CN1803773A - 氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法 - Google Patents
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Abstract
一种氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，包括2－甲基－3－(三氟甲基)苯胺和2－氯烟酸的合成反应；氟尼辛的提取和纯化；和氟尼辛葡甲胺的合成与精制三个程序。使用对甲苯磺酸一水合物作催化剂；2－甲基－3－(三氟甲基)苯胺与2－氯烟酸的摩尔配比为2∶1；水做反应介质。提取液为20％氢氧化钾，终点pH为11.5以上；未完全反应的2－甲基－3－(三氟甲基)苯胺通过降温结晶，分离后可再次使用。所使用的强酸为浓硫酸。氟尼辛的提取和纯化重结晶所使用的醇为甲醇；重结晶的方法为静止降温结晶，结晶物分离后进行充分水洗，可得精品。氟尼辛精品与葡甲胺合成后经水重结晶可得氟尼辛葡甲胺盐成品。本发明整个工艺过程操作简单，收率高，既经济又便于实施。
Description
技术领域：
本发明涉及用2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸及葡甲胺合成氟尼辛葡甲胺盐的方法，尤其涉及氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法。
背景技术：
现有技术对于带有梭基的卤化物与氨基化合物发生的消去反应，一般说来都要对梭基进行保护，反应过程中再设法将生成的小分子产物除去，但采用这种技术的工艺流程长，生产成本较高。
发明内容：
本发明的目的在于，克服现有技术的不足之处，提供一种氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，采用加大2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺的投料量和选择适当的催化剂及合适的反应温度，使得反应顺利进行，接着将未反应的2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺再分离出来，继续参与下一批的反应，使物料最终都得到充分利用，在质量完全符合国际标准的前题下，使生产成本大大降低。
本发明的目的是以如下步骤实现的：1、2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸在催化剂作用下充分反应；2、反应混合物碱化溶解；3、分离出来未反应的2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺；4、碱性合成液经活性炭加热脱色、过滤后，加浓硫酸结晶，甩滤制得氟尼辛粗品；5、氟尼辛粗品经甲醇重结晶，并经水洗涤后制得氟尼辛精品；6、氟尼辛精品与葡甲胺在异丙醇中回流合成；7、合成液经脱色、过滤、结晶、甩滤制得氟尼辛葡甲胺盐粗品；8、氟尼辛葡甲胺盐粗品经水重结晶后得到氟尼辛葡甲胺盐成品。本发明所述氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法其中的重要步骤有三点：1、2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸的合成反应；2、氟尼辛的提取和纯化；3、氟尼辛葡甲胺的合成与精制。
使用本发明所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法在进行2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸的合成反应时，使用对甲苯磺酸-水合物作催化剂；2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺与2-氯烟酸的摩尔配比为2∶1；水作反应介质；温度为98℃-105℃。在进行氟尼辛的提取和纯化程序时，所使用的提取液为20％氢氧化钾，终点PH值为11.5。未反应的2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺通过降温结晶，分离后再次使用。在进行氟尼辛的提取和纯化程序时，所使用的强酸为浓硫酸，结晶终点PH值为4.0-4.5。重结晶过程中所使用的醇为甲醇，重结晶的方法为静止降温结晶，结晶物分离后进行充分水洗，制得精品。在进行氟尼辛葡甲胺的合成时使用的媒介为异丙醇，氟尼辛葡甲胺的合成与精制程序中结晶开始温度为45℃-50℃，形成一定量的晶核后静止降温结晶。氟尼辛葡甲胺的重结晶处理的方法为，用水溶解，过滤，浓缩，结晶，即可制得成品。
所说的8个步骤主要涉及到5个方面：
1、将2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸在催化剂作用下合成氟尼辛；
2、首先用强碱溶解，然后用强酸结晶制得氟尼辛粗品；
3、利用甲醇和水对氟尼辛重结晶，制得颗粒状晶体；
4、将经过纯化的氟尼辛和葡甲胺在异丙醇中先溶解，后结晶得到氟尼辛葡甲胺粗品；
5、氟尼辛葡甲胺粗品经水重结晶得到氟尼辛葡甲胺盐成品。
本发明所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，包括以下步骤：
(1)、2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸的合成反应；
(2)、氟尼辛的提取和纯化；
(3)、氟尼辛葡甲胺的合成与精制。
使用本发明所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，整个工艺过程操作简单，收率高，既经济又便于实施。
具体实施方式：
现结合实施例，对本发明所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法详细说明如下：本发明所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，包括以下步骤：(1)、2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸的合成反应；(2)、氟尼辛的提取和纯化；(3)、氟尼辛葡甲胺的合成与精制。根据本发明所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，其特征在于：2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸的合成反应使用对甲苯磺酸-水和物作催化剂；2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺与2-氯烟酸的摩尔配比为2∶1；水做反应介质；温度为98-103℃。氟尼辛的提取和纯化所用的提取液为20％氢氧化钾，终点PH为11.5以上。氟尼辛的提取和纯化中未完全反应的2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺通过降温结晶，分离后可再次使用。氟尼辛的提取和纯化所使用的强酸为浓硫酸，结晶终点PH为4.0-4.5。氟尼辛的提取和纯化重结晶所使用的醇为甲醇。氟尼辛的提取和纯化重结晶的方法为静止降温结晶，结晶物分离后进行充分水洗，可得精品。氟尼辛葡甲胺的合成与精制中合成媒介为异丙醇。氟尼辛葡甲胺的合成与精制中结晶开始温度为45-48℃，形成一定量的晶核后静止降温结晶。氟尼辛葡甲胺的重结晶的方法为用水溶解、过滤、浓缩、结晶可得成品。按照本发明所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法如下：
实施例(一)：首先向1000毫升带有冷凝管和搅拌器的反应瓶内加入2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺280克、2-氯烟酸126.5克、水350毫升和对甲苯磺酸-水合物12克，搅拌下加热温度控制在98-105℃并保持20小时。停止加热并降温到80℃以下，用20％氢氧化钾溶液向反应液中滴加直至使得PH值达到11.5以上，继续搅拌降温到30℃以下，过滤后得到未完全反应的2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺110克(以后可继续使用)；棕红色合成提取液约500毫升。
实施例(二)：合成提取液经脱色过滤后滴加浓硫酸结晶，至PH值为4.5左右。过滤，滤饼烘干后经甲醇溶解、过滤、冷却静止结晶、甩滤并用水充分洗涤，制得氟尼辛(2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]烟酸)精品150克，收率约为70％。
实施例(三)：把100克精品氟尼辛、68克葡甲胺和700毫升异丙醇同时投入到2000毫升带有回流冷凝管及搅拌器的反应瓶中，加热回流完全溶解后加入活性炭脱色、过滤后、降温到48℃搅拌结晶，大量晶核形成后，静置，继续降温到20℃以下过滤，得氟尼辛葡甲胺盐(2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]烟酸的葡甲胺盐)粗品，粗品干燥后得150克，收率为89％。
实施例(四)：将100克氟尼辛葡甲胺盐(2-[[2-甲基3-(三氟甲基)苯基]胺基]烟酸的葡甲胺盐)粗品溶解到800毫升的水中，过滤后进入2000毫升带搅拌的反应瓶中水浴加热负压浓缩，浓缩至液体颜色变深时停止加热，加入***继续搅拌同时降温，当有大量精核产生时，停止搅拌，继续降温到20度以下，过滤干燥得到氟尼辛葡甲胺盐成品80克。质量完全符合欧洲药典第五版标准。
Claims (8)
1、一种氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)、2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸的合成反应；
(2)、氟尼辛的提取和纯化；
(3)、氟尼辛葡甲胺的合成与精制。
2、根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，其特征在于：2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和2-氯烟酸的合成反应温度为98-103℃。
3、根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，其特征在于：氟尼辛的提取和纯化所用的提取液为20％氢氧化钾，终点PH为11.5以上。
4、根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，其特征在于：氟尼辛的提取和纯化中未完全反应的2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺通过降温结晶，分离后可再次使用。
5、根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，其特征在于：氟尼辛的提取和纯化使用强酸，结晶终点PH为4.0-4.5。
6、根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，其特征在于：氟尼辛的提取和纯化重结晶的方法为静止降温、结晶。
7、根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，其特征在于：氟尼辛葡甲胺的合成与精制中结晶开始温度为45-48℃。
8、根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法，其特征在于：氟尼辛葡甲胺的重结晶的方法为用水溶解、过滤、浓缩、结晶可得成品。
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| CN108586327A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-09-28 | 山东久隆恒信药业有限公司 | 一种氟尼辛的合成方法 |
| CN110483389A (zh) * | 2019-09-18 | 2019-11-22 | 山东久隆恒信药业有限公司 | 一种氟尼辛的精制方法 |
| CN115710218A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-02-24 | 山东久隆恒信药业有限公司 | 一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法 |
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