CN103058950A - 非布司他的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种非布司他的制备方法。向反应容器中加入29.5～30.5kg式(I)化合物、20～25L DMF，搅拌溶解，加入无水碳酸钾4.15～4.25kg、溴代异丁烷3.3～3.5kg，升温至94～97℃反应5～7h；反应结束后冷却至室温，加水22～24L后，用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 24～26L重结晶；抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体，即式(II)化合物。本发明非布司他的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。

Description

非布司他的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种非布司他的制备方法。
背景技术
非布司他，由日本武田公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)。
现有技术中的非布司他制备工艺，合成路线较多，多存在收率较低、反应条件苛刻、产品纯度较低等缺陷。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术中存在的技术问题，提出一种收率高，便于工业化生产的非布司他的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
非布司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①、由式(I)化合物制备式(II)化合物
Figure BDA00002619686900011
向反应容器中加入29.5～30.5kg式(I)化合物、20～25L DMF，搅拌溶解，加入无水碳酸钾4.15～4.25kg、溴代异丁烷3.3～3.5kg，升温至94～97℃反应5～7h；
反应结束后冷却至室温，加水22～24L后，用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 24～26L重结晶；
抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体，即式(II)化合物；
②、式(III)化合物的制备
Figure BDA00002619686900021
向反应器中加入甲酸17.5～18.5L、式(II)化合物2.02～2.04kg、盐酸羟胺0.48～0.5kg和甲酸钠0.6～0.7kg，开启搅拌，加热到130～135℃回流反应14～16小时；
反应液冷却至室温，加甲醇17～19L，搅拌析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得类白色固体，即式(III)化合物；
③、式(IV)化合物的制备
向反应器中加入式(III)化合物1.65～1.67kg、乙醇11.5～12.5L、THF11.5～12.5L和1N NaOH溶液6.6～6.7L，开启搅拌，78～82℃反应1～1.5小时，冷却，加入1N盐酸6.6～6.7L，减压浓缩至一半体积，析出大量固体，加水11.5～12.5L，搅拌30～45min，过滤，滤饼用75％乙醇1～1.5L洗涤，得非布司他粗品，即式(IV)化合物粗品。
进一步，所述非布司他粗品的精制方法为：向反应容器中加入非布司他粗品全量和乙醇1.2～1.4L，加热回流溶解，加水0.5～0.55L，78～83℃搅拌25～35min，冷却至室温，抽滤，滤饼干燥，得类白色结晶性粉末，即非布司他精制品。
本发明非布司他的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。
附图说明
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
以下结合实施例以及附图1对本发明作进一步的说明。
一、2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(式(II)化合物)的制备
50L多功能反应器中加入30kg(10.4mol)式(I)化合物、23L DMF，开启搅拌，300rpm搅拌溶解，加入无水碳酸钾4.2kg(30.4mol)、溴代异丁烷3.4kg(24.8mol)，升温至95℃反应6h。反应结束后冷却至室温，加水23L后用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 25L重结晶。抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体2.04kg，即2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(式(II)化合物)，收率57.0％，mp 160～161℃。
二、2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(式(III)化合物)的制备
50L多功能反应器中，加入甲酸18L，式(II)化合物2.03kg，盐酸羟胺0.49kg和甲酸钠0.65kg，开启搅拌(300rpm)，加热到135℃回流反应15小时。反应液冷却至室温，加甲醇18L，搅拌(300rpm)析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，60℃真空干燥2小时，得类白色固体1.67kg，即2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(式(III)化合物)，收率83.0％。
三、非布司他(式(IV)化合物)的制备
50L多功能反应器中加入式(III)化合物1.66kg、乙醇12L、THF 12L和1N NaOH液6.64L，开启搅拌器(300rpm)，80℃反应一小时，冷却，加入1N盐酸6.64L，减压浓缩至一半体积，析出大量固体，加水12L，搅拌30min，过滤，滤饼用75％乙醇(体积百分比)1L洗涤，得非布司他粗品约1.42kg，即式(IV)化合物粗品。
四、非布司他粗品精制
5L圆底烧瓶中加入上述非布司他粗品、乙醇1.3L，加热回流溶解，加水0.52L，80℃搅拌30min，冷至室温，抽滤，滤饼90℃、20mmHg真空干燥5小时，得类白色结晶性粉末1.28kg，即非布司他(式(IV)化合物)精制品，收率84.0％。
以上内容仅仅是对本发明构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.非布司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①、由式(I)化合物制备式(II)化合物
Figure FDA00002619686800011
向反应容器中加入29.5～30.5kg式(I)化合物、20～25L DMF，搅拌溶解，加入无水碳酸钾4.15～4.25kg、溴代异丁烷3.3～3.5kg，升温至94～97℃反应5～7h；
反应结束后冷却至室温，加水22～24L后，用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 24～26L重结晶；
抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体，即式(II)化合物；
②、式(III)化合物的制备
Figure FDA00002619686800012
向反应器中加入甲酸17.5～18.5L、式(II)化合物2.02～2.04kg、盐酸羟胺0.48～0.5kg和甲酸钠0.6～0.7kg，开启搅拌，加热到130～135℃回流反应14～16小时；
反应液冷却至室温，加甲醇17～19L，搅拌析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得类白色固体，即式(III)化合物；
③、式(IV)化合物的制备
Figure FDA00002619686800021
向反应器中加入式(III)化合物1.65～1.67kg、乙醇11.5～12.5L、THF11.5～12.5L和1N NaOH溶液6.6～6.7L，开启搅拌，78～82℃反应1～1.5小时，冷却，加入1N盐酸6.6～6.7L，减压浓缩至一半体积，析出大量固体，加水11.5～12.5L，搅拌30～45min，过滤，滤饼用75％乙醇1～1.5L洗涤，得非布司他粗品，即式(IV)化合物粗品。
2.根据权利要求1所述的非布司他的制备方法，其特征在于，所述非布司他粗品的精制方法为：向反应容器中加入非布司他粗品全量和乙醇1.2～1.4L，加热回流溶解，加水0.5～0.55L，78～83℃搅拌25～35min，冷却至室温，抽滤，滤饼干燥，得类白色结晶性粉末，即非布司他精制品。
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