酸酸化至pH＝3-4，冷却析 晶，抽滤并用少量水冲洗滤饼即得杂质2粗品59g。向该粗品中加水100g，加热至完全 溶解约90℃，降温冷却析晶，过滤并用少量水冲洗滤饼，得到白色固体即2-乙氧基-5- 氟尿嘧啶杂质2精品。85℃烘干，得到杂质2质量34.8g，总收率61％，纯度98.9％。
实施例4
杂质1的合成：
在干燥洁净的500mL三口瓶中加入将29.8％甲醇钠的甲醇溶液157g搅拌，减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯67g，边加边搅拌，控温10-15℃，分别滴加甲酸乙酯56.2g 和甲氧基乙酸甲酯35.4g，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，恢 复至室温后静置过夜。
将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素95g，调pH＝9-10，加热至40℃，保 温反应4-5h。减压蒸馏去除溶剂，体系为暗黄色粘稠糖稀状，加水100g搅拌溶解，加 入饱和食盐水30ml破乳，用二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩，得粗品8.9g，向该粗品 中加入6-8ml水加热至完全溶解约90℃，降温冷却析晶，过滤并用少量水冲洗滤饼，得 到白色固体即2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质1精品。85℃烘干，得到杂质1质量3.6g，总 收率0.07％，纯度98.3％。
杂质2的合成：
在干燥洁净的500mL三口瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液180g，减压蒸馏至细粉状，加入溶剂甲苯70g，边加边搅拌，控温10-15℃，分别滴加甲酸乙酯60g和乙氧基乙酸乙 酯41g，滴加完毕后自然升至室温，加热至40℃，保温反应4-5h，恢复至室温后静置过 夜。
将反应体系控温10-15℃，滴加乙氧基异脲素118g，调pH＝9-10，加热至40℃，保温反应4-5h。减压蒸馏去除溶剂，加水搅拌溶解，用精制盐酸酸化至pH＝3-4，冷却析 晶，抽滤并用少量水冲洗滤饼即得杂质2粗品62g。向该粗品中加水100g，加热至完全 溶解约90℃，降温冷却析晶，过滤并用少量水冲洗滤饼，得到白色固体即2-乙氧基-5- 氟尿嘧啶杂质2精品。85℃烘干，得到杂质2质量37.1g，总收率65％，纯度99.2％。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制 本发明，本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下，所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
在本发明(本实用新型)案中标题及章节的使用不意味着限制本发明；每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。
在本发明(本实用新型)案通篇中，在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处，预期本发明教示的组合 物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成，且本发明教示的过程也基本上由所 叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。
除非另外具体陈述，否则术语“包含(include、includes、including)”、“具有(have、 has或having)”的使用通常应理解为开放式的且不具限制性。
应理解，各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要，只要本发明教示保持 可操作即可。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。
此外，本案发明人还参照前述实施例，以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验，并均获得了较为理想的结果。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离 本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特 定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明 的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有 实施例。此外，除非具体陈述，否则术语第一、第二等的任何使用不表示任何次序或重 要性，而是使用术语第一、第二等来区分一个元素与另一元素。
Claims (6)
1.一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以甲氧基乙酸甲酯或乙氧基乙酸乙酯为原料，向甲醇钠作碱拔氢，甲苯作溶剂的均匀混合体系中分别滴加原料和甲酸乙酯，并发生反应，形成2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质中间体；
(2)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质中间体中滴加乙氧基异脲素，调pH＝9-10，再依次进行加热、减压蒸馏、加水溶解、纯化处理，获得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质粗品；
(3)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质粗品中加水溶解，再依次冰水冷却析晶、抽滤、水洗、干燥得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质；
2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质为
或
。
2.根据权利要求1所述的2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述甲醇钠作碱拔氢，甲苯作溶剂的均匀混合体系的温度控制在10-15℃。
3.根据权利要求1所述的2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，原料和甲酸乙酯的滴加温度为10-15℃，滴加时间为30-50min。
4.根据权利要求1所述的2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，其特征在于，以甲氧基乙酸甲酯为原料，步骤(2)中纯化处理具体包括：加入少量饱和食盐水破乳，二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩。
5.根据权利要求1所述的2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，其特征在于，以乙氧基乙酸乙酯为原料，步骤(2)中纯化处理具体包括：用精制盐酸酸化至pH＝3-4，冷却析晶，抽滤并用少量水冲洗滤饼。
6.根据权利要求1或4或5所述的2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述加水溶解的加热温度为85-90℃。
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- 2020-08-04 CN CN202010771479.4A patent/CN112028838B/zh active Active
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