CN112438966A - 一种医用定量吸入气雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种医用定量吸入气雾剂,其具有增强的化学与物理稳定性,气雾剂包括气溶胶制剂和用于盛装该气溶胶制剂的加压计量吸入器,所述气溶胶制剂包含用于治疗慢性阻塞性肺病的活性成分,所述加压计量吸入器包括容器罐、计量阀和驱动器,所述容器罐为铝罐,所述计量阀与容器罐的罐口之间采用氯化丁基橡胶密封垫圈密封。本发明解决此类药物中异丙托溴铵类活性成分在存储过程与水或乙醇反应而降解,在不当的包材影响下加速降解的问题,提高药物安全性和药物有效性。
Description
技术领域
本发明属于定量吸入气雾剂技术领域,具体涉及一种用于预防或治疗COPD(慢性阻塞性肺疾病)的定量吸入气雾剂。
背景技术
加压计量吸入器(MDIs)是针对呼吸道小剂量精准给药的有效载药器具。MDIs一般包括一个装有气溶胶制剂的耐压罐和控制药量的计量阀,其中的制剂除了药物的活性成分以外,主要含有液化抛射剂和少量其他助剂。如果药物的活性成分溶解在气溶胶制剂中,则是溶液型气雾剂(solution MDIs)。如果药物的活性成分不溶解在气溶胶制剂中,这就是混悬型气雾剂(suspension MDIs)。一般说来,溶液型气雾剂的化学稳定性远不如混悬型气雾剂,往往给制剂人员带来技术难题(参考文献1:C.Vervaet,P.Byron,“Drug- surfactant-propellant interactions in HFA-formulations”,International Journal ofPharmaceutics 186(1999)13-30)。
德国勃林格殷格翰制药公司在国内销售的(异丙托溴铵溶液气雾剂)是一种治疗慢性阻塞性肺病的溶液型气雾剂。异丙托溴铵(式1)分子化学结构的特点是含有一个苯乙酸仲醇酯连接,它倾向于发生两个主要降解反应(参考文献2:US 5955058A,Stabilized medicinal aerosol solution formulations containing ipratropiumbromide,Sep 21,1999),与水发生水解反应生成托品酸(式2)与乙醇发生酯交换反应生成托品酸乙酯(式3)。市场现有的勃林格殷格翰制药公司的异丙托溴铵气雾剂 的配方就含有水和乙醇,异丙托溴铵溶液气雾剂的配方为:异丙托溴铵(一水合物)0.0374%,枸橼酸0.0040%,无水乙醇15.0000%,水0.5000%,其余为HFA134a(参考文献3:CN1054282C,稳定的药物气雾剂溶液制剂,2000-07-12,第11页表3,“正常浓度”),主要采用加入枸橼酸来抑制这两个降解反应,但并不能很好解决降解问题。异丙托溴铵的两个降解反应如下:
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗慢性阻塞性肺病的医用定量溶液型吸入气雾剂,以提高市场上现有溶液型气雾剂中活性成分化学稳定性和/或物理稳定性,进而提高该溶液型气雾剂的药物安全性和药物有效性。
化学稳定性方面,本发明考察了定量吸入气雾剂的容器罐-计量阀组合对治疗慢性阻塞性肺病的活性成分降解反应的影响。
物理稳定性方面,本发明考察了定量吸入气雾剂的容器罐-计量阀组合对其空气动力学中的微粒子剂量和粒径分布的影响。空气动力学粒径分布是吸入制剂体外检测最重要的指标。在肺传导气道中,雾粒多通过碰撞发生沉积,表现为较大的粒子沉降在肺部的气管壁表面,而较小的粒子,随气流进入到肺部的下一级气道分支处,级联撞击器即模拟了上述过程,因此通常认为惯性碰撞是评价吸入剂空气动力学粒径沉积的“黄金标准”。本发明运用安德森级联撞击器(Andersen Cascade Impactor,ACI)来测量不同容器罐-计量阀组合对定量吸入气雾剂空气动力学粒径的影响,其考察的结果对于定量吸入气雾剂的药物安全性和药物有效性具有最为客观、准确的参考意义。
发明人首先考察了市场现有的三种耐压容器罐(不锈钢罐、氟碳聚合物涂层铝罐和非涂层铝罐)与两种具有不同密封垫圈(三元乙丙橡胶和氯化丁基橡胶)的计量阀的组合对异丙托溴铵定量吸入气雾剂的稳定性影响。意外发现容器罐-计量阀组合对异丙托溴铵的化学降解以及气雾剂的空气动力学粒径分布有重要影响。进一步惊讶地发现,铝罐(包括涂层铝罐、非涂层铝罐)和具有氯化丁基橡胶密封垫圈的计量阀的组合,对异丙托溴铵定量吸入气雾剂的活性成分化学稳定性和气雾剂的物理稳定性相比于其他容器罐-计量阀组合而言具有显著的增强效果。
基于上述新奇的发现,本发明提供了一种具有独特容器罐-计量阀组合的预防和/或治疗COPD的医用定量吸入气雾剂,解决此类气雾剂在不当的容器罐-计量阀组合影响下:气雾剂中活性成分由于特殊的分子结构,在存储过程与水或乙醇反应而显著加速降解的问题;和/或气雾剂在存储过程中,空气动力学粒径分布显著异常变化的问题。以基于此,提高药物安全性和药物有效性。
本发明提供一种医用定量吸入气雾剂,其具有增强的化学与物理稳定性,气雾剂包括气溶胶制剂和用于盛装该气溶胶制剂的加压计量吸入器,所述气溶胶制剂包含用于治疗慢性阻塞性肺病的活性成分,所述加压计量吸入器包括容器罐、计量阀和驱动器,所述容器罐为铝罐,所述计量阀与容器罐的罐口之间采用氯化丁基橡胶密封垫圈密封(加压计量吸入器的结构可参考图1所示)。
进一步地,所述用于治疗慢性阻塞性肺病的活性成分包含具有仲醇酯结构的化合物,
进一步地,所述仲醇酯结构为芳香环基乙酸仲醇酯,气溶胶制剂还包含水和/或乙醇,具有仲醇酯结构的化合物与水和/或乙醇发生酯水解和酯交换反应。
进一步地,所述具有仲醇酯结构的化合物为用于治疗慢性阻塞性肺病的活性成分。
进一步地,所述用于治疗慢性阻塞性肺病的活性成分为短效抗胆碱能药物。
进一步地,所述短效抗胆碱能药物,可以是在传统容器罐-计量阀组合中稳定性不佳的短效抗胆碱能药物,如异丙托溴铵。本发明一个具体实施方式中,所述短效抗胆碱能药物为异丙托溴铵一水合物。
本发明中,异丙托溴铵一水合物在气溶胶制剂中的含量大于0.01wt%,其具体含量,根据实际生产情况而定。例如,可以是0.01wt%、0.02wt%、0.03wt%、0.04wt%、0.05wt%等。
本发明中,所述铝罐选自非涂层铝罐,也可以选自涂层铝罐。铝罐可以选自现有材质制备或购买现有产品,涂层铝罐可以是多种涂层,这些涂层满足医用要求,并且不会产生浸出物。本发明一个具体实施方式中,涂层铝罐选自氟碳聚合物涂层铝罐。
本发明中,所述气雾剂为溶液型气雾剂。
本发明中,所述气溶胶制剂还包含助溶剂无水乙醇、有机酸、水和液化抛射剂。其中,无水乙醇、有机酸、水、液化抛射剂的含量,参照药典标准即可。
例如,所述无水乙醇在气溶胶制剂中的含量可以是10~20wt%。
所述有机酸为无水枸橼酸,其在气溶胶制剂中的含量可以是0.0003~0.006wt%。
所述水在气溶胶制剂中的含量可以是0.2~1.8wt%。
本发明中,所述液化抛射剂为氢氟烷。本发明一个具体实施方式中,氢氟烷选自HFA134a和HFA227中的一种或者两者组成的混合物。
研究发现,上述方案在6个月的加速稳定性试验中,无论是将加压计量吸入剂“正置”还是“倒置”,其中的药物中都未检出到水解和酯交换产物,也几乎没有检出其他杂质。
本发明中,所述治疗慢性阻塞性肺病的活性成分还可以包括长效抗胆碱能药物(LAMA)。
LAMA药物,在呼吸***用药里面主要是指长效抗胆碱能拮抗剂,主要作用是扩张支气管平滑肌,减少支气管黏液分泌和减轻气道高反应性。作用机理:副交感神经通过外周的胆碱能受体信号通路,来调节慢性气道疾病患者的气道平滑肌张力和气道炎症。
LAMA作用的效应组织包括气道的平滑肌和黏液腺体。胆碱能活性增强是气道平滑肌收缩的重要因素,胆碱能活性增强和气道平滑肌肥大是导致气道高反应性的重要原因。另外副交感神经还可以通过胆碱受体信号通路,调节炎症细胞和非炎症细胞包括成纤维细胞,共同导致气道炎症和气道重塑。噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵均为常用的长效抗胆碱能药物,主要通过吸入来对气道起治疗作用,通常使用加压计量吸入器载药和给药。噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵化学结构与异丙托溴铵的苯乙酸仲醇酯链接的结构特征相似,这三个化合物也具有芳香环基乙酸仲醇酯的链接(见结构式4,5,和6),因此它们与异丙托溴铵的化学性质相似,其中的酯结构也倾向于发生与异丙托溴铵两个降解反应原理相同的降解反应,即水解反应和与乙醇的酯交换反应。因此本发明技术方案同样适用于噻托溴铵、格隆溴铵和阿地溴铵。
本发明具有以下有益效果:
1.本发明提供的异丙托溴铵定量吸入气雾剂,其具有增强的化学与物理稳定性,解决活性成分异丙托溴铵在存储过程与水或乙醇反应而降解的问题,提高药物安全性和药物有效性。铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈的计量阀组合对气雾剂的化学稳定性具有显著的维持和增强的效果,在6个月的加速稳定性试验中,无论“正置”还是“倒置”都未检出到水解和酯交换产物,也几乎没有检出其他杂质。
2.本发明提供的异丙托溴铵定量吸入气雾剂,铝罐-氯化丁基橡胶密封圈的计量阀组合对气雾剂的物理稳定性有显著的维持和增强的效果,采用安德森级联撞击器来测量其空气动力学粒径分布,结果显示,无论异丙托溴铵定量吸入气雾剂处于“正置”还是“倒置”在7天内均未见空气动力学粒径分布的明显异常,换言之,安德森级联撞击器的每一层给出的特定粒径的异丙托溴铵的含量在7天里基本上没有大的差别。
附图说明
图1为本发明的医用定量吸入气雾剂结构示意图;
图1中:1-容器罐,2-计量阀,3-驱动器,4-密封垫圈,5-制剂。
图2为安德森级联撞击器结构示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式和实验考察异丙托溴铵气雾剂的容器罐-计量阀组合对异丙托溴铵降解反应的影响,以及对异丙托溴铵气雾剂的空气动力学中的微粒子剂量和粒径分布的影响。
实施例1
本实验对不同耐压容器罐与不同密封垫圈计量阀组合对异丙托溴铵医用定量吸入气雾剂的加速化学稳定性影响进行考察。
容器罐-计量阀组合种类:非涂层铝罐-三元乙丙橡胶密封垫圈计量阀、氟碳聚合物涂层铝罐-三元乙丙橡胶密封垫圈计量阀、不锈钢罐-三元乙丙橡胶密封垫圈计量阀;非涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀、氟碳聚合物涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀、不锈钢罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀。
气雾剂制剂:为准确考察容器罐-计量阀组合对稳定性的影响,本实施例1中控制单一变量,以上所有种类的容器罐-计量阀组合,均匹配相同处方气溶胶制剂,并且采用相同的制剂工艺,具体的制剂工艺以及将制剂灌封到加压计量吸入器中得到气雾剂的方法均为行业内通用的技术手段,此处不再赘述。气溶胶制剂处方组成:异丙托溴铵一水合物0.0374wt%,枸橼酸0.0040wt%,无水乙醇15.0000wt%,水0.5000wt%,其余为HFA134a。
加速试验条件:40℃、RH75%、加速6个月,试验过程各医用定量吸入气雾器均保持“倒置”,以便考察制剂与容器罐和计量阀同时接触对其化学稳定性的影响。
加速试验过程中及结束阶段,检测各容器罐-计量阀组合考察对象的杂质含量,结果见下表1。
表1加速试验后各容器罐-计量阀组合考察对象的杂质含量 (40℃/RH75%/加速6个月)
试验过程数据、结果数据及分析:
(1)不锈钢罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀组合在加速试验条件下(40℃/75%相对湿度,“倒置”)仅6天就显著地催化了异丙托溴铵的水解反应和酯交换反应,分别生成了10.4%水解产物杂质2和26.9%酯交换产物杂质3。这一发现未有公开报道,倒置的不锈钢罐体与氯化丁基橡胶密封垫圈通过气雾剂中制剂溶液而连接为一体可能产生了一种对降解反应的催化协同作用。
(2)非涂层铝罐-三元乙丙橡胶密封垫圈计量阀组合在加速试验条件下(40℃/75%相对湿度/6月,“倒置”),给出了较高的降解杂质量,分别生成了3.4%水解产物杂质2托品酸和6.7%酯交换产物杂质3托品酸乙酯。
(3)三元乙丙橡胶密封垫圈计量阀分别与非涂层铝罐、氟碳聚合物涂层铝罐和不锈钢罐的三种组合不但给出了0.1%~3.4%水解杂质2托品酸和0.18%~6.7%酯交换杂质3托品酸乙酯,而且还给出了最大未知单杂0.38%~1.5%。
(4)非涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀组合,或者氟碳聚合物涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈的计量阀组合在加速条件下(40℃/75%相对湿度/6月,“倒置”),都给出很稳定的结果,没有检测到杂质2托品酸、杂质3托品酸乙酯、以及任何未知杂质。
上述结果表明,不同的耐压容器罐-计量阀组合对异丙托溴铵溶液型气雾剂的化学稳定性有着不同的影响,其中铝罐(包含非涂层铝罐和氟碳聚合物涂层铝罐)-氯化丁基橡胶密封垫圈的计量阀组合给出很高的化学稳定性,在6个月的加速稳定性试验中,不论“倒置”试验,还是进一步测定进行的“正置”试验,都未检出到水解和酯交换产物,也几乎没有检出其他杂质。
实施例2
本实验比较非涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈的计量阀组合的异丙托溴铵溶液型气雾剂与市售勃林格殷格翰制药公司的异丙托溴铵溶液型气雾剂在加速试验中的化学与物理稳定性。
实验组:本发明的异丙托溴铵溶液型气雾剂,其采用非涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀组合,并分别设置正置实验组和倒置实验组。实验组的异丙托溴铵溶液型气雾剂的气溶胶制剂处方与对比组的异丙托溴铵气雾剂的相同。
加速试验条件:40℃、RH75%、加速6个月。
加速试验过程中及结束阶段,检测对比组和实验组考察对象的杂质含量变化情况、以及描述体外肺部给药效率的微细粒子剂量变化情况,检测结果见下表2和表3。
表2实验组各加速阶段的杂质含量及微细粒子剂量(40℃/75%相对湿度)
表3对比组各加速阶段的杂质含量及微细粒子剂量(40℃/75%相对湿度)
加速阶段(放置方式) | 0月 | 加速6月(倒置) | 加速6月(正置) |
杂质2(%) | ND | 0.06 | 0.06 |
杂质3(%) | ND | ND | ND |
最大未知单杂(%) | 0.15 | 1.1 | 1.1 |
总杂(%) | 0.53 | 3.2 | 3.0 |
微细粒子剂量(%) | 33 | 28 | 23 |
试验过程数据、结果数据及分析:
1.在6个月的加速稳定性试验中,参见表2,实验组本发明的异丙托溴铵溶液型气雾剂(即非涂层铝罐-含氯化丁基橡胶密封垫圈的计量阀组合)不论“倒置”还是“正置”,几乎没有检测到预计的降解产物即水解产物(杂质2)和酯交换产物(杂质3),说明该非涂层铝罐-含氯化丁基橡胶密封垫圈的计量阀组合完全阻断了异丙托溴铵在溶液型气雾剂中的降解反应。参见表3,而相应的对比组进口溶液型异丙托溴铵气雾剂-在6个月的加速稳定性试验中检测到0.06%的水解产物(杂质2),没有检测到酯交换产物(杂质3)。
3.在6个月的加速稳定性试验中,参见表2,实验组本发明的异丙托溴铵溶液型气雾剂加速6月检出的总杂为0.02%。参见表3,而相应的对比组异丙托溴铵溶液型气雾剂-加速6月却分别检测到总杂为3.2%(倒置)和3.0%(正置)。
可见,非涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈的计量阀组合对气雾剂的化学稳定性具有显著的维持和增强的效果,在6个月的加速稳定性试验中,无论“正置”还是“倒置”都未检出到水解和酯交换产物,也几乎没有检出其他杂质。
4.表2和表3还比较了实验组本发明与对比组相应的的一项物理稳定性,即微细粒子剂量在6个月的加速稳定性试验中的变化。根据参考文献5(中国药典2015年版的“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”,354页)记载,微细粒子剂量是气雾剂研发中须要考察的重点稳定性项目之一,因为它是评估气雾剂肺部给药体外药效的参数之一。实验组本发明的异丙托溴铵溶液型气雾剂在非涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀组合里给出了稳定的微细粒子剂量,40℃/75%相对湿度/6月的样品的微细粒子剂量百分比,在“倒置”下与“0月”相同,为32%,而“正置”下为34%,略高于“0月”;而对比组相应的进口溶液型气雾剂-的40℃/75%相对湿度/6月的样品的微细粒子剂量分别为28%(“倒置”)和23%(“正置”),都比“0月”(32%)降低不少。进一步的测算中,实验组的微细粒子剂量变化率倒置时为0%、正置时变化率也仅为6%,而对比组的微细粒子剂量变化率倒置时达到了12.5%、正置时变化率更是达到了28.12%,已然构成实质上的不同,这些效果变化是令人惊奇和意外的。
上述的表2与表3数据表明本发明的异丙托溴铵溶液型气雾剂的化学稳定性和物理稳定性都高于对比组的异丙托溴铵溶液型气雾剂而物理稳定性的增强是来自于本发明在包材与制剂的相容性试验中选择了合理的容器罐-计量阀组合。
实施例3
不同的容器罐-计量阀组合对异丙托溴铵溶液型气雾剂的物理稳定性的影响还表现在空气动力学粒径分布(Aerodynamic Particle Size Distribution,即APSD)的测量之中。
根据参考文献6(2018年4月美国FDA发布的“计量吸入器和干粉吸入器产品的质量控制意见的指导原则”)的指导原则,空气动力学粒径分布是运用“质量源于设计 (QbD)”理念来研发定量吸入气雾剂产品中的一个“关键质量属性”(Critical QualityAttribution,CQA)。本实验采用安德森级联撞击器(ACI,图2示出了其结构,包含8 级层级——0-7级及最后一层滤纸“F层”)来测定空气动力学粒径分布(参考文献7:中国药典2015年版,“吸入制剂微细粒子空气动力学特性测量”,126页)。
本实施例3考察了两个不同的容器罐-计量阀组合对异丙托溴铵溶液型气雾剂(其配方同于CN 1054282C的表3中的“正常浓度”)的空气动力学粒径分布在室温下处于“倒置”或“正置”7天的稳定性影响。
组合1:本发明的异丙托溴铵溶液型气雾剂,其采用非涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀组合。
组合1的本发明的异丙托溴铵溶液型气雾剂与组合2的异丙托溴铵溶液型气雾剂 的气溶胶制剂处方相同,处方组成均为:异丙托溴铵一水合物0.0374wt%,枸橼酸0.0040wt%,无水乙醇15.0000wt%,水0.5000wt%,其余为HFA134a。
本实施例3采用安德森级联撞击器来测量组合1和组合2的空气动力学粒径分布,数据结果分别列入表4和表5。
表4组合1的空气动力学粒径分布在室温下的稳定性试验结果(微克/揿)
表5组合2的空气动力学粒径分布在室温下的稳定性试验结果(微克/揿)
试验过程数据、结果数据及分析:
表4和表5的空气动力学粒径分布在室温条件下历时一周的变化是不一样的。表4的组合1非涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀组合表明无论吸入器处于“正置”还是“倒置”在7天内均未见空气动力学粒径分布的明显异常,换言之,安德森级联撞击器的每一层给出的特定粒径的异丙托溴铵的含量在7天里基本上没有大的差别。反之,表5的组合2不锈钢罐-未知密封垫圈计量阀组合表明在室温7天内处于“倒置”下样品的有些层级给出了空气动力学粒径分布异常;如第3层给出的微细粒子剂量从第1天的0.168微克/揿增长到第6天的0.487微克/揿,同样,第4、6和7层也给出了不同程度的微细粒子剂量的变化。反之,组合2在同样条件下“正置”的样品却没有给出空气动力学粒径分布的较大变异。结果说明了组合2不锈钢罐-未知密封垫圈计量阀组合会引起异丙托溴铵溶液型气雾剂样品在“倒置”条件下减小了物理稳定性;而组合1非涂层铝罐-氯化丁基橡胶密封圈计量阀组合却没有这样的效应,可见合理的的容器罐-计量阀组合选择能够增强气雾剂的物理稳定性。
以上实施例1~3中用于实验的药物为用于治疗COPD的属短效抗胆碱能(SAMA)类的异丙托溴铵。而其他治疗COPD的属长效抗胆碱能(LAMA)类的,如噻托溴铵(式 4)、格隆溴铵(式5)和阿地溴铵(式6),它们的化学结构式的特点与异丙托溴铵类似,即都具有芳香环基乙酸仲醇酯链接结构,因此也倾向于发生类似的两个降解反应,水解反应和与乙醇的酯交换反应。在噻托溴铵、格隆溴铵或阿地溴铵的气雾剂中加入枸橼酸也能够增强这些活性成分的化学稳定性。基于同类化学结构特点以及类同的药物作用机理,本发明提供的铝罐-氯化丁基橡胶密封垫圈计量阀组合的技术方案也能进一步增强噻托溴铵、格隆溴铵或阿地溴铵溶液型气雾剂的物理和化学稳定性。
Claims (10)
1.一种医用定量吸入气雾剂,其特征在于,其具有增强的化学与物理稳定性,气雾剂包括气溶胶制剂和用于盛装该气溶胶制剂的加压计量吸入器,所述气溶胶制剂包含用于治疗慢性阻塞性肺病的活性成分,所述加压计量吸入器包括容器罐(1)、计量阀(2)和驱动器(3),所述容器罐(1)为铝罐,所述计量阀(2)与容器罐(1)的罐口之间采用氯化丁基橡胶密封垫圈(4)密封。
2.根据权利要求1所述的气雾剂,其特征在于,所述治疗慢性阻塞性肺病的活性成分选自短效抗胆碱能药物;进一步选自异丙托溴铵;所述活性成分进一步选为异丙托溴铵一水合物。
3.根据权利要求2所述的气雾剂,其特征在于,异丙托溴铵一水合物在气溶胶制剂中的含量大于0.01wt%,进一步选自0.01~0.05wt%。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的气雾剂,其特征在于,所述铝罐为非涂层铝罐或涂层铝罐;进一步地,所述涂层铝罐选自氟碳聚合物涂层铝罐。
5.根据权利要求1~3中任一项所述的气雾剂,其特征在于,所述气雾剂为溶液型气雾剂。
6.根据权利要求1~3中任一项所述的气雾剂,其特征在于,所述气溶胶制剂还包含助溶剂无水乙醇、有机酸、水和液化抛射剂。
7.根据权利要求6所述的气雾剂,其特征在于,所述无水乙醇在气溶胶制剂中的含量为10~20wt%;所述有机酸为无水枸橼酸,其在气溶胶制剂中的含量为0.0003~0.006wt%;所述水在气溶胶制剂中的含量为0.2~1.8wt%。
8.根据权利要求6所述的气雾剂,其特征在于,所述液化抛射剂为氢氟烷,进一步地,氢氟烷选自HFA134a和HFA227中的一种或两种。
9.根据权利要1所述的气雾剂,其特征在于,所述治疗慢性阻塞性肺病的活性成分为具有仲醇酯结构的化合物;进一步地,所述仲醇酯结构为芳香环基乙酸仲醇酯。
10.根据权利要9所述的气雾剂,其特征在于,所述治疗慢性阻塞性肺病的活性成分为长效抗胆碱能药物;进一步地,所述长效抗胆碱能药物为噻托溴铵、格隆溴铵或阿地溴铵中的至少一种。
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