CN103351380A - 一种制备比拉斯汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一种制备比拉斯汀的方法，包括将化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入有机酸的水溶液中，加热回流反应1-36小时，经后处理得到比拉斯汀。该方法反应条件温和，操作简单，便于工业化。

Description

一种制备比拉斯汀的方法
技术领域
 本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备。
背景技术
比拉斯汀是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2010年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。
Figure 2013102673834100002DEST_PATH_IMAGE002
II
比拉斯汀的通常合成路线如下：
在专利CN 1176964A中，以2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑为原料，在无机酸水溶液中，如盐酸，硫酸条件下，水解得到比拉斯汀。
Figure 2013102673834100002DEST_PATH_IMAGE004
在CN 1176964A中，使用盐酸作为溶剂，收率80%，
                  使用硫酸作为溶剂，收率72%
本领域技术人员都知道，在强酸条件下，醚键有断裂的倾向，生成的杂质不易除去，产品较难纯化。
如果将无机酸换做有机酸，既能获得高收率（91%），又能减少后处理的困难，且基本无杂质生成，是一种合成比拉斯汀的好方法，该方法反应条件温和，操作简单，便于工业化。
发明内容
本发明提供一种比拉斯汀2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备方法，包括以下步骤：
将化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入酸的水溶液中，加热回流反应1-36小时，得到比拉斯汀。
Figure 2013102673834100002DEST_PATH_IMAGE006
    其中所述加入的酸的水溶液包括：甲酸、三氟甲酸、乙酸、羟基乙酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、乳酸和草酸，其中优选甲酸。
本发明方法的优点在于：操作简单，纯度高，收率高，反应条件温和，没有副反应的发生。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。  
实施例1：
    将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内，加入4N甲酸溶液150ml，加热回流36小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到白色固体，收率90.5%。
实施例2：
    将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内，加入4N三氟甲酸溶液150ml，加热回流36小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到白色固体，收率92.6%。
实施例3：
    将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内，加入4N乙酸溶液150ml，加热回流36小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到白色固体，收率89.7%。
 
实施例4：
    将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内，加入3N羟基乙酸溶液150ml，加热回流36小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到白色固体，收率91.6%。
实施例5：
     将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内，加入3N丁二酸溶液75ml，加热回流36小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到白色固体，收率93.5%。
实施例6：
     将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内，加入4N酒石酸溶液75ml，加热回流36小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到白色固体，收率90.7%。
实施例7：
    将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内，加入4N苹果酸溶液75ml，加热回流36小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到白色固体，收率92.4%。
实施例8：
    将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内，加入4N乳酸溶液150ml，加热回流36小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到白色固体，收率87.6%。
 
实施例9：
    将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内，加入4N乳酸溶液150ml，加热回流36小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到白色固体，收率89.4%。

Claims (3)

1. 一种原料药比拉斯汀（Bilastine）的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将结构Ⅰ的化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入有机酸的水溶液中,加热回流反应1-36小时，得到结构Ⅱ的化合物
Figure 2013102673834100001DEST_PATH_IMAGE002
。
2. 根据权利要求1的方法，其特征在于，加入的酸的水溶液包括：甲酸、三氟甲酸、乙酸、羟基乙酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸和乳酸。
3. 根据权利要求1的方法，其特征在于，加入的酸的水溶液为甲酸的水溶液。
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