CN112409420B - 一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种2’‑氟‑2’‑脱氧尿苷的纯化方法，包括如下步骤：1)将粗品2’‑氟‑2’‑脱氧尿苷溶于乙酸乙酯，加入三乙胺，控温下滴加酰化试剂反应；2)反应完成后加入甲醇，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼烘干的化合物2；3)化合物2溶解于甲醇中，加入氢氧化钠，反应完全后过滤，滤饼烘干得2’‑氟‑2’‑脱氧尿苷。本申请的方法纯化效率高，产品纯度达98.5％以上，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的纯化方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的纯化方法。
背景技术
2’-氟-2’-脱氧尿苷是一个重要的医药化工中间体，一般以尿苷为原料合成而来，反应步骤为先让尿苷的2’-位和1-位酮基脱水缩合，再用氟化试剂在2’-位引入氟基团生成2’-氟-2’-脱氧尿苷(化合物1)，简易反应式如下式。由于此类核苷类化合物本身非常粘不容易成固体，再加上在反应过程中会产生其他杂质，导致2’-氟-2’-脱氧尿苷直接用传统方法精制比较困难，几乎无法得到比较纯的产品。
Figure BDA0002830808930000011
发明内容
本申请的主要目的是提供一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的纯化方法。
技术方案如下：
一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的纯化方法，其包括以下步骤：
1)将粗品2’-氟-2’-脱氧尿苷溶于乙酸乙酯，加入三乙胺，控温下滴加酰化试剂反应；
2)反应完成后加入甲醇，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼烘干的化合物2；
3)化合物2溶解于甲醇中，加入氢氧化钠，反应完全后过滤，滤饼烘干得2’-氟-2’-脱氧尿苷。
进一步的，所述酰化试剂为醋酐或苯甲酰氯当中的一种。
进一步的，当步骤1)中加入的酰化试剂为醋酐时，需要加入催化剂，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
进一步的，步骤1)中2’-氟-2’-脱氧尿苷：三乙胺：酰化试剂的重量比为1:1～3:1～2。
进一步的，步骤1)控制反应温度在0-20℃。
进一步的，步骤2)中降温温度为-20～10℃。
进一步的，步骤2)中化合物2与氢氧化钠的摩尔比为1:1。
本发明通过先将2’-氟-2’-脱氧尿苷(化合物1)粗品的3’，4’两个位置引入乙酰基，苯甲酰基等酯化保护基团，得到化合物2，将化合物2在乙酸乙酯等溶剂中精制到98.5％以上，再水解脱去保护基团，得到2’-氟-2’-脱氧尿苷，反应式如下式。
Figure BDA0002830808930000021
应用本发明纯化2’-氟-2’-脱氧尿苷操作简单，纯化效率高，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
实施例1
于反应瓶加入25g 2’-氟-2’-脱氧尿苷粗品，加入100g乙酸乙酯，0.05g4-二甲氨基吡啶，41.0g三乙胺，控温0-20℃滴加31.1g醋酐，反应完成后反应液加入10ml甲醇，搅拌0.5小时，降温至-20—10℃析出大量固体，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤，滤饼烘干，得23.9g化合物2，收率76.8％,纯度99.1％。
于反应瓶加入20g化合物2，加入110ml甲醇，加入4g氢氧化钠，反应完全后，过滤，滤饼烘干得15.0g2’-氟-2’-脱氧尿苷，收率93.5％，纯度98.8％。
实施例2
于反应瓶加入20g 2’-氟-2’-脱氧尿苷粗品，加入80g乙酸乙酯，40.0g三乙胺，控温0-20℃滴加22.8g苯甲酰氯，反应完成后反应液加入10ml甲醇，搅拌0.5小时，降温至-20—10℃析出大量固体，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤，滤饼烘干，得28.9g化合物2，收率78.4％,纯度98.7％。
于反应瓶加入50g化合物2，加入310ml甲醇，加入9g氢氧化钠，反应完全后，过滤，滤饼烘干得26.1g2’-氟-2’-脱氧尿苷，收率96.5％，纯度99.4％。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (1)

1.一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的纯化方法，其特征在于，其包括以下步骤：
1)将粗品2’-氟-2’-脱氧尿苷溶于乙酸乙酯，加入三乙胺，控温下滴加酰化试剂反应，控制反应温度在0-20℃；
2)反应完成后加入甲醇，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼烘干得 化合物2，降温温度为-20～10℃；
3)化合物2溶解于甲醇中，加入氢氧化钠，反应完全后过滤，滤饼烘干得2’-氟-2’-脱氧尿苷，化合物2与氢氧化钠的摩尔比为1:1；
所述酰化试剂为醋酐，并加入催化剂4-二甲氨基吡啶；
2’-氟-2’-脱氧尿苷：三乙胺：酰化试剂的重量比为1:1～3:1～2。
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