WO2018070406A1 - 水性貼付剤 - Google Patents

水性貼付剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2018070406A1
WO2018070406A1 PCT/JP2017/036780 JP2017036780W WO2018070406A1 WO 2018070406 A1 WO2018070406 A1 WO 2018070406A1 JP 2017036780 W JP2017036780 W JP 2017036780W WO 2018070406 A1 WO2018070406 A1 WO 2018070406A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
aqueous patch
plaster
water
patch according
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/036780
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
白井　貞信
昌弘 稲付
Original Assignee
帝國製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 帝國製薬株式会社 filed Critical 帝國製薬株式会社
Priority to AU2017341559A priority Critical patent/AU2017341559B2/en
Priority to KR1020197012718A priority patent/KR102424701B1/ko
Priority to JP2018545014A priority patent/JP7049258B2/ja
Priority to EP23165680.2A priority patent/EP4218741A1/en
Priority to EP17860262.9A priority patent/EP3527205B1/en
Priority to CA3040041A priority patent/CA3040041A1/en
Priority to US16/341,081 priority patent/US11179345B2/en
Priority to CN201780063071.8A priority patent/CN109843282A/zh
Publication of WO2018070406A1 publication Critical patent/WO2018070406A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention stably blends a drug exhibiting optical activity at a relatively high concentration for a long period of time and has excellent drug skin permeability.
  • the present invention relates to a combined aqueous patch.
  • flurbiprofen which is an anti-inflammatory analgesic, has (+)-2- (2-fluoro-4-biphenyl) optical isomer.
  • S flurbiprofen propionic acid
  • R flurbiprofen propionic acid
  • S flurbiprofen propionic acid
  • R flurbiprofen propionic acid
  • racemic flurbiprofen an inexpensive racemate in which the optical isomers S-flurbiprofen and R-flurbiprofen are equally used is usually used.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 have been disclosed as techniques related to an aqueous patch (or a poultice) containing S-form anti-inflammatory analgesics.
  • Patent Document 1 describes an external preparation containing S flurbiprofen and a polyhydric alcohol, and an aqueous patch is exemplified therein.
  • Patent Document 2 discloses an aqueous patch containing Sflurbiprofen containing sodium carboxymethylcellulose and sodium polyacrylate as a constituent base.
  • the aqueous patch described in each patent document has shown the possibility of improving the therapeutic effect by using S-form having a strong pharmacological action, the stability of the preparation has hardly been studied.
  • the drugs that have been formulated in the transdermally absorbable preparations have many highly fat-soluble substances, and water-based patches containing water as the main component are used. It was very difficult to mix stably in a high concentration and dissolved state. For example, in a conventional aqueous patch, it is difficult to mix S flurbiprofen with a high concentration in the plaster, and its concentration is extremely low, about 0.3 w / w% with respect to the mass of the plaster. It was.
  • the present inventors combined only one optical isomer of a drug having S-form and R-form as optical isomers, preferably with a water-soluble organic amine. More preferably, by blending with a plaster base appropriately combined with water, a humectant, a water-soluble polymer, a crosslinking agent, a pH adjuster, etc., while having excellent adhesiveness and shape retention
  • a plaster base appropriately combined with water, a humectant, a water-soluble polymer, a crosslinking agent, a pH adjuster, etc.
  • the present invention relates to the following.
  • the drug is an anti-inflammatory agent or analgesic, or an adjuvant thereof.
  • the aqueous patch according to [1] or [2], wherein the drug is one or more selected from flurbiprofen, ketoprofen, and ibuprofen.
  • Water-soluble organic amines include monomethanolamine, monoethanolamine, monopropanolamine, monoisopropanolamine, dimethanolamine, diethanolamine, dipropanolamine, diisopropanolamine, dibutanolamine, diisobutanolamine, trimethanolamine, triethanol Amine, tripropanolamine, triisopropanolamine, tributanolamine, triisobutanolamine, methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, and triisopropyl
  • the aqueous patch according to [6] which is one or more selected from amines.
  • the plaster further comprises one or more components selected from water, polyacrylic acid or salts thereof, cellulose derivatives, cross-linking agents, humectants, and pH regulators.
  • the aqueous patch according to any one of the above.
  • Polyacrylic acid or a salt thereof is one or more selected from polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and partially neutralized polyacrylic acid;
  • the cellulose derivative is one or more selected from sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxymethylcellulose;
  • the crosslinking agent is one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, and synthetic hydrotalcite;
  • the humectant is one or more selected from glycerin, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, D-sorbitol, and polyethylene glycol 400; and the pH adjuster is tartaric acid, lactic acid, and apple
  • the aqueous patch according to [11] which is one or more selected from acids.
  • the blending amount of water is 20 to 70 w / w% with respect to the plaster mass
  • the blending amount of polyacrylic acid or its salt is 2 to 20 w / w%
  • the blending amount of the cellulose derivative is 2 to 20 w / w. %
  • the blending amount of the crosslinking agent is 0.02 to 3.5 w / w%
  • the blending amount of the moisturizing agent is 5 to 60 w / w%
  • the blending amount of the pH regulator is 0.2 to
  • the present invention also relates to the following.
  • [14] The aqueous patch according to any one of [1] to [13], wherein the drug is one or more selected from S flurbiprofen, S ketoprofen, and S ibuprofen.
  • [15] The aqueous patch according to any one of [1] to [14], wherein the drug is S flurbiprofen.
  • [16] The aqueous patch according to [6] to [15], wherein the water-soluble organic amine is one or more selected from diisopropanolamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, and triethylamine.
  • the plaster further includes one or more components selected from water-soluble polymers other than polyacrylic acid or salts thereof and cellulose derivatives, excipients, stabilizers, and preservatives, [1] To [17] The aqueous patch according to any one of [17].
  • Plaster is one of the optical isomers of drugs, water-soluble organic amine, water, polyacrylic acid or its salts, cellulose derivatives, cross-linking agents, humectants, and pH adjusters, and optional crotamiton, polyacrylic acid or Any one of [1] to [18], comprising one or more components selected from water-soluble polymers other than the salts and cellulose derivatives, excipients, stabilizers, and preservatives
  • the aqueous patch according to 1.
  • the drug in an aqueous patch containing only one of the optical isomers of the drug, preferably the drug is stably mixed at a high concentration in the preparation by combining the optical isomer and the water-soluble organic amine. It is possible to provide an aqueous patch that can be maintained and exhibits high drug skin permeability and has excellent adhesiveness and shape retention.
  • the aqueous patch of the present invention usually contains a drug stably in a relatively high concentration in the plaster, has a good drug permeation amount from the skin, and preserves the drug. It is an aqueous patch with excellent stability.
  • the plaster is a sticky paste-like composition containing a drug.
  • the plaster base means a paste obtained by removing a drug.
  • the drug that can be blended in the aqueous patch of the present invention is not limited as long as it is a drug in which S-isomer and R-isomer are present as optical isomers, for example, an anti-inflammatory agent or analgesic agent, or an auxiliary agent thereof; Antiemetics; cerebral circulation improvers; antidepressants; sex hormones; antitussives; antitumor agents; antihistamines; coronary vasodilators; antifungal agents; antibacterial agents; general anesthetics; Examples include Parkinson's drugs; tranquilizers; and bactericidal disinfectants.
  • an anti-inflammatory agent or analgesic agent or an auxiliary agent thereof
  • Antiemetics include cerebral circulation improvers; antidepressants; sex hormones; antitussives; antitumor agents; antihistamines; coronary vasodilators; antifungal agents; antibacterial agents; general anesthetics; Examples include Parkinson's drugs; tranquilizers; and
  • Anti-inflammatory agent or analgesic agent or an auxiliary agent that can be expected to have a combined effect with the cooling sensation exhibited by the aqueous patch is preferable.
  • Anti-inflammatory agents or analgesics that can be used in the aqueous patch of the present invention, or auxiliary agents thereof include anti-inflammatory analgesics, local anesthetics, opioids, opioid antagonists, etc.
  • flurbiprofen exemplified, may be used singly or in combination of two or more kinds.
  • a preferred anti-inflammatory agent or analgesic, or an auxiliary agent thereof is an anti-inflammatory analgesic, more preferably one or more selected from flurbiprofen, ketoprofen, and ibuprofen, and particularly preferably flurbiprofen It is.
  • These drugs have S-isomer and R-isomer as optical isomers, and the optical isomer to be blended must be only one of them, whether it is S-isomer or R-isomer only. Although it is good, it is preferable to use the S form which has a remarkable pharmacological effect.
  • the compounding amount of the drug is preferably 0.5 to 6 w / w%, more preferably 1 to 3 w / w%, still more preferably 1 to 2 w / w% with respect to the mass of the paste. If the blending amount is less than 0.5 w / w%, the therapeutic effect is poor, and if it exceeds 6 w / w%, the drug may precipitate in the plaster and the transdermal absorbability from the aqueous patch may be deteriorated. . In the present specification, when the term “relatively high concentration” is used with respect to the compounding amount of the drug, the above range is indicated.
  • the aqueous patch of the present invention contains a water-soluble organic amine in the plaster.
  • the water-soluble organic amine functions to stably dissolve one optical isomer of the drug in the plaster.
  • the water-soluble organic amine refers to 1 to 3 unsubstituted alkyl groups (for example, C 1 -C 4 alkyl groups), or 1 to 3 substituents, preferably 1 to 3 hydroxyl groups.
  • alkyl group (eg, C 1 -C 4 alkyl group) with an amine substituted with, selected from those which further stabilize dissolved in water, preferably, mono-methanol amine, mono-ethanol amine, mono-propanolamine, monoisopropanolamine Amine, dimethanolamine, diethanolamine, dipropanolamine, diisopropanolamine, dibutanolamine, diisobutanolamine, trimethanolamine, triethanolamine, tripropanolamine, triisopropanolamine, tributanolamine, triisobutanolamine, methyl Amine, ethyla Emissions, propylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, and the trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, and triisopropylamine, etc., can be used singly or in combination of two or more thereof. More preferably, it is one or a combination of
  • the blending amount of the water-soluble organic amine is adjusted according to the blending amount of one optical isomer of the drug, but is preferably 0.2 to 5 w / w%, more preferably 0.5 to the plaster mass. ⁇ 3 w / w%, more preferably 0.8 to 2 w / w%. If the blending amount is less than 0.2 w / w%, the drug cannot be dissolved in the plaster, and if it exceeds 5 w / w%, the adhesive strength of the plaster deteriorates, which is not preferable.
  • the blending ratio (mass ratio) of the water-soluble organic amine to the optical isomer of the drug is preferably 0.25 to 5, more preferably 0.25 to 3, and further preferably 0.3 to 1. If it is less than 0.25, a drug precipitate is produced in the plaster, and if it exceeds 5, the adhesiveness and shape retention of the plaster are deteriorated.
  • the aqueous patch of the present invention contains one or more components selected from water, a water-soluble polymer, a crosslinking agent, a humectant, and a pH adjuster in the plaster. Also good.
  • Water becomes a medium for dissolving the water-soluble polymer and the blending amount is preferably 20 to 70 w / w%, more preferably 30 to 60 w / w%, more preferably 30 to 50 w with respect to the mass of the paste. / W%.
  • the blending amount is less than 20 w / w%, the water-soluble polymer is not sufficiently dissolved and becomes non-uniform, and the adhesive strength and shape retention of the plaster become insufficient. If it exceeds 70 w / w%, the shape retention of the plaster becomes soft, which is not preferable.
  • the said compounding quantity means the total amount of all the water containing the water contained in the purified water added at the time of patch preparation, and other components (sorbitol liquid etc.).
  • the water-soluble polymer has the function of increasing the adhesive strength of the plaster and maintaining the shape-retaining property by the thickening function when dissolved in water and the formation of a crosslinked body.
  • polyacrylic acid or its salts and cellulose A material selected from derivatives is used in combination.
  • Polyacrylic acid or a salt thereof increases the adhesive strength of the plaster by forming a crosslinked body with a thickening function and a crosslinking agent when dissolved in water.
  • Examples of polyacrylic acid or salts thereof include polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and partially neutralized polyacrylic acid, and can be used alone or in combination of two or more thereof. And a combination of sodium polyacrylate.
  • the blending amount of polyacrylic acid or a salt thereof is preferably 2 to 20 w / w%, more preferably 3 to 15 w / w%, still more preferably 5 to 10 w / w% with respect to the mass of the paste.
  • the amount is less than 2 w / w%, the adhesive strength of the paste decreases, and when it exceeds 20 w / w%, a portion that becomes insoluble in water is generated, and the paste becomes uneven and the adhesive strength becomes insufficient.
  • the cellulose derivative has a function of adjusting the shape retention of the plaster due to the thickening function when dissolved in water.
  • the cellulose derivative include sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, and the like, and one or more of them can be used in combination. Particularly, one or two or more kinds including sodium carboxymethyl cellulose can be used. A combination is preferred.
  • the blending amount of the cellulose derivative is preferably 2 to 20 w / w%, more preferably 3 to 15 w / w%, still more preferably 3 to 10 w / w% based on the mass of the paste. If it is less than 2 w / w%, the viscosity is low and the shape retention of the plaster cannot be maintained. Moreover, when it exceeds 20 w / w%, the part which becomes insoluble in water will arise, a paste will become non-uniform
  • the cross-linking agent functions to form a cross-linked product of polyacrylic acid or a salt thereof to maintain the shape retention of the plaster, and is selected from hardly soluble polyvalent metal salts. Examples include dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, and synthetic hydrotalcite, and one or more of them can be used in combination. One or more selected from magnesium and synthetic hydrotalcite are preferred.
  • the blending amount of the crosslinking agent is preferably 0.02 to 3.5 w / w%, more preferably 0.03 to 2 w / w%, still more preferably 0.04 to 0.5 w / w based on the mass of the plaster. %.
  • the moisturizing agent has a function of enhancing the moisturizing effect on the skin and adjusting the shape retention of the plaster.
  • humectants are selected from polyhydric alcohols that can be dissolved in water, preferably glycerin, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, D-sorbitol, and polyethylene glycol 400, one of which Alternatively, two or more kinds can be used in combination. In particular, one or a combination of two or more selected from glycerin, propylene glycol, and D-sorbitol is preferable.
  • the blending amount of the humectant is preferably 5 to 60 w / w%, more preferably 10 to 50 w / w%, still more preferably 20 to 40 w / w% based on the mass of the paste. If it is less than 5 w / w%, the shape retention of the plaster becomes insufficient, and if it exceeds 60 w / w%, other compounding materials, particularly water, are insufficient, and the adhesiveness and shape retention of the plaster are poor. It is not preferable because it is sufficient.
  • the pH adjuster has a function of adjusting the pH of the plaster, is selected from organic acids, and includes tartaric acid, lactic acid, malic acid and the like, and can be used alone or in combination of two or more thereof. Tartaric acid is preferred.
  • the blending amount of the pH adjuster is preferably 0.2 to 10 w / w%, more preferably 0.3 to 7 w / w%, more preferably 0.5 to 5 w / w% with respect to the mass of the paste.
  • crotamiton was found to be incorporated into an aqueous base.
  • the blending amount is preferably 0.1 to 3 w / w%, more preferably 0.1 to 2 w / w%, still more preferably 0.1 to 1 w / w% with respect to the mass of the plaster.
  • the aqueous patch of the present invention may contain other therapeutic agents.
  • a water-soluble polymer for example, polyvinyl alcohol etc.
  • the material generally used for an aqueous patch for example, said polyacrylic acid or its salts, and a cellulose derivative
  • the compounding quantity is 0 with respect to the paste mass.
  • w / w% 1 to 3 w / w%, more preferably 0.1 to 2 w / w%, still more preferably 0.1 to 1 w / w%), excipient (for example, kaolin, etc.) 0.1 to 10 w / w%, more preferably 0.3 to 5 w / w%, still more preferably 0.5 to 3 w / w% based on the body mass), stabilizer (for example, sodium edetate, etc.)
  • the blending amount is 0.01 to 1 w / w%, more preferably 0.03 to 0.5 w / w%, still more preferably 0.05 to 0.1 w / w% with respect to the mass of the plaster.
  • preservatives e.g.
  • the blending amount is 0.1 to 3 w / w%, more preferably 0.1 to 2 w / w%, still more preferably 0.1 to 1 w / w% based on the mass of the plaster) As long as the material itself volatilizes during long-term storage and use, and the drug precipitates in the plaster, etc. Any of them can be blended.
  • the plaster is spread or applied between the support and the release liner.
  • the support is not particularly limited as long as it can hold the coated plaster.
  • the support include cloth such as nonwoven fabric and woven cloth, a laminate of a thin plastic film on the cloth, and a laminated material in which a thin film is sandwiched between the cloths.
  • the material for these supports include polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyester, polyethylene terephthalate, nylon, polyurethane, rayon, polyacrylonitrile, polystyrene, and polyethylene naphthalate.
  • the support may be either air permeable or not, but in the case of a laminated material, a film having moisture permeability may be selected, or a treatment such as providing a through hole in the film may be performed.
  • the method for applying the plaster to the support is not particularly limited, and a general method for producing an aqueous patch is employed.
  • the mass of the plaster to be applied is preferably 200 to 1500 g / m 2 , more preferably 300 to 1200 g / m 2 , and the completed aqueous patch has an appropriate shape and size depending on the affected area. It can be cut into pieces and used.
  • polyester for example, polyester, polyethylene terephthalate, polypropylene, paper, or the like can be used, and polyester is particularly preferable.
  • the release liner may be siliconized as necessary to optimize the release force.
  • Example 1 An aqueous patch was prepared according to the following procedure with the formulation composition shown in Table 1. S-flurbiprofen and diisopropanolamine were added to purified water and dissolved (dissolved solution). Sodium acrylate, polyacrylic acid partial neutralized product, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and synthetic hydrotalcite were added to and concentrated in concentrated glycerin (dispersion). Purified water, a solution in which polyvinyl alcohol is dissolved in purified water, a solution in which polyacrylic acid is dissolved in purified water, sorbitol solution (70% D-sorbitol), kaolin, and tartaric acid are mixed, and this solution is stirred and dispersed. Was gradually added. Next, the solution was added and stirred to prepare a plaster. The plaster was spread between a non-woven fabric and a polyester film and cut into an appropriate size to prepare an aqueous patch.
  • Example 2 A desired aqueous patch was prepared according to the procedure according to Example 1 with the formulation shown in Table 1.
  • Test example 1 Using a polarizing microscope, the presence or absence of crystallization of the drug in the plaster of each prepared preparation was observed. The results are shown in Table 2. As shown in Table 2, in Examples 1 and 2, there was no drug precipitation in the plaster, but in both Comparative Examples, drug crystal precipitation was observed. In particular, in Comparative Example 1 in which the optical isomer ratio was 1: 1 (racemic), a large amount of drug crystals precipitated. In a preparation in which the drug to be blended is only one optical isomer, the drug dissolves well, but when the optical isomer is mixed, the solubility is remarkably deteriorated.
  • Examples 3, 4, 5, and 6 A desired aqueous patch was prepared according to the procedure according to Example 1 with the formulation shown in Table 3.
  • Test example 2 Using a polarizing microscope, the presence or absence of crystallization of the drug in the plaster of each prepared preparation was observed. Moreover, the rubber roll was pushed and rolled onto the plaster of each preparation, and the adhesiveness and shape retention of the plaster were observed. The results are shown in Table 4. As shown in Table 4, in Examples 3 to 6, no drug was found in the plaster. In Comparative Example 4, drug precipitation was observed, and the adhesive strength of the plaster was also deteriorated. In Comparative Example 5, drug crystal precipitation was observed, the adhesiveness and shape retention of the plaster were poor, and it could not be used as an aqueous patch.
  • Comparative Example 4 no water-soluble organic amine was added, so Sflurbiprofen was not dissolved in the plaster, and Comparative Example 5 was prepared by using sodium hydroxide, an inorganic water-soluble alkali metal salt, instead of the water-soluble organic amine. Since it was used, it is considered that S flurbiprofen did not stably dissolve in the plaster.
  • Test example 3 Using a polarizing microscope, the presence or absence of crystallization of the drug in the plaster of each prepared preparation was observed. Moreover, the rubber roll was pushed and rolled onto the plaster of each preparation, and the adhesiveness and shape retention of the plaster were observed. The results are shown in Table 6. As shown in Table 6, in Examples 7 and 8, there was no drug crystal precipitation in the plaster, and the stickiness and shape retention of the plaster were good. In Comparative Example 6, a large amount of drug was deposited on the plaster. In Comparative Example 7, there was no drug deposit in the plaster, but the plaster did not harden and the adhesiveness and shape retention were poor, and could not be used as an aqueous patch.
  • Test example 4 Using a polarizing microscope, the presence or absence of crystallization of the drug in the plaster of each prepared preparation was observed. Moreover, the rubber roll was pushed and rolled onto the plaster of each preparation, and the adhesiveness and shape retention of the plaster were observed. The results are shown in Table 8. As shown in Table 8, in Examples 9 to 13, no drug was precipitated in the plaster, and the stickiness and shape retention of the plaster were good. In Comparative Example 8, drug crystals were precipitated on the plaster. In Comparative Example 9, there was no crystal precipitation of the drug on the plaster, but the plaster was weak in mass and poor in adhesiveness and shape retention, and could not be used as an aqueous patch.
  • the mass ratio of diisopropanolamine / S flurbiprofen in Examples 9-13 was in the range of 0.25-5.
  • the mass ratio is less than 0.20 and 0.25, and the amount of diisopropanol is small relative to the amount of the drug, and as a result, the precipitation of the drug is considered to have occurred in the plaster.
  • the blending amount of diisopropanolamine was 6 w / w%, and the mass ratio of diisopropanolamine / S flurbiprofen was 6. At this ratio, the blending amount of diisopropanolamine was too large. It seems that the body's adhesiveness and shape retention could not be maintained.
  • Examples 14, 15, 16, and 17 A desired aqueous patch was prepared according to the procedure according to Example 1 with the formulation shown in Table 9.
  • Comparative Examples 10 and 11 A desired aqueous patch was prepared according to the procedure according to Example 1 with the formulation shown in Table 9.
  • Test Example 5 Using a polarizing microscope, the presence or absence of crystallization of the drug in the plaster of each prepared preparation was observed. Moreover, the rubber roll was pushed and rolled onto the plaster of each preparation, and the adhesiveness and shape retention of the plaster were observed. Furthermore, the plaster pH of each preparation was also measured. The results are shown in Table 10. As shown in Table 10, in Examples 14 to 17, there was no crystal precipitation of the drug in the paste, and the adhesiveness and shape retention of the paste were good. In Comparative Example 10, drug crystals precipitated on the plaster. In Comparative Example 11, there was no crystal precipitation of the drug on the plaster, but the plaster was weak in mass, poor in adhesiveness and shape retention, and could not be used as an aqueous patch.
  • the plaster pH was in the range of 4 to 7 in each Example, Comparative Example 10 was pH 3.6, and Comparative Example 11 was pH 7.8.
  • the preparations of Examples in which the pH was in the range of 4 to 7 showed good drug solubility and excellent adhesiveness and shape retention, but the preparation of Comparative Example 10 had low drug solubility, and The preparation was poor in stickiness and shape retention.
  • the preparation of Comparative Example 10 had a mass ratio of diisopropanolamine / S flurbiprofen of 0.67 as in Examples 14 to 16, since the paste pH was low, drug crystals were present in the paste. It is thought that it precipitated. In Comparative Example 11, since the plaster pH was too high, it was considered that the adhesiveness and shape retention could not be maintained.
  • Example 18 An aqueous patch was prepared according to the following procedure with the formulation composition shown in Table 11. S-flurbiprofen and diisopropanolamine were added to purified water and dissolved (dissolved solution). Sodium acrylate, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and dihydroxyaluminum aminoacetate were added to and concentrated in concentrated glycerin (dispersion). Purified water, a solution in which polyvinyl alcohol is dissolved in purified water, a solution in which polyacrylic acid is dissolved in purified water, sorbitol solution (70% D-sorbitol), kaolin, tartaric acid, sodium edetate, and crotamiton are added. The dispersion was gradually added with stirring. Next, the solution was added and stirred to prepare a plaster. The plaster was spread between a polyester non-woven fabric and a polyester film, and cut into an appropriate size to prepare an aqueous patch.
  • Examples 19, 20, 21, 22, and 23 A desired aqueous patch was prepared according to the procedure according to Example 18 with the formulation shown in Table 11.
  • Test Example 6 Each test preparation was wrapped in an aluminum laminated film, and the surroundings were heat sealed and sealed. The sealed product was stored in a constant temperature bath at 4 ° C., 25 ° C., or 40 ° C., taken out over time, and the presence or absence of drug crystallization in the plaster was observed with a polarizing microscope. The observation results are shown in Table 12. As shown in Table 12, at 18 ° C. or 25 ° C., Examples 18 to 23 maintained the dissolved state without drug crystallization even after storage for 6 months. Furthermore, in the preparations of Examples 18 and 20 to 23 containing crotamiton, drug crystals did not precipitate even under storage conditions of 4 ° C.
  • the aqueous patch of the present invention is a preparation exhibiting high drug stability. Furthermore, the aqueous patch of the present invention containing crotamiton was found to be a very stable preparation capable of maintaining a drug-dissolved state for a long time even under severe low temperature storage conditions.
  • Example 24 An aqueous patch was prepared according to the following procedure with the formulation composition shown in Table 13. S-flurbiprofen and diisopropanolamine were added to purified water and dissolved (dissolved solution). Polyacrylic acid, sodium polyacrylate, sodium carboxymethylcellulose, and synthetic hydrotalcite were added to concentrated glycerin and dispersed (dispersion). Purified water, sorbitol solution (70% D-sorbitol), kaolin, tartaric acid, and crotamiton were added, and the dispersion was gradually added while stirring this solution. Next, the solution was added and stirred to prepare a plaster. The plaster was spread between a polyester non-woven fabric and a polyester film, and cut into an appropriate size to prepare an aqueous patch.
  • Comparative Examples 12 and 13 Comparative Example 12 was produced by reproducing “Invention Product 12” of Example 6 described in Patent Document 1.
  • Comparative Example 13 was prepared by reducing the S-flurbiprofen concentration in Comparative Example 12 from 0.3% to 1.5% and reducing the purified water concentration from 49.05% to 47.85% instead.
  • Comparative Examples 14 and 15 The comparative example 14 reproduced and produced the Example cataplasm A described in patent document 2.
  • FIG. Comparative Example 15 was prepared by reducing the S flurbiprofen concentration of Comparative Example 14 from 0.2% to 1.5%, and reducing the purified water concentration from 49.2% to 47.9% instead.
  • Test Example 7 Using a polarizing microscope, the presence or absence of crystallization of the drug in the plaster of each prepared preparation was observed. Moreover, the rubber roll was pushed and rolled onto the plaster of each preparation, and the adhesiveness and shape retention of the plaster were observed. Furthermore, based on the JISZ0237 tack test method (hereinafter referred to as the ball tack test), the tack force of the plaster of each preparation was measured. The results are shown in Table 14. As shown in Table 14, in Example 24, there was no crystal precipitation of the drug in the plaster, and the adhesiveness and shape retention were good.
  • Test Example 8 For Example 24 and Comparative Examples 12, 13, 14, and 15, an in vitro skin permeation test of drugs using hairless rat abdominal excised skin was performed. The test method is shown below, and the test results are shown in FIG. (Test method) Hairless rat abdominal skin was removed and attached to a Franz diffusion cell. The dermis side was the receptor side, and a phosphate buffer solution was injected inside, and the temperature was kept at 37 ° C. and stirred. Cut each test preparation into a circle with a diameter of 14 mm, affix it to the skin, sample the receptor fluid, and use the liquid chromatograph device to determine the amount of drug (permeation) that has passed through the skin and transferred to the buffer solution from the test preparation. It was measured.
  • Example 24 was considered to be a preparation that exhibits the highest permeation amount and exhibits an excellent therapeutic effect.
  • the permeation amounts of Comparative Examples 12 and 14 were quite low. Comparative Examples 13 and 15, which had the same base composition as Comparative Examples 12 and 14, respectively, and only the drug content was increased, had a slightly increased permeation amount, but the permeation amount was lower than that of Example 24 having the same drug content. This is considered to be due to the fact that drug crystal precipitation occurs in the plaster of Comparative Example 13 or Comparative Example 15.
  • the test method is described below, and the test results are shown in Table 15. (Test method) After measuring the rat paw volume (initial volume), each test preparation (3 ⁇ 4 cm) was affixed to the same paw. Four hours after application, the test preparation was removed, and 0.1 mL of 1% carrageenan suspension was injected to induce paw edema.
  • Example 24 was found to suppress edema and have anti-inflammatory effects. Especially the effect of Example 24 which mix
  • Example 26 An aqueous patch was prepared according to the following procedure with the formulation composition shown in Table 16. The active ingredient and diisopropanolamine were added to purified water and dissolved (dissolved solution). Concentrated glycerin, propylene glycol, sodium polyacrylate, sodium carboxymethylcellulose, and magnesium aluminate metasilicate were added and dispersed (dispersion). Purified water, a solution of polyacrylic acid dissolved in purified water, sorbitol solution (70% D-sorbitol), kaolin and tartaric acid were added, and the dispersion was gradually added while stirring this solution. Next, the solution was added and stirred to prepare a plaster. The plaster was spread between a non-woven fabric and a polyester film and cut into an appropriate size to prepare an aqueous patch.
  • Example 27 A desired aqueous patch was prepared according to the procedure according to Example 26 with the formulation shown in Table 16.
  • Comparative Examples 16 and 17 A desired aqueous patch was prepared according to the procedure according to Example 26 with the formulation shown in Table 16.
  • Test Example 10 Using a polarizing microscope, the drug state in the plaster of each prepared preparation was observed. The results are shown in Table 17. As shown in Table 17, in Examples 26 and 27, no drug was precipitated in the plaster, but the optical isomer ratio was 1: 1 (racemic). Comparative Examples 16 and 17 Then, a large amount of drug precipitated. In the preparation containing only one optical isomer as the drug to be blended, the drug dissolves satisfactorily like flurbiprofen, but when the optical isomer is mixed, the solubility is remarkably deteriorated.
  • only one optical isomer of a drug in which S-form and R-form exist as optical isomers can be stably blended over a long period of time at a relatively high concentration, and has excellent adhesiveness and shape retention. It is possible to provide an aqueous patch exhibiting high drug skin permeability while having properties.
  • the aqueous patch of the present invention is useful, for example, as an aqueous patch having anti-inflammatory analgesic action.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、光学異性体としてＳ体とＲ体が存在する薬物の一方の光学異性体のみを比較的高濃度で長期間に渡って安定的に配合でき、優れた粘着性および保形性を有しながら、高い薬物皮膚透過性を示す水性貼付剤を提供する。具体的には、本発明は、膏体中に薬物の光学異性体の一方のみを有効成分として含有する水性貼付剤を提供する。

Description

水性貼付剤
　本発明は、光学活性を示す薬物を配合する水性貼付剤の治療効果を高めるために、光学活性を示す薬物を比較的高濃度で長期間安定的に配合し、かつ優れた薬物皮膚透過性を兼ね備えた水性貼付剤に関するものである。
　薬物には光学異性体のＳ体とＲ体が存在するものがあり、例えば消炎鎮痛剤であるフルルビプロフェンには光学異性体の（＋）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオン酸（以下、Ｓフルルビプロフェン）と（－）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオン酸（以下、Ｒフルルビプロフェン）がある。
　フルルビプロフェンの場合、医薬分野では、通常、光学異性体であるＳフルルビプロフェンとＲフルルビプロフェンが等量となった安価なラセミ体（以下、ラセミフルルビプロフェン）が使用されている。
　近年、Ｓ体の消炎鎮痛剤を含有した水性貼付剤（またはパップ剤）に関連する技術として、特許文献１及び特許文献２が開示されている。特許文献１にはＳフルルビプロフェン及び多価アルコールを含有する外用製剤が記載され、その中に水性貼付剤も例示されている。また特許文献２にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリアクリル酸ナトリウムを構成基剤とするＳフルルビプロフェン含有水性貼付剤が記載されている。
　各特許文献に記載の水性貼付剤は、薬理作用の強いＳ体を用いることで、治療効果改善の可能性が示されているものの、製剤安定性はほとんど検討されていなかった。特に薬物を比較的高濃度に配合した場合の薬物溶解性、或いは長期間保存した製剤の薬物溶解性、製剤物性の維持など、改善するべき点が多く、治療効果改善と製剤安定性を兼ね備えた水性貼付剤が望まれていた。
特開平０６－１９９７０１号公報 特開平０８－１１９８５９号公報
　一般に薬物濃度が高いほど経皮吸収性が良好となり治療効果が期待できる。従って、治療効果を高めるには、薬物の配合量を増せばよいが、経皮吸収製剤に配合されてきた薬物については、脂溶性の高い物質が多く、水を主成分とする水性貼付剤には、高濃度、溶解状態で安定的に配合することは非常に困難であった。
　例えば、従来の水性貼付剤では、Ｓフルルビプロフェンを膏体に高濃度に配合することは難しく、その濃度は膏体質量に対して、０．３ｗ／ｗ％程度と極めて低いものであった。
　フルルビプロフェンの場合、Ｓ体の薬物であるＳフルルビプロフェン自体は非常に強い消炎鎮痛作用を持つとはいえ、水性貼付剤にある程度高濃度で配合しなければ、さらなる治療効果を期待できない。従って、高濃度の薬物を製剤中で長期間安定的に維持させることが、実用化に向けての大きな問題点であった。
　上記問題点に鑑みて、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、光学異性体としてＳ体とＲ体が存在する薬物のその一方の光学異性体のみを、好ましくは水溶性有機アミンと組み合わせること、さらに好ましくは水、保湿剤、水溶性高分子、架橋剤、およびｐＨ調節剤等を適切に組み合わせた膏体基剤と配合することにより、優れた粘着性、保形性を有しながら、薬物を比較的高濃度で長期間に渡って安定的に配合でき、さらに高い薬物皮膚透過性を示す水性貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下に関する。
［１］
　膏体中に薬物の光学異性体の一方のみを有効成分として含有する水性貼付剤。
［２］
　薬物が消炎剤もしくは鎮痛剤、またはその補助剤である、［１］に記載の水性貼付剤。
［３］
　薬物がフルルビプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェンから選択される１種または２種以上である、［１］または［２］に記載の水性貼付剤。
［４］
　薬物がフルルビプロフェンである、［１］～［３］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［５］
　薬物の配合量が膏体質量に対して０．５～６ｗ／ｗ％である、［１］～［４］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［６］
　膏体中に水溶性有機アミンをさらに含む、［１］～［５］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［７］
　水溶性有機アミンが、モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジブタノールアミン、ジイソブタノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリブタノールアミン、トリイソブタノールアミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリイソプロピルアミンから選択される１種または２種以上である、［６］に記載の水性貼付剤。
［８］
　水溶性有機アミンの配合量が膏体質量に対して０．２～５ｗ／ｗ％である、［６］または［７］に記載の水性貼付剤。
［９］
　水溶性有機アミンの配合比率が、薬物の光学異性体に対し、質量比で０．２５～５である、［６］～［８］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［１０］
　薬物の光学異性体がＳ体である、［１］～［９］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［１１］
　膏体中に水、ポリアクリル酸またはその塩類、セルロース誘導体、架橋剤、保湿剤、およびｐＨ調節剤から選択される１種または２種以上の成分をさらに含む、［１］～［１０］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［１２］
　ポリアクリル酸またはその塩類がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
　セルロース誘導体がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから選択される１種または２種以上であり；
　架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；
　保湿剤がグリセリン、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ－ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００から選択される１種または２種以上であり；かつ
　ｐＨ調節剤が酒石酸、乳酸、およびリンゴ酸から選択される１種または２種以上である、［１１］に記載の水性貼付剤。
［１３］
　膏体質量に対して水の配合量が２０～７０ｗ／ｗ％であり、ポリアクリル酸またはその塩類の配合量が２～２０ｗ／ｗ％であり、セルロース誘導体の配合量が２～２０ｗ／ｗ％であり、架橋剤の配合量が０．０２～３．５ｗ／ｗ％であり、保湿剤の配合量が５～６０ｗ／ｗ％であり、かつｐＨ調節剤の配合量が０．２～１０ｗ／ｗ％である、［１１］または［１２］に記載の水性貼付剤。
　また、本発明は以下にも関する。
［１４］
　薬物がＳフルルビプロフェン、Ｓケトプロフェン、およびＳイブプロフェンから選択される１種または２種以上である、［１］～［１３］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［１５］
　薬物がＳフルルビプロフェンである、［１］～［１４］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［１６］
　水溶性有機アミンがジイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびトリエチルアミンから選択される１種または２種以上である、［６］～［１５］に記載の水性貼付剤。
［１７］
　膏体中にクロタミトンをさらに含む、［１］～［１６］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［１８］
　膏体中にポリアクリル酸またはその塩類およびセルロース誘導体以外の水溶性高分子、賦形剤、安定化剤、および防腐剤から選択される１種または２種以上の成分をさらに含む、［１］～［１７］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
［１９］
　膏体が薬物の光学異性体の一方、水溶性有機アミン、水、ポリアクリル酸またはその塩類、セルロース誘導体、架橋剤、保湿剤、およびｐＨ調節剤、ならびに任意成分としてのクロタミトン、ポリアクリル酸またはその塩類およびセルロース誘導体以外の水溶性高分子、賦形剤、安定化剤、および防腐剤から選択される１種または２種以上の成分からなる、［１］～［１８］のいずれか１つに記載の水性貼付剤。
　本発明によれば、薬物の光学異性体の一方のみを配合した水性貼付剤において、好ましくは光学異性体と水溶性有機アミンを組み合わせることで、製剤中に薬物を高濃度で安定的に配合・維持でき、かつ高い薬物皮膚透過性を示すとともに、優れた粘着性、保形性を有する水性貼付剤を提供することができる。
本発明の水性貼付剤および比較例の水性貼付剤を用いてＳフルルビプロフェンの皮膚累積透過量を示した図である。
　以下、本発明の水性貼付剤に関して、さらに詳細に説明する。
　本発明の水性貼付剤とは、高い治療効果を得るために、通常は膏体中に薬物を比較的高濃度で安定的に配合し、皮膚からの薬物透過量が良好であり、薬物の保存安定性に優れた水性貼付剤である。膏体は薬物を含有する粘着性のペースト状組成物である。また、膏体基剤とは膏体から薬物を除いたものを意味する。
　本発明の水性貼付剤に配合しうる薬物としては、光学異性体としてＳ体とＲ体が存在する薬物であれば限定されないが、例えば消炎剤もしくは鎮痛剤、またはその補助剤；抗高血圧剤；制吐剤；脳循環改善剤；抗うつ剤；性ホルモン；鎮咳薬；抗腫瘍剤；抗ヒスタミン剤；冠血管拡張剤；抗真菌剤；抗菌剤；全身麻酔薬；催眠鎮静剤；抗認知症薬；抗パーキンソン薬；精神安定剤；および殺菌消毒剤等が挙げられるが、水性貼付剤が示す冷感との総合作用が期待できる、消炎剤もしくは鎮痛剤、またはその補助剤が好ましい。本発明の水性貼付剤に使用しうる消炎剤もしくは鎮痛剤、またはその補助剤には、消炎鎮痛剤、局所麻酔剤、オピオイド、およびオピオイド拮抗薬等が挙げられ、具体的にはフルルビプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、ケトロラク、コルチゾール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、モルヒネ、オキシコドン、メサドン、コデイン、ブプレノルフィン、トラマドール、タペンタドール、ペンタゾシン、ナロルフィン、ブトルファノール、レバロルファン、エプタゾシン、ナルブフィン、ナルフラフィン、ナロキソン、プリロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、およびそれらの医薬的に許容できる塩またはエステル等が例示され、１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましい消炎剤もしくは鎮痛剤、またはその補助剤は消炎鎮痛剤であり、さらに好ましくはフルルビプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェンから選択される１種または２種以上であり、とりわけ好ましくはフルルビプロフェンである。これらの薬物には、光学異性体としてＳ体とＲ体が存在するが、配合する光学異性体は、その一方のみでなければならず、Ｓ体のみであってもＲ体のみであってもよいが、薬理効果が顕著であるＳ体を用いることが好ましい。ただし、原薬製造上、やむを得ず混入する他方の光学異性体、或いは原薬保管時の分解反応により生成する他方の光学異性体の量は微量であり実質的に問題とならない。
　薬物の配合量は、好ましくは膏体質量に対して０．５～６ｗ／ｗ％、より好ましくは１～３ｗ／ｗ％、さらに好ましくは１～２ｗ／ｗ％である。配合量が０．５ｗ／ｗ％未満であると治療効果が乏しく、６ｗ／ｗ％を超えると、膏体中に薬物が析出し、水性貼付剤からの経皮吸収性が悪化する恐れがある。なお、本明細書において、薬物の配合量に関し、“比較的高濃度”という用語が使用される場合、上記範囲を示すものとする。
　１つの実施態様では、本発明の水性貼付剤は膏体中に水溶性有機アミンを含む。水溶性有機アミンは、薬物の一方の光学異性体を膏体中に安定的に溶解させる働きがある。
　ここで水溶性有機アミンとは、１～３個の非置換のアルキル基（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル基）、または置換基、好ましくは１～３個の水酸基を有する１～３個のアルキル基（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル基）で置換されたアミンであって、さらに水に安定溶解するものから選ばれ、好ましくは、モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジブタノールアミン、ジイソブタノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリブタノールアミン、トリイソブタノールアミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリイソプロピルアミンなどであり、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。より好ましくは、ジイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびトリエチルアミンから選択される１種または２種以上の組み合わせである。
　水溶性有機アミンの配合量は、薬物の一方の光学異性体の配合量に応じた調節を行うが、好ましくは膏体質量に対して０．２～５ｗ／ｗ％、より好ましくは０．５～３ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．８～２ｗ／ｗ％である。配合量が０．２ｗ／ｗ％未満では、薬物が膏体中で溶解できず、５ｗ／ｗ％を超えて配合すると膏体の粘着力が悪化し好ましくない。
　薬物の光学異性体に対する水溶性有機アミンの配合比率（質量比）は、好ましくは０．２５～５、より好ましくは０．２５～３、さらに好ましくは０．３～１である。０．２５未満では、膏体中に薬物析出物が生じ、５を超えると膏体の粘着性、保形性が悪化し好ましくない。
　１つの実施態様では、本発明の水性貼付剤は膏体中に水、水溶性高分子、架橋剤、保湿剤、およびｐＨ調節剤から選択される１種または２種以上の成分を含んでいてもよい。
　水は水溶性高分子を溶解するための媒体になり、配合量は、好ましくは膏体質量に対して２０～７０ｗ／ｗ％、より好ましくは３０～６０ｗ／ｗ％、より好ましくは３０～５０ｗ／ｗ％である。配合量が２０ｗ／ｗ％未満であると水溶性高分子が十分に溶解されず不均一となり、膏体の粘着力、保形性が不十分となる。７０ｗ／ｗ％を越えると、膏体の保形性が軟弱となり好ましくない。なお、当該配合量は貼付剤作成時に加える精製水および他の成分（ソルビトール液等）に含まれる水を含むすべての水の総量を意味する。
　水溶性高分子は、水に溶解する際の増粘機能と架橋体形成により、膏体の粘着力を高め、保形性を維持する働きがあり、通常はポリアクリル酸またはその塩類と、セルロース誘導体から選ばれる材料を組み合わせて使用する。
　ポリアクリル酸またはその塩類は、水に溶解する際の増粘機能と架橋剤により架橋体を形成することにより、膏体の粘着力を高める。ポリアクリル酸またはその塩類としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物などが挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、ポリアクリル酸とポリアクリル酸ナトリウムの組み合わせが好ましい。
　ポリアクリル酸またはその塩類の配合量は、好ましくは膏体質量に対して２～２０ｗ／ｗ％、より好ましくは３～１５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは５～１０ｗ／ｗ％である。２ｗ／ｗ％未満であると、膏体の粘着力が低下し、２０ｗ／ｗ％を越えると、水に不溶となる部分が生じ、膏体は不均一となり粘着力が不十分となる。
　セルロース誘導体は、水に溶解する際の増粘機能により、膏体の保形性を調整する働きがある。セルロース誘導体としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースなどが挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む１種または２種以上の組み合わせが好ましい。
　セルロース誘導体の配合量は、好ましくは膏体質量に対して２～２０ｗ／ｗ％、より好ましくは、３～１５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは３～１０ｗ／ｗ％である。２ｗ／ｗ％未満であると、粘性が低く膏体の保形性が維持できない。また２０ｗ／ｗ％を越えると、水に不溶となる部分が生じ、膏体は不均一となり、保形性を一定に保てなくなる。
　架橋剤は、ポリアクリル酸またはその塩類の架橋体を形成させ、膏体の保形性を維持する働きがあり、難溶性多価金属塩から選ばれる。ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトなどが挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選ばれる１種または２種以上が好ましい。
　架橋剤の配合量は、好ましくは膏体質量に対して０．０２～３．５ｗ／ｗ％、より好ましくは０．０３～２ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０４～０．５ｗ／ｗ％である。０．０２ｗ／ｗ％未満であると、架橋体形成が不十分であり、膏体の保形性が悪化する。３．５ｗ／ｗ％を越えると架橋体形成が多くなり製剤の粘着性が悪化する。
　保湿剤は、皮膚への保湿効果を高めることと、膏体の保形性を調整する働きがある。
　これらの保湿剤は、水に溶解できる多価アルコールから選ばれ、好ましくは、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ－ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００であり、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。特にグリセリン、プロピレングリコール、およびＤ－ソルビトールから選択される１種または２種以上の組み合わせが好ましい。
　保湿剤の配合量は、好ましくは膏体質量に対して５～６０ｗ／ｗ％、より好ましくは１０～５０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは２０～４０ｗ／ｗ％である。５ｗ／ｗ％未満であると、膏体の保形性が不十分となり、６０ｗ／ｗ％を越えると、他の配合材料、特に水が不足し、膏体の粘着性、保形性が不十分となり好ましくない。
　ｐＨ調節剤は、膏体のｐＨを調節する働きがあり、有機酸から選ばれ、酒石酸、乳酸、およびリンゴ酸などが挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、酒石酸が好ましい。
　ｐＨ調節剤の配合量は、好ましくは膏体質量に対して０．２～１０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．３～７ｗ／ｗ％、より好ましくは、０．５～５ｗ／ｗ％であるが、膏体中で薬物を溶解状態に維持するためと、粘着力と保形性を維持するために、膏体ｐHを４～７の範囲に調整するのが好ましい。
　また冷所保管が非常に長期になるなどの環境条件に対し、薬物の溶解状態を安定化させる素材を検討したところ、水性基剤に配合できるものとしてクロタミトンが見つかった。その配合量は、好ましくは膏体質量に対して０．１～３ｗ／ｗ％、より好ましくは０．１～２ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．１～１ｗ／ｗ％である。
　その他、本発明の水性貼付剤には、他の治療効果のある薬剤を配合してもよい。また一般的に水性貼付剤に使用される材料、例えば上記のポリアクリル酸またはその塩類およびセルロース誘導体以外の水溶性高分子（例えばポリビニルアルコール等であり、その配合量は膏体質量に対して０．１～３ｗ／ｗ％、より好ましくは０．１～２ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．１～１ｗ／ｗ％である）、賦形剤（例えばカオリン等であり、その配合量は膏体質量に対して０．１～１０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．３～５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．５～３ｗ／ｗ％である）、安定化剤（例えばエデト酸ナトリウム等であり、その配合量は膏体質量に対して０．０１～１ｗ／ｗ％、より好ましくは０．０３～０．５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０５～０．１ｗ／ｗ％である）、および防腐剤（例えばパラオキシ安息香酸エステル等であり、その配合量は膏体質量に対して０．１～３ｗ／ｗ％、より好ましくは０．１～２ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．１～１ｗ／ｗ％である）などは、長期保管また使用時に、その材料自体が揮散し、薬物が膏体中に析出したりするなどして、経皮吸収性の悪化、さらには治療効果を損じたりすることが無い限り、いずれも配合することができる。
　本発明の水性貼付剤では、膏体は支持体と剥離ライナーの間に展延または塗布される。支持体は、塗布した膏体を保持できるものであれば、特に限定されるものではない。
　支持体としては、例えば不織布、織布などの布、布に薄いプラスチックフィルムを貼り合せたもの、布と布の間に薄いフィルムを挟み込んだ積層材などを挙げることができる。これらの支持体の材料としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリウレタン、レーヨン、ポリアクリロニトリル、ポリスチレン、およびポリエチレンナフタレート等が挙げられる。支持体に通気性の有無はどちらでもよいが、積層材の場合、フィルム自体に透湿性のあるものを選んでもよく、もしくはフィルムに貫通孔を設けるなどの処理を行ってもよい。
　膏体の支持体への塗布方法は、特に限定されるものではなく、一般的な水性貼付剤の製造方法が採用される。なお、塗布する膏体の質量は、好ましくは、２００～１５００ｇ／ｍ２、より好ましくは、３００～１２００ｇ／ｍ２であり、完成した水性貼付剤は、疾患患部に応じ、適当な形状、サイズに切断して用いることができる。
　剥離ライナーは、例えばポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、または紙等を用いることができ、特にポリエステルが好ましい。剥離ライナーは剥離力を至適にするため必要に応じてシリコン処理してもよい。
　以下、本発明を実施例、比較例、および試験例により具体的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１
　表１の製剤組成で以下手順によって水性貼付剤を作製した。
　精製水に、Ｓフルルビプロフェンとジイソプロパノールアミンを加え溶解した（溶解液）。
　濃グリセリンに、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および合成ヒドロタルサイトを加え分散した（分散液）。
　精製水、精製水にポリビニルアルコールを溶解した液、精製水にポリアクリル酸を溶解した液、ソルビトール液（７０％Ｄ－ソルビトール）、カオリン、および酒石酸を混合し、この液を撹拌しながら分散液を徐々に加えた。次に溶解液を加え、撹拌し膏体を作製した。
　膏体を不織布とポリエステルフィルムの間に展延し、適切な寸法に裁断し、水性貼付剤を作製した。
実施例２
　表１に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
比較例１、２、および３
　表１に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例１
　偏光顕微鏡を使用して、作製した各製剤の膏体中の薬物の結晶析出の有無を観察した。
　その結果を表２に示す。
　表２に示したように、実施例１、実施例２は、膏体中に薬物の析出はなかったが、比較例はいずれも薬物の結晶析出が観察された。特に光学異性体比が１対１（ラセミ体）である比較例１では薬物の結晶が多量に析出した。配合する薬物を一方の光学異性体のみとした製剤は、薬物が良好に溶解するが、光学異性体が混在すると、著しく溶解性が悪化した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例３、４、５、および６
　表３に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
比較例４および５
　表３に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例２
　偏光顕微鏡を使用して、作製した各製剤の膏体中の薬物の結晶析出の有無を観察した。また、ゴムロールを各製剤の膏体上に押し転がし、膏体の粘着性と保形性を観察した。
　それらの結果を表４に示す。
　表４に示したように、実施例３～６では膏体中に薬物の析出は見られなかった。比較例４では薬物の析出が観察され、膏体の粘着力も悪化していた。比較例５では薬物の結晶析出が観察され、膏体の粘着性と保形性が悪く、水性貼付剤として使用できなかった。
　比較例４は水溶性有機アミンが無添加であるためＳフルルビプロフェンは膏体に溶解せず、比較例５は水溶性有機アミンの代わりに無機水溶性アルカリ金属塩である水酸化ナトリウムを用いたため、Ｓフルルビプロフェンが安定的に膏体に溶解しなかったものと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
実施例７および８
　表５に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
比較例６および７
　表５に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例３
　偏光顕微鏡を使用して、作製した各製剤の膏体中の薬物の結晶析出の有無を観察した。また、ゴムロールを各製剤の膏体上に押し転がし、膏体の粘着性と保形性を観察した。
　それらの結果を表６に示す。
　表６に示したように、実施例７と８では膏体中に薬物の結晶析出はなく、膏体の粘着性と保形性も良好であった。比較例６では膏体に多量の薬物の析出があった。比較例７では、膏体に薬物析出物はなかったが、膏体が固まらず粘着性と保形性が悪く、水性貼付剤として使用できなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
実施例９、１０、１１、１２、および１３
　表７に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
比較例８および９
　表７に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
試験例４
　偏光顕微鏡を使用して、作製した各製剤の膏体中の薬物の結晶析出の有無を観察した。また、ゴムロールを各製剤の膏体上に押し転がし、膏体の粘着性と保形性を観察した。
　それらの結果を表８に示す。
　表８に示したように、実施例９～１３では膏体中に薬物の析出はなく、膏体の粘着性と保形性も良好であった。比較例８では膏体に薬物の結晶析出があった。比較例９では、膏体に薬物の結晶析出はなかったが、膏体の固まりが弱く粘着性と保形性が悪く、水性貼付剤として使用できなかった。
　実施例９～１３のジイソプロパノールアミン／Ｓフルルビプロフェンの質量比は、０．２５～５の範囲内であった。比較例８は、当該質量比が０．２０と０．２５を下回っており、薬物の配合量に対してジイソプロパノールの配合量が少なく、その結果、膏体に薬物の析出が生じたと考えられる。比較例９は、ジイソプロパノールアミンの配合量が６ｗ／ｗ％であり、ジイソプロパノールアミン／Ｓフルルビプロフェンの質量比が６となり、この比率ではジイソプロパノールアミンの配合量が多すぎるため、膏体の粘着性、保形性が維持できなくなったと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
実施例１４、１５、１６、および１７
　表９に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
比較例１０および１１
　表９に示す製剤組成で、実施例１に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
試験例５
　偏光顕微鏡を使用して、作製した各製剤の膏体中の薬物の結晶析出の有無を観察した。また、ゴムロールを各製剤の膏体上に押し転がし、膏体の粘着性と保形性を観察した。さらに各製剤の膏体ｐＨも測定した。
　それらの結果を表１０に示す。
　表１０に示したように、実施例１４～１７では膏体中に薬物の結晶析出はなく、膏体の粘着性と保形性も良好であった。比較例１０では膏体に薬物の結晶が析出した。比較例１１は、膏体に薬物の結晶析出はなかったが、膏体の固まりが弱く、粘着性と保形性が悪く、水性貼付剤として使用できなかった。
　膏体ｐＨは、各実施例が４～７の範囲内となり、比較例１０はｐＨ３．６、および比較例１１はｐＨ７．８であった。ｐＨが４～７の範囲である実施例の製剤は、良好な薬物溶解性及び優れた粘着性、保形性を示したが、比較例１０の製剤は薬物溶解性が低く、比較例１１の製剤は粘着性、保形性が悪かった。比較例１０の製剤はジイソプロパノールアミン／Ｓフルルビプロフェンの質量比が実施例１４～１６と同じく０．６７であるにもかかわらず、膏体ｐＨが低いために膏体に薬物の結晶が析出したものと考えられる。比較例１１は膏体ｐＨが高すぎるため、粘着性、及び保形性が維持できなかったと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
実施例１８
　表１１の製剤組成で以下手順によって水性貼付剤を作製した。
　精製水に、Ｓフルルビプロフェンとジイソプロパノールアミンを加え溶解した（溶解液）。
　濃グリセリンに、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを加え分散した（分散液）。
　精製水、精製水にポリビニルアルコールを溶解した液、精製水にポリアクリル酸を溶解した液、ソルビトール液（７０％Ｄ－ソルビトール）、カオリン、酒石酸、エデト酸ナトリウム、およびクロタミトンを加え、この液を撹拌しながら分散液を徐々に加えた。次に溶解液を加え、撹拌し膏体を作製した。
　膏体をポリエステル不織布とポリエステルフィルムの間に展延し、適切な寸法に裁断し、水性貼付剤を作製した。
実施例１９、２０、２１、２２、および２３
　表１１に示す製剤組成で、実施例１８に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
試験例６
　各試験製剤をアルミ積層フィルムで包み、周囲を熱シールし、密封した。密封品を４℃、２５℃、または４０℃の恒温槽に保存し、経時的に取出し、膏体中の薬物の結晶析出の有無を偏光顕微鏡で観察した。
　観察結果を表１２に示す。
　表１２に示したように、２５℃、または４０℃では、実施例１８～２３は、６ケ月保存後においても薬物の結晶析出はなく溶解状態を維持した。さらに、クロタミトンを配合した実施例１８、及び２０～２３の製剤は、４℃の保存条件においても薬物の結晶が析出しなかった。以上より、本発明の水性貼付剤は、高い薬物安定性を示す製剤であることが判明した。さらにクロタミトンを配合した本発明の水性貼付剤は、苛酷な低温保存条件においても薬物溶解状態を長時間維持することができる非常に安定性の高い製剤であることが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
実施例２４
　表１３の製剤組成で以下手順によって水性貼付剤を作製した。
　精製水に、Ｓフルルビプロフェンとジイソプロパノールアミンを加え溶解した（溶解液）。
　濃グリセリンに、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および合成ヒドロタルサイトを加え分散した（分散液）。
　精製水、ソルビトール液（７０％Ｄ－ソルビトール）、カオリン、酒石酸、およびクロタミトンを加え、この液を撹拌しながら分散液を徐々に加えた。次に溶解液を加え、撹拌し膏体を作製した。
　膏体をポリエステル不織布とポリエステルフィルムの間に展延し、適切な寸法に裁断し、水性貼付剤を作製した。
比較例１２および１３
　比較例１２は、特許文献１に記載の実施例６の「本発明品１２」を再現し作製した。また、比較例１３は、比較例１２のＳフルルビプロフェン濃度を０．３％から１．５％とし、その代わりに精製水濃度を４９．０５％から４７．８５％に減じ作製した。
比較例１４および１５
　比較例１４は、特許文献２に記載の実施例パップ剤Ａを再現し作製した。比較例１５は、比較例１４のＳフルルビプロフェン濃度を０．２％から１．５％とし、その代わりに精製水濃度を４９．２％から４７．９％に減じ作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
試験例７
　偏光顕微鏡を使用して、作製した各製剤の膏体中の薬物の結晶析出の有無を観察した。また、ゴムロールを各製剤の膏体上に押し転がし、膏体の粘着性と保形性を観察した。さらにＪＩＳＺ０２３７タック試験方法（以下、ボールタック試験と称す）に基づき、各製剤の膏体のタック力を測定した。それらの結果を表１４に示す。
　表１４に示したように、実施例２４では膏体中に薬物の結晶析出はなく、粘着性と保形性も良好であった。また、膏体のタック力を測定したところ、直径２３．８ｍｍのスチールボールを保持し、水性貼付剤として好適なタック力を有することが分かった。
　一方、比較例１２は、膏体中に薬物の結晶析出はなく、膏体の粘着性と保形性も良好であったが、ボールタック試験では直径１４．３ｍｍとやや小さいスチールボールしか保持できず、粘着力の弱い製剤であることが判明した。また、比較例１２と基剤構成が同様で、薬物濃度を１．５％に増した比較例１３では、多量の薬物の結晶が生じ、粘着性及び保形性も悪いものであった。また、ボールタック試験においては直径９．５ｍｍのスチールボールを保持するにとどまり、粘着力の非常に弱い製剤であることが判明した。
　さらに、比較例１４は、膏体中に薬物の結晶の析出はなかったものの、膏体は硬化せず、粘着性と保形性は著しく悪いものであった。比較例１４と基剤構成が同様で、薬物濃度のみ１．５％に増した比較例１５も同様に、膏体は硬化せず、多量の薬物の結晶が生じ、粘着性と保形性が著しく悪い製剤であった。比較例１４および１５はともに保持できるスチールボールは皆無であり、タック力も非常に悪い製剤であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例８
　実施例２４ならびに比較例１２、１３、１４、および１５について、ヘアレスラット腹部摘出皮膚を使用した薬物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験を行った。試験方法を以下に示し、試験結果を図１に示す。
（試験方法）
　ヘアレスラット腹部皮膚を摘出し、フランツ型拡散セルに取り付けた。真皮側をレセプター側とし、その内側にはリン酸緩衝液を注入し、その温度を３７℃に保ち撹拌した。各試験製剤を直径１４ｍｍの円にカットし、皮膚に貼付し、レセプター液をサンプリングし、試験製剤から皮膚を通過して緩衝液に移行した薬物量（透過量）を、液体クロマトグラフ装置を用い測定した。
　試験結果は、試験開始後２４時間目の累積薬物透過量（μｇ／ｃｍ２・２４ｈｒ）で評価した。
　図１に示した結果より、実施例２４は、最も高い透過量を示し、優れた治療効果を発揮する製剤であると考えられた。
　一方、比較例１２と１４の透過量はかなり低かった。それぞれ比較例１２及び１４と基剤構成が同様で、薬物含量のみを高くした比較例１３と１５は、やや透過量が増加したが、同じ薬物含量の実施例２４より透過量が低かった。これは比較例１３或いは比較例１５の膏体中に薬物の結晶析出が生じることが影響しているものと考えられる。
試験例９
　実施例２４、及び実施例２４と基剤構成が同様で、Ｓフルルビプロフェンの代わりにＲフルルビプロフェンを配合した実施例２５、並びに市販テープ製剤（ラセミフルルビプロフェン２．３８％配合）を供試製剤とし、ラットを用いた抗炎症試験を行い、その効果を比較した。試験方法は以下に記載し、試験結果を表１５に示す。
（試験方法）
　ラットの足容積を測定後（初期容積）、各試験製剤（３×４ｃｍ）を同足に貼付固定した。貼付４時間後に試験製剤を除去し、１％カラゲニン懸濁液０．１ｍＬを注射して足浮腫を惹起した。惹起２、３、及び４時間後に足容積を測定し、各動物の浮腫率（（カラゲニン注射後足容積－初期容積）／初期容積×１００）を算出した。
　実施例２４と２５は、浮腫を抑え抗炎症作用があることが分かった。特にＳフルルビプロフェンを配合した実施例２４の効果は顕著で、その効果は市販テープ製剤より優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　実施例２６
　表１６の製剤組成で以下手順によって水性貼付剤を作製した。
　精製水に、有効成分とジイソプロパノールアミンを加え溶解した（溶解液）。
　濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを加え分散した（分散液）。
　精製水、精製水にポリアクリル酸を溶解した液、ソルビトール液（７０％Ｄ－ソルビトール）、カオリン、および酒石酸を加え、この液を撹拌しながら分散液を徐々に加えた。次に溶解液を加え、撹拌し膏体を作製した。
　膏体を不織布とポリエステルフィルムの間に展延し、適切な寸法に裁断し、水性貼付剤を作製した。
実施例２７
　表１６に示す製剤組成で、実施例２６に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
比較例１６および１７
　表１６に示す製剤組成で、実施例２６に準じた手順に従い、所望の水性貼付剤を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
試験例１０
　偏光顕微鏡を使用して、作製した各製剤の膏体中の薬物状態を観察した。
　その結果を表１７に示す。
　表１７に示したように、実施例２６および実施例２７は、膏体中に薬物の析出はなかったが、光学異性体比が１対１（ラセミ体）である比較例1６および比較例１７では薬物が多量に析出した。
　配合する薬物を一方の光学異性体のみとした製剤は、フルルビプロフェンと同様に、薬物が良好に溶解するが、光学異性体が混在すると、著しく溶解性が悪化した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　本発明によれば、光学異性体としてＳ体とＲ体が存在する薬物の一方の光学異性体のみを比較的高濃度で長期間に渡って安定的に配合でき、優れた粘着性および保形性を有しながら、高い薬物皮膚透過性を示す水性貼付剤を提供することができる。本発明の水性貼付剤は、例えば消炎鎮痛作用を有する水性貼付剤として有用である。

Claims (13)

  1. 　膏体中に薬物の光学異性体の一方のみを有効成分として含有する水性貼付剤。
  2. 　薬物が消炎剤もしくは鎮痛剤、またはその補助剤である、請求項１に記載の水性貼付剤。
  3. 　薬物がフルルビプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェンから選択される１種または２種以上である、請求項１または２に記載の水性貼付剤。
  4. 　薬物がフルルビプロフェンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の水性貼付剤。
  5. 　薬物の配合量が膏体質量に対して０．５～６ｗ／ｗ％である、請求項１～４のいずれか１項に記載の水性貼付剤。
  6. 　膏体中に水溶性有機アミンをさらに含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の水性貼付剤。
  7. 　水溶性有機アミンが、モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジブタノールアミン、ジイソブタノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリブタノールアミン、トリイソブタノールアミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリイソプロピルアミンから選択される１種または２種以上である、請求項６に記載の水性貼付剤。
  8. 　水溶性有機アミンの配合量が膏体質量に対して０．２～５ｗ／ｗ％である、請求項６または７に記載の水性貼付剤。
  9. 　水溶性有機アミンの配合比率が、薬物の光学異性体に対し、質量比で０．２５～５である、請求項６～８のいずれか１項に記載の水性貼付剤。
  10. 　薬物の光学異性体がＳ体である、請求項１～９のいずれか１項に記載の水性貼付剤。
  11. 　膏体中に水、ポリアクリル酸またはその塩類、セルロース誘導体、架橋剤、保湿剤、およびｐＨ調節剤から選択される１種または２種以上の成分をさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の水性貼付剤。
  12. 　ポリアクリル酸またはその塩類がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
    　セルロース誘導体がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから選択される１種または２種以上であり；
    　架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；
    　保湿剤がグリセリン、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ－ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００から選択される１種または２種以上であり；かつ
    　ｐＨ調節剤が酒石酸、乳酸、およびリンゴ酸から選択される１種または２種以上である、請求項１１に記載の水性貼付剤。
  13. 　膏体質量に対して水の配合量が２０～７０ｗ／ｗ％であり、ポリアクリル酸またはその塩類の配合量が２～２０ｗ／ｗ％であり、セルロース誘導体の配合量が２～２０ｗ／ｗ％であり、架橋剤の配合量が０．０２～３．５ｗ／ｗ％であり、保湿剤の配合量が５～６０ｗ／ｗ％であり、かつｐＨ調節剤の配合量が０．２～１０ｗ／ｗ％である、請求項１１または１２に記載の水性貼付剤。
PCT/JP2017/036780 2016-10-12 2017-10-11 水性貼付剤 WO2018070406A1 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2017341559A AU2017341559B2 (en) 2016-10-12 2017-10-11 Water-based adhesive patch
KR1020197012718A KR102424701B1 (ko) 2016-10-12 2017-10-11 수성 첩부제
JP2018545014A JP7049258B2 (ja) 2016-10-12 2017-10-11 水性貼付剤
EP23165680.2A EP4218741A1 (en) 2016-10-12 2017-10-11 Water-based adhesive patch comprising ketoprofen
EP17860262.9A EP3527205B1 (en) 2016-10-12 2017-10-11 Water-based adhesive patch
CA3040041A CA3040041A1 (en) 2016-10-12 2017-10-11 Water-based adhesive patch
US16/341,081 US11179345B2 (en) 2016-10-12 2017-10-11 Water-based adhesive patch
CN201780063071.8A CN109843282A (zh) 2016-10-12 2017-10-11 水性贴剂

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-201134 2016-10-12
JP2016201134 2016-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018070406A1 true WO2018070406A1 (ja) 2018-04-19

Family

ID=61906164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/036780 WO2018070406A1 (ja) 2016-10-12 2017-10-11 水性貼付剤

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11179345B2 (ja)
EP (2) EP4218741A1 (ja)
JP (1) JP7049258B2 (ja)
KR (1) KR102424701B1 (ja)
CN (1) CN109843282A (ja)
AU (1) AU2017341559B2 (ja)
CA (1) CA3040041A1 (ja)
TW (1) TWI803469B (ja)
WO (1) WO2018070406A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020066592A (ja) * 2018-10-24 2020-04-30 帝國製薬株式会社 水性貼付剤
JP2022507102A (ja) * 2018-11-09 2022-01-18 北京▲徳▼默高科医▲薬▼技▲術▼有限公司 イブプロフェンまたはその構造類似体を含む多層経皮薬物送達システム

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020262057A1 (ja) * 2019-06-24 2020-12-30 帝國製薬株式会社 水性貼付剤
CN113069437A (zh) * 2020-12-29 2021-07-06 北京湃驰泰克医药科技有限公司 一种含有洛索洛芬及其药用盐的外用凝胶贴膏剂及其制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927854A (en) * 1987-12-24 1990-05-22 Analgesic Associates Sustained/enhanced analgesia
JPH06502174A (ja) * 1990-10-05 1994-03-10 マイルズ，インコーポレイティド ケトプロフェンのｓ（＋）異性体を用いての日焼けの予防又は処理
JPH06199701A (ja) 1992-12-29 1994-07-19 Lion Corp 外用消炎鎮痛剤
JPH08119859A (ja) 1994-10-26 1996-05-14 Tokuhon:Kk 鎮痛抗炎症貼付剤
WO2001002015A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
JP2001097852A (ja) * 1999-10-01 2001-04-10 Teikoku Seiyaku Co Ltd 外用貼付剤
WO2006092829A1 (ja) * 2005-02-28 2006-09-08 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. フルルビプロフェン含有外用貼付剤
WO2016056356A1 (ja) * 2014-10-07 2016-04-14 大正製薬株式会社 Ｓ－フルルビプロフェンを含有する外用剤組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807568A (en) * 1994-12-27 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
JP2001302501A (ja) * 2000-04-17 2001-10-31 Oishi Koseido:Kk 肩こり・膝関節痛・五十肩等の治療用貼付剤
CN101896175B (zh) * 2007-12-12 2013-03-13 帝国制药株式会社 含有环氧洛芬的水性贴剂
BRPI1009411A2 (pt) 2009-03-11 2016-03-01 Kowa Co preparação externa contendo um agente analgésico/antiinflamatório
JP5622410B2 (ja) * 2010-03-12 2014-11-12 帝國製薬株式会社 ケトプロフェン含有水性貼付剤
CN103717213B (zh) * 2011-05-03 2016-11-09 阿波尼亚实验有限公司 布洛芬的透皮组合物及其使用方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927854A (en) * 1987-12-24 1990-05-22 Analgesic Associates Sustained/enhanced analgesia
JPH06502174A (ja) * 1990-10-05 1994-03-10 マイルズ，インコーポレイティド ケトプロフェンのｓ（＋）異性体を用いての日焼けの予防又は処理
JPH06199701A (ja) 1992-12-29 1994-07-19 Lion Corp 外用消炎鎮痛剤
JPH08119859A (ja) 1994-10-26 1996-05-14 Tokuhon:Kk 鎮痛抗炎症貼付剤
WO2001002015A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
JP2001097852A (ja) * 1999-10-01 2001-04-10 Teikoku Seiyaku Co Ltd 外用貼付剤
WO2006092829A1 (ja) * 2005-02-28 2006-09-08 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. フルルビプロフェン含有外用貼付剤
WO2016056356A1 (ja) * 2014-10-07 2016-04-14 大正製薬株式会社 Ｓ－フルルビプロフェンを含有する外用剤組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUGIMOTO, MASANORI ET AL.: "Analgesic effect of the newly developed S(+)-flurbiprofen plaster on inflammatory pain in a rat adjuvant-induced arthritis model", DRUG DEVELOPMENT RESEARCH, vol. 77, no. 1, 13 January 2016 (2016-01-13), pages 20 - 28, XP055597893, ISSN: 1098-2299 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020066592A (ja) * 2018-10-24 2020-04-30 帝國製薬株式会社 水性貼付剤
JP2022507102A (ja) * 2018-11-09 2022-01-18 北京▲徳▼默高科医▲薬▼技▲術▼有限公司 イブプロフェンまたはその構造類似体を含む多層経皮薬物送達システム
JP7354242B2 (ja) 2018-11-09 2023-10-02 北京▲徳▼默高科医▲薬▼技▲術▼有限公司 イブプロフェンまたはその構造類似体を含む多層経皮薬物送達システム

Also Published As

Publication number Publication date
JP7049258B2 (ja) 2022-04-06
EP4218741A1 (en) 2023-08-02
EP3527205A4 (en) 2020-04-15
AU2017341559A1 (en) 2019-05-02
US20190231708A1 (en) 2019-08-01
EP3527205B1 (en) 2024-06-12
AU2017341559B2 (en) 2023-08-03
TWI803469B (zh) 2023-06-01
TW201829020A (zh) 2018-08-16
CA3040041A1 (en) 2018-04-19
CN109843282A (zh) 2019-06-04
KR20190067830A (ko) 2019-06-17
JPWO2018070406A1 (ja) 2019-07-25
US11179345B2 (en) 2021-11-23
KR102424701B1 (ko) 2022-07-25
EP3527205A1 (en) 2019-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10022445B2 (en) Patch
WO2018070406A1 (ja) 水性貼付剤
ES2705028T3 (es) Yeso a base de agua
JP5581080B2 (ja) 外用貼付剤
WO2010083035A2 (en) Transdermal administration of tamsulosin
WO2019142940A1 (ja) 皮膚貼付用粘着シート
JP4764337B2 (ja) 消炎鎮痛貼付剤
US10307381B2 (en) Patch
JPWO2016208729A1 (ja) ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤
JP2009249348A (ja) 塩酸ブテナフィン含有水性貼付剤
JP7399633B2 (ja) 経皮吸収型製剤の製造方法
JP6695571B2 (ja) 経皮吸収型製剤
JP6675589B2 (ja) 経皮吸収型製剤
JP6512905B2 (ja) フェンタニル含有貼付剤
JP6864968B2 (ja) 貼付剤
JP7352283B2 (ja) クエン酸フェンタニル含有経皮吸収製剤
TW201832761A (zh) 經皮吸收製劑

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17860262

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3040041

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018545014

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017341559

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20171011

Kind code of ref document: A

Ref document number: 20197012718

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017860262

Country of ref document: EP

Effective date: 20190513