CN109963562A - 用于具有外显子14跳读突变或外显子14跳读表型的癌症的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于在治疗中使用的药物的制备，以及如本文所述的，用与merestinib组合的emibetuzumab治疗患有具有MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症的方法。

Description

用于具有外显子14跳读突变或外显子14跳读表型的癌症的组 合疗法
本发明涉及配体中和与MET受体内化二价抗人MET抗体，优选emibetuzumab与抗人MET激酶抑制剂，优选merestinib或其药学上可接受的盐的组合，以及在具有携带MET外显子14跳读或MET外显子14跳读表型的肿瘤的患者中，使用该组合治疗某些病症例如肺癌和胃癌的方法。
MET酪氨酸受体激酶的过表达和活化可以是许多类型癌症中肿瘤生长的致癌驱动因子。MET信号传导途径调节广泛多样的正常细胞功能，所述功能可以被颠覆以支持瘤形成，包括细胞增殖、存活、细胞凋亡、散布和运动、侵袭和血管生成。MET过表达（连同或不连同基因扩增）、异常自分泌或旁分泌配体产生、以及错义MET突变是导致肿瘤中的MET途径活化的机制，并且与预后不良结果相关。本领域已考虑了MET抑制剂和MET抗体的组合。参见US20140037625和WO 2012031027。
不同的基因组变化可以在MET的内含子和/或外显子区段中发生，并且可以导致MET的可变剪接转录物，其中外显子14被跳读（即，外显子14大部分或完全缺失）。MET外显子14跳读突变导致缺失Y1003磷酸化位点的蛋白质，所述Y1003磷酸化位点是关于遍在蛋白连接酶CBL的结合位点，所述遍在蛋白连接酶CBL靶向MET用于降解。另外，在Y1003、D1002或R1004处的单点突变也在无外显子14跳读的情况下导致遍在蛋白连接酶CBL不能与MET受体结合（即，MET外显子14跳读表型）。这导致MET蛋白具有增加的稳定性和致癌潜力。MET外显子14跳读突变或外显子14跳读表型已在腺鳞癌、腺癌、肉瘤样、鳞状细胞、大细胞和小细胞组织学中观察到。具体地，MET外显子14跳读已在肺腺癌中以及成神经细胞瘤、胃癌和结肠癌细胞系中检测到。在临床病例报告和系列中已报道具有MET外显子14跳读突变的肿瘤响应于使用MET抑制剂的治疗。
MET外显子14跳读突变或外显子14跳读表型是肺癌中的可靶向突变，并且在大约3至6 %的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中报道。肺癌仍然是美国第三大流行癌症，并且是全世界男性和女性两者中的癌症死亡的主要原因。肺癌的两种主要类型是小细胞肺癌和NSCLC。大多数患有肺癌的患者在诊断时具有晚期和/或转移性疾病，并且以治疗意图进行治疗的大多数患者发展复发。这些患者存在有晚期、不能手术阶段的癌症，对于其不存在治愈的希望。提供治疗以改善症状，优化生活质量且延长存活。
MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型也是胃癌中的可靶向突变，所述胃癌是源于胃内层的恶性肿瘤。胃癌根据它们起源的组织类型进行分类，其中最常见的类型是腺癌且占所有胃癌的超过90%。食管腺癌包括胃食管连接（GEJ）癌是最快发展的恶性肿瘤之一，并且与预后不良相关。其它形式的胃癌包括淋巴瘤和肉瘤。如果胃癌在早期发现并且治疗，则它可以被治愈，但不幸的是，它经常在较后期发现。
仍然存在对具有携带MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症的治疗的需要。携带MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤可以对MET抑制剂具有应答。因此，抗人MET抑制剂、优选merestinib或其药学上可接受的盐与抗人MET中和与内化二价抗体、优选emibetuzumab的组合，可以为癌症患者提供治疗选项，所述癌症患者具有携带MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤。
N-（3-氟-4-（1-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-1H-吲唑-5-基氧基）苯基）-1-（4-氟苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺（CAS # 1206799-15-6），也称为merestinib并且由下文结构式（I）表示，是小分子II型MET激酶抑制剂。merestinib以及制备和使用该化合物及其药学上可接受的盐的方法，包括用于***疾病如实体瘤和非实体瘤的方法公开于WO2010/011538中。此外，merestinib目前正在用于NSCLC和实体瘤患者的2期临床研究中进行评估（参见ClinicalTrials.gov NCT02920996）。
抗人MET单克隆抗体，包括但不限于C8-H241抗体，先前公开于WO2010/0559654中。emibetuzumab是C8-H241-IgG4抗体，其包含：其氨基酸序列各自是SEQ ID NO：5中给出的那种的两条轻链，以及其氨基酸序列各自是SEQ ID NO：7中给出的那种的两条重链（参见，WHODrug Information，Proposed International Nonproprietary Names（INN）List 111，第28卷，第2期，2014年7月）。emibetuzumab具有高中和与内化活性，其导致异种移植物模型中HGF依赖性和HGF非依赖性（例如MET扩增）MET途径活化和肿瘤生长的抑制。emibetuzumab目前正在NSCLC患者中与厄洛替尼组合的2期临床研究中进行评估（参见ClinicalTrials.govNCT01900652，NCT01897480）。
本发明提供了通过使用emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的新型组合作为特定治疗方案的部分，来治疗具有携带MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症的方法，与通过单独的任一种药剂提供的疗效相比，所述特定治疗方案在一些癌症患者中提供了来自这些治疗剂的组合活性的意想不到的有益疗效。优选地，癌症是肺癌、成神经细胞瘤、胃癌或结肠癌。更优选地，癌症是胃癌或肺癌。甚至更优选地，癌症是肺癌。最优选地，癌症是非小细胞肺癌。
相应地，本发明提供了治疗患者中具有携带MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症的方法，其包括给需要此类治疗的癌症患者施用与有效量的抗MET抑制剂组合的有效量的emibetuzumab。在一个进一步的实施方案中，抗MET抑制剂是merestinib或其药学上可接受的盐。优选地，前述方法中的癌症是肺癌、成神经细胞瘤、胃癌或结肠癌。更优选地，癌症是胃癌或肺癌。甚至更优选地，癌症是胃食管连接癌。甚至更优选地，癌症是肺癌。最优选地，前述方法中的癌症是非小细胞肺癌。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含与抗MET抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物组合的，包含emibetuzumab和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一个进一步的实施方案中，抗MET抑制剂是merestinib或其药学上可接受的盐。
另外，本发明提供了包含与抗MET抑制剂组合的emibetuzumab的试剂盒。本发明还提供了包含emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的试剂盒。本发明进一步提供了试剂盒，其包括包含emibetuzumab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，以及包含抗MET抑制剂与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还提供了试剂盒，其包括包含emibetuzumab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，以及包含merestinib或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明还提供了试剂盒，其包含与有效量的merestinib或其药学上可接受的盐组合的有效量的emibetuzumab，用于在具有携带MET外显子14跳读或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症治疗中的同时、分开或序贯使用。在本发明的一个进一步的实施方案中，癌症是肺癌、成神经细胞瘤、胃癌或结肠癌。更优选地，癌症是胃癌或肺癌。甚至更优选地，癌症是胃食管连接癌。甚至更优选地，癌症是肺癌。最优选地，前述方法中的癌症是非小细胞肺癌。
本发明进一步提供了包含emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的组合，用于在具有携带MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症治疗中的同时、分开或序贯使用。在本发明的一个进一步的实施方案中，癌症是肺癌、成神经细胞瘤、胃癌或结肠癌。更优选地，癌症是胃癌或肺癌。甚至更优选地，癌症是胃食管连接癌。甚至更优选地，癌症是肺癌。最优选地，前述方法中的癌症是非小细胞肺癌。
本发明进一步提供了包含emibetuzumab和meresitnib或其药学上可接受的盐的组合用于在治疗中使用的用途。本发明还提供了包含emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的组合。本发明的一个进一步的实施方案是包含emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的组合，用于治疗具有携带MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症的用途。在本发明的一个进一步的实施方案中，癌症是肺癌、成神经细胞瘤、胃癌或结肠癌。更优选地，癌症是胃癌或肺癌。甚至更优选地，癌症是胃食管连接癌。甚至更优选地，癌症是肺癌。最优选地，前述方法中的癌症是非小细胞肺癌。
本发明进一步提供了包含emibetuzumab和抗MET抑制剂的组合用于制备药物的用途，所述药物用于治疗具有携带MET外显子14跳读或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症。在本发明的一个进一步的实施方案中，癌症是肺癌、成神经细胞瘤、胃癌或结肠癌。更优选地，癌症是胃癌或肺癌。甚至更优选地，癌症是胃食管连接癌。甚至更优选地，癌症是肺癌。最优选地，前述方法中的癌症是非小细胞肺癌。
本发明的另一个方面是治疗患者中具有携带MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用，其中merestinib或其药学上可接受的盐在28天的周期上以每天约60 mg至约160 mg的剂量施用，并且emibetuzumab在merestinib给药的28天周期的约第1天和约第15天时，以约500 mg至约2500 mg的剂量施用。更优选地，merestinib或其药学上可接受的盐以28天的周期每天约80mg至约120 mg的剂量施用，并且emibetuzumab在merestinib给药的28天周期的约第1天和约第15天时，以约750 mg的剂量施用。在再一个进一步的实施方案中，merestinib是经口施用的并且emibetuzumab是静脉内施用的。
本文描述的每个实施方案在其范围内设想了本文提及或描述的化合物的药学上可接受的盐。相应地，短语“或其药学上可接受的盐”在本文所有化合物的提及或描述中是隐含的。
如本文使用的，短语“MET外显子14跳读突变”、“外显子14跳读突变”、“MET外显子14跳读”、“外显子14跳读”或其语法形式指关于MET的基因中的体细胞突变，在由此表达的mRNA转录物翻译后，所述体细胞突变导致其中外显子14大部分或完全缺失的MET多肽的细胞表达。
如本文使用的，短语“MET外显子14跳读表型”、“外显子14跳读表型”或其语法形式指关于MET的基因中的任何单个体细胞点突变，在由此表达的mRNA转录物翻译后，所述任何单个体细胞点突变导致在Y1003、D1002或R1004处突变的MET多肽的细胞表达，并且其具有结合遍在蛋白连接酶CBL的减小能力，导致具有增加的稳定性和致癌潜力的MET蛋白。
如本文使用的，术语“K D ”意指特定抗体-抗原或抗体片段-抗原相互作用的平衡解离常数。
除非另有说明，否则如本文使用的，在提及抗体或其抗原结合片段对于MET-ECD的亲和力中的短语“特异性结合”意指如通过本领域已知的常见方法(包括通过在25℃下使用表面等离振子共振（SPR）生物传感器（对于MET-ECD）)测定的，小于约1 x 10-8 M，优选小于约1 x 10-9 M的K D 。
如本文使用的，术语“C8-H241抗体”或“C8-H241 Ab”指包含以下的抗体：其氨基酸序列是SEQ ID NO：1中给出的那种的LCVR，以及其氨基酸序列是SEQ ID NO：3中给出的那种的HCVR，其中所述C8-H241 Ab特异性结合MET-ECD。在一些实施方案中，C8-H241 Ab是C8-H241-IgG4 Ab，包含以下的抗体：其氨基酸序列是SEQ ID NO：5中给出的那种的LC，以及其氨基酸序列是SEQ ID NO：7中给出的那种的HC，并且其特异性结合MET-ECD。
如本文使用的，术语“emibetuzumab”指包含以下的C8-H241-IgG4抗体：其氨基酸序列各自是SEQ ID NO：5中给出的那种的两条轻链，以及其氨基酸序列各自是SEQ ID NO：7中给出的那种的两条重链，并且其特异性结合MET-ECD（参见，WHO Drug Information，Proposed International Nonproprietary Names（INN）List 111，第28卷，第2期，2014年7月）。
在某些实施方案中，C8-H241 Ab或C8-H241-IgG4 Ab，包括但不限于，如通过在25℃下进行的基于表面等离振子共振（SPR）的测定（例如如PCT申请公开号WO 2005/012359中描述的BIAcore测定）确定的，以K D 值为约100 nM至约1 pM，优选约10 nM至约10 pM，更优选约10 nM至约100 pM，更优选约2.5 nM至约.5 nM，且最优选约1 nM结合MET-ECD的emibetuzumab，。抗体亲和力也可以通过例如ELISA；以及竞争测定（例如RIA）进行确定。
术语“MET多肽”、“MET受体”、“MET”、“HGF受体”或“HGFR”在本文中可互换使用，并且除非另有说明，否则意指人受体酪氨酸激酶，以及其功能活性、突变形式，其结合人肝细胞生长因子。MET的具体实例包括例如由GenBank登录号NM_000245中提供的核苷酸序列编码的人多肽，或由GenBank登录号NP_000236中提供的多肽序列编码的人蛋白质。
MET的细胞外结构域具有例如SEQ ID NO：9中所示的氨基酸序列。然而，SEQ IDNO：9的氨基酸1-24包含信号序列。因此，除非另有说明，否则如本文使用的，术语“MET-ECD”意指分别在SEQ ID NO：9的氨基酸25和932处开始和结束的蛋白质（即，SEQ ID NO：10）。SEMA结构域由在MET的N末端处的大约500个氨基酸残基组成，并且含有α链（SEQ ID NO：9的氨基酸残基25-307（即SEQ ID NO：11）和β链的部分（SEQ ID NO：18的氨基酸残基308-519（即SEQ ID NO：12））。
除非另有说明，否则术语“抗体”指包含通过二硫键互联的两条重链和两条轻链的免疫球蛋白分子。每条链的氨基末端部分包括约100至约110个氨基酸的可变区，其主要经由其中包含的互补决定区（CDR）负责抗原识别。每条链的羧基末端部分限定了主要负责效应子功能的恒定区。
如本文使用的，术语“抗原结合片段”指保留结合其抗原的能力的任何抗体片段。此类“抗原结合片段”可以选自Fv、scFv、Fab、F（ab’）2、Fab’、scFv-Fc片段和双抗体。抗体的抗原结合片段通常包含至少一个可变区。优选地，抗原结合片段包含重链可变区（HCVR）和轻链可变区（LCVR）。更优选地，如本文使用的，抗原结合片段包含HCVR和LCVR，其赋予对MET-ECD的抗原结合特异性（即“MET-ECD结合片段”）。
如本文使用的，术语“轻链可变区（LCVR）”指抗体分子的LC的一部分，其包括互补决定区（CDR，即LCDR1、LCDR2和LCDR3）以及构架区（FR）的氨基酸序列。
如本文使用的，术语“重链可变区（HCVR）”指抗体分子的HC的一部分，其包括互补决定区（CDR，即HCDR1、HCDR2和HCDR3）以及构架区（FR）的氨基酸序列。
如本文使用的，术语“互补决定区”和“CDR”指在抗体或其抗原结合片段的LC和HC多肽的可变区内发现的非邻接抗原结合位点。这些特定区域已由其它人进行描述，包括Kabat等人，Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93（1971）；Kabat等人，J. Biol. Chem. 252:6609-6616（1977）；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH公开号91-3242（1991）；Chothia等人，J. Mol. Biol. 196:901-917（1987）； MacCallum等人，J. Mol. Biol.，262:732-745（1996）；以及North等人，J. Mol. Biol.，406，228-256（2011），其中所述定义包括当针对彼此进行比较时，氨基酸残基的重叠或子集。
CDR散布有更保守的称为构架区（“FR”）的区域。每个LCVR和HCVR由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按照下述次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。轻链的三个CDR被称为“LCDR1、LCDR2和LCDR3”，并且HC的三个CDR被称为“HCDR1、HCDR2和HCDR3”。CDR含有与抗原形成特异性相互作用的大多数残基。LCVR和HCVR区域内的CDR氨基酸残基的编号和定位依据已知惯例（例如，Kabat（1991）、Chothia（1987）和/或North（2011））。在本发明的不同实施方案中，抗体的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。
在某些实施方案中，可以改变用于本发明的方法和/或用途的C8-H241抗体，包括C8-H241-IgG4抗体或emibetuzumab，以增加或降低抗体糖基化的程度。可以通过改变氨基酸序列使得产生或去除一个或多个糖基化位点，来方便地完成对抗体的糖基化位点添加或删除。
当C8-H241抗体（包括但不限于emibetuzumab）包含Fc区时，可以改变与其附着的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含分支的双触角寡糖，其一般通过N-键附着至Fc区的CH2结构域的Asn297（参见例如，Wright等人，TIBTECH 15：26-32（1997））。寡糖可以包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）、半乳糖和唾液酸，以及与双触角寡糖结构的“茎”中的GlcNAc附着的岩藻糖。在一些实施方案中，可以制备本发明的抗体中的寡糖的修饰，以便产生具有某些改善的性质的抗体变体。
在一些实施方案中，C8-H241抗体（包括但不限于emibetuzumab）可以具有缺乏与Fc区附着（直接或间接）的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，此类抗体中岩藻糖的量可以是1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。如通过MALDI-TOF质谱法测量的，通过计算糖链内在Asn297处的岩藻糖的平均量，相对于与Asn297附着的所有糖基结构的总和（例如复合、杂合和高甘露糖结构）来确定岩藻糖的量，例如，如WO 2008/077546中所述。Asn297指位于Fc区中的约位置297处的天冬酰胺残基（Fc区残基的EU编号）；然而，由于抗体中的微小序列变异，Asn297也可以位于位置297上游或下游的约±3个氨基酸，即位置294和300之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能（参见例如，美国专利公开号US 2003/0157108和US2004/0093621）。与“脱岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷”抗体变体相关的出版物的实例包括：US2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；以及Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614（2004）。能够产生脱岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括在蛋白质岩藻糖基化方面缺陷的Lec13 CHO细胞（Ripka等人Arch.Biochem. Biophys. 249:533-545（1986）；美国专利申请号US 2003/0157108 A1；和WO2004/056312 A1）和敲除细胞系，例如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因、FUT8、敲除CHO细胞（参见例如，Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614（2004）；Kanda，Y.等人，Biotechnol. Bioeng.，94（4）:680-688（2006）；和WO 2003/085107）。
除非另有说明，否则当通过编号提及抗体中的氨基酸残基时，本文使用EU编号***，因为它是本领域常规使用的（参见例如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH公开号91-3242（1991））。
如本文使用的，术语“试剂盒”指包含至少两个分开容器的包装，其中第一容器含有C8-H241抗体，优选emibetuzumab，且第二容器含有抗MET抑制剂。如本文使用的，术语“试剂盒”还指包含至少两个分开容器的包装，其中第一容器含有emibetuzumab，且第二容器含有merestinib或其药学上可接受的盐。“试剂盒”还可以包括将这些第一容器和第二容器的内容物的全部或一部分施用于癌症患者的说明书，所述癌症患者优选胃癌患者、患有GEJ癌的患者、肺癌患者或NSCLC患者，且优选患有具有MET外显子14跳读突变或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症患者。
如本文使用的，术语“治疗（treating）”、“治疗（to treat）”或“治疗（treatment）”指约束、减缓、停止、减少或逆转现有症状、病症、状况或疾病的进展或严重性。
如本文使用的，术语“患者”指哺乳动物，优选人。
如本文使用的，术语“癌症”和“癌性”指或描述患者中通常以不受调节的细胞增殖为特征的生理状况。该定义中包括的是良性癌症和恶性癌症。“早期癌症”或“早期肿瘤”指并非晚期或转移性的癌症，或者被分类为0期、I期或II期癌症的癌症。癌症的实例包括但不限于胃癌，优选胃食管连接癌和肺癌，优选NSCLC。
在本发明的一些实施方案中，基于具有其中表达或过表达MET的肿瘤，选择癌症患者用于由本文公开的组合疗法的治疗。优选地，通过使用适合于检测MET或MET基因扩增的免疫组织化学（IHC）测定、PCR测定、基因测序测定和/或荧光原位杂交（FISH）测定，来确定癌症患者的肿瘤的MET表达状态。更优选地，用于确定癌症患者的肿瘤是否表达或过表达MET的IHC方法基本上如PCT国际公布WO2013/169532的实施例7中所述，使用其中公开的特异性结合MET-ECD的抗MET抗体或其抗原结合片段来执行，其中所述抗MET抗体包含LC和HC，其中所述LC和HC的氨基酸序列分别是SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：14中给出的那种。在一些实施方案中，在癌症患者肿瘤的样品通过使用IHC测定已确定表达或过表达MET后，选择患者用于由本发明的组合疗法的治疗，其中所述测定包括使样品与MET抗体或其抗原结合片段接触的步骤，其中所述抗体或其片段包含LC和HC，其中所述LC和HC的氨基酸序列分别是SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：14中给出的那种。在本发明的方法的各个实施方案中，使用患者肿瘤的***固定和石蜡包埋的样品执行患者肿瘤的上述IHC测定。
在本发明的一些实施方案中，基于患有具有MET外显子14跳读突变或MET外显子14表型的肿瘤，选择癌症患者用于由本文公开的组合疗法的治疗。优选地，通过下一代基因测序方法确定癌症患者的肿瘤的MET外显子14跳读突变状态。更优选地，通过使用杂交捕获的下一代测序来确定癌症患者的肿瘤的MET外显子14跳读突变或MET外显子14表型（参见例如，Schrock，A. B.等人，J Thoracic Oncology 2016，9（11）: 1493-1502）。更优选地，通过使用nCounter Analysis System（NANOSTRING® Technologies）来确定癌症患者的肿瘤的MET外显子14表型，所述nCounter Analysis System是用于多路化数字mRNA概况分析而无需cDNA的扩增或生成的基于荧光的平台（参见例如Geiss，G. K.等人，NatureBiotechnology 2008，26: 317–325）。
本发明的组合治疗的主要优点是在患者中产生显著的抗癌效应而不引起显著的毒性或不良事件、使得患者整体受益于组合治疗方法的能力。本发明的组合治疗的功效可以通过评估癌症治疗中常用的各种终点来测量，所述终点包括但不限于肿瘤消退、肿瘤重量或大小缩小、进展时间、总体存活、无进展存活、总体应答率、应答持续时间和生活质量。本发明中使用的治疗剂可以引起转移性扩散的抑制而无原发性肿瘤的缩小，可以诱导原发性肿瘤的缩小，或者可以简单地发挥肿瘤抑制效应。因为本发明涉及独特抗肿瘤剂的组合的用途，所以可以任选地采用确定本发明的任何特定组合疗法的功效的新型方法，包括例如测量血管生成的血浆或尿标记物和通过放射成像测量应答。
如本文使用的，术语“有效量”指C8-H241抗体（优选emibetuzumab）的量或剂量，和/或抗MET抑制剂（优选merestinib）的量或剂量，在(任选地与一种或多种其它活性剂组合（视情况而定）)对患者的单一或多重剂量施用后，所述量或剂量在诊断或治疗的患者中提供有效的应答。如本文使用的，术语“有效量”还指C8-H241抗体（优选emibetuzumab）的量或剂量，以及merestinib或其药学上可接受的盐的量或剂量，在(任选地与一种或多种其它活性剂组合)对患者的单一或多重剂量施用后，所述量或剂量在诊断或治疗的患者中提供有效的应答。应理解，通过以在体内提供有效水平的C8-H241抗体（优选emibetuzumab）和抗MET抑制剂（优选merestinib）的任何方式施用C8-H241抗体（优选emibetuzumab）连同抗MET抑制剂来进行本发明的组合疗法。还应理解，通过以在体内提供有效水平的emibetuzumab和merestinib的任何方式，施用emibetuzumab连同merestinib或其药学上可接受的盐来进行本发明的组合疗法。
如本文使用的，术语患者的“有效应答”或患者对用药剂组合的治疗的“反应性”或“疗效”指在以下施用后，赋予患者的临床或治疗益处：i）C8-H241抗体、优选emibetuzumab和抗MET抑制剂的组合，或ii）emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐。此类益处包括以下中的任何一个或多个：延长存活（包括总体存活和无进展存活）；导致客观应答（包括完全应答或部分应答）；肿瘤消退、肿瘤重量或大小缩小、更长的疾病进展时间、增加的存活持续时间、更长的无进展存活、改善的总体应答率、增加的应答持续时间、以及改善的生活质量和/或改善癌症的体征或症状等。
通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果，通过主治诊断医生（作为本领域技术人员）可以容易地确定有效量。在确定用于患者的有效量时，通过主治诊断医生考虑了许多因素，包括但不限于：患者的物种；其大小、年龄和一般健康；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的程度或牵涉或严重性；个别患者的应答；施用的特定化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药剂的使用；以及其它相关情况。
emibetuzumab一般在本发明的组合中的宽剂量范围内有效。例如，剂量通常在28天治疗周期的第一天和第十五天时给予，并且每个剂量落入约500 mg至约2500 mg，优选约750 mg至约2000 mg，且最优选约750 mg的范围内。另外，抗MET抑制剂，优选merestinib或其药学上可接受的盐，一般在本发明的组合中的宽剂量范围内有效。例如，每28天周期的剂量通常落入约60至160 mg，优选约80至约120 mg，且最优选120 mg的每日给药的范围内。在一些情况下，低于关于emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的上述范围的下限的剂量水平可能是相当足够的，而在其它情况下，可以采用伴随可接受的副作用的更小或更大剂量，并且因此上述剂量范围不预期以任何方式限制本发明的范围。当例如在28天的周期内，与抗MET抑制剂组合给予时，emibetuzumab在第一天和第十五天时在约500 mg至约2500 mg的范围内施用，并且抗MET抑制剂、优选merestinib或其药学上可接受的盐在约60至120 mg的范围内每天施用。当例如在28天的周期内组合给予时，emibetuzumab在第一天和第十五天时在约750 mg至约2000 mg的范围内施用，并且抗MET抑制剂优选merestinib或其药学上可接受的盐在第一天和第十五天时在约80-120 mg的范围内施用。任选地，可以采用其中剂量每天给予的21天的周期，merestinib或其药学上可接受的盐的剂量在约60-120 mg，更优选80-120 mg的范围内，并且在第一天和第21天给予的emibetuzumab的剂量在约750 mg至约200 mg，更优选1000 mg的范围内。
emibetuzumab和抗MET抑制剂（优选merestinib或其药学上可接受的盐）优选配制为通过使化合物生物可用的任何途径施用的药物组合物。施用途径可以以任何方式变化，受药物的物理特性以及患者和照顾者的便利性的限制。优选地，抗MET抑制剂，更优选merestinib或其药学上可接受的盐组合物用于经口施用，尽管可以使用肠胃外施用，包括静脉内或皮下施用。（参见例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy（D.B. Troy，编辑，第21版，Lippincott，Williams & Wilkins，2006）。emibetuzumab的药物组合物用于肠胃外施用，例如静脉内或皮下施用。更优选地，emibetuzumab组合物包含约10至约20 mg/ml emibetuzumab，约10至约20 mM组氨酸缓冲液，pH 5.5-6.0，约75 mM至约150mM氯化钠，约0.01%至约0.06%聚山梨醇酯80，以及任选地，约100 mM至约150 mM甘氨酸。优选地，emibetuzumab组合物配制用于静脉内施用，并且包含约20 mg/ml emibetuzumab，约10 mM组氨酸缓冲液，pH 5.5，约150 mM氯化钠和约0.06%聚山梨醇酯80。此类药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的（参见例如，Remington: The Science and Practice ofPharmacy（D.B. Troy，编辑，第21版，Lippincott，Williams & Wilkins，2006）。
如本文使用的，术语“与……组合”指例如如在关于一个周期或多于一个周期的标准疗程期间，以重复的间隔，以任何次序分开、同时或序贯地施用抗MET抑制剂，优选merestinib或其药学上可接受的盐和emibetuzumab，使得一种药剂可以在另一种药剂的施用之前、同时或之后，或其任何组合施用。它还可以意指首先单独给予一种药物，直到患者在第二药物另外加入之前进展。
本发明的组合治疗的主要优点是在患者中产生显著的抗癌效应而不引起显著的毒性或不良事件、使得患者整体受益于组合治疗方法的能力。本发明的组合治疗的功效可以通过评估癌症治疗中常用的各种终点来测量，所述终点包括但不限于肿瘤消退、肿瘤重量或大小缩小、进展时间、总体存活、无进展存活、总体应答率、应答持续时间和生活质量。本发明中使用的治疗剂可以引起转移性扩散的抑制而无原发性肿瘤的缩小，可以诱导原发性肿瘤的缩小，或者可以简单地发挥肿瘤抑制效应。因为本发明涉及独特抗肿瘤剂的组合的用途，所以可以任选地采用确定本发明的任何特定组合疗法的功效的新型方法，包括例如测量血管生成和/或细胞周期活性的血浆或尿标记物，关于血管生成和/或细胞周期活性的基于组织的生物标记物，和/或MET外显子14跳读多肽和/或导致MET外显子14跳读或外显子14跳读表型的MET突变的循环水平，以及通过放射成像测量应答。
下述实施例示出了本文组合的出乎意料的益处。
实施例1
在携带MET外显子14跳读突变的异种移植物肿瘤模型中merestinib（LY2801653）和emibetuzumab（LY2875358）的组合的评估
为了确定在人胃癌的Hs746t衍生的异种移植物小鼠模型中，与emibetuzumab组合的merestinib的功效，并且将组合效应与单一疗法的那种进行比较，可以执行基本上如下所述进行的研究。Hs746t是已知具有MET外显子14跳读突变和MET扩增的胃癌细胞系（Asaoka等人，Biochem Biophys Res Commun 394:1042-1046）。
研究设计和方法：
雌性无胸腺裸鼠（Envigo）用于该研究。食物和水可随意得到。在任何实验操作之前使动物适应环境1周。该研究根据AAALAC认可的机构指南执行。
merestinib配制为10% PEG 400/90%（20% Captisol水溶液）中的溶液。将emibetuzumab在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中稀释。溶液每7天进行新鲜制备。
从ATCC（美国典型培养物保藏中心）获得Hs746t细胞，并且在具有10%胎牛血清的RPMI 1640中在37℃下在5% CO2中维持。扩增培养中的细胞，收获且在Hank’s BalancedSalt Solution（HBSS，GIBCO®）中洗涤。将亚汇合的MKN45细胞以在0.2 ml HBSS中1 x 107细胞的浓度植入60只雌性nu/nu小鼠内，皮下植入动物的后侧腹内。当肿瘤达到350 mm3的平均体积时，通过肿瘤体积将动物随机化到四个治疗组（n = 7）内：PBS媒介物对照；merestinib（以6 mg/kg或12 mg/kg），经口每日一次；emibetuzumab，以10 mg/kg，IP，每周一次；merestinib（以6 mg/kg或12 mg/kg）经口每日一次和emibetuzumab，以10 mg/kg，IP，每周一次。
以在10%聚乙二醇400/90%的20% Captisol水溶液混合物中0.2 mL剂量体积的6mg/kg或12 mg/kg，通过经口管饲法施用merestinib，并且通过腹膜内注射（IP）的抗体治疗在肿瘤细胞植入后第12天当平均肿瘤体积为350 mm3时开始，并且在第33天时结束。以10mg/kg的给药体积IP注射动物。给药14天后（研究第27天），由于肿瘤体积超过>2000 mm3，对照组中的动物被处死。在28天给药期后，处死单一药剂组中的动物。观察组合治疗组中动物中的肿瘤另外2周。
在两项研究中，当肿瘤生长大于2000 mm3时，或在研究结束时，使用CO2和颈椎脱位处死动物。
首先用merestinib，随后在30 – 45分钟后用emibetuzumab，给药治疗组4中的动物。每周至少两次记录肿瘤生长和体重变化。在研究过程期间的体重测量是耐受性的一般指示。
每周两次用卡尺测量肿瘤生长并记录体重。通过公式体积（mm 3 ）= L x W 2 （π/6）计算肿瘤体积，其中L表示较大直径，并且W表示较小直径。使用公式T/C% = 100 x ∆T/∆C计算T/C%。其中∆T = 在研究最后一天时药物治疗组的平均肿瘤体积 – 在给药起始日时药物治疗组的平均肿瘤体积，并且∆C = 在研究最后一天时对照组的平均肿瘤体积 – 在给药起始日时对照组的平均肿瘤体积。通过公式（在观察日时的重量–在第12天时的重量）/在 第12天时的重量x 100计算体重中的变化。使用JMP（v.9.0.3）统计软件包（SAS InstituteInc.，Cary，NC，USA），通过RM ANOVA计算关于治疗组之间的显著差异的检验。
结果：
merestinib以IC50=34nM抑制Hs746t细胞增殖，并且以65-100nM完全消除pMET。emibetuzumab略微抑制Hs746t细胞增殖（IC50>100nM），减少10-20%细胞表面MET，并且并未显示对pMET表达的作用（以130-650nM）。
在Hs746t异种移植物模型中，merestinib（12 mg/kg）治疗导致在21天给药后91.8%的肿瘤消退，而6 mg/kg merestinib提供了瞬时肿瘤消退，随后为21天给药后在治疗时的再生长，其中T/C=18.3%。在治疗后5周期间，在12mg/kg merestinib群组中的6/7小鼠中未观察到肿瘤再生长。emibetuzumab治疗在3个剂量后提供了瞬时肿瘤消退（37.7%），但观察到肿瘤在治疗时再生长。对于28天给药期的持续时间，6 mg/kg merestinib和10 mg/kg emibetuzumab的组合导致85%的肿瘤消退，并且治疗是良好耐受的。在该组合治疗终止时观察到动物中肿瘤的再生长。
所有动物都显示在给药和观察期间存活。在组合治疗组中并未观察到体重减轻。媒介物对照组中的所有小鼠都展示疾病进展。
为了评价merestinib和emibetuzumab组合的效应，使用SAS软件（版本9.3，Cary，NC）中的混合程序，将重复测量ANOVA模型拟合在对数转化的肿瘤体积上，随后为2x2相互作用检验，以检验两种单一药剂的组合的统计学显著性。在第28天时观察到的组合的减少百分比为83.1%。在第28天时组合的预期减少百分比为81.5%。在第28天时来自2x2相互作用检验的p值并不显著，p = 0.654。在第33天时，组合组和每个单一药剂组之间的所有成对比较也是统计学显著的。通过检查平均值，这些结果指示组合组在统计学上小于每个单一药剂组。完全统计学分析是不可行的，因为媒介物对照组中的动物在给药14天后被去除，因为动物由于肿瘤负荷而被处死。
实施例1的数据指示，merestinib和emibetuzumab的组合导致肿瘤消退。
实施例2
在携带MET外显子14跳读突变的异种移植物肿瘤模型中merestinib（LY2801653）和emibetuzumab（LY2875358）的序贯和同时施用的评估
为了确定在人胃癌的Hs746t衍生的异种移植物小鼠模型中，低剂量merestinib与emibetuzumab的序贯和同时组合的功效，并且将组合效应与较高剂量的emibetuzumab单一疗法的那种进行比较，可以执行基本上如下所述进行的研究。
研究设计和方法：
雌性无胸腺裸鼠（Envigo）用于该研究。食物和水可随意得到。在任何实验操作之前使动物适应环境1周。该研究根据AAALAC认可的机构指南执行。
merestinib配制为10% PEG 400/90%（20% Captisol水溶液）中的溶液。将emibetuzumab和IgG对照在PBS中稀释。溶液每7天进行新鲜制备。
如实施例1中获得，维持，扩增，收获且洗涤Hs746t细胞。将细胞以在0.2 ml HBSS中2 x 106细胞的浓度植入36只雌性nu/nu小鼠内，皮下植入动物的后侧腹内。当肿瘤达到350 mm3的平均体积时，通过肿瘤体积将动物（N=36）随机化到五个治疗组（n = 6）内：通过经口管饲法每日一次施用的10% PEG 400/90%（20% Captisol水溶液）的组合媒介物对照，以及经由IP注射每周一次施用的以10 mg/kg的IgG对照；经由IP注射每周一次施用4个周期的emibetuzumab（10 mg/kg和20 mg/kg）；经由IP 每周一次施用7个周期的emibetuzumab（10 mg/kg），伴随经口每日一次施用50天的merestinib（6 mg/kg）的同时施用；以及作为单一药剂经口每日一次施用17天的merestininb（6 mg/kg），伴随在第37天时（此时观察到在单一药剂merestinib（第37天）后的肿瘤消退和再生长至500 mm3）开始，经由IP 每周一次施用6个周期的emibetuzumab（10 mg/kg）的序贯组合施用，总共58天的merestinib给药。在28天给药期后，处死单一药剂组中的动物。对于肿瘤的持续生长或再生长监测组合治疗组中动物中的肿瘤。
在这些研究中，当肿瘤生长大于2000 mm3时，或在研究结束时，使用CO2和颈椎脱位处死动物。
每周至少两次测量肿瘤体积和体重。在研究过程期间的体重测量是耐受性的一般指示。
每周两次用卡尺测量肿瘤生长并记录体重。通过公式体积（mm 3 ）= L x W 2 （π/6）计算肿瘤体积，其中L表示较大直径，并且W表示较小直径。使用公式T/C% = 100 x ∆T/∆C计算T/C%。其中∆T = 在研究最后一天时药物治疗组的平均肿瘤体积 – 在给药起始日时药物治疗组的平均肿瘤体积，并且∆C = 在研究最后一天时对照组的平均肿瘤体积 – 在给药起始日时对照组的平均肿瘤体积。通过公式（在观察日时的重量–在第12天时的重量）/在 第12天时的重量x 100计算体重中的变化。使用JMP（v.9.0.3）统计软件包（SAS InstituteInc.，Cary，NC，USA），通过RM ANOVA计算关于治疗组之间的显著差异的检验。
将肿瘤体积转换为对数标度以均衡跨越时间和治疗组的差异。使用SAS软件（版本9.3）中的MIXED程序，通过时间和治疗的双因素重复测量方差分析来分析对数体积数据。关于重复测量的相关模型是空间功率。在每个时间点将治疗组与对照组进行比较。MIXED程序也分开用于每个治疗组，以计算在每个时间点的调整平均值和标准误差。两种分析均解释了在每只动物内的自相关性以及动物在研究结束前去除或丢失时发生的数据丢失。关于每个治疗组相对于时间绘制调整的平均值和标准误差。完全统计学分析是不可行的，因为媒介物对照组中的动物在给药17天（研究第37天）后被去除，因为来自媒介物组的一半动物由于肿瘤负荷（肿瘤体积>2000 mm3）而被去除且处死。
结果：
在Hs746t异种移植物模型中，merestinib（6 mg/kg 每日一次，持续58天）导致瞬时肿瘤消退，伴随在第27天（给药7天）时发生的最大消退（30.2%），随后为在治疗时的再生长；到第37天，肿瘤体积接近约500 mm3。在第37天时向merestinib治疗序贯添加emibetuzumab（10 mg/kg 每周一次共6个周期）导致5/6只动物中的肿瘤消退，伴随在2/6只动物中在给药完成后经26天观察期的完全消退以及没有肿瘤再生长。在另外的2/6只动物中，在治疗后观察期间伴随缓慢再生长的瞬时肿瘤消退是显而易见的。在另外的动物中，在治疗后观察期间，肿瘤消退发生至约50 mm3，伴随缓慢再生长。在一只非响应动物中，当emibetuzumab治疗起始时，在第37天时的肿瘤大小明显是整个群组中的最大者（大约1200 mm3）。
用merestinib（6 mg/kg 每日一次，持续50天）和emibetuzumab（10 mg/kg 每周一次，持续7个周期）的同时治疗导致初始肿瘤消退（在第37天时的87.5%），但消退证明是瞬时的，伴随经治疗过程的缓慢肿瘤再生长。到第70天，肿瘤大小接近治疗前体积，并且关于治疗后一周的另外监测导致4/6只动物中体积的肿瘤大小倍增。
单一药剂emibetuzumab治疗（10 mg/kg和20 mg/kg 每周一次 28天）导致在两种剂量时的瞬时肿瘤消退。在10 mg/kg群组中，在第27天时观察到最大消退（16.0%），而20mg/kg群组中的最大消退（58.9%）在第37天时发生。来自两个群组的肿瘤体积并非统计学显著的（p = 0.129）。
在这些研究中，体重测量提供了各种治疗的耐受性的指示。在任何组中没有观察到体重中的显著降低。
实施例2的数据指示，低剂量merestinib和emibetuzumab的同时组合导致瞬时肿瘤消退，而emibetuzumab与低剂量merestinib的序贯组合导致更长的治疗应答持续时间。
序列表

Claims (21)

1.一种治疗患者中具有携带MET外显子14跳读或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用与有效量的emibetuzumab组合的有效量的merestinib或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中merestinib或其药学上可接受的盐在28天的周期以每天约60 mg至约160 mg的剂量施用，并且emibetuzumab在merestinib给药的28天周期的约第1天和约第15天时，以约500 mg至约2000 mg的剂量施用。
3.根据权利要求2的方法，其中merestinib或其药学上可接受的盐在28天的周期上以每天约80 mg至约120 mg的剂量施用，并且emibetuzumab在merestinib给药的28天周期的约第1天和约第15天时，以约750 mg的剂量施用。
4.根据权利要求2或3的方法，其中merestinib或其药学上可接受的盐是经口施用的，并且emibetuzumab是静脉内施用的。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述癌症是胃癌或肺癌。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述癌症是肺癌。
7.根据权利要求6的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
8.一种试剂盒，其包含与有效量的化合物merestinib或其药学上可接受的盐组合的有效量的emibetuzumab，用于在具有携带MET外显子14跳读或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症治疗中的同时、分开或序贯使用。
9.用于根据权利要求8使用的试剂盒，其中所述癌症是胃癌或肺癌。
10.用于根据权利要求8或9使用的试剂盒，其中所述癌症是肺癌。
11.用于根据权利要求10使用的试剂盒，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
12.一种包含emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的组合，用于在具有携带MET外显子14跳读或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症治疗中的同时、分开或序贯使用。
13.用于根据权利要求12使用的组合，其中所述癌症是胃癌或肺癌。
14.用于根据权利要求12或13使用的组合，其中所述癌症是肺癌。
15.用于根据权利要求14使用的组合，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
16.包含emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的组合在治疗中的用途。
17.包含emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的组合，用于治疗具有携带MET外显子14跳读或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症的用途。
18.包含emibetuzumab和merestinib或其药学上可接受的盐的组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗具有携带MET外显子14跳读或MET外显子14跳读表型的肿瘤的癌症。
19.根据权利要求16至18中任一项的用途，其中所述癌症是胃癌或肺癌。
20.根据权利要求16至18中任一项的用途，其中所述癌症是肺癌。
21.根据权利要求16至18中任一项的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
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