CN102206210B - 一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种工业生产6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法。该方法在叔丁醇和水混合溶剂中，在碱金属氢氧化物存在下，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐进行分子内脱氟化氢环合反应。反应结束后，静置分层，弃去水相，有机相用水溶性大的无机盐水溶液洗涤，加浓盐酸成盐，离心分离出产物。本发明方法环合反应和后处理在同一反应釜中进行，所需设备简单，生产过程无需现场制备氯化氢气体，母液无需处理即可套用于下一轮环合反应，生产操作简便，符合环保要求，宜于规模型的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的生产方法，具体涉及6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法。
背景技术
6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的化学结构式如I。
式I化合物是制备抗精神***症药物利培酮、帕利哌酮的重要中间体。利培酮口服制剂在美国以Risperdal商品名上市，帕利哌酮控释口服制剂在美国以Invega商品名上市，它们是临床上广泛使用的抗精神***症药物，属于苯并异噁唑衍生物类的5-HT拮抗剂。通过下列方法可以制备得到：
式I化合物与3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮反应生成帕利哌酮(INN名：Paliperidone)，化学结构式如II。
式I化合物与3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮反应生成利培酮(INN名：Risperidone)，化学结构式如III。
现有的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法为：
2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟(化学结构式如IV)，在碱性条件下进行分子内脱氟化氢环合反应，生成6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑。再与氯化氢(摩尔比1∶1)成盐，生成6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐。
其中，有关2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟分子内脱氟化氢环合反应方法在欧洲专利EP196132、EP0368388，美国专利US4804663，中国专利CN 101328173A中有报道。反应溶剂可用质子性溶剂，如水、低分子量醇类；或非质子性溶剂如丙酮、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、C3-8醚、芳香烃等。使用的碱为碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。环合反应结束后的处理方法主要是两种。一是：蒸馏去除反应用溶剂，加水和另一种溶剂(如氯仿、芳香烃类溶剂等)进行萃取分离操作去除过量的碱和生成的无机盐。在萃取操作后的有机溶剂相中，通氯化氢气体或加HCL-醇溶液成盐，得到式I化合物。但是，在生产现场制备氯化氢气体是十分不方便的。如果采用加HCL-醇溶液，则回收套用溶剂有困难。另一种方法是：直接通氯化氢气体或HCL-醇溶液加到环合反应结束后的溶液中。由于环合反应使用过量的碱，因此在成盐过程中会有大量的无机盐生成，在成品化合物I中存有大量的无机盐。文献报道的收率在80％-90％。在碱性条件下，若以水为溶剂的分子内脱氟化氢环合反应，需在接近回流温度下才能顺利完成。2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟难溶于水，反应过程中约有5％发生分子间脱氟化氢反应，生成二聚物。该二聚物杂质在后续的工序中很难分离。若以无水甲醇、乙醇或丙醇为溶剂进行分子内脱氟化氢环合反应，碱金属氢氧化物固体很难溶解在溶剂中，反应为固液相反应，体系传质困难，不能用于工业化生产。若以含少量水的甲醇、乙醇或丙醇为溶剂进行分子内脱氟化氢环合反应，碱金属氢氧化物吸水后变为粘度很大的油状物，体系传质也很困难，也不能用于工业化生产。若以含10％以上水的甲醇、乙醇或丙醇为溶剂进行分子内脱氟化氢环合反应，碱金属氢氧化物虽能溶于醇-水混合溶剂中，但2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟需要大量的混合溶剂才能溶解，更不适宜工业化生产。若以能与水混溶的非质子性溶剂(如丙酮、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮)进行分子内脱氟化氢环合反应，体系传质困难，很难工业化生产。若用难溶于水的非质子性溶剂(如乙二醇二甲醚、甲苯)进行分子内脱氟化氢环合反应，则反应的收率很低，不适于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计生产操作简便，收率高，对环境影响小的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐工业化生产方法。
本发明提供了-种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法。
本发明方法包括下列步骤：
(1)在反应釜中投入水、碱金属氢氧化物，搅拌溶解；
(2)向上述反应釜中加入叔丁醇，搅拌混合物；
(3)向反应釜混合物中加入2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐，搅拌，在40℃-80℃进行环合反应1-6小时，最佳在45℃-65℃反应；
(4)反应毕，搅拌冷却反应液，在20℃-40℃静置分层，弃去水相，有机相用相当于反应液总重量0.05-0.3倍的无机盐水溶液洗涤；
(5)在洗涤后的有机相中，加入相当于2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐摩尔量1-1.5倍的浓盐酸，室温下搅拌结晶；
(6)离心分离，固体在60℃下热空气循环干燥，得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，收率88％～95％。
离心分离的母液可以替代叔丁醇用于下一轮环合反应。
当使用母液替代叔丁醇时，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟与碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶1-4.5(如是盐酸盐，则摩尔比为1∶2-5.5)，最佳摩尔比为1∶1.5-2.5(如是盐酸盐，则摩尔比为1∶2.5-3.5)，其它物料用量和工艺过程不变，收率达95％～98％。
本发明步骤(1)水的用量为2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐重量的0.5～3倍。2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟与碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶1-4(如反应物为盐酸盐，则摩尔比为1∶2-5)，最佳摩尔比为1∶1.2-2(如反应物为盐酸盐，则摩尔比为1∶2.2-3)。步骤(2)使用叔丁醇用量为2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐重量的3-20倍，最佳用量为5-15倍。步骤(4)洗涤用无机盐水溶液的重量百分比浓度为15％-30％，(如碱金属氯化物、氟化物、碱金属硫酸盐水溶液等)。
用本发明方法得到的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐纯度大于99.0％。
本发明方法采用了叔丁醇，熔点25.5℃，沸点82.5℃，能与水以任意比例混溶。在叔丁醇与水的混合物中，加入碱金属氢氧化物或水溶性大的无机盐，体系变为两二相，下层为含水较多的水相，上层为含叔丁醇较多的有机相。碱金属氢氧或水溶性大的无机盐在水相中有较高的浓度，在有机相中有较低的浓度。在此碱体系中加入2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐，搅拌，其盐酸盐很快转变为相应的碱，并部分溶解在有机相中。在40℃-80℃，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟发生分子内脱氟化氢环合反应，反应生成的氟化物无机盐溶解在水相中。随着反应的推进，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟全部溶解，并转化为6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑。冷却，在20℃-40℃下静置分层，弃去水相，有机相用盐水溶液(氯化钠、氯化钾、硫酸钾等水溶性大的无机盐溶液)洗涤2-3次。在有机相中加浓盐酸，搅拌结晶，离心分离，干燥，得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐。离心分离的母液可替代叔丁醇，用于新一轮环合反应。本发明方法环合反应和后处理在同一反应釜中进行，所需设备简单，生产过程无需现场制备氯化氢气体，母液无需处理即可套用于下一轮环合反应，生产操作简便，符合环保要求，宜于规模型的工业化生产。
具体实施方式
实施例1
在300升反应釜中，投入水18公斤，氢氧化钠固体7.8公斤(195mol)，搅拌溶解。加叔丁醇180公斤，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐18公斤(65mol)。加热，在50℃搅拌反应3小时。冷却，30℃静置分层，弃去水相，有机相加重量百分比为20％的氯化钠水溶液30公斤洗涤，重复洗涤操作一次。在洗涤后有机相中滴加浓盐酸6升(71mol)，30℃搅拌结晶3小时，离心分离，叔丁醇2公斤漂洗，60℃干燥到不减重，得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐15.4公斤(60mol)，HPLC纯度99.3％，收率92.3％。
实施例2
在300升反应釜中，加水18公斤，氢氧化钠固体7.8公斤(195mol)，搅拌溶解。加入实施例1中的母液180公斤，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐18公斤(65mol)。加热，在50℃搅拌反应3小时。冷却，30℃静置分层，弃去水相，有机相加重量百分比为20％的氯化钠水溶液30公斤洗涤，重复洗涤操作一次。在洗涤后有机相中滴加滴加浓盐酸6升(71mol)，30℃搅拌结晶3小时，离心分离，叔丁醇2公斤漂洗，60℃干燥到不减重，得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐16.2公斤(63mol)，HPLC纯度99.0％，收率97.2％。
实施例3
在500升反应釜中，加水30公斤，氢氧化钾固体16.8公斤(300mol)，搅拌溶解。加叔丁醇250公斤，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐25.65公斤(100mol)。加热，在50℃搅拌反应2小时。冷却，30℃静置分层，弃去水相，有机相加重量百分比为25％的氯化钾水溶液40公斤洗涤，重复洗涤操作一次。在洗涤后有机相中滴加滴加浓盐酸10升(120mol)，30℃搅拌结晶3小时，离心分离，叔丁醇3公斤漂洗，60℃干燥到不减重，得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐23.4公斤(91.20mol)，HPLC纯度99.4％，收率91.2％。
实施例4
在500升反应釜中，加入水30公斤，氢氧化钾固体18公斤(320mol)，搅拌溶解。加入实施例3中的母液250公斤，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐25.65公斤(100mol)。加热，50℃搅拌反应2小时。冷却，30℃静置分层，弃去水相，有机相加重量百分比为25％的氯化钾水溶液40公斤洗涤，重复洗涤操作一次。在洗涤后有机相中滴加滴加浓盐酸10升(120mol)，30℃搅拌结晶3小时，离心分离，用叔丁醇3公斤漂洗，60℃干燥到不减重，得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐25.1公斤(98mol)，HPLC纯度99.1％，收率98％。
实施例5-7
在500升反应釜中，各物料的用量按下表所示进行试验，工艺过程与实施例3相同，试验结果见下表。
实施例7-10
在500升反应釜中，各物料的用量按下表所示进行试验，工艺过程与实施例4相同，试验结果见下表。
Claims (16)
1.一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)在反应釜中投入水、碱金属氢氧化物，搅拌溶解；
(2)向上述反应釜中加入叔丁醇，搅拌混合物；其中，叔丁醇的重量为步骤(1)中水的重量的1-40倍；
(3)向反应釜混合物中加入2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐，搅拌，在40℃-80℃进行环合反应1-6小时；
(4)反应毕，搅拌冷却反应液，在20℃-40℃静置分层，弃去水相，有机相用相当于反应液总重量0.05-0.3倍的无机盐水溶液洗涤；
(5)在洗涤后的有机相中，加入相当于2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐摩尔量1-1.5倍的浓盐酸，室温下搅拌结晶；
(6)离心分离，固体在60℃下热空气循环干燥，得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐。
2.一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)在反应釜中投入水、碱金属氢氧化物，搅拌溶解；
(2)向上述反应釜中加入叔丁醇，搅拌混合物；其中，叔丁醇的重量为步骤(1)中水的重量的1-40倍；
(3)向反应釜混合物中加入2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐，搅拌，在40℃-80℃进行环合反应1-6小时；
(4)反应毕，搅拌冷却反应液，在20℃-40℃静置分层，弃去水相，有机相用相当于反应液总重量0.05-0.3倍的无机盐水溶液洗涤；
(5)在洗涤后的有机相中，加入相当于2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐摩尔量1-1.5倍的浓盐酸，室温下搅拌结晶；
(6)离心分离，固体在60℃下热空气循环干燥，得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐；其中，步骤(1)水的用量为2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐重量的0.5-3倍，步骤(2)叔丁醇的用量为2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐重量的3-20倍。
3.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述步骤(3)，在45℃-65℃下进行环合反应。
4.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)水的用量为2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐重量的0.5-3倍。
5.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述步骤(3)的2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟与步骤（1）的碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶1-4。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟与碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶1.2-2。
7.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述步骤(3)的2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐与步骤（1）的碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶2-5。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶2.2-3。
9.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述步骤(2)叔丁醇用量为2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐重量的3-20倍。
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，叔丁醇用量为2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐重量的5-15倍。
11.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述步骤(4)洗涤用无机盐水溶液的重量百分比浓度为15％-30％，所述无机盐水溶液为碱金属氯化物、氟化物或碱金属硫酸盐水溶液。
12.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述步骤(6)离心分离的母液替代叔丁醇用于步骤(2)。
13.根据权利要求12所述方法，其特征在于，所述步骤(6)离心分离的母液替代叔丁醇用于步骤（2）时，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟与碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶1-4.5。
14.根据权利要求13所述方法，其特征在于，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟与碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶1.5-2.5。
15.根据权利要求12所述方法，其特征在于，所述步骤(6)离心分离的母液替代叔丁醇用于步骤（2）时，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶2-5.5。
16.根据权利要求15所述方法，其特征在于，2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶2.5-3.5。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20111005 Assignee: Pharmaceutical Co., Ltd., Changzhou Pharmaceutical Factory No.4 Assignor: Changzhou City No.4 Pharmaceutical Factory Co., Ltd. Contract record no.: 2018320000315 Denomination of invention: Method for producing 6-fluoro-3-(4-piperidine)-1,2-benzoisoxazole hydrochloride Granted publication date: 20140702 License type: Exclusive License Record date: 20181114 |