JP2008534611A

JP2008534611A - 抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストを合わせる薬物および方法

Info

Publication number: JP2008534611A
Application number: JP2008504421A
Authority: JP
Inventors: ジョエルエー．セクエイラ，; ツォン−トーヤン，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2008-08-28
Also published as: US20090298802A1; EP1879620A2; WO2006105401A2; MX2007012084A; EP2484382A1; CA2603433A1; JP2012082229A; WO2006105401A3

Abstract

開示されているのは、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における同時投与もしくは逐次投与のための、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストと組み合わせた抗コリン作用薬を基にした、吸入可能な薬物および方法である。さらに、開示されているのは、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における同時投与もしくは逐次投与のための、抗コリン作用薬およびコルチコステロイド；抗コリン作用薬および長時間作用性βアゴニスト；もしくはコルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストの組み合わせを基にした、吸入可能な薬物および方法である。また、開示されているのは、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における投与のための、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターを含む、吸入可能な薬物および方法である。

Description

（発明の分野）
本発明は、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における、同時投与もしくは逐次投与のための、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストと組み合わせた抗コリン作用薬を基にした、新規な吸入可能な薬物および方法に関連している。さらに、本発明は、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における、同時投与もしくは逐次投与のための、抗コリン作用薬とコルチコステロイド；抗コリン作用薬と長時間作用性βアゴニスト；もしくはコルチコステロイドと長時間作用性βアゴニストの組み合わせを基にした、新規な吸入可能な薬物および方法に関連している。本発明はまた、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における、投与のためのホスホジエステラーゼＩＶインヒビターを含む、新規な吸入可能な薬物および方法にも関連している。

（発明の要旨）
したがって、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における同時投与もしくは逐次投与のための、（Ａ）抗コリン作用薬、（Ｂ）コルチコステロイドおよび（Ｃ）長時間作用性βアゴニストを別々にもしくは一緒に含む薬物が開示されており、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれは、吸入可能な形態にある。

一つの実施形態において、薬物は、有効量の（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の吸入可能な混合物を含み、薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて一緒に含む、薬学的組成物である。好ましくは、薬物は、プロペラント中に溶解もしくは分散した（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の混合物を含むエアゾールであるか、あるいはプロペラント中に溶解もしくは分散した（Ａ）を含むエアゾールと、プロペラント中に溶解もしくは分散した（Ｂ）を含むエアゾールと、プロペラント中に溶解もしくは分散した（Ｃ）を含むエアゾールとの組み合わせである。さらに好ましくは、プロペラント中に（Ａ）もしくは（Ｂ）もしくは（Ｃ）、あるいは（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）が分散しており、そしてこのプロペラントはハロゲン置換炭化水素である。さらに好ましくは、（Ａ）もしくは（Ｂ）もしくは（Ｃ）、あるいは（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれが、最大１０ミクロンの平均粒子直径を有する。

別の実施形態において、薬物は、水性媒質、有機媒質もしくは水性／有機媒質中の（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の分散物を含む噴霧可能な組成物であるか、または前述の媒質中の（Ａ）の分散物と前述の媒質中の（Ｂ）の分散物と前述の媒質中の（Ｃ）の分散物との組み合わせである。

一つの実施形態において、薬物は、細分された（Ａ）もしくは（Ｂ）もしくは（Ｃ）、あるいは細分された（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）を含み、細分された形態の薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて一緒に含む乾燥粉末である。好ましくは、キャリアは存在し、かつ糖類である。さらに好ましくは、キャリアはラクトースである。好ましくは、（Ａ）もしくは（Ｂ）もしくは（Ｃ）、あるいは（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれは、最大１０ミクロンの平均粒子直径を有する。

呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における同時投与もしくは逐次投与のための、（Ａ）抗コリン作用薬、（Ｂ）コルチコステロイドおよび（Ｃ）長時間作用性βアゴニストを別々にもしくは一緒に含む薬物もまた開示されており、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれは、吸入可能な形態にあり、ここで、抗コリン作用薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン（ＭｏｍｅｔａｓｏｎｅＦｕｒｏａｔｅ）、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そして長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール（Ｃａｒｍｏｔｅｒｏｌ）、インダカテロール（Ｉｎｄａｃａｔｅｒｏｌ）あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。

同様に、吸性性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における同時投与もしくは逐次投与のための、（Ａ）抗コリン作用薬、（Ｂ）コルチコステロイドおよび（Ｃ）長時間作用性βアゴニストを別々にもしくは一緒に含む薬物が開示されており、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれは、吸入可能な形態にあり、ここで、抗コリン作用薬は、グリコピロレート、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そして、長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。

一つの実施形態において、抗コリン作用薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、臭化メチルスコポラミン（ＳｃｏｐｏｌａｍｉｎｅＭｅｔｈｏｂｒｏｍｉｄｅ）、メチルスコポラミン（Ｍｅｔｈｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、臭化メチルホマトロピン（ＨｏｍａｔｒｏｐｉｎｅＭｅｔｈｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド（Ｉｓｏｐｒｉｏｐｒａｍｉｄｅ）、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、ＧＳＫ２０２４０５、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。一つの好ましい実施形態において、抗コリン作用薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。別の好ましい実施形態において、抗コリン作用薬は、グリコピロレート、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。

一つの実施形態において、コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ブデソニド；フルチカゾン；デキサメタゾン；フルニソリド；トリアムシノロン；（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン（Ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ７９９９４３、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。

一つの好ましい実施形態において、抗コリン作用薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そしてコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。別の好ましい実施形態において、抗コリン作用薬は、グリコピロレート、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そしてコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。

一つの実施形態において、長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、ＴＡ−２００５、アルブテロール、テルブタリン、サルメテロール（Ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、ビトルテロール（Ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌ）、ホルモテロール、フェノテロール、メタプロテネロール（Ｍｅｔａｐｒｏｔｅｎｅｒｏｌ）、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ６４２４４４、ＧＳＫ１５９７９７、ＧＳＫ５９７９０１、ＧＳＫ６７８０７７、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。一つの好ましい実施形態において、長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。別の好ましい実施形態において、長時間作用性βアゴニストは、インダカテロール、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。

一つの好ましい実施形態において、長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そしてコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。別の好ましい実施形態において、長時間作用性βアゴニストは、インダカテロール、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そしてコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。

一つの実施形態において、上記に定義したような（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含む薬物は、少なくとも１つのブチルエーテルスペーサー基（ｓｐａｃｅｒｇｒｏｕｐ）によってポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体の親油性空洞（ｃａｖｉｔｙ）から離れている約１〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体と混合されている。

別の実施形態において、薬物はさらに、（Ｄ）ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターを含み、ここで、（Ｄ）は、吸入可能な形態にある。一つの好ましい実施形態において、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、シロミラスト（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、ロフルミラスト、テトミラスト（Ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステル、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。好ましくは、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。さらに好ましくは、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステルのキシナホエート塩（ｘｉｎａｆｏａｔｅｓａｌｔ）である。

一つの実施形態において、抗コリン作用薬は、グリコピロレート、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの二つ以上の組み合わせであり、そしてここで、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステルのキシナホエート塩である。

別の実施形態において、抗コリン作用薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせであり、そしてここで、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステルのキシナホエート塩である。

一つの実施形態において、上記で定義したとおりの（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）を含む薬物は、少なくとも１つのブチルエーテルスペーサー基によってポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体の親油性空洞から離れている約１〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体と混合されている。

吸入可能な形態のホスホジエステラーゼＩＶインヒビターを含む薬剤もまた開示されている。一つの好ましい実施形態において、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステル、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。好ましくは、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。さらに好ましくは、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステルのキシナホエート塩である。

一つの実施形態において、吸入可能な形態のホスホジエステラーゼＩＶインヒビターを含む薬物はさらに、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における同時投与もしくは逐次投与のために、以下のうちの１つ以上を別々にもしくは一緒に含む：（Ａ）吸入可能な形態の抗コリン作用薬、（Ｂ）吸入可能な形態のコルチコステロイド、（Ｃ）吸入可能な形態の長時間作用性βアゴニスト。

別々の単位投薬形態の上記で定義したとおりの（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を、（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の投与のための１つ以上の吸入デバイス、ならびに（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）を投与することについての使用説明書とともに含む薬学的キットであって、この形態は、有効量の（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の投与に適している薬学的キットもまた開示されている。

別々の単位投薬形態の上記で定義したとおりの（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）を、（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）および（Ｄ）の投与のための１つ以上の吸入デバイスならびに（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）および（Ｄ）を投与することについての使用説明書とともに含む薬学的キットであって、この形態は、有効量の（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）および（Ｄ）の投与に適している薬学的キットもまた開示されている。

さらに、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における同時投与もしくは逐次投与のための、（Ａ）抗コリン作用薬および（Ｂ）コルチコステロイドを別々にもしくは一緒に含む薬物が開示されており、（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれは、吸入可能な形態にある。一つの実施形態において、抗コリン作用薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、グリコピロレート、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせであり、そしてコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である。

さらに、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における同時投与もしくは逐次投与のための、（Ａ）抗コリン作用薬および（Ｃ）長時間作用性βアゴニストを別々にもしくは一緒に含む薬物が開示されており、（Ａ）および（Ｃ）のそれぞれは、吸入可能な形態にある。一つの実施形態において、抗コリン作用薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そして長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。別の実施形態において、抗コリン作用薬は、グリコピロレート、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そして長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。

さらに、呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における同時投与もしくは逐次投与のための、（Ｂ）コルチコステロイドおよび（Ｃ）長時間作用性βアゴニストを別々にもしくは一緒に含む薬物が開示されており、（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれは、吸入可能な形態にある。一つの実施形態において、コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そして長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。

一つの実施形態において、薬物は、有効量の（Ａ）および（Ｂ）；（Ａ）および（Ｃ）；もしくは（Ｂ）および（Ｃ）の吸入可能な混合物を含み、薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて一緒に含む薬学的組成物である。

薬学的組成物および薬物は、予防的に予防薬として、あるいは病状の経過の間に処置薬もしくは治療薬として投与され得る。

（発明の詳細な説明）
最も好ましくは、本発明にしたがって、薬物は、吸入可能な乾燥粉末の形態で呼吸器系（肺を含む）に投与されることが可能である物質であるか、あるいはその物質を含む。例えば、本発明にしたがう薬物は、肺をとおして血流中に吸収されるように投与され得る。しかしながら、さらに好ましくは、薬物は、肺もしくは呼吸器系の何らかの状態を直接的および／もしくは局所的に処置するのに有効な、乾燥粉末の形態の粉末状薬剤である。

本発明にしたがう特に好ましいコルチコステロイドとしては、フランカルボン酸モメタゾン；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ブデソニド；フルチカゾン；デキサメタゾン；フルニソリド；トリアムシノロン；（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ７９９９４３、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明における使用に好ましいコルチコステロイドは、好ましくは、フランカルボン酸モメタゾン（Ｎａｓｏｎｅｘ（登録商標）およびＡｓｍａｎｅｘ（登録商標）の活性因子）である。これらの製品は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙより入手可能である。これは、化学名、９，２１−ジクロロ−１１（β），１７−ジヒドロキシ−１６（α）−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−（２フロエート）を有する抗炎症性コルチコステロイドである。この活性因子は、ＭＤＩもしくはＤＰＩの作動（ａｃｔｕａｔｉｏｎ）１回あたり約２５μｇ〜１０００μｇの量で存在し得る。２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、４００μｇおよび／もしくは５００μｇの用量が好まれる。

本発明における使用のための他の吸入可能なコルチコステロイドとしては、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅより入手可能である、ＧＳＫ６８５６９８（ＧＷ６８６６９８Ｘとしても、そしてＡｖａｍｙｓ（登録商標）もしくはＡｌｌｅｒｎｍｉｓｔ（登録商標）の商標でも公知である）およびＧＳＫ７９９９４３が挙げられる。

好ましい抗コリン作用薬は、ＡｌｍｉｒａｌｌＰｒｏｄｅｓｆａｒｍａＳＡより入手可能である、ＬＡＳ３４２７３（（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンとして、化学的に同定される）として公知である。これは、ＷＯ０１／０４１１８および米国特許第６，７５０，２２６号中に述べられている手順（これらの両方は、本明細書中に参考として援用される）にしたがって調製され得る。これは、１日１回で効力を有する新たな長時間作用性抗コリン作用薬である。この活性因子は、１日あたり約１０μｇ〜約１０００μｇの量で存在し得、好ましくは、１日あたり約１００μｇ〜約５００μｇの量である。

臭化グリコピロニウムとしても公知である、グリコピロレートは、気管気管支および咽頭の分泌物を減少させる抗コリン作用薬剤である。これは、アトロピンおよびスコポラミンのように血液脳関門を容易に横切ることがなく、それゆえに、これはＣＮＳへの副作用がより少ない。この活性因子は、ＭＤＩもしくはＤＰＩの作動１回あたり約２５μｇ〜約１０００μｇの量で存在し得る。

長時間作用性βアゴニストは、多くの異なる薬学的活性因子のうちの１つであり得る。長時間作用とは、その薬剤が気管支に対して、約６時間以上（場合によっては、最大約１２時間、そして他の場合によっては、最大約２４時間）持続する効果を有することを意味する。この活性因子は、１日あたり約１０μｇ〜約１０００μｇの量で存在し得る。

本発明における使用のための長時間作用性βアゴニストとしては、カルモテロール、インダカテロール（Ｉｎｄａｃｔｅｒｏｌ）、ＴＡ−２００５、アルブテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、ホルモテロール、フェノテロール、メタプロテネロール、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ６４２４４４、ＧＳＫ１５９７９７、ＧＳＫ５９７９０１、ＧＳＫ６７８０７７、あるいは以下の特許：６，９４９，５６８、６，９１９，４８２、６，９１６，９６１、６，７１３，６５１、６，６８３，１１５、６，６７０，３７６、６，６５３，３２３、６，５９３，４９７、６，５７６，７９３および６，５４１，６６９中に記載のもののうちの任意のもの（これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される）（これらは、すべてＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＴｈｅｒａｖａｎｃｅＩｎｃ．に譲渡されている）、またはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

カルモテロリス（Ｋａｒｍｏｔｅｒｏｌｉｓ）およびカルモテロルム（Ｃａｒｍｏｔｅｒｏｌｕｍ）としても公知である、カルモテロールは、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ）＋エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンとして化学的に同定される。これは、ＣｈｉｅｓｉＦａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ、Ｐａｒｍａ、Ｉｔａｌｙより入手可能である、新たな長時間作用性βアゴニストである。

ホルモテロール（エホルモテロール（ｅｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）としても公知）は、（例えば、フマル酸塩もしくは酒石酸塩として）は、気管支拡張効果を有する、非常に選択的な、長時間持続のβ−アドレナリン作用性のアゴニストであり、種々の起源の可逆性の閉塞性の肺の病気（ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｏｂｓｔｒｕｃｖｔｉｖｅｌｕｎｇａｉｌｍｅｎｔ）（特にぜんそく状態）の処置において有効である。

別の長時間作用性βアゴニストである、ＴＡ−２００５は、２（１Ｈ）−キノリノン，８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−（メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−モノヒドロクロリド，［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−−として化学的に同定され、またＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔＳｅｒｖｉｃｅＲｅｇｉｓｔｒｙＮｕｍｂｅｒ１３７８８８−１１−０によっても同定されており、そして米国特許第４，５７９，８５４号中に開示されており、この本文は本明細書中に参考として援用される。この化学名は、（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルムアニリドフマレート二水和物である。この活性因子は、ＭＤＩもしくはＤＰＩの作動１回あたり約３μｇ〜５０μｇの量で存在し得る。これは、Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）の商用名で入手可能である。

本発明における使用のための別の長時間作用性の選択的β_２−アドレナリン作用性気管支拡張薬は、インダカテロール（ＱＡＢ１４９としても公知）であり、報告によれば、ぜんそくおよび慢性の閉塞性肺障害の処置のために有用であり、これは、ＮｏｖａｒｔｉｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＥａｓｔＨａｎｏｖｅｒ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙによって開発されている。この活性因子は、１日あたり約１０μｇ〜約１０００μｇの量で存在し得る。

本発明における使用のための別の長時間作用性の選択的β_２−アドレナリン作用性気管支拡張薬は、メタプロテレノール（Ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）であり、これは、米国特許第３，３４１，５９４号の主題であり、これはＡｌｏｔｅｃ、Ａｌｕｐｅｎｔ、ＭｅｔａｐｒｅｌもしくはＮｏｖａｓｍａｓｏｌの商用名で市販されている。

本発明における使用のための別の長時間作用性の選択的β_２−アドレナリン作用性気管支拡張薬は、テルブタリンであり、これは米国特許第３，９３８，８３８号中に記載されており、そしてＢｒｅｔｈｉｎｅとしてＮｏｖａｒｔｉｓより市販されている。フェノテロールの調製は、米国特許第４，３４１，５９３号中に述べられている。これは、いくつかの商用名（Ａｉｒｕｍ、Ｂｅｒｏｔｅｃ、ＤｏｓｂｅｒｏｔｅｃおよびＰａｒｔｕｓｉｓｔｅｎを含む）で販売されている。アルブテロール（サルブタモールとしても公知）は、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）の商標でＳｃｈｅｒｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されている。サルメテロールは、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標）の商標でＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅより販売されている。

本発明の別の実施形態における使用のための他の活性因子としては、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターが挙げられる。このような活性因子の一つは、ＳＢ２０７４９９（ｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−ｒ−Ｌ−シクロヘキサンカルボン酸）であり、これは、Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）の商用名で入手可能である。シロミラストとしても公知である、Ａｒｉｆｌｏは、ＣＯＰＤの処置のためにＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発中である、経口の選択的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶインヒビターである。

本発明の別の実施形態において、本発明の組成物はさらに、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターである、ロフルミラストを含み得る。ロフルミラストは、ぜんそくおよびＣＯＰＤの可能性のある処置としてＡｌｔａｎａＰｈａｒｍａによって開発されている。ヨーロッパにおける規制当局の認可を待っているところであり、そして第三相臨床試験が米国において進行中である。シロミラストのように、この活性因子はまた、高い耐性があり、そして吐き気および嘔吐のような以前のＰＤＥ−ＩＶインヒビターを使用した際にはみられた問題との関連はないようである。複数施設での（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ）ランダム化研究において、２６週間の投薬を受けた後、ＣＯＰＤを患った５１６人の患者において観察された耐性プロフィールは、プラセボ受容者にみられるものと同等であった。Ａｌｔａｎａは、ロフルミラストが、乾癬およびアレルギー性鼻炎の処置においても役割を果たし得ると述べた。

本発明の別の実施形態において、本発明の組成物はさらにテトミラストを含み得る。テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても公知）は、ＣＯＰＤの処置として、米国において大塚によって現在、第二相開発中である、ホスホジエステラーゼ−４インヒビターである。前臨床研究は、テトミラストのＣＯＰＤの気道炎症の阻害における効能を実証し、そしてタバコの煙にさらされることによって誘発されたＣＯＰＤのモルモットモデルにおいては、テトミラストは、特定の気道抵抗および好中球増加における改善をもたらした（Ｏ’Ｍａｈｏｎｅｙ、ＩＤｒｕｇｓ、８（６）：５０２−５０７（２００５））。

一つの実施形態によれば、薬物の全ての活性因子は、同時に投与されるか、もしくは非常に接近して調子を合わせて投与される。あるいは、１つの活性因子は朝に服用され得、そして１つをその日のうちの後に服用され得る。あるいは、別のシナリオでは、１つの活性因子は１日に２回、そして他のものは１日に１回、この１日に２回の投薬のうちの１回と同時に、もしくは別々に投与され得る。好ましくは、全ての活性因子は、同時に一緒に服用される。

本発明の一つの実施形態において、薬物の吸入可能な形態は、乾燥粉末であり、すなわち、（Ａ）および／もしくは（Ｂ）および／もしくは（Ｃ）が、乾燥粉末中に存在し、この乾燥粉末は、細分された（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）を含み、細分された薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて一緒に含み、このキャリアは、好ましくは、存在し、そして薬学的に受容可能なキャリアとして公知な１つ以上の物質であり得、好ましくは、乾燥粉末の吸入組成物中のキャリアとして公知の物質（例えば、糖類（単糖類、二糖類、多糖類、および糖アルコール（例えば、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、もしくはマンニトール）を含む））より選択される。特に好ましいキャリアは、ラクトースである。乾燥粉末は、乾燥粉末吸入デバイス中での使用のために、ゼラチンもしくはプラスチックのカプセル中、あるいはブリスター中に存在し得、好ましくは、１カプセルあたりの散剤の総重量を５ｍｇ〜５０ｍｇにする量のキャリアをともなって（Ａ）および／もしくは（Ｂ）および／もしくは（Ｃ）の投薬単位で存在し得る。あるいは、乾燥粉末は、レザバーとして複数回用量（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）乾燥粉末吸入デバイス中に含まれ得る。複数回用量乾燥粉末吸入デバイス中の活性因子の量は、１日２回の作動によって１日あたりに必要な量の活性因子を送達するような量である。

一つの実施形態において、本発明の薬物は、米国特許第６，５０３，５３７号（これは本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載の薬剤および固体バインダーの凝集体を生成する方法にしたがって調製される。

一つの実施形態において、本発明の薬物は、米国特許第６，２４０，９１８号、同第５，６８７，７１０号もしくは同第５，８２９，４３４号（これらは本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載のとおりの吸入器を使用して送達される。

別の実施形態において、本発明の薬物は、欧州特許公報第１４２０７５９号（これは本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載のとおりに液状プロペラント中に懸濁される。

下部の呼吸器系障害（例えば、ぜんそく）の処置に適した本発明の処方物において、活性薬剤の少なくとも実質的な部分が、呼吸可能なサイズ（例えば、その最も大きな寸法で、約０．５マイクロメートル〜約１０マイクロメートル）を有する懸濁された粒子として存在する。上部の呼吸器系障害（例えば、鼻炎）の処置に適した処方物において、多少はより大きな活性薬剤の粒子が許容され得るが、前述のサイズの範囲が依然として好ましい。活性因子が懸濁液を形成する場合、粒子のサイズは、実質的に全ての粒子が、好ましくは、約０．１ミクロン〜２５ミクロンの範囲（好ましくは、０．５ミクロン〜１０ミクロン、さらに好ましくは、１ミクロン〜５ミクロン）にあって、比較的均一であるべきである。２５ミクロンより大きい粒子は、口腔咽頭腔中に留められ得る一方、約０．５ミクロンより小さい粒子は、これらはより吐き出されやすく、それゆえに患者の肺まで届かないので、好ましくは利用されない。

別の実施形態において、薬物は、噴霧化をとおして投与され得る。本発明の懸濁処方物は、任意の通常の噴霧器デバイスを使用して患者に送達され得る。典型的な市販の噴霧器デバイスは、２つの方法のうちの１つによって気流中に小滴の分散物を生成する。ジェット噴霧器は、圧縮空気供給を使用して、ベンチュリ作用（ｖｅｎｔｕｒｉａｃｔｉｏｎ）によって流体を汲み上げ、そしてそれを流れる気流中に導入し、その後、この流体は、１つ以上の定置バッフルに衝突させられ、過度に大きい液滴が取り除かれる。超音波噴霧器は、電気によって駆動される変換器を使用して、流体に高周波数の振動をあて、移動する気流中に流入され得る雲状の小滴を生成する；これらのデバイスは、懸濁液を送達するのにそれほど好ましくない。圧搾バルブの空気供給で流体を噴霧化するハンドヘルド噴霧器があるが、より広く使用される装置は、電気動力の圧縮器と一体化しているか、もしくは圧縮ガスのシリンダーに接続されている。市販されている種々のデバイスは、所定の薬剤についてのそれらの送達効率がかなり変わるが、これらは全て、本発明の処置に有用であり；これらのそれぞれの呼吸可能な小滴の排出量は決して同一ではないので、処方者は、それぞれの特定のデバイスに入れられる薬物処方物の正確な量を特定することが必要である。

噴霧化に適切な懸濁処方物はもちろん、呼吸可能なサイズ（例えば、好ましくは、最大の寸法が平均約５μｍ未満、そしてさらに好ましくは、平均約２μｍ未満）の固体粒子を含まなければならず、そして貯蔵の間はこれらの懸濁粒子のサイズ分布を維持しなければならない。さらに、処方物の噴霧化の間に形成された粒子を含む小滴は、呼吸器系の所望する領域に沈着するのに適切なサイズでなければならない。

本発明の処方物は、吸入されるべきであるので、これらは病原性生物がないことが必要である。ゆえに、これらは、無菌状態で、調製され、そして操作され得るか、もしくは、包装の前もしくは後に滅菌され得る。さらに、もしくは滅菌の代わりに、微生物汚染の可能性を最小限にするために、保存剤が混合され得る。さらに、処置される組織は、刺激に対して大変敏感であるので、処方物の全ての活性因子は、吸入の安全性のために選択されなければならない（一般的な保存剤の多くは、刺激を引き起こす可能性をかなり有することは、一般的に公知である）。

処方物中で使用される水は、吸入される薬剤における使用のための適用できる規制必要条件を満たすもしくは超えるべきである。「ＳｔｅｒｉｌｅＷａｔｅｒｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎ」もしくは「ＳｔｅｒｉｌｅＷａｔｅｒｆｏｒＩｎｈａｌａｔｉｏｎ」に関するＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａによって確立された仕様は、本発明の処方物を調製するのに使用されるために適切な水の例である。

界面活性剤はしばしば、これらの化学的特質によって（すなわち、陽イオン性、陰イオン性あるいは非イオン性として）分類される。陽イオン性界面活性剤（例えば、塩化セチルピリジニウム）および陰イオン性界面活性剤（例えば、ドキュセートナトリウム）は、噴霧可能な処方物中の粒子の適切な分散物を提供しないようである。

多くの非イオン性界面活性剤は、本発明の微粒子懸濁液を維持するのに適している。これらは、ＣＴＦＡＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｓｍｅｔｉｃＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ中で「ポリソルベート」として同定される界面活性剤を含み；このような界面活性剤は、エチレンオキシドで縮合されたソルビトールおよびソルビトール無水物の脂肪酸エステル（主にモノエステル）の混合物である。これらの界面活性剤は、これらの親水−親油バランス（「ＨＬＢ」）数が幅広く変化するが、これらは全て、本発明においてよく機能するようである。

本発明において有用な市販されているポリソルベートとしては、以下の表に列挙されているものが挙げられ、この表は、ＣＴＦＡ名称（ポリソルベート番号）、その材料を生成するために使用された脂肪酸の素性、および１モルのエステルと反応したエチレンオキシドのモル数を示している。アスタリスクで同定される組成物は、主にトリエステルである。

一般的に、ポリソルベート界面活性剤は、処方物中に、約５０μｇ／ｍＬ〜５００μｇ／ｍＬで存在する。界面活性剤の濃度が、約２０μｇ／ｍＬ未満である場合、粒子は、容易には再分散されない固まりを形成する傾向がある。

適切な界面活性剤としては、ポリエーテルグリコール（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８（エチレングリコールおよびプロピレングリコールのブロックコポリマーである、ポロキサマー１８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７（ポロキサマー２３７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８（ポロキサマー３３８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（ポロキサマー４０７）など）が挙げられる。好ましくは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８が使用される。ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ’ｓＴｅｃｈｎｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ（１９９５）によると、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）は、ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの、ＨＯ（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ａ（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）_ｂ（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ａＨの化学構造で表される、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーの登録された商用名であり、ここで：（ａ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８では、ａは８０、ｂは２７であり；（ｂ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７では、ａは６４、ｂは３７であり；（ｃ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８では、ａは１４１、ｂは４４であり；そしてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７では、ａは１０１、ｂは５６である。これらのブロックコポリマーの平均分子量は、（ａ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、８４００；（ｂ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７、７７００；（ｃ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、１４６００およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、１２６００である。

ポロキサマー界面活性剤は、特定のメンバーは、最大約１ｍｇ／ｍＬの濃度において有用であるが、ポリソルベートの濃度と類似した濃度で使用される。

一般的に、噴霧化プロセスの効率は特に粘度に敏感であるので、選択された界面活性剤は、懸濁処方物の粘度を実質的に増加させるべきではない。多くの非イオン性界面活性剤は、吸入および／もしくは注入可能な薬剤処方物を調製するのに有用であり、これらのいずれも、本発明における使用において適切であるはずである。

処方物はさらに、可溶性塩を含む。この塩は、少なくとも２つの機能を果たす：これは、気道細胞の正常な細胞液のバランスへの吸入された処方物の影響を最小限にし、そしてまた、薬物の懸濁液を安定させる。第一の機能では、処方物を等張性にするに充分な塩濃度を使用することが好ましく；塩化ナトリウムおよび塩化カリウムがこの目的において好ましい。約０．２重量％〜約２重量％の濃度が有用ではあるが、等張濃度（すなわち、約０．９重量％）の塩化ナトリウムによって、適切な懸濁安定性が生じることが見出された。生理的に適合する任意のアルカリ金属可溶性塩もしくはアルカリ土類金属可溶性塩が本発明において使用され得る。

必要に応じて、処方物のｐＨを約３と約７との間に維持するために処方物はｐＨ緩衝剤を含む。ｐＨ条件を約６未満に維持することによって、（分解反応生成物が存在しないことによって測定したところ）懸濁液中の薬剤の安定性が向上したことが見出された。細胞適合性の理由で、過度の酸性生成物は所望されないので、ｐＨは、約３未満にすべきではない。本発明における使用のための特定の緩衝剤を定量するために、いくつかの実験が必要になり得る（１ミリモル濃度〜５０ミリモル濃度の濃度のリン酸緩衝剤は、可溶性塩が加えられない場合、懸濁液中での微粒子の凝固を十分には防止しないようである）。ｐＨを約４と約５との間に維持するクエン酸塩−クエン酸緩衝剤が使用され、貯蔵している間のｐＨの維持、および可溶性塩がない場合にあらゆる微粒子の凝固を防止することの両方において特に優れた効果を有した。

クエン酸塩−クエン酸緩衝剤は、懸濁処方物中に、少なくとも約２ミリモル濃度から最大約５０ミリモル濃度の濃度で存在し得る。文献は、咳がこのような緩衝剤系により誘発されたといういくつかの報告を有し、１つの報告は、わずか３５ミリモル濃度の濃度が咳の原因であると考えたが、これは、主に１５０ミリモル濃度〜２００ミリモル濃度のレベルで起こるようである。

最終的に包装された処方物の滅菌性もしくは充分な抗菌保存が、患者の保護のために必要である。抗菌保存剤の使用は、これらの特定のものが臨床的な悪影響（たとえば、気管支痙攣）に関連しているので、より望ましくない。γ線照射条件および滅菌加熱条件の影響下で薬剤が分解されることが見出されたので、滅菌を達成するために考慮され得る代替プロセスは通常、微粉化された薬剤物質もしくは処方物の滅菌の工程を含まない。処方物の懸濁特質のために、ろ過による滅菌は、通常実行可能でない。ゆえに、薬理学的活性因子（例えば、フランカルボン酸モメタゾン一水和物）を滅菌状態下で生成し、滅菌環境内で薬剤の微粉化を行ない、そして無菌包装操作を行なうことが好ましい。

粒子サイズをマイクロメートルの範囲に小さくするための方法（機械的粉砕、超音波エネルギーの適用および他の技術を含む）は、公知である。機械的粉砕はしばしば、粒子上に高い表面温度を生じ、そしてこれはフランカルボン酸モメタゾン一水和物、長時間作用性βアゴニストおよび／もしくはグリコピロレート（これは、高温の影響下で、この水和のいくつかの部分を失う傾向がある）にとって望ましくない。超音波技術は、これらの作用が極めて遅く、一般的に、非常に長い加工時間を要するが、受容可能な懸濁液を生成することが可能である。

薬剤粒子の懸濁液は、「ジェットミル（ｊｅｔｍｉｌｌｉｎｇ）」（液体中の粒子の高圧粉砕）技術に供された際に、迅速に微粒子サイズが低下し得る。本発明の処方物を生成するのに現在好ましいジェットミルの手順は、ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｎｅｗｔｏｎ、Ｍａｓｓ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．）より販売されている「マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）」システムの使用を含む。このデバイスは、高圧下（最大約４０，０００ポンド／平方インチもしくは２．７６×１０^８ニュートン／メートル^２）で流れる流体の流れを、２つの別々のマイクロチャンネル（ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ）経路間に分け、その後、それらをほぼ垂直な方向から再び合わせて、極めて高い剪断力、衝突力およびキャビテーション力を生じる。懸濁液を、あらかじめ決めた時間にわたってこのシステムに連続的に再循環させることによって、ミクロンサイズおよびサブミクロンサイズの粒子の所望する分布を再現性よく生じることが可能である。粒子は常に完全に液体によって囲われているので、これらの表面は、サイズを減じる力の影響下で高温を生じず、そして薬剤結晶中の水和水はインタクトに残る。関連技術を利用する他の有用な装置は、ＡｖｅｓｔｉｎＩｎｃ．、Ｏｔｔａｗａ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａより入手可能である。

別の実施形態において、薬学的活性因子は、シクロデキストリンを使用して可溶化され得る。このようなシクロデキストリンは、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌの名前で販売されている。さらに特定的には、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、シクロデキストリン１分子あたり平均７個のスルホブチルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。スルホン酸基の極めて低いｐＫａのために、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、生理的に適合するｐＨ値において複数の負電荷を有する。末端基の負電荷の反発力と結びついた４−炭素のブチル鎖は、シクロデキストリンの空洞の延長を可能にする。これはしばしば、他の修飾されたシクロデキストリンで示されたものに比べて比較的大きな分子体積の活性因子と包接複合体形成（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）の可能性を増加させる。さらに、これらの誘導体は、分子に非常に優れた可溶性を付与する。この製品は、Ｃｙｄｅｘ，Ｉｎｃ（ＯｖｅｒｌａｎｄＰａｒｋ、Ｋａｎｓａｓ）より入手可能である。これは、国際公開第９１／１１１７２号（これは本明細書中にその全体が参考として援用される）内に述べられている手順にしたがって調製され得る。

本発明の種々の実施形態の前述の説明は、本発明の種々の局面の例であって、開示された正確な形態を網羅もしくは限定するものとして意図されていない。多くの改変および変更は当業者に疑いなく思い浮かぶ。本発明の範囲は、添付される特許請求の範囲によってのみ完全に定義されることが意図される。

Claims

呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における、同時投与もしくは逐次投与のための、（Ａ）抗コリン作用性薬、（Ｂ）コルチコステロイド、および（Ｃ）長時間作用性βアゴニストを、別々にもしくは一緒に含む薬物であって、ここで、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれは、吸入可能な形態にある、薬物。
有効量の（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の吸入可能な混合物を含み、薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて一緒に含む薬学的組成物である、請求項１に記載の薬物。
プロペラント中に溶解もしくは分散した（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の混合物を含むエアゾール、あるいはプロペラント中に溶解もしくは分散した（Ａ）を含むエアゾールと、プロペラント中に溶解もしくは分散した（Ｂ）を含むエアゾールと、プロペラント中に溶解もしくは分散した（Ｃ）を含むエアゾールとの組み合わせである、請求項２に記載の薬物。
前記プロペラント中に（Ａ）もしくは（Ｂ）もしくは（Ｃ）、あるいは（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）が分散しており、そしてこのプロペラントがハロゲン置換炭化水素である、請求項３に記載の薬物。
（Ａ）もしくは（Ｂ）もしくは（Ｃ）、あるいは（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれが、最大１０ミクロンの平均粒子直径を有する、請求項４に記載の薬物。
水性媒質、有機媒質もしくは水性／有機媒質中の（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の分散物を含む噴霧可能な組成物、あるいは該媒質中の（Ａ）の分散物と該媒質中の（Ｂ）の分散物と該媒質中の（Ｃ）の分散物との組み合わせである、請求項３に記載の薬物。
細分された（Ａ）もしくは（Ｂ）もしくは（Ｃ）、あるいは細分された（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）を含み、細分された形態の薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて一緒に含む乾燥粉末である、請求項２に記載の薬物。
前記キャリアが存在し、そして糖類である、請求項７に記載の薬物。
前記キャリアがラクトースである、請求項８に記載の薬物。
（Ａ）もしくは（Ｂ）もしくは（Ｃ）、あるいは（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれが、最大１０ミクロンの平均粒子直径を有する、請求項９に記載の薬物。
呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における、同時投与もしくは逐次投与のための、（Ａ）抗コリン作用性薬、（Ｂ）コルチコステロイド、および（Ｃ）長時間作用性βアゴニストを、別々にもしくは一緒に含む薬物であって、ここで、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれは、吸入可能な形態にあり、ここで、該抗コリン作用薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、該コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そして該長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである、薬物。
呼吸性、炎症性もしくは閉塞性の気道疾患の予防もしくは処置における、同時投与もしくは逐次投与のための、（Ａ）抗コリン作用性薬、（Ｂ）コルチコステロイド、および（Ｃ）長時間作用性βアゴニストを、別々にもしくは一緒に含む薬物であって、ここで、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれは、吸入可能な形態にあり、ここで、該抗コリン作用薬は、グリコピロレート、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、該コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、そして、ここで、該長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである、薬物。
前記抗コリン作用薬が、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、メチルスコポラミン、臭化メチルホマトロピン、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、ＧＳＫ２０２４０５、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１に記載の薬物。
前記抗コリン作用薬が、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項１に記載の薬物。
前記抗コリン作用薬が、グリコピロレート、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項１に記載の薬物。
前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ブデソニド；フルチカゾン；デキサメタゾン；フルニソリド；トリアムシノロン；（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ７９９９４３、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである、請求項１に記載の薬物。
前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項１４に記載の薬物。
前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項１５に記載の薬物。
前記長時間作用性βアゴニストが、カルモテロール、インダカテロール、ＴＡ−２００５、アルブテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、ホルモテロール、フェノテロール、メタプロテネロール、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ６４２４４４、ＧＳＫ１５９７９７、ＧＳＫ５９７９０１、ＧＳＫ６７８０７７、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである、請求項１に記載の薬物。
前記長時間作用性βアゴニストが、カルモテロール、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項１に記載の薬物。
前記長時間作用性βアゴニストが、インダカテロール、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項１に記載の薬物。
前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項２０に記載の薬物。
前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項２１に記載の薬物。
少なくとも１つのブチルエーテルスペーサー基によってポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体の親油性空洞から離れている約１〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体と混合された、請求項１に記載の薬物。
吸入可能な形態にある（Ｄ）ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターをさらに含む、請求項１に記載の薬物。
前記ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターが、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステル、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである、請求項２５に記載の薬物。
前記ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターが、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項２５に記載の薬物。
前記ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターが、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステルのキシナホエート塩である、請求項２５に記載の薬物。
前記抗コリン作用薬は、グリコピロレート、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、前記コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、前記長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせであり、そしてここで、前記ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステルのキシナホエート塩である、請求項２５に記載の薬物。
前記抗コリン作用薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、前記コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であり、ここで、前記長時間作用性βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせであり、そしてここで、前記ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターは、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステルのキシナホエート塩である、請求項２５に記載の薬物。
少なくとも１つのブチルエーテルスペーサー基によってポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体の親油性空洞から離れている約１〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体と混合された、請求項２５に記載の薬物。
吸入可能な形態のホスホジエステラーゼＩＶインヒビターを含む薬物。
前記ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターが、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステル、あるいはこれらのうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである、請求項３２に記載の薬物。
前記ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターが、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項３２に記載の薬物。
前記ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターが、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン，エチルエステルのキシナホエート塩である、請求項３２に記載の薬物。
別々の単位投薬形態の請求項１に定義するとおりの（Ａ）、および請求項１に定義するとおりの（Ｂ）、および請求項１に定義するとおりの（Ｃ）を、（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の投与のための１つ以上の吸入デバイス、ならびに（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）を投与することについての使用説明書とともに含む薬学的キットであって、該形態は、有効量の（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）の投与に適している、薬学的キット。
別々の単位投薬形態の請求項２５に定義するとおりの（Ａ）、および請求項２５に定義するとおりの（Ｂ）、および請求項２５に定義するとおりの（Ｃ）、および請求項２５に定義するとおりの（Ｄ）を、（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）および（Ｄ）の投与のための１つ以上の吸入デバイス、ならびに（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）および（Ｄ）を投与することについての使用説明書とともに含む薬学的キットであって、該形態は、有効量の（Ａ）および（Ｂ）および（Ｃ）および（Ｄ）の投与に適している、薬学的キット。