CN104487072A - 贴附剂及其制造方法 - Google Patents

贴附剂及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104487072A
CN104487072A CN201380039623.3A CN201380039623A CN104487072A CN 104487072 A CN104487072 A CN 104487072A CN 201380039623 A CN201380039623 A CN 201380039623A CN 104487072 A CN104487072 A CN 104487072A
Authority
CN
China
Prior art keywords
asenapine
adhesive
adhesive phase
sodium acetate
adhesive preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380039623.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104487072B (zh
Inventor
铃木雅之
奥津启明
安河内崇
高田恭宪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Publication of CN104487072A publication Critical patent/CN104487072A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104487072B publication Critical patent/CN104487072B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Abstract

本发明的贴附剂的制造方法是具备支持体层和粘合剂层的贴附剂的制造方法，且该制造方法包括：制备混合物的工序：将阿塞那平(asenapine)或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50为40～1000μm的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的混合物；和形成粘合剂层的工序：使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂所得的粘合剂层组合物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂的所述粘合剂层。

Description

贴附剂及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种贴附剂及其制造方法。
背景技术
一直以来，以提高贴附剂中所含的药物的皮肤透过性为目的而开发有各种贴附剂。例如，已知有尝试通过将药物自身设为游离形态(游离体)而提高药物的皮肤透过性的贴附剂，作为此种贴附剂，例如，在日本专利特开昭62-126119号公报(专利文献1)中公开了以提高药物的溶解性为目的而并用具有碱金属的盐形态的非类固醇系消炎镇痛剂和有机酸的贴附剂。
另外，也已知有尝试通过与药物一并含有有机酸和/或有机酸盐而提高药物的皮肤透过性的贴附剂，例如，在国际公开第01/07018号(专利文献2)中公开了含有碱性药物、有机酸及有机酸盐的贴附剂，作为所述有机酸，公开了乙酸、乳酸等，作为所述有机酸盐，公开了乙酸钠等。
然而，在如引用文献1～2中所公开的贴附剂中，存在如下问题：由于制造时添加的有机酸容易挥发，因此制造稳定性降低，或皮肤透过性随着有机酸的挥发而经时性地降低。进而，例如在国际公开第2005/115355号(专利文献3)中所公开的含有碱性药物及挥发性有机酸的贴附剂中，公开了考虑到挥发而损失的有机酸量而进而含有有机酸盐，但此种贴附剂中，制造稳定性、皮肤透过性及皮肤透过性的经时稳定性也尚不充分。
另外，阿塞那平(asenapine)是作为用于中枢神经***疾病、尤其是精神***症的治疗的药物而为人所知的化合物。含有阿塞那平的贴附剂例如公开于国际公开第2010/127674号(专利文献4)等中。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭62-126119号公报
专利文献2：国际公开第01/07018号
专利文献3：国际公开第2005/115355号
专利文献4：国际公开第2010/127674号
发明内容
[发明所欲解决的问题]
然而，本发明者等人发现：在目前的含有阿塞那平的贴附剂中，存在阿塞那平的皮肤透过性较低，为了实现对治疗有效的阿塞那平的血药浓度而必须增大对皮肤的应用面积的问题，或存在阿塞那平的利用效率较低而无法有效使用的问题。进而，本发明者等人发现：若以提高阿塞那平的皮肤透过性为目的而在制造时将有机酸和/或有机酸盐直接调配，则存在皮肤透过性的经时稳定性不充分，另外，在获得的制剂间皮肤透过性的差异变大的问题。
本发明是鉴于所述现有技术所存在的问题而完成的，其目的在于提供一种即便粘合剂层中不含有机酸，阿塞那平的皮肤透过性也充分高，且皮肤透过性的经时稳定性及制造稳定性优异的贴附剂及其制造方法。
[解决问题的技术手段]
本发明者等人为实现所述目的而反复努力研究，结果发现，在具备支持体层和粘合剂层的贴附剂的制造方法中，通过将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50在特定的范围内的乙酸钠以所述粒径D50成为特定大小以下的方式进行混合，而由所述乙酸钠生成二乙酸钠，可在获得的贴附剂的粘合剂层中稳定地含有该二乙酸钠及阿塞那平或其药学上容许的盐。另外，发现如此获得的贴附剂、即粘合剂层含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的贴附剂即便在粘合剂层中不含有机酸，也可使阿塞那平的皮肤透过性充分变高，进而可将该皮肤透过性长时间维持为充分高，从而完成本发明。
即，本发明的贴附剂的制造方法的特征在于：
是具备支持体层和粘合剂层的贴附剂的制造方法，且其包括：
制备混合物的工序：将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50为40～1000μm的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的混合物；和
形成粘合剂层的工序：使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂所得的粘合剂层组合物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂的所述粘合剂层。
作为本发明的贴附剂的制造方法，优选在获得的所述粘合剂层的利用X射线衍射法的测定中，源自所述二乙酸钠的峰强度大于源自所述乙酸钠的峰强度。
另外，作为本发明的贴附剂的制造方法，优选所述阿塞那平的药学上容许的盐为马来酸阿塞那平，优选在所述粘合剂层组合物中未添加乙酸。
进而，作为本发明的贴附剂的制造方法，优选在所述粘合剂层组合物中进而含有棕榈酸异丙酯，更优选所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐与所述棕榈酸异丙酯的质量比(阿塞那平和/或其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量：棕榈酸异丙酯的质量)为1：0.1～1：10。
本发明的贴附剂的特征在于：是具备支持体层和粘合剂层的贴附剂，且是通过所述本发明的贴附剂的制造方法而获得的。
[发明的效果]
根据本发明，可提供一种即便粘合剂层中不含有机酸，阿塞那平的皮肤透过性也充分高，且皮肤透过性的经时稳定性优异的贴附剂及其制造方法。
另外，根据本发明的贴附剂的制造方法，由于无需在制造时添加乙酸等有机酸，因此可缩小获得的每一制剂的药物的皮肤透过性的差异。
附图说明
图1是表示混合前的乙酸钠以及实施例1及比较例2中获得的混合物的粒度分布的曲线图。
图2是表示实施例1及比较例3中获得的混合物的粒度分布的曲线图。
图3是表示实施例1及比较例1～2中获得的贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过速度的曲线图。
图4是表示实施例1及比较例1～2中获得的贴附剂中的阿塞那平的累积皮肤透过量的曲线图。
图5是表示实施例2、5～11中获得的贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过速度的曲线图。
图6是表示实施例2～4中获得的贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过速度的曲线图。
具体实施方式
以下，对本发明的优选实施方式进行详细的说明。首先，对本发明的贴附剂的制造方法进行说明。
本发明的贴附剂的制造方法的特征在于：
是具备支持体层和粘合剂层的贴附剂的制造方法，且其包括：
制备混合物的工序：将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50为40～1000μm的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的混合物；和
形成粘合剂层的工序：使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂所得的粘合剂层组合物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂的所述粘合剂层。＜制备混合物的工序＞
在本发明的贴附剂的制造方法中，首先，将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50为40～1000μm的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的混合物。
通常，二乙酸钠可通过在水中以乙酸与乙酸钠的摩尔比(乙酸的摩尔数：乙酸钠的摩尔数)成为1：1的方式进行混合后去除所述水并进行结晶而获得，本发明者等人发现，通过使阿塞那平或其药学上容许的盐与乙酸钠在特定的条件下进行混合，可由乙酸钠生成二乙酸钠，进而发现，通过使贴附剂的粘合剂层中含有所生成的二乙酸钠，可获得阿塞那平的皮肤透过性充分高的贴附剂。另外，发现即便不使用乙酸及水，也可制造贴附剂，因此在所获得的贴附剂中，可抑制制造工序中的药物等的分解或保存中的经时稳定性的降低或经时性的皮肤透过性的降低等贴附剂的性能降低。
阿塞那平
本发明的阿塞那平是指反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯，通常作为用于中枢神经***疾病、尤其是精神***症的治疗的药物而为人所知。作为此种阿塞那平，可为游离形态，可为其药学上容许的盐，也可为它们的混合物，就保存稳定性优异、抑制由阿塞那平分解所致的粘合剂层的变色的观点、和抑制对皮肤的刺激的观点而言，优选阿塞那平的药学上容许的盐，更优选阿塞那平的药学上容许的酸加成盐。一般而言，就提高皮肤透过性的观点而言，优选药物为游离形态，但在本发明中，即便如上所述使用盐的形态的阿塞那平，也可在获得的贴附剂中发挥优异的阿塞那平的皮肤透过性。
作为所述阿塞那平的药学上容许的酸加成盐中的酸，可列举：盐酸、氢溴酸及甲磺酸等一元酸；富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸。其中，就阿塞那平的皮肤透过性进一步提高的观点而言，优选马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸或盐酸，更优选马来酸。
另外，作为本发明的阿塞那平或其药学上容许的盐的平均粒径，并无特别限制，优选3～50μm。再者，阿塞那平或其药学上容许的盐的平均粒径可以通过使用光学显微镜的图像分析或使用粒度分布计的测定利用常法求出。再者，所谓使用所述图像分析的情形时的所述粒径，是指粒子的剖面的最大直径，在粒子的剖面并非圆形的情形时，是指在该粒子的剖面的轮廓线上，以2点间的距离成为最大的方式选择时的2点间的距离。
乙酸钠
作为本发明的乙酸钠，在与所述阿塞那平或其药学上容许的盐混合之前，粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50必需为40～1000μm。在乙酸钠的粒径D50小于所述下限的情形时，无法充分地产生二乙酸钠。另外，存在为了使乙酸钠的粒径成为该粒径而必需另行粉碎等工序的情况，制造成本增加。另一方面，在超出所述上限的情形时，混合所需的时间及制造成本增加，或无法充分地产生二乙酸钠。另外，作为此种混合前的乙酸钠的粒径D50，就有能够更高效率地产生充分量的二乙酸钠的倾向的观点而言，特别优选为40～700μm，优选与混合后的乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50相比大10～1000％。
作为此种乙酸钠，粒径为所述范围内即可，可适当使用一般流通的乙酸钠。乙酸钠通常作为水合物或无水结晶流通，可使用任一者，但在包含在粘合剂层中的情形时，在贴附剂中，就防止引起保存中的结晶析出、变色、皮肤透过性的降低等的观点而言，优选结晶水的数较少者，更优选无水结晶。
再者，在本发明中，乙酸钠的粒度分布可通过利用激光散射法(使用装置：激光散射粒度分布测定装置(大塚電子社制造，DLS-7000型)，Ar激光输出：75mW)对使所述乙酸钠分散在乙酸乙酯中而成的分散液进行测定而获得。
作为所述乙酸钠与所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐的混合比(乙酸钠的摩尔数：阿塞那平及其药学上容许的盐的合计摩尔数)，优选1.5：1～6：1，更优选4：1。在乙酸钠的量小于所述下限的情形及超出所述上限的情形时，均有二乙酸钠的产生量减少，难以获得阿塞那平的皮肤透过性充分高的贴附剂的倾向。
所述混合是按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合。在所述粒径D50超出所述上限的情形时，无法充分产生二乙酸钠。在本发明中，所述乙酸钠及所述二乙酸钠的粒径D50是将所述乙酸钠与所述二乙酸钠组合的粒度分布的累积体积成为50％的粒径，在因所述二乙酸钠的产生而未残留所述乙酸钠的情形时，是所述二乙酸钠的粒度分布的累积体积成为50％的粒径。
此种粒度分布可通过利用激光散射法(使用装置：激光散射粒度分布测定装置(大塚電子社制造，DLS-7000型)，Ar激光输出：75mW)，对在乙酸乙酯中添加下述混合物而获得的分散液测定所述分散液中的不溶成分的粒径而获得，所述混合物是混合所述乙酸钠与所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐而获得的。再者，根据此种测定方法，阿塞那平及其药学上容许的盐溶解于乙酸乙酯中，其粒径不反映在所述分散液的粒度分布中，因此可获得从所述混合物中去除阿塞那平及其药学上容许的盐的粒度分布的粒径D50、即所述二乙酸钠及所述乙酸钠(残留的情形)的粒径D50。
作为如此将所述阿塞那平或其药学上容许的盐与所述乙酸钠混合的方法，可列举接触混合或粉碎混合。所述接触混合是指以使阿塞那平或其药学上容许的盐与乙酸钠相互接触，相互产生冲击作用的方式进行混合，所述粉碎混合是指以一边粉碎阿塞那平或其药学上容许的盐及乙酸钠，一边相互产生冲击作用的方式进行混合。
作为所述接触混合，例如可列举如下方法：在容器内放入所述阿塞那平或其药学上容许的盐及所述乙酸钠，使用螺旋桨式混合器(propeller mixer)、桨式混合器(paddle mixer)、锚式混合器(anchor mixer)、行星混合器(planetary mixer)、V型混合机、亨舍尔混合器(Henschel mixer)等，在剪切速度1～1000秒-1左右的低剪切下进行混合。其中，作为所述接触混合，优选使用螺旋桨式混合器、V型混合机、亨舍尔混合器。另外，在此种接触混合中，例如在使用所述螺旋桨式混合器的情形时，优选在容量10mL～5000L的容器(混合物体积：10mL～5000L)中，以时间30～120分钟、转数50～200rpm，以视需要添加的下述溶剂不挥发的方式进行混合。
作为所述粉碎混合，例如可列举如下方法：在容器内放入所述阿塞那平或其药学上容许的盐及所述乙酸钠，使用擂溃机、旋转粉碎磨机、球磨机、辊磨机、振磨机、石磨机、咖啡磨粉机式磨机、均质机、喷射磨机等进行混合。其中，作为所述粉碎混合，优选使用均质机。在此种使用均质机的情形时，优选在容量10mL～5000L的容器(混合物体积：10mL～5000L)中，以30～120分钟，以视需要添加的下述溶剂不挥发的方式进行混合。
在所述接触混合及所述粉碎混合中，也可视需要进而向阿塞那平或其药学上容许的盐及乙酸钠中添加溶剂。作为此种溶剂，例如可列举甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。在添加所述溶剂的情形时，作为其添加量，也与采用的混合方法相关，因此不可一概而论，若考虑与后述的压敏性粘结基剂的相溶性，则优选相对于获得的粘合剂层组合物整体为50质量％以下。另外，在所述接触混合及所述粉碎混合中，也可进而添加后述软化剂。
通过此种混合，可由所述乙酸钠产生二乙酸钠。作为获得的混合物，含有所述阿塞那平或其药学上容许的盐及所述二乙酸钠，也可进而含有用于产生所述二乙酸钠的所述乙酸钠的残留量及所述溶剂。在含有所述乙酸钠的情形时，作为其含量，就防止贴附剂的制剂稳定性降低的观点而言，优选相对于获得的粘合剂层整体为10质量％以下，更优选5质量％以下。在本发明中，即便所述乙酸钠的含量小于所述下限，也可发挥优异的阿塞那平的皮肤透过性。
在本发明中，二乙酸钠的生成的确认可通过在利用X射线衍射法(X射线：CuKα)的测定中，观察到源自乙酸钠的峰强度减少，且呈现源自二乙酸钠的峰而进行。在本发明中，就贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过性的经时稳定性及制剂稳定性进一步提高的观点而言，优选在获得的粘合剂层的利用X射线衍射法的测定中，源自所述二乙酸钠的峰强度大于源自所述乙酸钠的峰强度。另外，根据本发明的制造方法，即便含有二乙酸钠以外的有机酸的盐，也因粘合剂层中含有所生成的二乙酸钠而可获得阿塞那平的皮肤透过性充分高且皮肤透过性的经时稳定性优异，每一制剂的皮肤透过性的差异较小的贴附剂，但就抑制挥发性的乙酸的产生而进一步提高获得的制剂的经时稳定性、进一步缩小每一制剂的皮肤透过性的差异的观点而言，更优选未观察到源自所述乙酸钠的峰强度。再者，所述二乙酸钠也可成为溶解状态。
＜形成粘合剂层的工序＞
在本发明的贴附剂的制造方法中，接着，使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂所得的粘合剂层组合物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂的所述粘合剂层。
本发明的粘合剂层组合物包含：
含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐及视需要的所述乙酸钠和/或所述溶剂的所述混合物、以及
所述压敏性粘结基剂。
作为所述二乙酸钠的含量，优选相对于获得的粘合剂层整体为0.3～10质量％，更优选0.5～6.0质量％。在二乙酸钠的含量小于所述下限的情形时，有阿塞那平的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，在超出所述上限的情形时，有产生皮肤刺激等局部的副作用的倾向。
再者，获得的粘合剂层中的二乙酸钠的含量可由X射线分析求出源自二乙酸钠的峰强度及源自乙酸钠的峰强度，并根据该峰比与用作原料的乙酸钠的摩尔数而求出。
另外，作为本发明的贴附剂，在获得的粘合剂层中，所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐与二乙酸钠的摩尔比、即阿塞那平及其药学上容许的盐的合计摩尔数与二乙酸钠的摩尔数的比(阿塞那平和/或其药学上容许的盐的摩尔数：二乙酸钠的摩尔数)优选1：0.5～1：4，更优选1：0.75～1：2。在二乙酸钠的含量小于所述下限的情形时，有无法充分发挥由粘合剂层中含有二乙酸钠而产生的阿塞那平的皮肤透过性提高效果的倾向，另一方面，在超出所述上限的情形时，有对皮肤的附着力、黏性等粘合物性降低的倾向。
另外，作为所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐的合计含量，由于与治疗的对象及目的相关，因此不可一概而论，优选阿塞那平的质量及其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量的合计量相对于获得的粘合剂层整体为1～15质量％，更优选1.5～12质量％，进而优选2～10质量％。在阿塞那平及其药学上容许的盐的合计含量小于所述下限的情形时，有皮肤透过量减少的倾向，因此必需增大贴附剂的面积，另一方面，在超出所述上限的情形时，有产生皮肤刺激等局部的副作用，或对皮肤的附着力、黏性等粘合物性降低的倾向。
压敏性粘结基剂
本发明的粘合剂层组合物是在所述混合物中至少进而混合有压敏性粘结基剂的粘合剂层组合物。作为此种混合方法，并无特别限制。作为所述压敏性粘结基剂，例如可列举(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、橡胶系粘合剂、硅氧烷聚合物、聚氨酯系粘合剂等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。
所述(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物是以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯作为主单体单元，视需要共聚任意的副单体而成的(共)聚合物。作为所述主单体，例如可列举(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用，就贴附剂的粘合性更优异的观点而言，优选使用(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。另外，作为所述副单体，并无特别限制，例如可列举N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸、乙酸乙烯酯等。
作为所述橡胶系粘合剂，例如可列举：天然橡胶、聚异丁烯、烷基乙烯基醚(共)聚合物、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。
在本发明的粘合剂层组合物中，作为所述压敏性粘结基剂，就有以阿塞那平为代表的药物的皮肤透过性及粘合性进一步提高的倾向的观点而言，优选选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚异丁烯、和硅氧烷聚合物所组成的群中的至少1种，更优选单独使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，或将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚异丁烯组合使用。
作为此种压敏性粘结基剂的含量，优选压敏性粘结基剂的合计含量相对于获得的粘合剂层整体为10～95质量％，更优选13～85质量％。在压敏性粘结基剂的合计含量小于所述下限的情形时，有获得的贴附剂对皮肤的附着性降低的倾向，另一方面，在超出所述上限的情形时，有阿塞那平的皮肤透过量减少，无法达成充分的血药浓度的倾向。
添加剂等
作为本发明的粘合剂层组合物，在无损本发明的效果的范围内，也可视需要进而含有增粘剂、软化剂、稳定剂、吸收促进剂等添加剂。
作为所述增粘剂，可列举：脂环族饱和烃树脂；松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯、马来酰化松香等松香衍生物；萜烯系增粘树脂；石油系增粘树脂等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。在本发明中，就凝集性、附着性等制剂物性的观点而言，优选使用石油系增粘树脂。在本发明的粘合剂层组合物含有此种增粘剂的情形时，作为其含量，优选与获得的粘合剂层中的所述压敏性粘结基剂的合计含量的质量比(压敏性粘结基剂的合计质量：增粘剂的质量)为1：6～1.5：1(更优选1：5～1：1)。若增粘剂的含量小于所述下限，则有获得的贴附剂对皮肤的附着力降低的倾向，另一方面，若超出所述上限，则有获得的粘合剂层的凝集力降低，且剥离时的痛感变强的倾向。
作为所述软化剂，可列举：液态石蜡等石蜡油；角鲨烷、角鲨烯等动物油；杏仁油、橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油等植物油；硅油；聚丁烯、聚异戊二烯等液状橡胶等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。在本发明中，就制剂物性的观点而言，优选使用液态石蜡。在本发明的粘合剂层组合物含有此种软化剂的情形时，作为其含量，优选与获得的粘合剂层中的所述压敏性粘结基剂的合计含量的质量比(压敏性粘结基剂的合计质量：软化剂的质量)为1：6～5：1(更优选1：4～3：1)。若软化剂的含量小于所述下限，则有获得的贴附剂对皮肤的附着力降低的倾向，另一方面，若超出所述上限，则有获得的粘合剂层的凝集力降低，剥离后在皮肤残留粘合剂层或发粘的倾向。
作为所述稳定剂，作为可优选使用的稳定剂，可列举维生素E及其酯衍生物、抗坏血酸及其酯衍生物、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。在本发明中，就制剂物性及外观、药物稳定化效果的观点而言，更优选使用二丁基羟基甲苯。在使本发明的粘合剂层组合物中含有此种稳定剂的情形时，作为其含量，优选相对于获得的粘合剂层整体为0.1～3质量％。若所述稳定剂的含量小于所述下限，则有贴附剂中的各成分的稳定性降低的倾向，另一方面，若超出所述上限，则有粘合剂层的凝集力降低的倾向。
作为所述吸收促进剂，作为可优选使用的吸收促进剂，可列举：异硬脂醇等脂肪族醇；癸酸等脂肪酸；丙二醇单月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸二乙醇酰胺等脂肪酸衍生物；丙二醇、聚乙二醇等二醇类等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。在本发明中，就有显著提高阿塞那平的皮肤透过性的倾向的观点而言，优选使用丙二醇单月桂酸酯、棕榈酸异丙酯，更优选使用棕榈酸异丙酯。在使本发明的粘合剂层组合物中含有此种吸收促进剂的情形时，作为其含量，优选相对于获得的粘合剂层整体为2～40质量％。若所述吸收促进剂的含量小于所述下限，则有药物的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，若超出所述上限，则有吸收促进剂从粘合剂层分离而有损粘合剂层的粘合性的倾向。在所述吸收促进剂为所述丙二醇单月桂酸酯的情形时，其含量更优选相对于获得的粘合剂层整体为3～10质量％。
另外，作为本发明的粘合剂层组合物，就可实现对治疗有效的等级的高于现有技术的阿塞那平的血浆中浓度，且可充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度的观点而言，所述吸收促进剂中，也特别优选使用棕榈酸异丙酯。
本发明者等人发现，通过在获得的粘合剂层中组合含有阿塞那平和/或其药学上容许的盐、与棕榈酸异丙酯及粘合基剂，可使阿塞那平的皮肤透过性高于现有技术，可实现对治疗有效的等级的充分高于现有技术的阿塞那平的血浆中浓度。进而发现，若通过此种贴附剂投予阿塞那平，则可充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度。
在本发明的粘合剂层组合物含有所述棕榈酸异丙酯的情形时，作为其含量，优选相对于获得的粘合剂层整体为2～15质量％的量，更优选5～12质量％的量。在棕榈酸异丙酯的含量小于所述下限的情形时，有无法获得进一步提高阿塞那平的血浆中浓度的效果的倾向，另外，有难以充分抑制血浆中的阿塞那平的代谢物的量的倾向。另一方面，在超出所述上限的情形时，有容易产生皮肤刺激等局部的副作用的倾向。
另外，在本发明的粘合剂层组合物含有所述棕榈酸异丙酯的情形时，在获得的粘合剂层中，所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐与所述棕榈酸异丙酯的质量比、即阿塞那平的质量及其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量的合计量与棕榈酸异丙酯的质量的比(阿塞那平和/或其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量：棕榈酸异丙酯的质量)优选1：0.1～1：10，更优选1：0.5～1：5。在棕榈酸异丙酯的含量小于所述下限的情形时，有无法获得进一步提高阿塞那平的血浆中浓度的效果的倾向，另外，有难以充分抑制血浆中的阿塞那平的代谢物的量的倾向。另一方面，在超出所述上限的情形时，有容易产生皮肤刺激等局部的副作用的倾向。
另外，在使本发明的粘合剂层组合物中含有这些添加剂的情形时，作为其合计含量，优选相对于获得的粘合剂层整体为85质量％以下。
进而，作为本发明的粘合剂层组合物，也可进而含有乙酸，在本发明中，就在获得的贴附剂中将皮肤透过性长时间维持为充分高、抑制对皮肤的刺激的观点而言，优选不添加乙酸。根据本发明，即便如此不添加乙酸，也可获得皮肤透过性充分高的贴附剂，因此可缩小获得的每一制剂的药物的皮肤透过性的差异。
另外，作为本发明的粘合剂层组合物，优选实质上不含有水。本发明的粘合剂层组合物主要包含疏水性成分，因此若水的含量超出10质量％，则有水分从粘合剂层分离而有损粘合剂层的粘合性的倾向。此处，所谓实质上不含有水，是指在制造时非有意图地添加水，另外，通过依据日本药典的利用卡耳-费雪(KarlFischer)法的测定求出的水的含量相对于获得的粘合剂层整体小于10％。
作为形成本发明的粘合剂层的方法，并无特别限制，可适当使用先前公知的方法，例如可列举如下方法：将所述粘合剂层组合物以所需的厚度(通常，干燥后的厚度为10～1000μm左右)涂布在支持体层的一面上后，视需要进行加温而将溶剂干燥去除，并裁剪成所需的大小。
作为所述支持体层，并无特别限制，可适当使用先前公知的支持体层。作为此种支持体层的材质，例如可列举：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、尼龙等聚酰胺、聚酯、纤维素衍生物、聚氨酯等合成树脂等，作为所述支持体层的形态，可列举：膜；片材；片材状多孔质体；片材状发泡体；织布、编布、无纺布等布帛；和它们的叠层体等。在本发明中，支持体层的厚度并无特别限制，通常优选2～3000μm左右。
作为所述加温的条件，可根据所述溶剂适当选择，作为温度条件，通常优选60～120℃，作为加温时间，通常优选2～30分钟。
根据本发明的贴附剂的制造方法，可以所述方式获得包含支持体层及含有所述二乙酸钠与所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐的粘合剂层的本发明的贴附剂。
另外，作为本发明的贴附剂的制造方法，也可包含：在所述粘合剂层的与所述支持体层相反的面上进而叠层剥离衬垫层的工序。所述剥离衬垫只要为在贴附剂的使用前被覆所述粘合剂层，且在使用时可剥离而去除即可，例如可列举下述物质制成的膜状体：聚对苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；聚氯乙烯；聚偏二氯乙烯；纸等纤维素或其衍生物；尼龙、铝等。另外，作为此种剥离衬垫，就可从所述粘合剂层容易地剥离的观点而言，优选使用通过聚硅氧烷或氟树脂(テフロン(注册商标)等)等剥离剂实施了表面涂布(剥离处理)的剥离衬垫。
在本发明的贴附剂的制造方法中，在进而叠层所述剥离衬垫层的情形时，也可在所述形成粘合剂层的工序中，首先在剥离衬垫层的单面上涂布所述粘合剂层组合物而形成粘合剂层，继而在所述粘合剂层的与所述剥离衬垫层相反的面上叠层所述支持体层。
继而，对本发明的贴附剂进行说明。本发明的贴附剂的特征在于：其是能够通过所述本发明的贴附剂的制造方法获得的，且具备所述支持体层及所述粘合剂层，所述粘合剂层含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂，所述二乙酸钠是通过将所述阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50为40～1000μm的乙酸钠进行混合而由所述乙酸钠生成的，所述混合是以获得的混合物中的所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合。
在此种贴附剂中，所述粘合剂层中的所述二乙酸钠、所述阿塞那平及其药学上容许的盐、以及所述压敏性粘结基剂的组成及优选的含量如上所述。
进而，作为本发明的粘合剂层的厚度，并无特别限制，通常为10～1000μm左右。进而，作为本发明的粘合剂层，在无损本发明的效果的范围内，也可进而含有用于生成所述二乙酸钠的所述乙酸钠的残留量、所述溶剂、所述添加剂等，作为它们的含量，如上所述。
另外，在本发明的所述粘合剂层含有所述棕榈酸异丙酯的情形时，在所述粘合剂层中，所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算含量为3.4mg(以马来酸阿塞那平的含量计为4.8mg)时，可将与皮肤接触24小时的在时间2～120小时中的阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC2-120)设为27,000pg·hr/mL以上，更优选可设为27,000～40,000pg·hr/mL。另外，根据此种贴附剂，可将此时的阿塞那平代谢物的AUC2-120设为所述阿塞那平游离体的AUC2-120的20％以下，更优选可设为16％以下。
所述阿塞那平代谢物是所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐代谢而产生的化合物，例如可列举由下述式(1)表示的N-脱甲基阿塞那平。
[化1]
所述N-脱甲基阿塞那平不具有如阿塞那平那样的药效，与阿塞那平相比，有容易引起心血管***副作用等副作用的倾向。例如，在经口投予(舌下投予)马来酸阿塞那平5mg的情形时，可将时间10分钟～72小时中的阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC0.17-72)设为25,000～38,000pg·hr/mL，此时的N-脱甲基阿塞那平的AUC0.17-72成为10,000～17,000pg·hr/mL，成为所述阿塞那平游离体的AUC0.17-120的40％以上。与此相对，若通过使所述粘合剂层中含有所述棕榈酸异丙酯的本发明的贴附剂而投予相同程度(4.8mg)的阿塞那平，则可实现与经口投予同等的阿塞那平游离体的AUC，并且充分抑制阿塞那平代谢物的AUC。
再者，在本发明中，血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)具体而言可通过如下方法求出。首先，向制剂中投予1次阿塞那平和/或其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量、即阿塞那平的质量及其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量的合计量3.4mg，在特定的期间(在贴附剂的情形时，从与皮肤接触起2小时后～120小时后的期间(贴附时间为24小时))，以特定的间隔进行采血，分别测定血浆中的阿塞那平游离体及N-脱甲基阿塞那平的量。继而，算出将x轴设为时间、将y轴设为阿塞那平游离体及N-脱甲基阿塞那平各自的血浆中浓度而获得的血浆中浓度-时间曲线的积分值，藉此可求出各AUC。
实施例
以下，基于实施例及比较例更具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。再者，各实施例及比较例中，粒度分布测定、皮肤透过试验、X射线分析及AUC测定试验是分别通过以下所示的方法进行。
(粒度分布测定)
首先，在乙酸乙酯中添加各实施例及比较例中使用的混合前的乙酸钠、或各实施例及比较例中获得的混合物并使不溶成分分散之后，使用激光散射法(使用装置：激光散射粒度分布测定装置(大塚電子社制造，DLS-7000型)，Ar激光输出：75mW)获得粒度分布曲线。继而，根据获得的粒度分布，分别求出累积体积成为10％的粒径D10(μm)、累积体积成为50％的粒径D50(μm)、累积体积成为90％的粒径D90(μm)、体积平均粒径(μm)及峰位置。
(皮肤透过试验)
首先，在从无毛小鼠摘出的皮肤的角质层侧贴附切断为3cm2的圆形并去除剥离衬垫的贴附剂。继而，以该皮肤的真皮侧成为受药槽侧的方式安装于保温为32℃的流通型扩散单元。以每1小时约3ml的流量向受药槽中导入磷酸缓冲生理盐水(32℃)，每2小时或每4小时分别从所述受药槽采集试样液直至24小时，通过高效液相层析法对采集的各试样液测定药物(阿塞那平)的浓度。利用下式：
皮肤透过量(μg/cm2)＝[药物浓度(μg/ml)×流量(ml)]/贴附剂面积(cm2)
算出阿塞那平的皮肤透过量，藉此求出每1小时的皮肤透过量(皮肤透过速度(μg/cm2/hr))及各时间中的累积皮肤透过量(μg/cm2)。另外，求出自测定开始起直至经过24小时的24小时期间的药物的累积皮肤透过量(μg/cm2/24hr)，利用以下的式：
利用率(％)＝{(24小时期间的药物的累积皮肤透过量)/(贴附剂每1cm2的药物的含量)}×100
算出药物的利用率(％)。皮肤透过速度及累积皮肤透过量较大的贴附剂被视为药物的皮肤透过性高。
(X射线分析)
首先，作为参考试样，对二乙酸钠及乙酸钠实施X射线分析。分别取适量二乙酸钠或乙酸钠至测定用玻璃板的凹处，以测定面变平坦的方式加以调整后，通过以下所示的机器及测定条件：
机器：X'Pert-PRO(スペクトリス制造)
X射线：CuKα
扫描角度：5～50°
扫描速度：0.01°/min
进行测定。根据获得的光谱确认，源自二乙酸钠的峰为2θ＝11.1°、13.6°、22.3°的3处，源自乙酸钠的峰为2θ＝8.8°的1处。
继而，将各实施例及比较例中获得的各贴附剂的支持体层侧以双面黏着带固定在非反射板，去除剥离衬垫使粘合剂层露出而作为测定试样，在与上述相同的条件下实施X射线分析。根据获得的光谱，将源自二乙酸钠的峰强度设为所述3处(2θ：11.1°、13.6°、22.3°)的峰强度的合计，将源自乙酸钠的峰强度设为所述1处(2θ：8.8°)的峰强度。
(AUC测定试验)
首先，在健康成人男性(18人)的上臂分别贴附切断为8cm2并去除剥离衬垫的贴附剂(阿塞那平游离体换算含量：3.4mg)。在自贴附贴附剂起2小时后～120小时后的期间，每4小时进行采血，通过高效液相层析法分别测定血浆中的阿塞那平游离体及N-脱甲基阿塞那平的量。再者，贴附剂是自贴附起24小时后剥离。继而，将x轴设为时间、将y轴设为阿塞那平游离体及N-脱甲基阿塞那平各自的血浆中浓度，制成血浆中浓度-时间曲线，算出该曲线中的时间2～120的积分值的平均值，藉此求出阿塞那平游离体及N-脱甲基阿塞那平各自的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC2-120[pg·hr/mL])。
(实施例1)
首先，将乙酸钠6质量份、马来酸阿塞那平(平均粒径：30μm)7质量份(乙酸钠的摩尔数：马来酸阿塞那平的摩尔数＝4：1)、和液态石蜡7质量份与甲苯10质量份一并放入50mL容器中，使用螺旋桨式混合器，在室温(25℃)下，以200rpm的转数进行接触混合120分钟，获得混合物。
继而，在该混合物中添加棕榈酸异丙酯(IPP，isopropylpalmitate)10质量份、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，styrene-isoprene-styrene block copolymer)18质量份、石油系增粘树脂(商品名：アルコン，荒川化学工业公司制造)52质量份、和适量的溶剂并加以混合，获得均匀的粘合剂层组合物。将所述粘合剂层组合物的组成(甲苯等溶剂除外)示于表1。
继而，在经实施剥离处理的厚度75μm的聚酯制膜(剥离衬垫层)的一面上，以干燥后的厚度成为100μm的方式涂布该粘合剂层组合物，在60℃下干燥20分钟，藉此去除甲苯而形成粘合剂层。继而，在所述粘合剂层的与所述剥离衬垫层相反的面上叠层厚度25μm的聚酯制膜(支持体层)后，进行裁剪而获得贴附剂。
(比较例1)
不使用乙酸钠，将粘合剂层组合物的组成(甲苯等溶剂除外)设为表1所示的组成，除此以外，以与实施例1相同的方式获得贴附剂。
(比较例2)
首先，将乙酸钠6质量份、马来酸阿塞那平(平均粒径：30μm)7质量份、和液态石蜡7质量份与甲苯10质量份一并放入50mL容器中，使用螺旋桨式混合器，在室温(25℃)下，以50rpm的转数混合5分钟，获得混合物。
继而，在该混合物中添加棕榈酸异丙酯(IPP)10质量份、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)18质量份、石油系增粘树脂(商品名：アルコン，荒川化学工业公司制造)52质量份、和适量的溶剂并加以混合，获得均匀的粘合剂层组合物。将所述粘合剂层组合物的组成(甲苯等溶剂除外)示于表1。继而，除使用获得的粘合剂层组合物以外，以与实施例1相同的方式获得贴附剂。
(比较例3)
不使用马来酸阿塞那平，将粘合剂层组合物的组成(甲苯等溶剂除外)设为表1所示的组成，除此以外，以与实施例1相同的方式获得贴附剂。
[表1]
实施例1 比较例1 比较例2 比较例3
乙酸钠[质量份] 6 - 6 6
马来酸阿塞那平[质量份] 7 7 7 -
IPP[质量份] 10 10 10 10
SIS[质量份] 18 18 18 18
石油系增粘树脂[质量份] 52 52 52 52
液态石蜡[质量份] 7 7 7 7
合计 100 94 100 93
测定各实施例及比较例中使用的混合前的乙酸钠及获得的混合物的粒度分布。将混合前的乙酸钠即各实施例及比较例中使用的乙酸钠以及实施例1及比较例2中获得的混合物的粒度分布曲线分别示于图1，将实施例1及比较例3中获得的混合物的粒度分布曲线分别示于图2。另外，将累积体积成为10％的粒径D10(μm)、累积体积为成50％的粒径D50(μm)、累积体积成为90％的粒径D90(μm)、体积平均粒径(μm)及峰位置分别示于表2。
根据表2所示的结果，可确认若将不使用马来酸阿塞那平而调制的混合物(比较例3)的粒度分布与实施例1中获得的混合物的粒度分布进行比较，则实施例1中获得的混合物的粒径充分变小。
[表2]
另外，对获得的各贴附剂进行X射线分析，结果在实施例1中获得的贴附剂中，仅确认到源自二乙酸钠的峰，未确认到源自乙酸钠的峰。另外，在比较例1中获得的贴附剂中，既未确认到源自乙酸钠的峰，也未确认到源自二乙酸钠的峰，在比较例2中获得的贴附剂中，仅确认到源自乙酸钠的峰，未确认到源自二乙酸钠的峰。表3中表示各贴附剂中的峰强度。
[表3]
进而，对实施例1、比较例1～2中获得的贴附剂进行皮肤透过试验。图3中分别表示实施例1及比较例1～2中获得的贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过速度，图4中分别表示实施例1及比较例1～2中获得的贴附剂中的阿塞那平的累积皮肤透过量。再者，图3及图4是每2小时(2、4、…、24小时)采集试样液并对各时间的各个值绘制的图。
根据表2～3及图1～图4所示的结果，确认在本发明的贴附剂的制造方法中，通过将马来酸阿塞那平与粒径D50在特定范围内的乙酸钠进行混合，使混合物的粒径D50为特定值以下，会由乙酸钠生成二乙酸钠。另外，确认本发明的贴附剂在粘合剂层中含有由乙酸钠生成的二乙酸钠，且具有充分的阿塞那平的皮肤透过性。另外，确认本发明的贴附剂即便经过时间，皮肤透过速度的降低量也较少，且长时间维持充分的皮肤透过性。进而，通过本发明的制造方法获得的贴附剂中，制剂之间所述皮肤透过性的差异较小。
(实施例2)
首先，将乙酸钠4.9质量份、马来酸阿塞那平(平均粒径：30μm)6质量份(乙酸钠的摩尔数：马来酸阿塞那平的摩尔数＝4：1)、和液态石蜡29.1质量份与甲苯10质量份一并放入50mL容器中，使用螺旋桨式混合器，在室温(25℃)下以200rpm的转数接触混合120分钟，获得混合物。再者，测定此时的混合前的乙酸钠及获得的混合物的粒度分布，结果混合前的乙酸钠的D50为517.6μm，混合物的粒径D50为6.93μm。
继而，在该混合物中添加棕榈酸异丙酯(IPP)5质量份、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)15质量份、石油系增粘树脂(商品名：アルコン，荒川化学工业公司制造)40质量份、和适量的溶剂(甲苯)并加以混合，获得均匀的粘合剂层组合物。
继而，在经实施剥离处理的厚度75μm的聚酯制膜(剥离衬垫)的一面上，以干燥后的厚度成为100μm的方式涂布该粘合剂层组合物，在60℃下干燥20分钟，藉此去除甲苯而形成粘合剂层。继而，在所述粘合剂层的与所述剥离衬垫相反的面上叠层厚度25μm的聚酯制膜(支持体层)后，进行裁剪而获得贴附剂。
对获得的贴附剂实施X射线分析，结果仅确认到源自二乙酸钠的峰，未确认到源自乙酸钠的峰，此时的粘合剂层(从所述粘合剂层组合物中去除甲苯(溶剂)后的层)100质量份中的二乙酸钠的含量为4.9质量份(二乙酸钠的摩尔数：马来酸阿塞那平的摩尔数＝2：1)。将所述粘合剂层的组成示于表4。另外，表4中也一并显示所添加的乙酸钠的量。
(实施例3)
将马来酸阿塞那平设为12质量份，将乙酸钠设为7.3质量份(乙酸钠的摩尔数：马来酸阿塞那平的摩尔数＝3：1)，将液态石蜡设为20.7质量份，除此以外，以与实施例2相同的方式获得贴附剂。将此时的粘合剂层的组成示于表4。
(实施例4)
将马来酸阿塞那平设为17质量份，将乙酸钠设为8.7质量份(乙酸钠的摩尔数：马来酸阿塞那平的摩尔数＝2.5：1)，将液态石蜡设为14.3质量份，除此以外，以与实施例2相同的方式获得贴附剂。将此时的粘合剂层的组成示于表4。
(实施例5)
不使用棕榈酸异丙酯(IPP)，将液态石蜡设为34.1质量份，除此以外，以与实施例1相同的方式获得贴附剂。将此时的粘合剂层的组成示于表5。
(实施例6～11)
分别使用肉豆蔻醇、油酸、丙二醇、辛基十二烷醇、油醇及月桂醇代替棕榈酸异丙酯(IPP)，除此以外，以与实施例2相同的方式获得贴附剂。将此时的粘合剂层的组成示于表5。
对实施例2～11中获得的贴附剂进行皮肤透过试验。图5中分别表示实施例2及5～11中获得的贴附剂，图6中分别表示实施例2～4中获得的贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过速度(通量[μg/cm2/hr])与自贴附起的经过时间(时间[hr])的关系。另外，表4～5中分别表示阿塞那平的最大皮肤透过速度[μg/cm2/hr]及利用率[％]。再者，图5及图6是每2小时或4小时(2、4、6、…22、24小时或4、8、12、…、20、24小时)采集试样液并对各时间的各个值以各中间时间(1、3、5、…、23小时或2、6、10、…、22小时)绘制的图。
进而，对各实施例中获得的贴附剂进行AUC测定试验。表4中分别表示实施例2中获得的贴附剂中的阿塞那平及阿塞那平代谢物的AUC(AUC2-120[pg·hr/mL])。另外，表5中分别表示关于实施例5～11，通过将所述皮肤透过试验中获得的24小时期间的药物的累积皮肤透过量的值相对于实施例2中的所述值的比分别与实施例2中的阿塞那平的AUC相乘而求出的阿塞那平的AUC(AUC2-120[pg·hr/mL])。
另外，在投予实施例2中获得的贴附剂的情形时，所述AUC测定试验中，心血管***副作用的产生率为6％。再者，从对健康成人男性(18人)经口投予(舌下投予)马来酸阿塞那平5mg起10分钟后～72小时后的期间中，阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC0.17-72)的平均值为32,074pg·hr/mL，N-脱甲基阿塞那平的AUC0.17-72的平均值为14,299pg·hr/mL，心血管***副作用的产生率为39％。
[表4]
[表5]
根据表4～5及图5～6所示的结果，确认本发明的贴附剂即便不含有乙酸和/或乙酸钠，也具有充分的阿塞那平的皮肤透过性。另外，确认本发明的贴附剂中，在粘合剂层含有棕榈酸异丙酯的情形时，尤其是可实现对治疗有效的等级的更高的阿塞那平的血浆中浓度。进而，确认通过粘合剂层如上所述含有棕榈酸异丙酯的贴附剂，可充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度而抑制副作用。
[产业上的可利用性]
如以上所说明，根据本发明，可提供一种即便在粘合剂层中不含有机酸，阿塞那平的皮肤透过性也充分高，且皮肤透过性的经时稳定性优异的贴附剂及其制造方法。另外，根据本发明的贴附剂的制造方法，无需在制造时添加乙酸等有机酸，因此可缩小获得的每一制剂的药物的皮肤透过性的差异。

Claims (7)

1.一种贴附剂的制造方法，所述贴附剂具备支持体层和粘合剂层，该制造方法包括：
制备混合物的工序：将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50为40～1000μm的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的混合物；和
形成粘合剂层的工序：使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂所得的粘合剂层组合物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂的所述粘合剂层。
2.如权利要求1所述的贴附剂的制造方法，在所述粘合剂层的利用X射线衍射法的测定中，源自所述二乙酸钠的峰强度大于源自所述乙酸钠的峰强度。
3.如权利要求1或2所述的贴附剂的制造方法，所述阿塞那平的药学上容许的盐为马来酸阿塞那平。
4.如权利要求1～3中任一项所述的贴附剂的制造方法，所述粘合剂层组合物中未添加乙酸。
5.如权利要求1～4中任一项所述的贴附剂的制造方法，所述粘合剂层组合物中还含有棕榈酸异丙酯。
6.如权利要求5所述的贴附剂的制造方法，所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐与所述棕榈酸异丙酯的质量比(阿塞那平和/或其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量：棕榈酸异丙酯的质量)为1：0.1～1：10。
7.一种贴附剂，其具备支持体层和粘合剂层，且是由权利要求1～6中任一项所述的贴附剂的制造方法获得的。
CN201380039623.3A 2012-07-26 2013-07-25 贴附剂及其制造方法 Active CN104487072B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012-165793 2012-07-26
JP2012165793 2012-07-26
JP2013078583 2013-04-04
JP2013-078583 2013-04-04
PCT/JP2013/070195 WO2014017593A1 (ja) 2012-07-26 2013-07-25 貼付剤及びその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104487072A true CN104487072A (zh) 2015-04-01
CN104487072B CN104487072B (zh) 2017-08-04

Family

ID=49997402

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380039623.3A Active CN104487072B (zh) 2012-07-26 2013-07-25 贴附剂及其制造方法
CN201380039627.1A Active CN104507472B (zh) 2012-07-26 2013-07-25 贴附剂
CN201380036224.1A Active CN104487071B (zh) 2012-07-26 2013-07-25 贴附剂

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380039627.1A Active CN104507472B (zh) 2012-07-26 2013-07-25 贴附剂
CN201380036224.1A Active CN104487071B (zh) 2012-07-26 2013-07-25 贴附剂

Country Status (10)

Country Link
US (5) US10022445B2 (zh)
EP (3) EP2878298B1 (zh)
JP (5) JP6067707B2 (zh)
KR (3) KR102013476B1 (zh)
CN (3) CN104487072B (zh)
ES (3) ES2681034T3 (zh)
PL (2) PL2878300T3 (zh)
PT (2) PT2878300T (zh)
TW (3) TWI594771B (zh)
WO (3) WO2014017593A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843845A (zh) * 2016-10-28 2019-06-04 富田制药株式会社 高级乙酸盐化合物、及使用其的固体状透析用剂
CN110087640A (zh) * 2016-12-20 2019-08-02 罗曼治疗***股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗***
CN110123793A (zh) * 2019-06-03 2019-08-16 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种阿塞那平或其盐的贴剂及其制备方法
US11033512B2 (en) 2017-06-26 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
US11337932B2 (en) 2016-12-20 2022-05-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
US11648213B2 (en) 2018-06-20 2023-05-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10493156B2 (en) 2012-07-26 2019-12-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch and method for producing the same
US11123305B2 (en) 2012-07-26 2021-09-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
US20180360968A1 (en) * 2012-07-26 2018-12-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
WO2014017593A1 (ja) * 2012-07-26 2014-01-30 久光製薬株式会社 貼付剤及びその製造方法
EP3581555B1 (en) * 2013-11-12 2021-09-08 Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel sodium diacetate crystal
JP2016153391A (ja) * 2015-02-16 2016-08-25 日本合成化学工業株式会社 無水酢酸ナトリウム結晶
WO2017018321A1 (ja) * 2015-07-27 2017-02-02 久光製薬株式会社 アセナピン含有貼付剤の製造方法
US10806705B2 (en) 2015-07-27 2020-10-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Asenapine-containing patch
EP3810099A1 (en) * 2018-06-20 2021-04-28 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine
JP7274834B2 (ja) * 2018-08-10 2023-05-17 久光製薬株式会社 アセナピン含有貼付剤
CN112789039B (zh) 2018-10-01 2023-10-24 久光制药株式会社 含有阿塞那平的贴剂
KR102574287B1 (ko) 2018-10-01 2023-09-01 히사미쯔 제약 주식회사 아세나핀 함유 첩부제
JP2020141256A (ja) 2019-02-28 2020-09-03 ソニーセミコンダクタソリューションズ株式会社 復調回路、復調方法、送信装置
US20210228496A1 (en) * 2020-01-24 2021-07-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for reducing skin sensitization of an asenapine-containing patch
US20230034383A1 (en) * 2021-07-21 2023-02-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for reducing skin sensitization of an asenapine-containing patch

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1297349A (zh) * 1998-04-17 2001-05-30 久光制药株式会社 贴附制剂
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders
US20110189261A1 (en) * 2008-03-03 2011-08-04 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermally absorbable preparation

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0747535B2 (ja) 1985-11-26 1995-05-24 日東電工株式会社 消炎鎮痛用貼付剤
JPH01207246A (ja) 1988-02-12 1989-08-21 Nissan Chem Ind Ltd 外用製剤用基剤組成物及び外用医薬組成物
EP0387751B1 (en) 1989-03-15 1994-06-08 Nitto Denko Corporation Medicated plasters
JP2933944B2 (ja) 1989-03-29 1999-08-16 日東電工株式会社 医療用貼付剤
JP2693212B2 (ja) 1989-03-28 1997-12-24 日東電工株式会社 疾患治療用テープ製剤
TW411277B (en) * 1996-05-13 2000-11-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Percutaneous tape preparation containing fentanyl
JP3184474B2 (ja) 1997-03-10 2001-07-09 ニチバン株式会社 経皮吸収製剤
DE19814083C2 (de) 1998-03-30 2002-02-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen unter Verwendung von basischen Alkalimetallsalzen zur Umwandlung von Wirkstoffsalzen in die freien Basen
US6129929A (en) 1998-10-30 2000-10-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Patch applicator
KR100674108B1 (ko) 1999-04-13 2007-01-26 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 경피흡수형 제제
CN1222281C (zh) 1999-07-27 2005-10-12 久光制药株式会社 外用贴剂
US20040142024A1 (en) 1999-07-27 2004-07-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch formulation for external use
US6586000B2 (en) * 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6966990B2 (en) * 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
JPWO2005115355A1 (ja) 2004-05-28 2008-03-27 久光製薬株式会社 貼付製剤
US8246977B2 (en) 2004-10-21 2012-08-21 Durect Corporation Transdermal delivery systems
TWI364423B (en) * 2005-04-07 2012-05-21 Msd Oss Bv Crystal form of asenapine maleate
WO2007077741A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮吸収型製剤
JP5181320B2 (ja) 2006-10-18 2013-04-10 ニチバン株式会社 皮膚刺激の少ない経皮吸収型製剤
ES2536206T3 (es) * 2008-02-27 2015-05-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Parche medicinal
JP5301190B2 (ja) * 2008-03-31 2013-09-25 積水メディカル株式会社 貼付剤
CA2724533C (en) 2008-07-24 2014-07-29 Handa Pharmaceuticals, Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation
WO2010119455A2 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. An injectable sustained release pharmaceutical composition
MX2012000061A (es) * 2009-06-24 2012-06-01 Msd Oss Bv Formulaciones inyectables que contienen asenapina, y metodo de tratamiento usando las mismas.
US20130053357A1 (en) * 2010-04-28 2013-02-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Skin irritation suppressant and transdermal preparation
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
WO2014017593A1 (ja) * 2012-07-26 2014-01-30 久光製薬株式会社 貼付剤及びその製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1297349A (zh) * 1998-04-17 2001-05-30 久光制药株式会社 贴附制剂
US20110189261A1 (en) * 2008-03-03 2011-08-04 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermally absorbable preparation
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843845A (zh) * 2016-10-28 2019-06-04 富田制药株式会社 高级乙酸盐化合物、及使用其的固体状透析用剂
CN109843845B (zh) * 2016-10-28 2022-02-18 富田制药株式会社 高级乙酸盐化合物、及使用其的固体状透析用剂
CN110087640A (zh) * 2016-12-20 2019-08-02 罗曼治疗***股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗***
US10898449B2 (en) 2016-12-20 2021-01-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
US10980753B2 (en) 2016-12-20 2021-04-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
US11337932B2 (en) 2016-12-20 2022-05-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
US11033512B2 (en) 2017-06-26 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
US11648213B2 (en) 2018-06-20 2023-05-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
CN110123793A (zh) * 2019-06-03 2019-08-16 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种阿塞那平或其盐的贴剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT2878299T (pt) 2018-07-06
KR102013478B1 (ko) 2019-08-22
US20170035732A1 (en) 2017-02-09
US20150202183A1 (en) 2015-07-23
EP2878300B1 (en) 2017-05-03
EP2878299A4 (en) 2016-03-09
JP6005741B2 (ja) 2016-10-12
EP2878298B1 (en) 2017-05-03
TW201410270A (zh) 2014-03-16
CN104487072B (zh) 2017-08-04
JPWO2014017595A1 (ja) 2016-07-11
US10583121B2 (en) 2020-03-10
WO2014017594A1 (ja) 2014-01-30
ES2633974T3 (es) 2017-09-26
US20170172981A1 (en) 2017-06-22
US20150231250A1 (en) 2015-08-20
EP2878299A1 (en) 2015-06-03
TW201410272A (zh) 2014-03-16
KR102013477B1 (ko) 2019-08-22
PL2878300T3 (pl) 2017-10-31
US10080738B2 (en) 2018-09-25
ES2632946T3 (es) 2017-09-18
CN104507472A (zh) 2015-04-08
JP2017025111A (ja) 2017-02-02
JP6272418B2 (ja) 2018-01-31
JPWO2014017593A1 (ja) 2016-07-11
KR102013476B1 (ko) 2019-08-22
EP2878299B1 (en) 2018-05-16
JP6286011B2 (ja) 2018-02-28
KR20150036477A (ko) 2015-04-07
JPWO2014017594A1 (ja) 2016-07-11
KR20150036478A (ko) 2015-04-07
CN104487071A (zh) 2015-04-01
US9687474B2 (en) 2017-06-27
CN104507472B (zh) 2016-10-05
PL2878299T3 (pl) 2018-10-31
TWI603748B (zh) 2017-11-01
EP2878300A4 (en) 2016-03-09
KR20150036479A (ko) 2015-04-07
WO2014017593A1 (ja) 2014-01-30
ES2681034T3 (es) 2018-09-11
US9511051B2 (en) 2016-12-06
JP6067707B2 (ja) 2017-01-25
PT2878300T (pt) 2017-08-01
US10022445B2 (en) 2018-07-17
US20150164862A1 (en) 2015-06-18
EP2878298A4 (en) 2016-03-09
TWI594771B (zh) 2017-08-11
CN104487071B (zh) 2017-06-13
EP2878298A1 (en) 2015-06-03
WO2014017595A1 (ja) 2014-01-30
JP2016199603A (ja) 2016-12-01
EP2878300A1 (en) 2015-06-03
TWI592170B (zh) 2017-07-21
TW201410271A (zh) 2014-03-16
JP6005742B2 (ja) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104487072A (zh) 贴附剂及其制造方法
JP2017061580A (ja) ロピニロール含有貼付剤
CA2761600C (en) Fentanyl-containing adhesive preparation for external use
CN109843282A (zh) 水性贴剂
CN104703607A (zh) 贴附剂
WO2005102306A1 (ja) 消炎鎮痛貼付剤
US20220062236A1 (en) Patch
JP2010229045A (ja) 経皮吸収型製剤
US20130211352A1 (en) Percutaneously absorbed preparation
US20180360968A1 (en) Patch

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant