CN109562061A - 用于copd的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

包含格隆溴铵、福莫特罗或其盐和二丙酸倍氯米松的气雾剂制剂可用于预防或治疗中等/严重慢性阻塞性肺病。

Description

用于COPD的组合疗法
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗呼吸性障碍(respiratory disorders)(包括中等/严重慢性阻塞性肺病(COPD))的方法，并涉及用于治疗COPD的药物气雾剂制剂。
背景技术
格隆溴铵(Glycopyrronium bromide，也被称作glycopyrrolate)是一种长效抗-毒蕈碱样试剂(LAMA)，作为M3亚型胆碱能受体上的拮抗剂是特别有活性的，它被用于减少与某些***的施用相关的唾液分泌，并且被用作消化性溃疡的辅助疗法。还已经报道它可有效地治疗哮喘症状(Hansel等人,Chest,2005；128:1974-1979，其通过引用整体并入本文)。
WO 2005/107873(其通过引用整体并入本文)公开了格隆溴铵用于治疗儿童哮喘的用途。
WO 01/76575(其通过引用整体并入本文)公开了用于格隆溴铵的肺递送的控释制剂。该制剂意图用于治疗呼吸性疾病(respiratory disease)，特别是慢性阻塞性肺病(COPD)。该申请聚焦于适合借助于干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。
WO 2005/074918(其通过引用整体并入本文)公开了格隆溴铵与糖皮质激素药物的组合，和它们用于治疗呼吸道疾病的用途。
WO 2005/110402(其通过引用整体并入本文)公开了用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的格隆溴铵和茚满或苯并噻唑-2-酮衍生物类的长效β-2激动剂(LABA)的组合。
WO 2006/105401(其通过引用整体并入本文)公开了用于预防和治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的LAMA、吸入皮质类固醇(ICS)和LABA的组合。所述抗胆碱能药任选地是格隆溴铵。
根据WO 2007/057223和WO 2007/057222(它们二者通过引用整体并入本文)，格隆溴铵相应地与抗炎ICS且特别是与糠酸莫米松的组合会在炎性和阻塞性气道疾病的治疗中提供治疗益处。
WO 2007/057221和WO 2007/057219(它们二者通过引用整体并入本文)，公开了格隆铵(glycopyrronium)盐与茚满基衍生物LABA(或类似物)和相应地与抗炎类固醇且特别是与糠酸莫米松的组合。
福莫特罗是表现出快速的起效作用且能够松弛支气管平滑肌并且开放气道以减轻哮鸣病症的LABA。它常用于控制哮喘和其它呼吸性病症。
包含富马酸福莫特罗和ICS二丙酸倍氯米松(BDP)的有效组合疗法已经可在商标名下得到。被设计成使用增压定量吸入器(pMDI)将气雾剂递送至肺。长久以来已知的是，富马酸福莫特罗的气雾剂溶液是相对不稳定的，且当在次优条件下贮存时具有短贮存期限。制剂包含合适量的无机酸以便稳定化福莫特罗组分(如在EP1 157 689中所述，其通过引用整体并入本文)。
单独的或与LABA马来酸茚达特罗组合的格隆溴铵的干粉吸入(DPI)制剂已经得到批准并在市场上用于具有COPD的患者的气流阻塞的长期维持治疗一些年。最近，格隆溴铵(每次致动10.4μg)固体颗粒和富马酸福莫特罗(每次致动4.8μg)固体颗粒与1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)和氯化钙的多孔颗粒的pMDI共悬浮制剂也已经被批准用于相同适应症。
US 2011/0150782(其通过引用整体并入本文)公开了格隆溴铵、福莫特罗或其盐和二丙酸倍氯米松(BDP)的组合的稳定pMDI溶液制剂。
US 2015/0182450和US 2015/0182459(它们二者通过引用整体并入本文)，公开了格隆溴铵、福莫特罗或其盐和BDP的组合的pMDI溶液制剂，其中在特定容器封闭***中贮存以后使来自福莫特罗和格隆溴铵之间的相互作用的特定降解产物的水平最小化。
但是，希望提供临床上有用的气雾剂产品，其将支气管扩张剂福莫特罗和格隆溴铵的治疗益处与二丙酸倍氯米松的抗炎效应组合在单个吸入器中，其特别有效地治疗中等/严重COPD，特别是降低患者中的恶化(exacerbation)水平，所述患者处于使用包含ICS+LABA、ICS+LAMA和LABA+LAMA的双吸入疗法或使用单一LAMA吸入的治疗中，其在最近一年(last year)中已经经历超过一次恶化。
如在慢性阻塞性肺病全球自发行动(Global Initiative for ChronicObstructive Lung Disease，GOLD)指南(2015)中定义的，COPD的恶化是以患者呼吸性症状的加重(worsening)为特征的急性事件，其超过正常的天-至-天变化并导致药物治疗的变化。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于预防和治疗呼吸性障碍的新方法。
本发明的另一个目的是提供用于预防和治疗呼吸性障碍(包括COPD)的新方法。
本发明的另一个目的是提供用于预防和治疗呼吸性障碍(包括中等/严重COPD)的新方法。
本发明的另一个目的是提供用于预防和治疗患者中的呼吸性障碍(包括中等/严重COPD)的新方法，所述患者已经在最近一年内经历超过一次恶化。
本发明的另一个目的是提供用于特别是在前一年(previous year)内已经经历超过一次恶化的患者中预防和治疗呼吸性障碍(包括COPD，包括中等/严重COPD)的药物气雾剂制剂。
发明人的以下发现已经实现了这些和其它目的，所述目的将在下述详细描述中显而易见：包含以下试剂的固定组合的药物气雾剂制剂可用于预防和治疗在最近一年内已经经历超过一次恶化的患者的呼吸性障碍(包括中等/严重COPD)：
(a)格隆溴铵；
(b)福莫特罗或其盐或溶剂化物；和
(c)二丙酸倍氯米松，
它们溶解于氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂，其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂。
附图说明
图1显示了与对比疗法3(BDP+FF pMDI+噻托溴铵DPI)相比，用根据本发明的产品疗法1pMDI治疗52周以后，在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群中的中等至严重COPD恶化率下降(ITT＝意向治疗分析)。
图2显示了与对比疗法2-噻托溴铵DPI相比，用根据本发明的产品疗法1pMDI治疗52周以后在全部患者中的中等至严重COPD恶化率下降(ITT＝意向治疗分析；PP＝按方案分析)。
图3显示了与对比疗法2-噻托溴铵DPI相比，在用产品疗法1pMDI治疗52周以后，在前一年治疗中具有一种或多种恶化的患者的亚群中的中等至严重COPD恶化率下降(ITT＝意向治疗分析)。
图4显示了用产品疗法1、对比疗法(2)(左)和对比疗法(3)(右)治疗52周以后，在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群中的中等至严重COPD恶化率下降。
发明详述
格隆溴铵在化学上被定义为3-[(环戊基羟基-苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物，其具有两个手性中心，对应于具有构型(3R,2'R)、(3S,2'R)、(3R,2'S)和(3S,2'S)的4种潜在的不同的立体异构体。这些纯的对映异构体或非对映异构体中的任一种或它们的任意组合形式的格隆溴铵可以用于实施本发明。在本发明的一个实施方案中，(3S,2'R)、(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物外消旋混合物(也被称作格隆溴铵)是优选的。格隆溴铵以在0.005-0.14％(w/w)、优选地0.010-0.13％(w/w)、更优选地0.015-0.04％(w/w)范围内的量存在于所述制剂中，其中％(w/w)是指按重量计的组分量，表示为相对于所述组合物的总重量的百分比。
格隆溴铵是商购可得的，且可以合成，例如，根据在美国专利号2,956,062或者Franko BV和Lunsford CD,J.Med.Pharm.Chem.,2(5),523-540,1960(它们二者通过引用整体并入本文)中描述的方法。
福莫特罗是根据本领域众所周知的不同方法制备的LABA。它的分子具有两个手性中心，且可以合成为四种独立的立体异构体。通常，在市售产品中使用(R,R)-福莫特罗对映异构体，或者更常见地，(R,R)-和(S,S)-福莫特罗的外消旋混合物。在本发明中，我们同样可以包括各种对映异构形式中的每一种和它们的外消旋混合物。根据本发明的制剂的优选福莫特罗组分是下述的外消旋混合物：所述游离碱或其盐的(R,R)-和(S,S)，包括本领域已知的那些，或其溶剂化物。优选地，以富马酸福莫特罗的形式提供福莫特罗盐，且更优选地作为它的水溶剂化物，其被称作富马酸福莫特罗水合物。富马酸福莫特罗二水合物可以例如以0.005-0.07％w/w、优选地0.01-0.02％w/w的量用在所述制剂中，其中％(w/w)是指按重量计的组分量，表示为相对于所述组合物的总重量的百分比。
除了富马酸福莫特罗和格隆溴铵组分以外，本发明的组合物还包含ICS二丙酸倍氯米松(BDP)作为活性剂。BDP(其可以根据本领域众所周知的方法制备)优选地以0.07-0.41％w/w、优选地0.1-0.3％w/w的量存在于所述制剂中，其中％(w/w)是指按重量计的组分量，表示为相对于所述组合物的总重量的百分比。
所述组合物的推进剂组分可以是任何压强液化的推进剂，且优选地是氢氟烷烃(HFA)或不同HFA的混合物，更优选地选自：HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)、及其混合物。优选的HFA是HFA 134a。HFA可以以在75-95％(w/w)、优选地85-90％(w/w)范围内的量存在于所述制剂中，其中％(w/w)是指按重量计的组分量，表示为相对于所述组合物的总重量的百分比。
掺入本发明的制剂中的共溶剂具有比推进剂的极性更高的极性，并且可以包括一种或多种物质诸如药学上可接受的醇，特别是乙醇或多元醇诸如丙二醇、聚乙二醇或甘油。
有利地，所述共溶剂选自低级支链或直链烷基(C1-C4)醇类，诸如乙醇和异丙醇。优选地，所述共溶剂是无水乙醇。
所述共溶剂的浓度将根据所述制剂中的活性成分的终浓度和推进剂的类型而改变。例如，可以以适合将活性成分完全溶解在推进剂中的浓度使用乙醇，且所述浓度被包含在5-25％(w/w)、优选地8-20％(w/w)、更优选地10-15％(w/w)的范围内，其中％(w/w)是指按重量计的组分量，表示为相对于所述组合物的总重量的百分比。在一个优选的实施方案中，乙醇的浓度是12％(w/w)。
所述制剂中推进剂与共溶剂之比是在75:25至95:5(w/w)的范围内。
进一步预见到，作为稳定剂加入所述制剂中的无机酸是相当于0.1-0.6μg/μl制剂、优选地0.15-0.54μg/μl制剂、更优选地0.18-0.43μg/μl制剂、甚至更优选地0.213-0.427μg/μl制剂的1M盐酸(HCl)的酸的量。最优选地，1M HCl的量选自0.213μg/μl、0.269μg/μl、0.427μg/μl和0.538μg/μl制剂。
不同体积摩尔浓度(molarity)的HCl或替代无机酸(矿物酸)可以替换本发明的制剂中的1M HCl。替代酸可能包含药学上可接受的一元酸或多元酸，诸如(但不限于):氢卤酸(氢溴酸、氢碘酸等)磷酸、硝酸、硫酸和卤素含氧酸(halogen oxoacids)。
所述组合物的药学活性组分基本上完全地和均匀地溶解在推进剂和共溶剂的混合物中，即所述组合物因而可以被称作溶液制剂。
任选地，所述溶液制剂组合物可以包含本领域已知的其它药物赋形剂或添加剂。具体地，本发明的组合物可以包含一种或多种低挥发性组分。为了增加在吸入器致动后的气雾剂颗粒的质量中位数空气动力学直径(MMAD)和/或提高活性成分在推进剂/共溶剂混合物中的溶解度，低挥发性组分是有用的。
当存在时，所述低挥发性组分具有在25℃低于0.1kPa、优选地低于0.05kPa的蒸气压。低挥发性组分的例子是：酯类诸如肉豆蔻酸异丙酯、抗坏血酸基肉豆蔻酸酯、生育酚酯；二醇类诸如丙二醇、聚乙二醇、甘油；和表面活性剂诸如饱和的有机羧酸(例如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸)或不饱和的羧酸(例如油酸或抗坏血酸)。
当存在时，低挥发性组分的量可以在0.1-10％w/w、优选地0.5-5％(w/w)、更优选地1-2％(w/w)之间变化，其中％(w/w)是指按重量计的组分量，表示为相对于所述组合物的总重量的百分比。
在一个实施方案中，为了不增加在吸入器致动后的气雾剂颗粒的MMAD和/或不提高活性成分在推进剂/共溶剂混合物中的溶解度，所述制剂缺少低挥发性组分(例如肉豆蔻酸异丙酯)(例如，在没有低挥发性组分诸如肉豆蔻酸异丙酯存在下气雾剂颗粒的MMAD和活性成分的溶解度是合适的情况，通常当需要达到气雾剂颗粒的相对低的MMAD时)。
有利地，除了共溶剂、推进剂和稳定量的酸以外，本发明的制剂不具有赋形剂(诸如表面活性剂或低挥发性组分)。
可以从技术人员已知的任意合适的增压MDI装置吸入本发明的组合物。所述制剂的各种药学活性组分的期望剂量依赖于组分的特性以及疾病状况的类型和严重程度，但是优选地使得在一次或两次致动中递送治疗量的活性成分。一般而言，活性成分的剂量是在约55-500μg/致动(例如约58-450μg/致动)的范围内，且在具体实施方案中选自59.25、118.5、218.5、237和437μg/致动。本领域的技术人员熟知如何为每种单独药学活性成分确定适当的剂量。
参考富马酸福莫特罗二水合物，优选的剂量是约0.5-50μg/致动，优选约1-25μg/致动，和更优选约3-15μg/致动。在具体实施方案中，富马酸福莫特罗的剂量是3、6或12μg/致动。
参考格隆溴铵，优选的剂量是约0.5-100μg/致动，优选约1-40μg/致动，和更优选约5-26μg/致动。在具体实施方案中，格隆溴铵的剂量是约6.25、12.5或25μg/致动。
参考二丙酸倍氯米松，优选的剂量是约10-2000μg/致动，优选约20-1000μg/致动，和更优选约50-250μg/致动。在具体实施方案中，二丙酸倍氯米松的剂量是约50、100、200或400μg/致动。
因此，在根据本发明的一种示例性三元组合中，三种活性成分富马酸福莫特罗二水合物/格隆溴铵/BDP的以μg/致动计的优选剂量分别选自3/6.25/50、6/12.5/100、6/12.5/200、12/25/200和12/25/400。
将本发明的药物制剂填充进本领域已知的pMDI装置中。所述装置包含安装有计量阀门的罐。计量阀门的致动允许释放喷雾剂产品的小的且精确的部分。
所述罐的部分或全部可以由金属(例如铝、铝合金、不锈钢或阳极化铝)制成。可替换地，所述罐可以是塑料罐或塑料涂覆的玻璃容器。
所述金属罐的内表面的部分或全部可以衬有惰性有机涂料。优选的涂料的例子是环氧-苯酚树脂、全氟代的聚合物诸如全氟烷氧基烷烃、全氟烷氧基亚烷基(perfluoroalkoxyalkylene)、全氟亚烷基(perfluoroalkylene)诸如聚四氟乙烯(特氟隆(Teflon))、氟代的-乙烯-丙烯(FEP)、聚醚砜(PES)或氟代的-乙烯-丙烯聚醚砜(FEP-PES)混合物或它们的组合。其它合适的涂料可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚或它们的组合。
在某些实施方案中，可以使用其内表面衬有FEP、FEP-PES或特氟隆的罐。
在一个优选的实施方案中，将所述组合物储存在铝罐中，所述铝罐在内部被树脂涂覆，所述树脂包含氟代的-乙烯-丙烯(FEP)树脂或氟代的-乙烯-丙烯聚醚砜(FEP-PES)树脂或它们的混合物或组合。
合适的罐可得自生产商，例如，3M、Presspart和Pressteck。
在其它特定实施方案中，可以使用由不锈钢制成的罐。
所述容器用计量阀门封闭，所述计量阀门用于递送每日治疗有效剂量的活性成分。通常，计量阀门组件包含：具有形成于其中的孔的卡套(ferrule)、容纳计量室的附接到所述卡套的主体塑造物(molding)、由芯和芯的延伸部分(core extension)组成的柄(stem)、围绕所述计量室的内-和外-密封件、围绕所述芯的弹簧和防止推进剂从所述阀门渗漏的垫圈(gasket)。
围绕所述计量阀门的一个和多个垫圈密封件可以包含弹性体材料诸如EPDM、氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶。EPDM橡胶是特别优选的。使用合适的材料诸如不锈钢、聚酯(例如聚丁烯对苯二甲酸酯(PBT))或缩醛制造计量室、芯和芯延伸部分。用最终包括钛的不锈钢制造弹簧。所述卡套可以由金属例如铝、铝合金、不锈钢或阳极化铝制成。合适的阀门可得自生产商诸如Valois、Bespak plc和3M-Neotechnic Ltd。
在另一个优选的实施方案中，所述计量阀门包含至少一个丁基橡胶垫圈。在丁基橡胶中，氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶是优选的，且氯化丁基橡胶是特别优选的。最优选的计量阀门具有用相同弹性体材料制成的所有密封件，所述弹性体材料选自EPDM弹性体或丁基橡胶，且具体地丁基橡胶选自氯化丁基或溴化丁基橡胶。这样的阀门的具体例子包括来自VARI、Rexam和Coster的丁基橡胶阀门和溴化丁基阀门Bespak(BK357)。
所述pMDI由能够递送25-100μl体积的制剂的计量阀门致动。在优选的具体实施方案中，所述计量阀门递送约25、50、63或100μl/致动的体积。
在表1中报告了为了稳定根据本发明的固定组合的pMDI溶液制剂所需的1M HCl的具体量，其依赖于每种活性成分的期望量和使用的计量阀门容积(volume)。
表1.用于稳定所述固定组合的pMDI溶液制剂的1M HCl的具体量，其依赖于每种活性成分的期望量和使用的计量阀门容积
具体地，对于包含在3-12μg/致动范围内的富马酸福莫特罗二水合物的根据本发明的固定三元组合，需要在6.72-26.9μg/致动范围内的1M盐酸的量，且优选地，对于包含6μg/致动的富马酸福莫特罗二水合物、12.5μg/致动的格隆溴铵和100μg/致动的二丙酸倍氯米松的固定三元组合，需要的1M盐酸的量是13.449μg/致动。
每个填充的罐方便地配合进合适的多路传输(channelling)装置中，然后用于形成将药物施用进患者肺的定量吸入器。合适的多路传输装置包含例如阀门致动器和圆柱形或圆锥样通道，药物可以穿过该通道从填充的罐经由计量阀门递送至患者口腔，例如接口管(mouthpiece)致动器。在一个典型的布置中，将阀门杆坐置于喷嘴块(nozzle block)，所述喷嘴块具有通向膨胀室的孔口。所述膨胀室具有延伸进接口管中的出口。具有在0.15-0.45mm范围内的直径和0.30-1.7mm的长度的致动器(出口)孔口通常是合适的。优选地，使用具有0.2-0.44mm，例如0.22、0.25、0.30、0.33或0.42mm直径的孔口。
在本发明的某些实施方案中，可能有用的是利用具有在0.10-0.22mm范围内、尤其是0.12-0.18mm的直径的致动器孔口，例如在WO03/053501(其通过引用整体并入本文)中所述的那些。所述精细孔口的应用也可以增加云雾(cloud)产生的持续时间，且由此可以促进云雾产生与患者的缓慢吸入的协调。
为了避免水进入制剂中，可以用能够抵抗水进入的柔性包装件外包装(overwrapped)MDI产品。还可能需要在所述包装内掺入材料(例如分子筛)，其能够吸附进入所述罐的任何水汽或可能从所述罐渗漏的任意推进剂和共溶剂。
任选地，填充了本发明制剂的MDI装置可以与有利于吸入器的正确利用的合适辅助装置一起使用。所述辅助装置是商购可得的，并且根据其形状和大小被称作“隔离室”、“蓄池”或“膨胀室”。例如，VolumaticTM是最广泛地公知和使用的蓄池之一，而AerochamberTM是最广泛地使用和已知的隔离室之一。例如，在WO 01/49350(其通过引用整体并入本文)中报道了合适的膨胀室。
本发明的制剂还可以与普通的增压呼吸启动吸入器一起使用，诸如已知具有注册名称Easi-BreatheTM和AutohalerTM的那些。
另外，可以通过致动器施用本发明的组合物，给所述致动器提供了本领域已知的机械或电子剂量计数器或剂量指示器，其可以在外部从顶端固定至所述致动器或在内部与所述致动器集成。这样的剂量计数器或剂量指示器可以分别显示施用的剂量的次数或范围和/或在罐中剩余的剂量的次数或范围。
MDI装置的效力是沉积在肺内适当部位处的剂量的函数。沉积受所述制剂的空气动力学粒度分布影响，所述粒度分布可以通过几种参数在体外表征。
根据欧洲药典第6版,2009(6.5)第2.09.18部分中所述的操作，使用Cascade碰撞器可以表征本发明的制剂的空气动力学粒度分布。可以使用在30l/分钟至100l/分钟的流速范围运行的Apparatus E或在28.3l/分钟的流速运行的Apparatus D-Andersen Cascade碰撞器(ACI)-。通过高效液相色谱法(HPLC)确定药物在每个ACI板上的沉积。
可以确定由加压MDI发射的颗粒的下列参数：
i)质量中位数空气动力学直径(MMAD)是在其周围相同地分布发射的颗粒的质量空气动力学直径的直径；
ii)从ACI中的累积沉积除以每个实验的致动次数计算递送的剂量；
iii)可吸入剂量(respirable dose)(细颗粒剂量＝FPD)得自从ACI的阶段3(S3)至滤器(AF)的沉积(对应于直径≤4.7微米的颗粒)除以每个实验的致动次数；
iv)可吸入分数(respirable fraction)(细颗粒分数＝FPF)，其为可吸入剂量与递送的剂量之间比率百分比；和
v)“超细”剂量得自从阶段6(S6)至滤器的沉积(对应于直径≤1.1微米的颗粒)除以每个实验的致动次数；
在致动含有它们的pMDI装置后，本发明的溶液能够提供高于40％、优选高于50％、更优选高于60％的总FPF。
此外，本发明的制剂能够在致动后提供高于或等于30％的发射颗粒的分数，所述发射颗粒的直径等于或小于1.1微米，如根据Andersen级联碰撞器的内容物阶段(contentstages)S6-AF所定义，所述分数是相对于在所述碰撞器的阶段S3-AF中收集的总细颗粒剂量。优选地，等于或小于1.1微米的直径的发射颗粒的分数高于或等于40％，更优选地高于50％，甚至更优选地高于60％，最优选地高于70％。在这些实施方案中的某些中，所述制剂缺少低挥发性组分(例如肉豆蔻酸异丙酯)。
根据本发明的另一个方面提供了一种用本发明的组合物填充气雾剂吸入器的方法。可以采用药用气雾剂制备领域的技术人员众所周知的常规大批量制造方法和机器来制备大规模批次的填充小罐商品。
第一种方法包括：
a)在-50至-60℃的温度制备格隆溴铵、富马酸福莫特罗和二丙酸倍氯米松在任选的共溶剂(例如乙醇)、无机酸、包含HFA的推进剂和任选的低挥发性组分中的溶液，在该温度所述制剂不会蒸发；
b)用制备的溶液冷填充吸入器；和
c)将阀门安置在空罐上并卷边压接(crimping)。
一种替代方法包括：
a)制备格隆溴铵、富马酸福莫特罗和二丙酸倍氯米松在共溶剂(例如乙醇)、无机酸和任选的低挥发性组分中的溶液；
b)用该本体溶液填充开放的罐；
c)将阀门安置在罐上和卷边压接；和
d)通过所述阀门给所述罐压灌HFA推进剂。
另一种替代方法包括：
a)使用加压容器制备格隆溴铵、富马酸福莫特罗和二丙酸倍氯米松和无机酸在任选的共溶剂(例如乙醇)、任选的低挥发性组分和HFA推进剂中的溶液；
b)将阀门安置在空罐上并卷边压接；和
c)通过所述阀门给所述罐压灌最终的溶液制剂。
在本发明的一个实施方案中，使用常规技术从气雾剂罐的顶空基本上除去氧，以便进一步稳定福莫特罗组分，尤其是在较高酸浓度下。这可以以不同的方式实现，取决于填充容器的方法。例如，通过真空卷边压接或通过使用推进剂，可以实现净化。在一个优选的实施方案中，改变上述的第二种填充方法以将氧净化并入通过真空卷边压接进行的步骤(c)中。
当在温度和湿度的正常条件下贮存时，本发明的包装制剂可稳定延长的时间阶段。在一个优选的实施方案中，所述包装制剂在25℃和60％RH稳定至少6个月，更优选至少1年，最优选至少2年。通过测量残余的活性成分的含量，评估稳定性。如本文中定义的“稳定的”制剂是指，在给定的时间点保留至少约85％、优选地至少约90％和最优选地至少约95％的每种活性成分的残留含量的制剂，正如通过HPLC-UV VIS所测量的。
经优化的稳定制剂满足关于用于药物注册目的的药物产品稳定性测试的ICH指南Q1B或CPMP/QWP/122/02 Rev.1(其通过引用整体并入本文)所要求的规范。
本发明的组合产品组合物可以用于预防目的或治疗目的，或者用于宽范围的病症的症状缓解，且在一个方面，本发明因此涉及这些药物组合物中的任一种作为药物的用途。具体地，本发明的组合产品可用于预防或治疗许多呼吸性障碍，诸如所有类型的哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
呈固定组合的本制剂特别有效地降低患者的中等/严重COPD恶化率(例如下降约30％)，所述患者处于使用固定药物或使用药物的自由(开放)双组合(其属于ICS+LABA、ICS+LAMA、LABA+LAMA类型)或使用单一LAMA药物的吸入疗法中，直到筛选前至少2个月，且其在前一年中已经经历超过一次恶化。
因而，本发明提供了通过给有此需要的受试者施用治疗有效量的吸入用药物组合物降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率的方法，所述吸入用药物组合物包含以下的固定组合：
(a)格隆溴铵；
(b)福莫特罗或其溶剂化物盐；和
(c)二丙酸倍氯米松，
都完全溶解于氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂，其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂，优选地其中相对于单一LAMA和固定剂量组合的LABA+ICS的即时(extemporaneous)开放三元组合的吸入疗法，所述中等/严重COPD恶化率降低了超过20％和特别是约29％。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了通过给有此需要的受试者施用治疗有效量的吸入用药物组合物降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率的方法，所述吸入用药物组合物包含以下的固定组合：
(a)格隆溴铵；
(b)福莫特罗或其溶剂化物盐；和
(c)二丙酸倍氯米松，
都完全溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中，其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂，优选地其中相对于单一LAMA和固定剂量组合的LABA+ICS的即时开放三元组合的吸入疗法，所述中等/严重COPD恶化率降低了超过20％和特别是约29％，其中所述单一LAMA是噻托溴铵。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了通过给有此需要的受试者施用治疗有效量的吸入用药物组合物降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率的方法，所述吸入用药物组合物包含以下的固定组合：
(a)格隆溴铵；
(b)福莫特罗或其溶剂化物盐；和
(c)二丙酸倍氯米松，
都完全溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中，其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂，优选地其中相对于单一LAMA和固定剂量组合的LABA+ICS的即时开放三元组合的吸入疗法，所述中等/严重COPD恶化率降低了超过20％和特别是约29％，其中所述LABA是富马酸福莫特罗且所述ICS是二丙酸倍氯米松。
在一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供了通过给有此需要的受试者施用治疗有效量的吸入用药物组合物降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率的方法，所述吸入用药物组合物包含以下的固定组合：
(a)格隆溴铵；
(b)富马酸福莫特罗二水合物；和
(c)二丙酸倍氯米松，
都完全溶解在HFA 134a推进剂和共溶剂中，其中所述制剂也包含1M HCl作为稳定剂，优选地其中相对于单一LAMA和固定剂量组合的LABA+ICS的即时开放三元组合的吸入疗法，所述中等/严重COPD恶化率降低了超过20％和特别是约29％，其中所述单一LAMA是吸入用噻托溴铵干粉(Spiriva Handihaler DPI)，且所述LABA+ICS是溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中的富马酸福莫特罗+二丙酸倍氯米松，其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂(Foster pMDI)。
因而，在另一个方面，本发明涉及一种吸入用药物气雾剂制剂，其包含以下的固定组合：
(a)格隆溴铵；
(b)福莫特罗或其盐；和
(c)二丙酸倍氯米松，
都完全溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中，其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂；
所述制剂用于降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的COPD患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率，优选地其中相对于单一LAMA和固定剂量组合的LABA+ICS的即时开放三元组合的吸入疗法，所述中等/严重COPD恶化率降低了超过20％，优选约29％。
在另一个优选的方面，本发明涉及一种吸入用药物气雾剂制剂，其包含以下的固定组合：
(a)格隆溴铵；
(b)福莫特罗或其溶剂化物盐；和
(c)二丙酸倍氯米松，
都完全溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中，其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂；
所述制剂用于降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的COPD患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率，优选地其中相对于单一LAMA和固定剂量组合的LABA+ICS的即时开放三元组合的吸入疗法，所述中等/严重COPD恶化率降低了超过20％，优选约29％，其中所述单一LAMA是噻托溴铵。
在另一个更优选的方面，本发明涉及一种吸入用药物气雾剂制剂，其包含以下的固定组合：
(a)格隆溴铵；
(b)福莫特罗或其溶剂化物盐；和
(c)二丙酸倍氯米松，
都完全溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中，其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂；
所述制剂用于降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的COPD患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率，优选地其中相对于单一LAMA和固定剂量组合的LABA+ICS的即时开放三元组合的吸入疗法，所述中等/严重COPD恶化率降低了超过20％，优选约29％，其中所述LABA是富马酸福莫特罗且所述ICS是二丙酸倍氯米松。
在另一个甚至更优选的方面，本发明涉及一种吸入用药物气雾剂制剂，其包含以下的固定组合：
(a)格隆溴铵；
(b)富马酸福莫特罗二水合物；和
(c)二丙酸倍氯米松，
都完全溶解在HFA 134a推进剂和共溶剂中，其中所述制剂也包含1M HCl作为稳定剂；
所述制剂用于降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的COPD患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率，优选地其中相对于单一LAMA和固定剂量组合的LABA+ICS的即时开放三元组合的吸入疗法，所述中等/严重COPD恶化率降低了超过20％，优选约29％，其中(i)所述单一LAMA是吸入用噻托溴铵干粉(优选Spiriva Handihaler DPI)和(ii)所述LABA+ICS是溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中的富马酸福莫特罗+二丙酸倍氯米松，且所述制剂进一步包含无机酸作为稳定剂(优选Foster pMDI)。
慢性阻塞性肺病全球自发行动(“GOLD 2015”)定义：
轻度COPD(GOLD 1)以FEV1≥预测值的80％为特征；
中等COPD(GOLD 2)以预测值的50％≤FEV1<预测值的80％为特征；
严重COPD(GOLD 3)以预测值的30％≤FEV1<预测值的50％为特征；和
极重COPD(GOLD 4)以FEV1<预测值的30％为特征。
FEV1是一秒钟用力呼气量。
GOLD将COPD的恶化定义为以超出正常天-至-天变化的患者呼吸症状加重为特征的急性事件，并导致药物治疗的变化。
如在下面的实施例中证实的，与单一LAMA和固定组合的LABA+ICS的开放三元组合相比，格隆溴铵、福莫特罗和二丙酸倍氯米松的固定组合会降低具有严重至极重COPD的患者的子集中的恶化频率。在1年中进行下面描述的研究，这是被管理机构和临床团体公认为最适当的评估不同疗法对恶化的影响的时间范围，且具有足够的能力来观察治疗之间的差异。
COPD恶化与显著的发病率和死亡率有关。因此，恶化的频率是评估各个患者的将来风险的关键组分，并且恶化的预防是首要治疗目标。与单独的噻托溴铵相比，本发明的固定组合会有效地减轻中等和严重恶化。令人感兴趣的是，与在前一年中1次恶化相比，效果大小在具有≥2次恶化的历史的患者中更大。与使用噻托溴铵单一试剂+福莫特罗和二丙酸倍氯米松的固定组合的治疗相比，本发明的固定组合特异性地在在前一年中具有2次或更多次恶化的受试者中产生显著的恶化减少。
下面描述的研究设计确保没有患者从先前的三元疗法退出(stepped down)。所有患者在前一年中经历≥1次恶化，同时在用LAMA、LAMA/LABA、ICS/LABA或ICS和LAMA治疗。因此，研究招募了具有严重COPD(即高水平的症状和恶化风险)的患者的特定子集。所述在前一年中具有2次或更多次恶化的COPD患者的集合因而是代表所有COPD患者的大约20％的明确定义的子集，如在例如Haughney等人,Eur.Resp.J.2014,43:993-1002中所述。
下面描述的研究提供了单一吸入器三元疗法的益处的支持证据，其导致与现有疗法相比中等/严重恶化的下降。尽管与噻托溴铵单一试剂+二丙酸倍氯米松+福莫特罗的固定组合相比本发明的固定组合的恶化率没有总体差异，但是对在前一年中具有≥2次恶化的历史的患者中的先前治疗具有更大影响。这种有利的差异是非常意外的。因为顺应性不可能是其中坚持水平经常较高的临床试验的主要问题，使用本发明的固定组合的改进疗法是所述组合本身的一个特征，且不是由于与开放组合相比的顺应性差异。但是，单一吸入器三元疗法的应用在真实生命(即非实验)临床场合中具有另一个潜在优点，其中顺应性与单独吸入器的应用相比可能更高。
本发明的其它特征将在示例性实施方案的下述描述过程中变得显而易见，给出所述示例性实施方案来例证本发明且无意对其限制。
实施例
实施例1.固定三元组合气雾剂溶液制剂的制备
如在表2中所示制备富马酸福莫特罗二水合物(FF)、二丙酸倍氯米松(BDP)和格隆溴铵(GB)的组合物，并包装在FEP涂覆的铝罐中，所述铝罐配有具有63μl计量室的EPDM阀。
表2.富马酸福莫特罗(FF)二水合物、格隆溴铵(GB)和二丙酸倍氯米松(BDP)的固定三元组合的气雾剂溶液组合物的组成。含量％w/w是指每种组分的重量相对于组合物的总重量的含量百分比。
实施例2.根据本发明的产品(1)的施用相对于对比疗法(2)和对比疗法(3)的对比
产品疗法(1)：它是实施例1的固定剂量pMDI溶液制剂，由二丙酸倍氯米松(BDP)100μg/致动、富马酸福莫特罗(FF)二水合物6μg/致动和格隆溴铵(GB)12.5μg/致动的三元组合组成，在每天2次(b.i.d.)的2个致动中施用。
对比疗法(2)：它是噻托溴铵(Tio)18μg/致动(Spiriva Handihaler)的DPI制剂，在每天1次的1个致动中施用。
对比疗法(3)：它是BDP 100μg/致动和FF 6μg/致动的二元组合的固定剂量pMDI溶液制剂(在每天2次(b.i.d.)的2个致动中施用)+噻托溴铵18μg/致动的DPI制剂(在每天1次的1个致动中施用)的即时三元组合。
将产品疗法(1)的效力与对比疗法(2)的效力和对比疗法(3)的效力进行对比。
根据慢性阻塞性肺病全球自发行动(GOLD,2014)分类方案将患者分类为具有气流限制高风险、严重/极重功能限制和发生恶化的高风险(GOLD分类的总类C和D)(他们是具有≥2次恶化/年或具有≥1次导致住院治疗的恶化的那些)的有症状患者(CAT评分≥10)。
主要受试者基线特征：
1.沙丁胺醇后FEV1<预测正常值的50％和FEV1/FVC<0.7；
2.在以前12个月中至少1次恶化的历史；和
3.将具有CAT评分≥10(根据COPD评估试验CAT(http://www.catestonline.org/)和BDI病灶评分≤10(基线呼吸困难指数，根据Mahler DA等人.Chest 85,751-758,1984)的有症状患者鉴别为严重/极重COPD患者。
进行了双盲、双假、随机化、多民族、多中心、3-分支平行组、主动控制的研究。该研究包括1-周初筛阶段、2-周磨合(run in)阶段和52-周治疗阶段。在磨合阶段中，受试者接受每天1次的18μg Tio DPI(Spiriva Handihaler)，而在治疗阶段中，一组(组1)接受产品疗法(1)的2次吸入，400μg BDP、24μg FF和50μg GB的总每日剂量，另一组(组2)接受对比疗法(2)的18μg的总每日剂量，且其它组(组3)接受对比疗法(3)的400μg BDP、24μg FF和18μgTio的总每日剂量。
初期筛选包含3433位受试者，其中2691位受试者被随机分成3组，组1具有1078位受试者，组2具有1075位受试者，且组3具有538位受试者。在组1中，986位(91.5％)受试者完成了研究，在组2中，914(85.0％)完成了研究，而在组3中，496位(92.2％)受试者完成了研究。
一直到筛选前2个月，所有患者接受ICS+LABA或ICS+LAMA或LABA+LAMA的双吸入疗法或LAMA的单吸入疗法。
一直到筛选前2个月由患者执行的吸入疗法都是在市场上常见的产品，且由包括在表3中详述的活性成分的二元组合或单一LAMA产品组成。
表3.一直到筛选前2个月由患者执行的吸入疗法。
在用根据本发明的产品疗法(1)治疗的患者的组1中，存在与组2(用对比疗法2治疗)相比约20％的统计学上显著的中等/严重COPD恶化率的下降，所述组2是在全部患者和在前一年治疗中经历1次恶化的患者的亚群中(参见图2和3)。在患者的组1中，也存在与组2(用对比疗法2治疗)相比约28％的统计学上显著的中等/严重COPD恶化率的下降，所述组2是在前一年治疗中经历超过1次恶化的患者(参见图2)。
在用根据本发明的产品疗法(1)治疗的患者的组1中，也存在统计学上显著的和临床上有关的优越性，与组3(用对比疗法(3)治疗)相比，中等/严重COPD恶化率下降至约30％，所述组3是在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群(参见图1)。
在表4中报告了在前一年的吸入疗法中具有超过一次恶化的群体，其中为每个治疗组(1、2或3)报告了患者的数目和一直到筛选前2个月接受的先前疗法的种类。
表4.在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者(属于治疗组1、2和3)的数目和一直到筛选前2个月接受的先前疗法的种类。
与每天1次的LAMA单一疗法(Tio)DPI(组2，用对比疗法2治疗)相比，每天2次的BDP+FF+GB的固定剂量三元pMDI组合(组1，用产品疗法1治疗)表现出统计学上显著的优越性，但是非常令人惊奇的是，组1甚至也在统计学上显著优于每天2次的BDP+FF pMDI的二元组合+每天1次的Tio DPI的即时三元组合(组3，用对比疗法3治疗)。
如在图4中所示，在前一年中具有超过1次恶化的患者的亚组中，当与接受对比疗法(2)的组2(参见图4,左侧)和接受对比疗法(3)的组3(参见图4,右侧)相比时，在用产品疗法(1)治疗的组1中的中度至重度恶化率的下降更大。值得注意的是，在前一年中具有≥2次恶化的患者的亚组中，与接受对比疗法(3)的组3相比，固定组合BDP/FF/GB的pMDI溶液制剂(考虑到它在粒度分布方面的性能)使恶化显著下降了29％。
在本文阐述数字界限或范围的情况下，包括端点。并且，在数字界限或范围内的所有值和子范围被具体地包括，如同明确地写出。
显而易见，考虑到以上教导，本发明的众多修改和变化是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求书的范围内，可以以本文具体地描述的方式以外的方式实践本发明。
上面提及的所有专利和其它参考文献通过该引用整个并入本文中，与如同详尽阐述一样。

Claims (10)

1.一种吸入用药物气雾剂制剂，其包含以下的固定组合：
(a)格隆溴铵；
(b)福莫特罗或其溶剂化物盐；和
(c)二丙酸倍氯米松，
都完全溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中，其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂；
所述制剂用于降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的COPD患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率。
2.用于根据权利要求1所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂，其中所述单一LAMA是噻托溴铵。
3.用于根据权利要求1或2所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂，其中所述LABA是富马酸福莫特罗且所述ICS是二丙酸倍氯米松。
4.用于根据权利要求2或3所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂，其中(i)所述单一LAMA是吸入用噻托溴铵干粉(优选Spiriva Handihaler DPI)和(ii)所述LABA+ICS是溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中的富马酸福莫特罗+二丙酸倍氯米松，所述制剂进一步包含无机酸作为稳定剂(优选Foster pMDI)。
5.用于根据权利要求4所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂，其中所述吸入用药物组合物由以下的固定组合组成：二丙酸倍氯米松(BDP)100μg/致动、富马酸福莫特罗(FF)二水合物6μg/致动和格隆溴铵(GB)12.5μg/致动，其完全溶解于HFA 134a 87.82％w/w、无水乙醇12％w/w，和1M HCl 13.44μg/致动，在每天2次的2个致动中施用，且其中对比吸入疗法由以下的即时开放三元组合组成：每天1次的吸入用噻托溴铵干粉18μg/致动(SpirivaHandihaler DPI)与固定剂量组合的FF二水合物6μg/致动+BDP，其溶解于HFA 134a、无水乙醇，和稳定量的1M HCl(Foster 100/6pMDI)，在每天2次的2个致动中施用。
6.用于根据权利要求1-5中的任一项所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂，其中所述在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群一直到筛选前2个月接受ICS+LABA或ICS+LAMA或LABA+LAMA的双吸入疗法或LAMA的单吸入疗法。
7.用于根据权利要求1-6中的任一项所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂，其中所述在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群一直到筛选前2个月接受双吸入疗法，所述双吸入疗法包含：
-BDP+福莫特罗、布***+福莫特罗或氟替卡松+沙美特罗的固定组合，或
-BDP、布***、环索奈德或氟替卡松+福莫特罗、茚达特罗或沙美特罗的自由(开放)组合，
或
BDP、布***、环索奈德或氟替卡松+格隆溴铵或噻托溴铵的自由(开放)组合，
或
福莫特罗、茚达特罗或沙美特罗+格隆溴铵或噻托溴铵的自由(开放)组合，或
-选自格隆溴铵或噻托溴铵的单一LAMA。
8.用于根据权利要求1-7中的任一项所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂，其中与包含单一LAMA的和LABA+ICS的固定剂量组合的即时开放三元组合的对比吸入疗法相比，所述患者中的中等/严重COPD恶化率降低了超过20％。
9.用于根据权利要求8所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂，其中所述患者中的中等/严重COPD恶化率降低了约29％。
10.用于根据任意前述权利要求所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂，其中所述制剂能够在致动后提供高于或等于30％的发射颗粒的分数，所述发射颗粒的直径等于或小于1.1微米，如根据Andersen级联碰撞器的内容物阶段S6-AF所定义，所述分数是相对于在所述碰撞器的阶段S3-AF中收集的总细颗粒剂量。
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