JP2019524820A - Mek阻害剤、pd−1軸阻害剤及びvegf阻害剤での組合せ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、それを全体として本明細書に援用する、2016年8月12日出願の米国仮出願第62/374437号の優先権の利益を主張する。
本明細書で使用されるとき、「結腸直腸がん」(CRC)は、結腸がん、直腸がん及び結腸直腸がん(すなわち、結腸及び直腸領域両方のがん)を指す。
ループ Kabat AbM Chothia コンタクト
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
本開示は、対象においてCRCを治療するために、MEK阻害剤、PD−1軸阻害剤及びVEGF阻害剤の組合せを使用する。一部の局面では、MEK阻害剤は、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり;PD−1軸阻害剤は、PD−L1阻害剤であり、より詳細には、PD−L1阻害剤は、アテゾリズマブであり;且つ/又はVEGF阻害剤は、ベバシズマブである。一部の他の局面では、コビメチニブは、Cotellic(登録商標)であり、アテゾリズマブは、Tecentriq(登録商標)であり、且つ/又はベバシズマブは、Avastin(登録商標)である。
本開示の範囲内のMEK阻害剤の例として、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチニブ、レファメチニブ、PD−0325901及びBI−847325又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
を有する、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、Cotellic(登録商標))である。Cotellic(登録商標)は、コビメチニブのフマル酸塩である。コビメチニブは、その各々を、それを全体として出典明示により援用する、米国特許第7803839号及び同第8362002号で説明されている。コビメチニブは、MEK1及びMEK2(RAS/RAF/MEK/ERK(MAPK)の中心構成成分)経路の可逆的な、強い、且つ高度に選択的な阻害剤であり、多数のヒトがんモデルにおいて単独剤抗腫瘍活性を有する。
本開示に従って、PD−1軸阻害剤は、より詳細にはPD−1阻害剤、PD−L1阻害剤又はPD−L2阻害剤を指し得る。「PD−1」の代替名称は、CD279及びSLEB2を含む。「PD−L1」の代替名称は、B7−H1、B7−4、CD274及びB7−Hを含む。「PD−L2」の代替名称は、B7−DC、Btdc及びCD273を含む。一部の実施態様では、PD−1、PD−L1及びPD−L2は、ヒトPD−1、PD−L1及びPD−L2である。
(a)重鎖配列が、重鎖配列:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号1)
に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有するか、又は
(b)軽鎖配列が、軽鎖配列:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号2)
に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有する、
単離された抗PD−1抗体が提供される。
(a)重鎖配列が、重鎖配列:
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRDYRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKTYTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK(配列番号3)
に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有するか、又は
(b)軽鎖配列が、軽鎖配列:
EIVLTQSPAT LSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRL LIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC(配列番号4)
に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有する、
単離された抗PD−1抗体が提供される。
(a)HVR−H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号10)であり、
(b)HVR−H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号11)であり、
(c)HVR−H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号12)であり、
更に、X1は、D又はGであり;X2は、S又はLであり;X3は、T又はSである。
HC−FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号13)であり、
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号14)であり、
HC−FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号15)であり、
HC−FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号16)である。
(a)HVR−L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号17)であり、
(b)HVR−L2配列は、SASX9LX10S(配列番号18)であり、
(c)HVR−L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号19)であり、
更に、X4は、D又はVであり;X5は、V又はIであり;X6は、S又はNであり;X7は、A又はFであり;X8は、V又はLであり;X9は、F又はTであり;X10は、Y又はAであり;X11は、Y、G、F又はSであり;X12は、L、Y、F又はWであり;X13は、Y、N、A、T、G、F又はIであり;X14は、H、V、P、T又はIであり;X15は、A、W、R、P又はTである。
LC−FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号20)であり、
LC−FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号21)であり、
LC−FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号22)であり、
LC−FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号23)である。
重鎖が、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、更に、
(i)HVR−H1配列が、GFTFSX1SWIH(配列番号10)であり、
(ii)HVR−H2配列が、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号11)であり、
(iii)HVR−H3配列が、RHWPGGFDY(配列番号12)であり、
軽鎖が、HVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含み、更に、
(i)HVR−L1配列が、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号17)であり、
(ii)HVR−L2配列が、SASX9LX10S(配列番号18)であり、
(iii)HVR−L3配列が、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号19)である、単離された抗PD−L1抗体又は抗原結合性断片が提供される。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号13)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号14)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号15)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号16)
である。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号20)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号21)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号22)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号23)
である。
(a)重鎖が、それぞれ、GFTFSDSWIH(配列番号24)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号25)及びRHWPGGFDY(配列番号12)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を更に含むか、又は
(b)軽鎖が、それぞれ、RASQDVSTAVA(配列番号26)、SASFLYS(配列番号27)及びQQYLYHPAT(配列番号28)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を更に含む、
抗PD−L1抗体が提供される。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号13)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号14)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号15)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号16)
である。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号20)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号21)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号22)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号23)
である。
(a)重鎖配列が、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(配列番号29)
に対して少なくとも85%の配列同一性を有するか、又は
(b)軽鎖配列が、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号9)
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、
単離された抗PD−L1抗体が提供される。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号13)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号14)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号15)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号16)
である。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号20)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号21)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号22)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号23)
である。
(a)重鎖配列が、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号7)
に対して少なくとも85%の配列同一性を有するか、又は
(b)軽鎖配列が、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号9)
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、
単離された抗PD−L1抗体が提供される。
(a)重鎖配列が、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWI SPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(配列番号8)
に対して少なくとも85%の配列同一性を有するか、又は
(b)軽鎖配列が、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号9)
に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、
単離された抗PD−L1抗体が提供される。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号13)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号14)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号15)
HC−FR4 WGQGTLVTVSS(配列番号30)
である。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号20)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号21)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号22)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号23)
である。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号7)又は
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWI SPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(配列番号8)からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号9)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗PD−L1抗体が提供される。また更なる実施態様では、重鎖及び/又は軽鎖配列を含み、
(a)重鎖配列が、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号31)
に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有し、且つ/又は
(b)軽鎖配列が、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号32)
に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有する、
単離された抗PD−L1抗体が提供される。
(a)重鎖が、それぞれ、GFTFSDSWIH(配列番号24)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号25)及びRHWPGGFDY(配列番号12)に対して少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を更に含み、
(b)軽鎖が、それぞれ、RASQDVSTAVA(配列番号26)、SASFLYS(配列番号27)及びQQYLYHPAT(配列番号28)に対して少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を更に含む、
抗PD−L1抗体の軽鎖又は重鎖可変領域配列をコードする単離された核酸が提供される。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号13)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号14)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号15)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号16)
である。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号20)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号21)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号22)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号23)
である。
本開示の範囲内のVEGF阻害剤として、パゾパニブ(Votrient(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、アキシチニブ(Inlyta(登録商標))、ポナチニブ(Iclusig(登録商標))、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、カボザンチニブ(Carbometyx(登録商標))、バンデタニブ(Caprelsa(登録商標))、ラムシルマブ(Cyramsa(登録商標))、レンバチニブ(Lenvima(登録商標))及びziv−アフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))が挙げられる。
(a)重鎖配列が、重鎖配列:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS(配列番号33);
に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有するか、又は
(b)軽鎖配列が、軽鎖配列:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR(配列番号34)
に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有する、
単離されたVEGF阻害剤抗体が提供される。
(a)重鎖が、それぞれ、GYTFTNYGMN(配列番号35)、WINTYTGEPTYAADFKR(配列番号36)及びYPHYYGSSHWYFDV(配列番号37)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を更に含むか、又は
(b)軽鎖が、それぞれ、SASQDISNYLN(配列番号38)、FTSSLHS(配列番号39)及びQQYSTVPWT(配列番号40)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−L1及びHVR−L2及びHVR−L3配列を更に含む、
抗体である。
一局面では、治療有効量のMEK阻害剤、PD−1軸阻害剤及びVEGF阻害剤の組合せを対象に投与することを含む、それを必要とする対象における結腸直腸がんの治療方法が、本明細書で提供される。mCRCは、本明細書で説明する組合せ療法に特に適している。
MEK阻害剤、PD−1軸阻害剤及びVEGF阻害剤の三種組合せは、(i)がんの特徴(すなわち、増殖性シグナル伝達、免疫回避及び血管新生)を標的化し、(ii)これらの剤が示す複合体相互作用及び活性に基づいて相乗的抗腫瘍活性を引き起こし、且つ/又は(iii)CRCを有する患者における実質的な臨床効果の可能性を提供すると考えられる。
本開示の一部の局面では、(i)約20mgから約100mg、約40mgから約80mg又は約80mgの用量のMEK阻害剤、(ii)約400mgから約1200mg、約600mgから約1000mg、約700mgから約900mg又は約840mgの用量のPD−1軸阻害剤及び(iii)約5mg/kgから約15mg/kg、約5mg/kgから約10mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg又は約15mg/kgの用量のVEGF阻害剤を含む、がん療法薬物組合せが提供される。特定の一局面では、MEK阻害剤は、コビメチニブであり、PD−L1阻害剤は、アテゾリズマブであり、VEGF阻害剤は、ベバシズマブである。一部の局面では、組合せは、2週毎に投与され得る。例えば、組合せは、28日治療周期の1日目及び15日目に投与され得る。
本開示の一部の局面では、ヒト対象においてCRCを治療するためのキットが提供される。本キットは、MEK阻害剤、PD−1軸阻害剤、VEGF阻害剤並びに対象を治療するために治療有効量のMEK阻害剤、治療有効量のPD−1軸阻害剤及び治療有効量のVEGF阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含む。一部の局面では、MEK阻害剤は、コビメチニブであり、PD−1軸阻害剤は、アテゾリズマブであり、VEGF阻害剤は、ベバシズマブである。
extended RAS状態は、mCRCにおける治療及び予後との関連を有する(Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ等, K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer, N Engl J Med 2008;359:1757-65;De Roock W, Claes B, Bernasoni D等, Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy refractory metastatic colorectal cancer: a restrospective consortium analysis, The Lancet 2010;11:753-62;Sorich MJ, Wise MD, Rowland A等, Extended RAS mutations and anti-EGFR monocloncal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta analysis of randomized controlled trials, Ann Oncol 2015;26:13-21;及びAllegra CJ, Rumble RB, Hamilton SR等, Extended RAS Gene Mutation Testing in Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015, J Clin Oncol 2016;34:179-85.各参考文献は、それを全体として本明細書に出典明示により援用する。)。いくつかの研究は、RAS突然変異は、RAS野生型コホートと比較して、PFS及び全生存期間についてより不良の予後を有することを示す(Sorbye H, Dragomir A, Sundstrom M等, High BRAF Mutation Frequency and Marked Survival Differences in Subgroups According to KRAS/BRAF Mutation Status and Tumor Tissue Availability in a Prospective Population-Based Metastatic Colorectal Cancer Cohort, PLoS One 2015;10:e0131046;Sorich等 2015;及びVincenzi B, Cremolini C, Sartore-Bianchi A等, Prognostic significance of K-Ras mutation rate in metastatic colorectal cancer patients, Oncotarget 2015;6:31604-12)。フェーズIb研究GP28363(局所的進行性又は転移性腫瘍を有する患者においてアテゾリズマブと共に投与されるコビメチニブ)は、KRAS突然変異mCRCにおいて、及び様々な固形腫瘍を含む生検コホートにおいて、安全性及び有効性を査定した。本開示と関連して、作用機構は差次的効果を予測しないので、extended RAS状態にかかわらず、全てのmCRC患者におけるこのレジメンの有効性及び安全性が評価される。しかしながら、RAS状態に基づく差次的予後により、extended RAS状態についての保存/基線腫瘍組織の試験が行われる。
フェーズI研究GP28363は、アテゾリズマブと共に投与されるコビメチニブの上昇用量を探索した。アテゾリズマブと共に投与されるコビメチニブは、安全且つ忍容できることが示されている。この研究では、ベバシズマブが、アテゾリズマブを伴うコビメチニブのレジメンに加えられる。ベバシズマブは、以前にアテゾリズマブと共に投与されているが、ベバシズマブは以前に、コビメチニブ及びアテゾリズマブと共に患者に投与されていないので、この研究は、安全性導入コホートで開始する。ベバシズマブは、コビメチニブ及びアテゾリズマブと重複する一部の毒性を有する。
拡張コホートの患者は、1日目からコビメチニブ、アテゾリズマブ及びベバシズマブを受容する。
基線で、腫瘍病変/リンパ節を、以下の通り、測定可能又は測定不能に分類する。腫瘍病変は、少なくとも1寸法で測定され(測定平面の最長直径が記録されるべきである)、最小サイズは、(i)コンピュータ断層撮影法(CT)又は磁気共鳴画像法(MRI)スキャンによる10mm(5mm以下のCT/MRIスキャンスライス厚/間隔);(ii)臨床検査による10mmのキャリパー測定(キャリパーで正確に測定できない病変は、測定不能として記録するべきである);又は(iii)胸部X線による20mmである。悪性リンパ節は、病理学的に肥大していると考えられ、CTスキャンでアクセスした場合、リンパ節の短軸が15mm以上であるものは、測定可能である(CTスキャンスライス厚は、5mm以下であることが推奨される)。基線で、及びフォローアップ中に、短軸のみを測定し、追跡する。測定不能腫瘍病変は、小病変(最長直径10mm未満又は10mm以上15mm以下の短軸の病理学的リンパ節)及び真の測定不能病変を包含する。真に測定不能と考えられる病変は、再現性のある画像化技術により測定可能でない、軟膜性疾患、腹水、胸水又は心膜液貯留、炎症性***疾患、皮膚又は肺のリンパ管関連、腹膜での拡がり及び身体検査により特定された腹部腫瘤/腹部臓器肥大を含む。
表1:時点奏効-標的病変を有する(非標的病変を有するか、又は有しない)患者
表2:確定が必要とされる場合の最も優れた全奏効
aCRが真に最初の時点で適合する場合、後続の時点で見られる任意の疾患は、基線と比較してPR基準に適合する疾患でさえも、(疾患は、CR後に再出現したはずであるので)その点ではPDとして認定する。最も優れた奏効は、SDの最短持続期間に適合するかどうかに依存し得る。しかしながら、ときには、後続のスキャンが、小病変がまだ存在しているようであることを示唆し、実際に患者が最初の時点でCRではなく、PRを有した場合、CRが請求され得る。これらの状況下では、元のCRは、PRに変更されるべきであり、最も優れた奏効は、PRである。
以下の検査室試験のための試料は、分析のために一又はいくつかの中枢検査室に送付する。免疫媒介毒性の証拠を示す患者については、追加の試料を収集し、(i)抗核抗体;(ii)抗二本鎖DNA;(iii)循環抗好中球細胞質抗体;及び(iv)核周囲抗好中球細胞質抗体を含んで分析し得る。薬物動態アッセイは、(i)以下の表3のスケジュールにつき、確証済み免疫アッセイの使用によりアテゾリズマブ及びベバシズマブ濃度について査定される血清試料;並びに(ii)以下の表3のスケジュールにつき、タンデム質量分析法と組み合わせた確証済み液体クロマトグラフィーを使用して測定されるコビメチニブ濃度についての血漿試料を含む。表3のスケジュールに従って、全ての適格な患者から、血液試料を収集し、非限定的にCRC又は腫瘍免疫生物学に関連するバイオマーカーを含む、バイオマーカーについて分析する。試料を加工して、表4に列挙される血液ベースの提案されるバイオマーカーの決定のための血漿を得る。
表3:薬物動態、免疫原性及びバイオマーカー試料のスケジュール
a 治験薬を中断する患者は、治験薬の最後の用量の30(±7)日後に治療中断来院のためにクリニックに戻る。奏効査定が進行疾患を示す来院は、治療中断来院として使用され得る。
表4:探索研究のために提案されるバイオマーカー
関連する病理報告を伴うパラフィンブロック(好ましい)又は少なくとも20個の連続切断非染色スライド中の代表的な腫瘍標本は、RAS状態及びMSI状態の決定のために提出される。
Claims (30)
- 結腸直腸がんを有する対象を治療する方法であって、(i)治療有効量のMEK阻害剤、(ii)治療有効量のPD−1軸阻害剤及び(iii)治療有効量のVEGF阻害剤を含む療法を前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象が、転移性結腸直腸がんを有する、請求項1に記載の方法。
- MEK阻害剤が、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の方法。
- PD−1軸阻害剤が、PD−L1阻害剤である、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- PD−L1阻害剤が、GFTFSDSWIH(配列番号24)のHVR−H1配列、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号25)のHVR−H2配列及びRHWPGGFDY(配列番号12)のHVR−H3配列を含む重鎖;並びにRASQDVSTAVA(配列番号26)のHVR−L1配列、SASFLYS(配列番号27)のHVR−L2配列及びQQYLYHPAT(配列番号28)のHVR−L3配列を含む軽鎖を含む抗体である、請求項4に記載の方法。
- PD−L1阻害剤が、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号7)
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTK VEIKR(配列番号9)
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、請求項4に記載の方法。 - PD−L1阻害剤が、アテゾリズマブである、請求項1から6の何れか一項に記載の方法。
- VEGF阻害剤が、GYTFTNYGMN(配列番号35)のHVR−H1配列、WINTYTGEPTYAADFKR(配列番号36)のHVR−H2配列及びYPHYYGSSHWYFDV(配列番号37)のHVR−H3配列を含む重鎖;並びにSASQDISNYLN(配列番号38)のHVR−L1配列、FTSSLHS(配列番号39)のHVR−L2配列及びQQYSTVPWT(配列番号40)のHVR−L3配列を含む軽鎖を含む抗体である、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- VEGF阻害剤が、
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS(配列番号33)
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR(配列番号34)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。 - VEGF阻害剤が、ベバシズマブである、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- 対象が、1日当たり約20mgから約100mg、約40mgから約80mg又は約60mgのMEK阻害剤で治療される、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、更に対象が約60mg、約40mg又は約20mgで治療される、請求項11に記載の方法。
- MEK阻害剤が、28日治療周期の連続した21日間、1日1回投与される、請求項1から12の何れか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が、28日治療周期の3日目から23日目に投与される、請求項13に記載の方法。
- 対象が、28日治療周期の14日毎に静脈内への約400mgから約1200mg、約600mgから約1000mg、約700mgから約900mg又は約840mgのPD−1軸阻害剤で治療される、請求項1から14の何れか一項に記載の方法。
- PD−1軸阻害剤が、アテゾリズマブであり、更に対象が、約840mgで治療される、請求項15に記載の方法。
- 対象が、28日治療周期の1日目及び15日目にPD−1軸阻害剤で治療される、請求項15又は16に記載の方法。
- 対象が、28日治療周期の14日毎に約3mg/kg体重から約7mg/kg体重、約4mg/kg体重から約6mg/kg体重又は約5mg/kg体重のVEGF阻害剤で治療される、請求項1から17の何れか一項に記載の方法。
- VEGF阻害剤が、ベバシズマブであり、更に対象が、約5mg/kg体重で治療される、請求項18に記載の方法。
- 対象が、28日治療周期の1日目及び15日目にVEGF阻害剤で治療される、請求項18又は19に記載の方法。
- MEK阻害剤、PD−1軸阻害剤及びVEGF阻害剤が、各々、28日治療周期の1日目及び15日目に投与される、請求項1から20の何れか一項に記載の方法。
- 結腸直腸がんが、マイクロサテライト安定性結腸直腸がんである、請求項1から21の何れか一項に記載の方法。
- PD−1軸阻害剤及びVEGF阻害剤が、各々、28日治療周期の1日目及び15日目に投与され、PD−1軸阻害剤が、対象へのVEGF阻害剤の投与前に対象に投与される、請求項1から22の何れか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が、28日治療周期の1日目から21日目に投与される、請求項1から23の何れか一項に記載の方法。
- 結腸直腸がんを有する対象を治療する方法であって、
(i)治療有効量のコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩;
(ii)(a)GFTFSDSWIH(配列番号24)のHVR−H1配列、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号25)のHVR−H2配列及びRHWPGGFDY(配列番号12)のHVR−H3配列を含む重鎖;並びにRASQDVSTAVA(配列番号26)のHVR−L1配列、SASFLYS(配列番号27)のHVR−L2配列及びQQYLYHPAT(配列番号28)のHVR−L3配列を含む軽鎖、又は
(b)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号7)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びDIQMTQSPSS LSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASFLY SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTK VEIKR(配列番号9);
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、治療有効量のPD−L1阻害剤
(iii)(a)GYTFTNYGMN(配列番号35)のHVR−H1配列、WINTYTGEPTYAADFKR(配列番号36)のHVR−H2配列及びYPHYYGSSHWYFDV(配列番号37)のHVR−H3配列を含む重鎖;並びにSASQDISNYLN(配列番号38)のHVR−L1配列、FTSSLHS(配列番号39)のHVR−L2配列及びQQYSTVPWT(配列番号40)のHVR−L3配列を含む軽鎖、又は
(b)
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS(配列番号33)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びDIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR(配列番号34)
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、治療有効量のVEGF阻害剤
を含む療法を前記対象に投与することを含む、方法。 - 対象が、約60mgのコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩;約840mgのPD−L1阻害剤;及び約5mg/kg体重のVEGF阻害剤で治療される、請求項25に記載の方法。
- ヒト対象において結腸直腸がんを治療するためのキットであって、MEK阻害剤、PD−1軸阻害剤、VEGF阻害剤並びに対象を治療するために治療有効量のMEK阻害剤、治療有効量のPD−1軸阻害剤及び治療有効量のVEGF阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含む、キット。
- MEK阻害剤が、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、PD−1軸阻害剤が、PD−L1阻害剤アテゾリズマブであり、VEGF阻害剤が、ベバシズマブである、請求項27に記載のキット。
- (i)約20mgから約100mg、約40mgから約80mg又は約80mgの用量のMEK阻害剤;
(ii)約400mgから約1200mg、約600mgから約1000mg、約700mgから約900mg又は約840mgの用量のPD−1軸阻害剤;及び
(iii)約5mg/kgから約15mg/kg、約5mg/kgから約10mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg又は約15mg/kgの用量のVEGF阻害剤
を含む、結腸直腸がん療法薬組合せ。 - MEK阻害剤が、約60mgの用量のコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、PD−1軸阻害剤が、約840mgの用量のPD−L1阻害剤アテゾリズマブであり、VEGF阻害剤が、約5mg/kg体重の用量のベバシズマブである、請求項29に記載の結腸直腸がん療法薬組合せ。
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