CN109843282A - 水性贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供水性贴剂，所述水性贴剂能够以较高浓度长期稳定地仅掺混存在作为光学异构体的S型和R型的药物的其中一种的光学异构体，具有优异的粘合性和保形性，同时显示出高的药物透皮性。具体而言，本发明提供在膏体中仅含有药物的光学异构体的其中一种作为有效成分的水性贴剂。

Description

水性贴剂
技术领域
本发明涉及水性贴剂，为了提高掺混显示出光学活性的药物的水性贴剂的治疗效果，该水性贴剂以较高浓度长期稳定地掺混显示出光学活性的药物、并且兼具优异的药物透皮性。
背景技术
药物中存在作为光学异构体的S型和R型，例如，作为消炎镇痛剂的氟比洛芬中存在光学异构体的(+)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸(以下称作S氟比洛芬)和(-)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸(以下称作R氟比洛芬)。
就氟比洛芬而言，在医药领域中，通常使用作为光学异构体的S氟比洛芬与R氟比洛芬为等量的便宜的消旋体(以下称作消旋氟比洛芬)。
近年来，作为与含有S型的消炎镇痛剂的水性贴剂(或者巴布剂)有关的技术，公开了专利文献1和专利文献2。专利文献1中记载着含有S氟比洛芬和多元醇的外用制剂，其中也例示了水性贴剂。另外，专利文献2中记载着以羧甲基纤维素钠和聚丙烯酸钠作为构成基质的含S氟比洛芬的水性贴剂。
各专利文献所记载的水性贴剂是通过使用药理作用强的S型而显示出改善治疗效果的可能性，但对制剂稳定性几乎没有研究。特别是以较高浓度掺混药物时的药物溶解性、或者已长期保存的制剂的药物溶解性、制剂物理性质的维持等应改善之处颇多，希望有兼具改善治疗效果和制剂稳定性的水性贴剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平06-199701号公报；
专利文献2：日本特开平08-119859号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
通常，药物浓度越高则经皮吸收性变得越好，可期待治疗效果。因此，为了提高治疗效果，只要增加药物的掺混量即可，但就经皮吸收制剂中掺混的药物而言，多为脂溶性高的物质，在以水为主要成分的水性贴剂中，非常难以在高浓度、溶解状态下稳定地掺混。
例如，现有的水性贴剂中，难以在膏体中以高浓度掺混S氟比洛芬，相对于膏体质量其浓度为0.3w/w%左右，极低。
就氟比洛芬而言，作为S型的药物的S氟比洛芬本身可以说具有非常强的消炎镇痛作用，如果未以一定程度的高浓度掺混于水性贴剂中，则无法期待更好的治疗效果。因此，使高浓度的药物长期稳定地维持在制剂中是面向实用化的较大问题。
用于解决课题的手段
鉴于上述问题，本发明人反复进行了深入研究，结果发现了：通过仅将存在作为光学异构体的S型和R型的药物的其中一种的光学异构体优选与水溶性有机胺组合、以及进一步优选与适当组合有水、保湿剂、水溶性高分子、交联剂和pH(pH值)调节剂等的膏体基质掺混，可获得具有优异的粘合性和保形性、同时能够以较高浓度长期稳定地掺混药物、并且显示出更高的药物透皮性的水性贴剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述内容。
[1] 水性贴剂，其于膏体中仅含有药物的光学异构体的其中一种作为有效成分。
[2] [1]所述的水性贴剂，其中，药物为消炎剂或镇痛剂、或其佐剂。
[3] [1]或[2]所述的水性贴剂，其中，药物为选自氟比洛芬、酮洛芬和布洛芬的1种或2种以上。
[4] [1]～[3]中任一项所述的水性贴剂，其中，药物为氟比洛芬。
[5] [1]～[4]中任一项所述的水性贴剂，其中，药物的掺混量相对于膏体质量为0.5～6w/w%。
[6] [1]～[5]中任一项所述的水性贴剂，其中，膏体中进一步含有水溶性有机胺。
[7] [6]所述的水性贴剂，其中，水溶性有机胺为选自单甲醇胺、单乙醇胺、单丙醇胺、单异丙醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二异丙醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、三异丙醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺和三异丙胺的1种或2种以上。
[8] [6]或[7]所述的水性贴剂，其中，水溶性有机胺的掺混量相对于膏体质量为0.2～5w/w%。
[9] [6]～[8]中任一项所述的水性贴剂，其中，相对于药物的光学异构体，水溶性有机胺的掺混比例以质量比计为0.25～5。
[10] [1]～[9]中任一项所述的水性贴剂，其中，药物的光学异构体为S型。
[11] [1]～[10]中任一项所述的水性贴剂，其中，膏体中进一步含有选自水、聚丙烯酸或其盐类、纤维素衍生物、交联剂、保湿剂和pH调节剂的1种或2种以上的成分。
[12] [11]所述的水性贴剂，其中，
聚丙烯酸或其盐类为选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠和聚丙烯酸部分中和物的1种或2种以上；
纤维素衍生物为选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟甲基纤维素的1种或2种以上；
交联剂为选自氨基乙酸二羟铝、偏硅铝酸镁、氢氧化铝和合成水滑石的1种或2种以上；
保湿剂为选自甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、D-山梨糖醇和聚乙二醇400的1种或2种以上；且
pH调节剂为选自酒石酸、乳酸和苹果酸的1种或2种以上。
[13] [11]或[12]所述的水性贴剂，其中，相对于膏体质量，水的掺混量为20～70w/w%，聚丙烯酸或其盐类的掺混量为2～20w/w%，纤维素衍生物的掺混量为2～20w/w%，交联剂的掺混量为0.02～3.5w/w%，保湿剂的掺混量为5～60w/w%，并且pH调节剂的掺混量为0.2～10w/w%。
另外，本发明还涉及下述内容。
[14] [1]～[13]中任一项所述的水性贴剂，其中，药物为选自S氟比洛芬、S酮洛芬和S布洛芬的1种或2种以上。
[15] [1]～[14]中任一项所述的水性贴剂，其中，药物为S氟比洛芬。
[16] [6]～[15]所述的水性贴剂，其中，水溶性有机胺为选自二异丙醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和三乙胺的1种或2种以上。
[17] [1]～[16]中任一项所述的水性贴剂，其中，膏体中进一步含有克罗米通(crotamiton)。
[18] [1]～[17]中任一项所述的水性贴剂，其中，膏体中进一步含有选自聚丙烯酸或其盐类和纤维素衍生物以外的水溶性高分子、赋形剂、稳定化剂和防腐剂的1种或2种以上的成分。
[19] [1]～[18]中任一项所述的水性贴剂，其中，膏体包含药物的光学异构体的其中一种、及选自水溶性有机胺、水、聚丙烯酸或其盐类、纤维素衍生物、交联剂、保湿剂和pH调节剂、以及作为任意成分的克罗米通、聚丙烯酸或其盐类和纤维素衍生物以外的水溶性高分子、赋形剂、稳定化剂和防腐剂的1种或2种以上的成分。
发明效果
根据本发明，在仅掺混有药物的光学异构体的其中一种的水性贴剂中，通过优选组合光学异构体和水溶性有机胺，可以提供使药物能够以高浓度稳定地掺混、维持在制剂中、并且显示出高的药物透皮性、同时具有优异的粘合性、保形性的水性贴剂。
附图简述
图1是使用本发明的水性贴剂和比较例的水性贴剂来显示S氟比洛芬的皮肤累积透过量的图。
具体实施方式
以下，进一步对本发明的水性贴剂进行详细说明。
本发明的水性贴剂是指，为了获得高的治疗效果，通常在膏体中以较高浓度稳定地掺混药物，药物的皮肤透过量良好，药物的保存稳定性优异的水性贴剂。膏体是含有药物的粘合性的膏状组合物。另外，膏体基质是指从膏体中除去药物而得者。
作为能够掺混在本发明的水性贴剂中的药物，只要是存在作为光学异构体的S型和R型的药物即可，没有限定，例如可以列举：消炎剂或镇痛剂、或其佐剂；抗高血压药；止吐药；脑循环改善药；抗抑郁药；性激素；镇咳药；抗肿瘤药；抗组胺药；冠状血管扩张药；抗真菌剂；抗菌剂；全身性***；催眠镇静剂；抗痴呆药；抗帕金森病药；精神稳定剂；以及杀菌消毒剂等，但优选可以期待与水性贴剂所显示的凉感的综合作用的消炎剂或镇痛剂、或其佐剂。本发明的水性贴剂中能够使用的消炎剂或镇痛剂、或其佐剂可以列举：消炎镇痛剂、局部***、阿片样物质和阿片样物质拮抗剂等，具体而言，例示氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、萘普生(naproxen)、洛索洛芬(Loxoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、皮质醇、***龙(prednisolone)、甲基***龙、去炎松(triamcinolone)、***(Dexamethasone)、倍他米松(Betamethasone)、***、羟考酮、***、可待因、丁丙诺啡、曲马多(tramadol)、他喷他多(Tapentadol)、喷他佐辛(pentazocine)、纳洛芬、布托啡诺(Butorphanol)、莱瓦洛芬(levallorphan)、依他佐辛(Eptazocine)、纳布啡(nalbuphine)、纳呋拉啡(nalfurafine)、纳洛酮(Naloxone)、丙胺卡因(Prilocaine)、甲哌卡因(Mepivacaine)、丁哌卡因(Bupivacaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、以及它们的药学上可接受的盐或酯等，可以使用1种或者将2种以上组合使用。优选的消炎剂或镇痛剂、或其佐剂为消炎镇痛剂，进一步优选为选自氟比洛芬、酮洛芬和布洛芬的1种或2种以上，特别优选为氟比洛芬。虽然存在作为光学异构体的S型和R型，但这些药物中要掺混的光学异构体必须仅为其中一种，可以仅为S型也可以仅为R型，优选使用药理效果显著的S型。然而，在原药制造上不可避免地混入的另一种光学异构体、或者是原药保管时通过分解反应生成的另一种光学异构体的量为微量，实质上不会成为问题。
相对于膏体质量，药物的掺混量优选为0.5～6w/w%，更优选为1～3w/w%，进一步优选为1～2w/w%。若掺混量不足0.5w/w%则缺乏治疗效果，若超过6w/w%则药物在膏体中析出，来自水性贴剂的经皮吸收性有可能恶化。需要说明的是，在本说明书中，关于药物的掺混量，在采用‟较高浓度”的用语时意指上述范围。
在一个实施方式中，本发明的水性贴剂于膏体中包含水溶性有机胺。水溶性有机胺具有使药物的其中一种的光学异构体稳定地溶解于膏体中的作用。
这里，水溶性有机胺是指被1～3个未取代的烷基(例如C1-C4烷基)、或者具有取代基、优选1～3个羟基的1～3个烷基(例如C1-C4烷基)取代的胺类，进一步选自稳定溶解于水者，优选为单甲醇胺、单乙醇胺、单丙醇胺、单异丙醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二异丙醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、三异丙醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺和三异丙胺等，可以使用它们中的1种或者将2种以上组合使用。更优选为选自二异丙醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和三乙胺的1种或者2种以上的组合。
水溶性有机胺的掺混量可根据药物的其中一种的光学异构体的掺混量来进行调节，相对于膏体质量，优选0.2～5w/w%，更优选0.5～3w/w%，进一步优选为0.8～2w/w%。掺混量不足0.2w/w%时药物无法在膏体中溶解，若掺混超过5w/w%则膏体的粘合力恶化，不优选。
相对于药物的光学异构体，水溶性有机胺的掺混比例(质量比)优选为0.25～5，更优选为0.25～3，进一步优选为0.3～1。不足0.25时，膏体中会产生药物析出物，若超过5，则膏体的粘合性、保形性恶化，不优选。
在一个实施方式中，本发明的水性贴剂可以在膏体中含有选自水、水溶性高分子、交联剂、保湿剂和pH调节剂的1种或2种以上的成分。
水是用于溶解水溶性高分子的介质，相对于膏体质量，其掺混量优选为20～70w/w%，更优选为30～60w/w%，更优选为30～50w/w%。若掺混量不足20w/w%，则水溶性高分子无法充分溶解而变得不均匀，膏体的粘合力、保形性变得不充分。若超过70w/w%，则膏体的保形性变得软弱，不优选。需要说明的是，该掺混量是指包括制作贴剂时加入的纯净水和其他成分(山梨糖醇溶液等)中所含的水在内的所有水的总量。
水溶性高分子通过溶解于水时的增稠功能和形成交联体，而具有提高膏体的粘合力、维持保形性的作用，通常组合使用选自聚丙烯酸或其盐类和纤维素衍生物的材料。
聚丙烯酸或其盐类通过溶解于水时的增稠功能和通过交联剂形成交联体来提高膏体的粘合力。作为聚丙烯酸或其盐类，可以列举：聚丙烯酸、聚丙烯酸钠和聚丙烯酸部分中和物等，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用，优选聚丙烯酸和聚丙烯酸钠的组合。
相对于膏体质量，聚丙烯酸或其盐类的掺混量优选为2～20w/w%，更优选为3～15w/w%，进一步优选为5～10w/w%。若不足2w/w%，则膏体的粘合力降低，若超过20w/w%，则产生不溶于水的部分，膏体变得不均匀，粘合力变得不充分。
纤维素衍生物利用溶解于水时的增稠功能而具有调整膏体保形性的作用。作为纤维素衍生物，可以列举：羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟甲基纤维素等，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用，特别优选包含羧甲基纤维素钠的1种或2种以上的组合。
相对于膏体质量，纤维素衍生物的掺混量优选为2～20w/w%，更优选为3～15w/w%，进一步优选为3～10w/w%。若不足2w/w%，则粘性低而无法维持膏体的保形性。另外，若超过20w/w%，则产生不溶于水的部分，膏体变得不均匀，保形性不能保持恒定。
交联剂使聚丙烯酸或其盐类形成交联体，具有维持膏体保形性的功能，其选自难溶性多价金属盐。可以列举：氨基乙酸二羟铝、偏硅铝酸镁、氢氧化铝和合成水滑石等，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用，优选选自氨基乙酸二羟铝、偏硅铝酸镁和合成水滑石的1种或2种以上。
相对于膏体质量，交联剂的掺混量优选为0.02～3.5w/w%，更优选为0.03～2w/w%，进一步优选为0.04～0.5w/w%。若不足0.02w/w%，则交联体的形成不充分，膏体的保形性恶化。若超过3.5w/w%，则交联体的形成变多，制剂的粘合性恶化。
保湿剂具有提高对皮肤的保湿效果和调整膏体的保形性的作用。
这些保湿剂选自可溶于水的多元醇，优选为甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、D-山梨糖醇和聚乙二醇400，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用。特别优选选自甘油、丙二醇和D-山梨糖醇的1种或2种以上的组合。
相对于膏体质量，保湿剂的掺混量优选为5～60w/w%，更优选为10～50w/w%，进一步优选为20～40w/w%。若不足5w/w%，则膏体的保形性变得不充分，若超过60w/w%，则其他的掺混材料、特别是水不足，膏体的粘合性、保形性变得不充分，不优选。
pH调节剂具有调节膏体pH的作用，选自有机酸，可以列举：酒石酸、乳酸和苹果酸等，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用，优选酒石酸。
相对于膏体质量，pH调节剂的掺混量优选为0.2～10w/w%，更优选为0.3～7w/w%，更优选为0.5～5w/w%，为了在膏体中维持药物为溶解状态和为了维持粘合力和保形性，优选将膏体的pH调整至4～7的范围。
另外，针对冷处保管很长时间等环境条件，研究使药物的溶解状态稳定的原材料时，发现了作为可掺混于水性基质的克罗米通(crotamiton)。相对于膏体质量，其掺混量优选为0.1～3w/w%，更优选为0.1～2w/w%，进一步优选为0.1～1w/w%。
此外，本发明的水性贴剂中还可以掺混具有其他治疗效果的药剂。另外，通常水性贴剂中使用的材料、例如上述的聚丙烯酸或其盐类和纤维素衍生物以外的水溶性高分子(例如聚乙烯醇等，其掺混量相对于膏体质量为0.1～3w/w%、更优选为0.1～2w/w%、进一步优选为0.1～1w/w%)、赋形剂(例如高岭土等，其掺混量相对于膏体质量为0.1～10w/w%、更优选为0.3～5w/w%、进一步优选为0.5～3w/w%)、稳定化剂(例如依地酸钠等，其掺混量相对于膏体质量为0.01～1w/w%、更优选为0.03～0.5w/w%、进一步优选为0.05～0.1w/w%)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯等，其掺混量相对于膏体质量为0.1～3w/w%、更优选为0.1～2w/w%、进一步优选为0.1～1w/w%)等，在长期保管或使用时其材料本身挥发、或者药物在膏体中析出等，只要不使经皮吸收性恶化、进而损及治疗效果即可，可以掺混任一种。
本发明的水性贴剂中，膏体铺展或涂布于支撑体与剥离衬里之间。支撑体只要能够保持所涂布的膏体即可，没有特别限定。
作为支撑体，例如可以列举：无纺布、纺布等布；于布上贴合有薄塑料膜而得者、在布与布之间夹有薄膜的层合材料等。作为这些支撑体的材料，例如可以列举：聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、聚氨酯、人造丝、聚丙烯腈、聚苯乙烯和聚萘二甲酸乙二醇酯等。支撑体有无透气性均可，就层合材料而言，可以选择膜本身具有透湿性的材料、或者可以对膜进行设置贯穿孔等的处理。
于支撑体上涂布膏体的方法没有特别限定，采用普通的水性贴剂的制造方法。需要说明的是，涂布的膏体质量优选为200～1500g/m2，更优选为300～1200g/m2，制成的水性贴剂可根据疾病患处剪裁成适当的形状、尺寸进行使用。
剥离衬里例如可以使用聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯或纸等，特别优选聚酯。为了使剥离力达到最适，剥离衬里根据需要可以进行有机硅处理。
以下，通过实施例、比较例和试验例来具体说明本发明。需要说明的是，本发明并不受这些实施例的限定。
实施例
实施例1
根据表1的制剂组成，按照下述顺序制作了水性贴剂。
在纯净水中加入S氟比洛芬和二异丙醇胺进行溶解(溶解液)。
在浓甘油中加入聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素和合成水滑石并分散(分散液)。
混合纯净水、纯净水中溶解有聚乙烯醇而得的溶液、纯净水中溶解有聚丙烯酸而得的溶液、山梨糖醇溶液(70%的D-山梨糖醇)、高岭土和酒石酸，边搅拌该溶液边缓缓加入分散液。接着加入溶解液并搅拌，制作了膏体。
将膏体铺展于无纺布与聚酯膜之间，剪裁成适当的尺寸，制作了水性贴剂。
实施例2
根据表1所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
比较例1、2和3
根据表1所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
[表1]
试验例1
使用偏光显微镜观察所制作的各制剂的膏体中是否有药物的晶体析出。
其结果见表2。
如表2所示，实施例1、实施例2的膏体中没有药物的析出，但比较例均观察到了药物的晶体析出。特别是在光学异构体比为1比1(消旋体)的比较例1中大量地析出了药物的晶体。仅以其中一种的光学异构体作为要掺混药物的制剂中，药物良好地溶解，但若混合存在光学异构体则溶解性显著恶化。
[表2]
膏体 实施例1 实施例2 比较例1 比较例2 比较例3
药物的晶体析出 无析出物 无析出物 大量地产生析出物 产生析出物 产生析出物
实施例3、4、5和6
根据表3所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
比较例4和5
根据表3所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
[表3]
试验例2
使用偏光显微镜观察所制作的各制剂的膏体中是否有药物的晶体析出。另外，使橡胶辊在各制剂的膏体上压滚，观察膏体的粘合性和保形性。
它们的结果见表4。
如表4所示，在实施例3～6中膏体中没有发现药物的析出。在比较例4中观察到了药物的析出，膏体的粘合力也恶化。在比较例5中观察到了药物的晶体析出，膏体的粘合性和保形性差，无法用作水性贴剂。
认为比较例4由于没有添加水溶性有机胺，所以S氟比洛芬没有溶解于膏体中；比较例5由于使用作为无机水溶性碱金属盐的氢氧化钠代替水溶性有机胺，因此S氟比洛芬没有稳定地溶解于膏体中。
[表4]
膏体 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 比较例4 比较例5
药物的晶体析出 无析出物 无析出物 无析出物 无析出物 大量地产生析出物 大量地产生析出物
粘合性、保形性 良好 良好 良好 良好 粘合性恶化 粘合性和保形性差
实施例7和8
根据表5所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
比较例6和7
根据表5所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
[表5]
试验例3
使用偏光显微镜观察所制作的各制剂的膏体中是否有药物的晶体析出。另外，使橡胶辊在各制剂的膏体上压滚，观察膏体的粘合性和保形性。
它们的结果见表6。
如表6所示，在实施例7和8中，膏体中没有药物的晶体析出，膏体的粘合性和保形性也良好。在比较例6中膏体中有大量的药物析出。在比较例7中膏体中没有药物析出物，但膏体未固化，粘合性和保形性差，无法用作水性贴剂。
[表6]
膏体 实施例7 实施例8 比较例6 比较例7
药物的晶体析出 无析出物 无析出物 大量地产生析出物 无析出物
粘合性、保形性 良好 良好 良好 膏体未固化，粘合性、保形性显著变差
实施例9、10、11、12和13
根据表7所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
比较例8和9
根据表7所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
[表7]
试验例4
使用偏光显微镜观察所制作的各制剂的膏体中是否有药物的晶体析出。另外，使橡胶辊在各制剂的膏体上压滚，观察膏体的粘合性和保形性。
它们的结果见表8。
如表8所示，在实施例9～13中，膏体中没有药物的析出，膏体的粘合性和保形性也良好。在比较例8中，膏体中有药物的晶体析出。在比较例9中，膏体中没有药物的晶体析出，但膏体的固化弱，粘合性和保形性差，无法用作水性贴剂。
实施例9～13的二异丙醇胺/S氟比洛芬的质量比为0.25～5的范围内。比较例8的该质量比为0.20、即低于0.25，认为相对于药物的掺混量而言二异丙醇的掺混量少，其结果，膏体中发生药物的析出。比较例9中二异丙醇胺的掺混量为6w/w%，二异丙醇胺/S氟比洛芬的质量比达到6，按照该比例二异丙醇胺的掺混量过多，因此认为无法维持膏体的粘合性、保形性。
[表8]
膏体 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 比较例8 比较例9
药物的晶体析出 无析出物 无析出物 无析出物 无析出物 无析出物 产生析出物 无析出物
粘合性、保形性 良好 良好 良好 良好 良好 良好 膏体固化弱，显著变差
实施例14、15、16和17
根据表9所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
比较例10和11
根据表9所示的制剂组成，按照遵循实施例1的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
[表9]
试验例5
使用偏光显微镜观察所制作的各制剂的膏体中是否有药物的晶体析出。另外，使橡胶辊在各制剂的膏体上压滚，观察膏体的粘合性和保形性。再测定各制剂的膏体pH。
它们的结果见表10。
如表10所示，在实施例14～17中，膏体中没有药物的晶体析出，膏体的粘合性和保形性也良好。在比较例10中，膏体中有药物晶体析出。在比较例11中，膏体中没有药物的晶体析出，但膏体的固化弱，粘合性和保形性差，无法用作水性贴剂。
膏体的pH如下：各实施例为pH4～7的范围内、比较例10为pH3.6、而比较例11为pH7.8。pH为4～7范围内的实施例的制剂显示出良好的药物溶解性和优异的粘合性、保形性，但比较例10的制剂的药物溶解性低，比较例11的制剂其粘合性、保形性差。比较例10的制剂虽然其二异丙醇胺/S氟比洛芬的质量比与实施例14～16同样均为0.67，但认为由于膏体pH低，所以膏体中有药物的晶体析出。认为比较例11因膏体pH过高，而无法维持粘合性和保形性。
[表10]
膏体 实施例14 实施例15 实施例16 实施例17 比较例10 比较例11
药物的晶体析出 无析出物 无析出物 无析出物 无析出物 产生析出物 无析出物
粘合性、保形性 良好 良好 良好 良好 良好 膏体的固化弱，显著变差
pH 4.2 4.8 5.8 6.7 3.6 7.8
实施例18
根据表11的制剂组成，按照下述顺序制作了水性贴剂。
在纯净水中加入S氟比洛芬和二异丙醇胺进行溶解(溶解液)。
在浓甘油中加入聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素和氨基乙酸二羟铝并分散(分散液)。
加入纯净水、纯净水中溶解有聚乙烯醇的溶液、纯净水中溶解有聚丙烯酸的溶液、山梨糖醇溶液(70%的D-山梨糖醇)、高岭土、酒石酸、依地酸钠和克罗米通，边搅拌该溶液边缓缓加入分散液。接下来加入溶解液进行搅拌，制作了膏体。
将膏体铺展在聚酯无纺布与聚酯膜之间，剪裁成适当尺寸，制作了水性贴剂。
实施例19、20、21、22和23
根据表11所示的制剂组成，按照遵循实施例18的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
[表11]
试验例6
用铝层合膜包住各试验制剂，将周围进行热封而使其密封。将密封品保存在4℃、25℃或者40℃的恒温槽中，随时间取出，使用偏光显微镜观察膏体中是否有药物的晶体析出。
观察结果见表12。
如表12所示，在25℃或40℃下，实施例18～23在保存6个月后也没有药物的晶体析出，维持溶解状态。而且，掺混有克罗米通的实施例18和20～23的制剂在4℃的保存条件下也没有药物的晶体析出。由以上判明：本发明的水性贴剂是显示出高的药物稳定性的制剂。进一步判明：掺混有克罗米通的本发明的水性贴剂即使在恶劣的低温保存条件下也可以长时间维持药物溶解状态，是稳定性非常高的制剂。
[表12]
实施例24
根据表13的制剂组成，按照下述顺序制作了水性贴剂。
在纯净水中加入S氟比洛芬和二异丙醇胺进行溶解(溶解液)。
在浓甘油中加入聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠和合成水滑石并分散(分散液)。
加入纯净水、山梨糖醇溶液(70%的D-山梨糖醇)、高岭土、酒石酸和克罗米通，边搅拌该溶液边缓缓加入分散液。接着加入溶解液进行搅拌，制作了膏体。
将膏体铺展在聚酯无纺布和聚酯膜之间，剪裁成适当的尺寸，制作了水性贴剂。
比较例12和13
比较例12是再现制作了专利文献1记载的实施例6的“本发明品12”。另外，比较例13是将比较例12的S氟比洛芬浓度由0.3%增加至1.5%，取而代之将纯净水浓度由49.05%降低至47.85%而制作的。
比较例14和15
比较例14再现制作了专利文献2记载的实施例巴布剂A。另外，比较例15是将比较例14的S氟比洛芬浓度由0.2%增加至1.5%，取而代之将纯净水浓度由49.2%降低至47.9%而制作的。
[表13]
试验例7
使用偏光显微镜观察所制作的各制剂的膏体中是否有药物的晶体析出。另外，使橡胶辊在各制剂的膏体上压滚，观察膏体的粘合性和保形性。再根据JISZ0237粘合试验方法(以下称作滚球粘合试验)测定各制剂的膏体的粘合力。它们的结果见表14。
如表14所示，在实施例24中，膏体中没有药物的晶体析出，粘合性和保形性也良好。另外，测定膏体的粘合力时，可保持住直径为23.8mm的钢球，可知具有适合作为水性贴剂的粘合力。
另一方面，在比较例12中，膏体中没有药物的晶体析出，膏体的粘合性和保形性也良好，但在滚球粘合试验中只能保持住直径为14.3mm的稍小的钢球，判明为粘合力弱的制剂。另外，在基质构成与比较例12同样、但药物浓度增加至1.5%的比较例13中，产生了大量的药物晶体，粘合性和保形性也差。另外，在滚球粘合试验中仅可保持住直径为9.5mm的钢球，判明为粘合力非常弱的制剂。
而且，在比较例14中，虽然膏体中没有药物的晶体析出，但膏体没有固化，粘合性和保形性显著差。在基质构成与比较例14同样、且仅药物浓度增加至1.5%的比较例15中也同样，膏体没有固化，产生大量的药物晶体，是粘合性和保形性显著差的制剂。比较例14和15均无任何可保持的钢球，是粘合力非常差的制剂。
[表14]
膏体 实施例24 比较例12 比较例13 比较例14 比较例15
药物的晶体析出 无析出物 无析出物 产生大量的药物析出物 无析出物 产生大量的药物析出物
粘合性、保形性 良好 良好 保形性良好，粘合性差 膏体没有固化，显著变差 膏体没有固化，显著变差
滚球粘合试验 直径为23.8mm 直径为14.3mm 直径为9.5mm 无法测定 无法测定
试验例8
关于实施例24以及比较例12、13、14和15，使用无毛大鼠腹部的摘出皮肤进行药物的体外透皮试验。试验方法如下，试验结果见图1。
(试验方法)
摘取无毛大鼠腹部皮肤，装在Franz型扩散槽上。以真皮侧作为接受侧，在其内侧注入磷酸缓冲液，保持其温度在37℃，进行搅拌。将各试验制剂剪成直径14mm的圆，贴在皮肤上，采集接受液作为样品，利用液相色谱装置测定从试验制剂通过皮肤移动至缓冲液的药物量(透过量)。
试验结果根据试验开始后第24小时的累积药物透过量(μg/cm2·24小时)进行评价。
由图1所示的结果，实施例24显示出最高的透过量，认为是可发挥优异的治疗效果的制剂。
另一方面，比较例12和14的透过量相当低。基质构成分别与比较例12和14同样、且仅提高了药物含量的比较例13和15，虽然透过量稍有增加，但透过量较相同药物含量的实施例24为低。认为这是在比较例13或比较例15的膏体中产生药物的晶体析出所造成的影响。
试验例9
以实施例24和基质构成与实施例24同样且掺混了R氟比洛芬来代替S氟比洛芬的实施例25、以及市售的胶带制剂(掺混2.38%的消旋氟比洛芬)作为供试制剂，使用大鼠进行抗炎试验，比较其效果。试验方法记载如下，试验结果见表15。
(试验方法)
测定大鼠的足容积(初期容积)后，于该足上贴附固定各试验制剂(3×4cm)。贴附4小时后去除试验制剂，注射0.1mL 1%的角叉菜胶悬浮液引发足部浮肿。于引发后2、3和4小时后测定足容积，算出各动物的浮肿率((注射角叉菜胶后的足容积－初期容积)/初期容积×100)。
可知实施例24和25均具有抑制浮肿的抗炎作用。特别是掺混了S氟比洛芬的实施例24的效果显著，其效果较市售胶带制剂优异。
[表15]
实施例26
根据表16的制剂组成，按照下述顺序制作了水性贴剂。
在纯净水中加入有效成分和二异丙醇胺进行溶解(溶解液)。
加入浓甘油、丙二醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠和偏硅铝酸镁进行分散(分散液)。
加入纯净水、在纯净水中溶解有聚丙烯酸的溶液、山梨糖醇溶液(70%的D-山梨糖醇)、高岭土和酒石酸，边搅拌该溶液边缓缓加入分散液。接着加入溶解液进行搅拌，制作了膏体。
将膏体铺展于无纺布与聚酯膜之间，剪裁成适当的尺寸，制作了水性贴剂。
实施例27
根据表16所示的制剂组成，按照遵循实施例26的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
比较例16和17
根据表16所示的制剂组成，按照遵循实施例26的顺序，制作了所期望的水性贴剂。
[表16]
试验例10
使用偏光显微镜观察所制作的各制剂的膏体中的药物状态。
其结果见表17。
如表17所示，实施例26和实施例27的膏体中没有药物的析出，但光学异构体比为1比1(消旋体)的比较例16和比较例17中大量地析出药物。
仅以其中一种的光学异构体作为要掺混的药物的制剂和氟比洛芬同样，药物良好地溶解，但若混合存在光学异构体，则溶解性显著恶化。
[表17]
膏体 实施例26 实施例27 比较例16 比较例17
药物状态 无析出物 无析出物 大量地产生析出物 大量地产生析出物
产业实用性
根据本发明，可以提供水性贴剂，所述水性贴剂能够以较高浓度长期稳定地仅掺混存在作为光学异构体的S型和R型的药物的其中一种的光学异构体，具有优异的粘合性和保形性，同时显示出高的药物透皮性。本发明的水性贴剂例如作为具有消炎镇痛作用的水性贴剂有效。

Claims (13)

1.水性贴剂，其在膏体中仅含有药物的光学异构体的其中一种作为有效成分。
2.权利要求1所述的水性贴剂，其中，药物为消炎剂或镇痛剂、或其佐剂。
3.权利要求1或2所述的水性贴剂，其中，药物为选自氟比洛芬、酮洛芬和布洛芬的1种或2种以上。
4.权利要求1～3中任一项所述的水性贴剂，其中，药物为氟比洛芬。
5.权利要求1～4中任一项所述的水性贴剂，其中，药物的掺混量相对于膏体质量为0.5～6w/w%。
6.权利要求1～5中任一项所述的水性贴剂，其中，膏体中进一步含有水溶性有机胺。
7.权利要求6所述的水性贴剂，其中，水溶性有机胺为选自单甲醇胺、单乙醇胺、单丙醇胺、单异丙醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二异丙醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、三异丙醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺和三异丙胺的1种或2种以上。
8.权利要求6或7所述的水性贴剂，其中，水溶性有机胺的掺混量相对于膏体质量为0.2～5w/w%。
9.权利要求6～8中任一项所述的水性贴剂，其中，相对于药物的光学异构体，水溶性有机胺的掺混比例以质量比计为0.25～5。
10.权利要求1～9中任一项所述的水性贴剂，其中，药物的光学异构体为S型。
11.权利要求1～10中任一项所述的水性贴剂，其中，膏体中进一步含有选自水、聚丙烯酸或其盐类、纤维素衍生物、交联剂、保湿剂和pH调节剂的1种或2种以上的成分。
12.权利要求11所述的水性贴剂，其中，
聚丙烯酸或其盐类为选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠和聚丙烯酸部分中和物的1种或2种以上；
纤维素衍生物为选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟甲基纤维素的1种或2种以上；
交联剂为选自氨基乙酸二羟铝、偏硅铝酸镁、氢氧化铝和合成水滑石的1种或2种以上；
保湿剂为选自甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、D-山梨糖醇和聚乙二醇400的1种或2种以上；而且
pH调节剂为选自酒石酸、乳酸和苹果酸的1种或2种以上。
13.权利要求11或12所述的水性贴剂，其中，相对于膏体质量，水的掺混量为20～70w/w%，聚丙烯酸或其盐类的掺混量为2～20w/w%，纤维素衍生物的掺混量为2～20w/w%，交联剂的掺混量为0.02～3.5w/w%，保湿剂的掺混量为5～60w/w%，并且pH调节剂的掺混量为0.2～10w/w%。
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