UA123231C2 - Комбінована терапія для хохл - Google Patents
Комбінована терапія для хохл Download PDFInfo
- Publication number
- UA123231C2 UA123231C2 UAA201902491A UAA201902491A UA123231C2 UA 123231 C2 UA123231 C2 UA 123231C2 UA A201902491 A UAA201902491 A UA A201902491A UA A201902491 A UAA201902491 A UA A201902491A UA 123231 C2 UA123231 C2 UA 123231C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- inhalation
- therapy
- exacerbations
- patients
- drug
- Prior art date
Links
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 57
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims abstract description 49
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 48
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims abstract description 32
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 64
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 58
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 32
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 27
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 26
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims description 25
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims description 17
- -1 100 μg per push Chemical compound 0.000 claims description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 14
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 10
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 10
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 9
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 9
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 5
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 4
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims 4
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 36
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 4
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 229920001940 conductive polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHORTWYNHMUBJT-SEPHDYHBSA-N (E)-but-2-enedioic acid propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O MHORTWYNHMUBJT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSKSZMDNKAEBSG-HNAYVOBHSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O MSKSZMDNKAEBSG-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- HJKQUBPRUFDVHB-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrobromide Chemical compound O.O.Br HJKQUBPRUFDVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 239000005007 epoxy-phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N indacaterol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004735 indacaterol maleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
- A61M15/0068—Indicating or counting the number of dispensed doses or of remaining doses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/20—Valves specially adapted to medical respiratory devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Аерозольні препарати, що містять глікопіронію бромід, формотерол або його сіль і беклометазону дипропіонат, корисні для запобігання або лікування помірної/тяжкої хронічної обструктивної хвороби легенів.
Description
Даний винахід належить до способів запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи помірну/важку хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), а також до фармацевтичних аерозольних препаратів для використання в лікуванні ХОХЛ.
Обговорення передумов створення винаходу
Глікопіронію бромід (також відомий як глікопіролат) являє собою довгостроково діючий мускаринічний антагоніст (ДДМА), особливо активний як антагоніст холінергічних рецепторів підтипу МЗ, який використовують для зменшення слиновиділення, пов'язаного із уведенням певних анестетиків, а також як допоміжна терапія при пептичних виразках. Повідомлялося також, що він ефективний при лікуванні астматичних симптомів (Напзеї єї аї., СНеві, 2005; 128:1974-1979, зміст публікації включений у даний документ за допомогою посилання в повному обсязі).
В УМО 2005/107873, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкрите застосування глікопіролату для лікування дитячої астми.
В 'УО 01/76575, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкритий препарат з контрольованим вивільненням для легеневої доставки глікопіролату. Препарат призначений для використання в лікуванні респіраторного захворювання, зокрема, хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). Основна увага в заявці приділена сухим порошковим препаратам, придатним для доставки за допомогою інгалятора сухого порошку (ІСП).
В УМО 2005/074918, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкриті комбінації глікопіролату із глюкокортикоїдними лікарськими засобами і їх застосування для лікування захворювань дихальних шляхів.
В УМО 2005/110402, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкриті комбінації глікопіролату і довгостроково діючого бета-2-агоністу (ДДБА) класу індану або похідних бензотіазол-2-ону для лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів.
В УМО 2006/105401, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкриті комбінації ДДМА, інгаляційного кортикостероїду (ІКС) і ДДБА для запобігання і лікування респіраторних, запальних або обструктивних захворювань дихальних
Зо шляхів. Антихолінергічний препарат, необов'язково, являє собою глікопіролат.
Відповідно до УМО 2007/057223 і МО 2007/057222, зміст яких включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, комбінації глікопіронію броміду, відповідно, із протизапальним ІКС і, зокрема, з мометазону фуроатом, приносили терапевтичну користь при лікуванні запальних і обструктивних захворювань дихальних шляхів.
В МО 2007/057221 і МО 2007/057219, зміст яких включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкриті комбінації солі глікопіронію з інданільним похідним ДДБА (або аналога) і, відповідно, із протизапальним стероїдом і, зокрема, з мометазону фуроатом.
Формотерол являє собою ДДБА, для якого характерний швидкий початок дії і здатність викликати релаксацію гладкої мускулатури бронхів і відкривати повітряні шляхи для зменшення бронхіальної обструкції. Його звичайно використовують для контролювання астми і інших респіраторних патологічних станів.
Ефективний комбінований терапевтичний препарат, що включає формотеролу фумарат і
ІЇКСС беклометазону дипропіонат (БДП), став доступний під торговельною назвою фостер.
Фостер розроблений для аерозольної доставки в легені з використанням дозувального аерозольного інгалятора (ДАЇ). Давно відомо, що аерозольні розчини формотеролу фумарату є відносно нестабільними і мають короткий строк придатності при зберіганні в неоптимальних умовах. Препарат фостере містить відповідну кількість неорганічної кислоти для стабілізації формотерольного компонента (як описано в ЕР 1 157 689, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі).
Інгаляційні сухі порошкові (ІСП) препарати глікопіронію броміду, окремо або в комбінації із
ДДБА індакатеролу малеатом, були схвалені для застосування і перебувають на ринку протягом декількох років як препарати для довготривалого підтримуючого лікування обструкції дихальних шляхів у пацієнтів з ХОХЛ. Пізніше для цих же цілей був схвалений спільний суспензійний препарат, що вводиться ДАЇ, твердих частинок глікопіронію броміду (10,4 мкг за натискання) і твердих частинок формотеролу фумарату (4,8 мкг за натискання) з пористими частинками 1, З3-фосфохоліну (ДСФХ) і хлориду кальцію.
В 05 2011/0150782, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкритий стабільний препарат розчину, що вводиться ДАЇ, що являє собою комбінацію глікопіронію броміду, формотеролу або його солі і беклометазону дипропіонату (510) (БДП).
В 5 2015/0182450 ії 05 2015/0182459, зміст яких включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкритий препарат розчину, що вводиться ДАЇ, що являє собою комбінацію глікопіронію броміду, формотеролу або його солі і БДП, у якому рівень питомої деградації продукту, внаслідок взаємодії формотеролу і глікопіронію броміду, зведений до мінімуму після зберігання в певній укупореній тарі.
Однак існує потреба у клінічно використовуваному аерозольному препараті, який, поєднуючи у одному інгаляторі терапевтичну користь бронходилятаторів формотеролу і глікопіронію броміду з протизапальним ефектом беклометазону дипропіонату, буде особливо ефективним для лікування помірної/важкої ХОХЛ, зокрема, для зменшення рівня загострень у пацієнтів, що одержували лікування подвійною інгаляційною терапією, що включає використання ІКС--ДДБА, ІКС-ДДМА їі ДДБАХДДМА, або, що одержували один ДДМА інгаляцією, і які перенесли більше одного загострення протягом останнього року.
Загострення ХОХЛ, згідно з визначенням у посібнику, випущеному організацією "Глобальна ініціатива з хронічної обструктивної хвороби легенів (01 03" (2015), являє собою гострий стан, що характеризується посиленням симптомів респіраторного захворювання в пацієнта, який виходить за рамки нормальних щоденних варіацій і приводить до заміни лікарських препаратів.
Суть винаходу
Відповідно, однією із цілей даного винаходу є пропозиція нових способів запобігання і лікування респіраторних захворювань.
Іншою метою даного винаходу є пропозиція нових способів запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи ХОХЛ.
Іншою метою даного винаходу є пропозиція нових способів запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи помірну/важку ХОХЛ.
Іншою метою даного винаходу є пропозиція нових способів запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи помірну/важку ХОХЛ, у пацієнтів, які перенесли більше одного загострення протягом останнього року.
Іншою метою даного винаходу є пропозиція фармацевтичних аерозольних препаратів для використання в запобіганні і лікуванні респіраторних захворювань, включаючи ХОХЛ, включаючи помірну/важку ХОХЛ, зокрема, у пацієнтів, які перенесли більше одного загострення
Зо протягом попереднього року.
Ці ї інші цілі, які стануть зрозумілими при вивченні наведеного далі докладного опису, були досягнуті в результаті відкриття авторів винаходу, що фармацевтичний аерозольний препарат, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (5) формотеролу, або його солі або сольвату; і (с) беклометазону дипропіонату, розчинених у гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор, є корисним для запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи помірну/важку ХОХЛ, у пацієнтів, які перенесли більше одного загострення протягом останнього року.
Короткий опис креслень
Фігура 1 показує зменшення частоти загострень помірної та важкої ХОХЛ у підгруп пацієнтів, що перенесли більше одного загострення протягом останнього року лікування, після 52- тижневого приймання препарату терапії 1, ДАїЇ, за винаходом щодо пацієнтів, що одержували препарат порівняльної терапії З (БДП-ФФ, ДАЇ, плюс тіотропій, ІСП) (ІТТ-:аналіз всіх включених пацієнтів).
Фігура 2 показує зменшення частоти загострень помірної та важкої ХОХЛ у всіх пацієнтів після 52-тижневого приймання препарату терапії 1, ДАІ, за винаходом щодо пацієнтів, що одержували препарат порівняльної терапії 2 - тіотропію бромід, ІСП. (ІТТ-аналіз усіх включених пацієнтів; РР-аналіз відповідно до протоколу).
Фігура З показує зменшення частоти загострень помірної та важкої ХОХЛ у підгруп пацієнтів, що перенесли одне або більше загострень протягом попереднього року лікування, після 52- тижневого приймання препарату терапії 1, ДАЇ, щодо пацієнтів, що одержували препарат порівняльної терапії 2 - тіотропію бромід, ІСП (ІТТ-аналіз всіх включених пацієнтів).
Фігура 4 показує зменшення частоти загострення помірної та важкої ХОХЛ у підгруп пацієнтів, що перенесли більше одного загострення протягом попереднього року лікування, після 52-тижневого приймання препаратів терапії 1, порівняльної терапії (2) (ліворуч) і порівняльної терапії (3) (праворуч).
Докладний опис переважних варіантів здійснення
Глікопіронію бромід, що має хімічну назву 3-Кциклопентилгідроксифенілацетил)окси|-1, 1- диметилпіролідинію бромід, має два хіральних центри, що відповідають чотирьом різним стереоізомерам з конфігураціями (ЗВ, 2'В), (35, 2'В), (ЗВ, 25) і (35, 25). Глікопіронію бромід у формі кожного із цих чистих енантіомерів або діастереомерів, або будь-якої їх комбінації, можна використовувати при здійсненні на практиці даного винаходу. В одному варіанті здійснення даного винаходу рацемічна суміш (35, в) і (ЗВ, 25) 3-
ІКциклопентилгідроксифенілацетил)окси|-1,1-диметилпіролідинію броміду, також відомого як глікопіролат, є переважною. Глікопіронію бромід присутній у препараті в діапазоні кількостей 0,005-0,14 95 (по масі), переважно 0,010-0,13 95 (по масі), більш переважно 0,015-0,04 95 (по масі), при цьому 9о (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
Глікопіролат є комерційно доступним і може бути синтезований, наприклад, методом, описаним у патенті США Мо 2956062 або в публікації Егапко ВМ апа І ипе5іога СО, 9. Мед. Рінат.
Спет., 2(5), 523-540, 1960, зміст обох документів включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Формотерол являє собою ДДБА, його одержують різними способами, добре відомими в даній галузі. Його молекула має два хіральних центри і може бути синтезована у вигляді чотирьох незалежних стереоіїзомерів. Як правило, у наявних на ринку препаратах використовують енантіомер (В, АК)-формотерол або, частіше, рацемічну суміш (В, В)- і (5, 5)- формотеролу. За даним винаходом можна використовувати кожну з окремих енантіомерних форм, а також їх рацемічні суміші. Переважним формотероловим компонентом у препараті за винаходом є рацемічна суміш (В, В)- і (5, 5) вільної основи, або його солі, включаючи ті, які відомі в даній галузі, або його сольвату. Переважно, сіль формотеролу являє собою формотеролу фумарат, і більш переважно, являє собою водний сольват, відомий як формотеролу фумарат дигідрат. Формотеролу фумарат дигідрат можна, наприклад, використовувати в препараті в кількості 0,005-0,07 96 по масі, переважно 0,01-0,02 95 по масі, при цьому 95 (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
Композиція за даним винаходом також містить ІКС беклометазону дипропіонат (БДП) як
Зо активний засіб, крім компонентів формотеролу фумарату і глікопіронію броміду. БДП, який може бути отриманий способами, добре відомими в даній галузі, переважно, є присутнім у препараті в кількості 0,07-0,41 95 по масі, переважно 0,1-0,3 96 по масі, при цьому 95 (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
Пропелентний компонент композиції може являти собою будь-який зріджений під тиском пропелент і, переважно, являє собою гідрофторалкан (ГФА) або суміш різних ГФА, більш переважно, вибраний із групи, що складається із ГФА 134а (1,1,1,2-тетрафторетан), ГФА 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) і їх сумішей. Переважним ГФА є ГФА 134а. ГФА можуть бути присутніми у препараті в діапазоні кількостей 75-95 Фо (по масі), переважно 85-90 95 (по масі), при цьому 95 (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
Співрозчинник, що включається в препарати за винаходом, має більш високу полярність, ніж полярність пропеленту, і може включати одну або більше таких речовин, як фармацевтично прийнятний спирт, зокрема, етанол або поліол, такий як пропіленгліколь, поліетиленгліколь або гліцерин.
Переважно, співрозчинник вибирають із групи нижчих розгалужених або нерозгалужених алкілових (С1-С4) спиртів, таких як етанол і ізопропіловий спирт. Переважно, співрозчинник являє собою безводний етанол.
Концентрація співрозчинника буде варіюватися залежно від кінцевої концентрації активного інгредієнта в препараті і від виду пропеленту. Наприклад, етанол можна використовувати в концентрації, придатній для повного розчинення активних інгредієнтів у пропеленті, яка перебуває в діапазоні 5-25 95 (по масі), переважно 8-20 95 (по масі), більш переважно 10-15 95 (по масі), при цьому 95 (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції. В одному із переважних варіантів здійснення концентрація етанола становить 12 95 (по масі).
Співвідношення пропеленту і співрозчинника в препараті перебуває в діапазоні від 75:25 до 95:5 (по масі).
Крім того, передбачено, що неорганічна кислота, що додається в препарат як стабілізатор, є присутньою у кількості, еквівалентній 0,1-0,6 мкг/мл препарату, переважно 0,15-0,54 мкг/мл препарату, більш переважно 0,18-0,43 мкг/мл препарату, навіть більш переважно 0,213-
0,427 мкг/мл препарату 1М соляної кислоти (НСІ). Найбільш переважно, кількість 1М НС вибирають із 0,213 мкг/мл, 0,269 мкг/мл, 0,427 мкг/мл і 0,538 мкг/мл препарату.
НС іншої молярності або альтернативні неорганічні кислоти (мінеральні кислоти) можуть заміняти 1М НСІ у препаратах за винаходом. Альтернативні кислоти можуть являти собою фармацевтично прийнятну одноосновну або багатосновну кислоту, таку як (але без обмеження): галогеноводневі кислоти (бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота і так далі), фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота і кисневмісні кислоти галогенів.
Фармацевтично активні компоненти композиції практично повністю і однорідно розчинені в суміші пропеленту і співрозчинника, тобто, композицію, таким чином, можна називати препаратом розчину.
Необов'язково, композиції препарату розчину можуть містити інші фармацевтичні ексципієнти або добавки, відомі в даній галузі. Зокрема, композиції за даним винаходом можуть містити один або більше низьколетких компонентів. Низьколеткі компоненти корисні для збільшення масового медіанного аеродинамічного діаметра (ММАбБ) аерозольних частинок при натисканні на інгалятор і/або для поліпшення розчинності активного інгредієнта в суміші пропелент/співрозчинник.
Низьколеткий компонент, у випадку його присутності, має тиск пари при 25 "С нижче 0,1 кПа, переважно нижче 0,05 кПа. Прикладами низьколетких компонентів є складні ефіри, такі як ізопропілміристат, аскорбілміристат, складні ефіри токоферолу; гліколі, такі як пропіленгліколь, полієтиленгліколь, гліцерин; а також поверхнево-активні речовини, такі як насичені органічні карбонові кислоти (наприклад, лауринова, міристинова, стеаринова кислота) або ненасичені карбонові кислоти (наприклад, олеїнова або аскорбінова кислота).
Кількість низьколеткого компонента, у випадку його присутності, може варіюватися в діапазоні 0,1-10 95 (по масі), переважно 0,5-5 95 (по масі), більш переважно 1-2 95 (по масі), при цьому 9Уо (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
В одному варіанті здійснення в препараті відсутній низьколеткий компонент (наприклад, ізопропілміристат), щоб не збільшувати ММА аерозольних частинок при натисканні на інгалятор і/або не поліпшувати розчинність активного інгредієнта в суміші
Зо пропелент/співрозчинник (наприклад, якщо ММАЮО аерозольних частинок і розчинність активного інгредієнта є придатними за відсутності низьколеткого компонента, такого як ізопропілміристат, як правило, коли бажано добиватися щодо низького ММАЮ аерозольних частинок).
Переважно, препарати за даним винаходом не містять ексципієнти (такі як сурфактанти або низьколеткі компоненти), крім співрозчинника, пропеленту і стабілізуючої кількості кислоти.
Композиції за даним винаходом можна вдихати з будь-якого придатного компресорного ДАЇ, відомого кваліфікованому фахівцеві. Потрібні дози окремих фармацевтично активних компонентів препарату залежать від природи компонента, а також виду і ступені важкості хворобливого стану, але переважно є такими, що терапевтична кількість активного інгредієнта доставляється при одному або двох натисканнях. У цілому, дози активного інгредієнта перебувають у діапазоні приблизно 55-500 мкг за натискання, наприклад, приблизно 58-450 мкг за натискання, і в конкретних варіантах здійснення їх вибирають із 59,25, 118,5, 218,5, 237 і 437 мкг за натискання. Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі відомо, як визначати відповідну дозу кожного окремого фармацевтично активного інгредієнта.
Стосовно до формотеролу фумарату дигідрату, переважна доза становить приблизно 0,5-50 мкг за натискання, переважно приблизно 1-25 мкг за натискання і більш переважно приблизно 3-15 мкг за натискання. У конкретних варіантах здійснення доза формотеролу фумарату становить 3,6 або 12 мкг за натискання.
Стосовно до глікопіронію броміду, переважна доза становить приблизно 0,5-100 мкг за натискання, переважно приблизно 1-40 мкг за натискання і більш переважно приблизно 5-26 мкг за натискання. У конкретних варіантах здійснення доза глікопіронію броміду становить приблизно 6,25, 12,5 або 25 мкг за натискання.
Стосовно до беклометазону дипропіонату, переважна доза становить приблизно 10-2000 мкг за натискання, переважно приблизно 20-1000 мкг за натискання і більш переважно приблизно 50-250 мкг за натискання. У конкретних варіантах здійснення доза беклометазону дипропіонату становить приблизно 50, 100, 200 або 400 мкг за натискання.
Таким чином, в ілюстративній потрійній комбінації за винаходом переважну дозу в мкг/натискання трьох активних інгредієнтів формотеролу фумарату дигідрату/глікопіронію броміду/3Б. ДП вибирають, відповідно, із групи 3/6,25/50, 6/12,5/100, 6/12,5/200, 12/25/2000 і (510) 12/25/400.
Фармацевтичний препарат за даним винаходом фасують у ДАЇ пристрої, відомі в даній галузі. Зазначені пристрої включають каністру з дозувальним клапаном. Натискання на дозувальний клапан приводить до випуску невеликої і точно відміряної частини аерозольного препарату.
Каністра, частково або повністю, може бути виконана з металу, наприклад, алюмінію, алюмінієвого сплаву, нержавіючої сталі або анодованого алюмінію. Альтернативно, каністра може являти собою пластикову ємність або скляний контейнер із пластиковим покриттям.
У металевих каністрах внутрішня поверхня, частково або повністю, може бути вистелена інертним органічним покриттям. Прикладами переважних покриттів є епоксифенольні смоли, перфторовані полімери, такі як перфторалкоксіалкан, перфторалкоксіалкілен, перфторалкілени, наприклад, політетрафторетилен (тефлон), фторвмісний етилен-пропілен (ФЕП), поліефірсульфон (ПЕС) або суміші фторвмісного етилен-пропілену з поліефірсульфоном (ФЕП-
ПЕС), або їх комбінації. Іншими придатними покриттями можуть бути поліамід, поліїмід, поліамідимід, поліфеніленсульфід або їх комбінації.
У конкретних варіантах здійснення можна використовувати каністри, внутрішня поверхня яких покрита ФЕП, ФЕП-ПЕС або тефлоном.
У переважному варіанті здійснення композицію зберігають в алюмінієвій ємності, яка зсередини може мати покриття зі смоли, що включає фторвмісну етилен-пропіленову (ФЕП) смолу або смолу із суміші фторвмісного етилен-пропілену з поліефірсульфоном (ФЕП-ПЕС), або їх суміш або комбінація.
Придатні ємності доступні від таких виробників, як, наприклад, ЗМ, Ргеззран і РгеззівскК.
В інших конкретних варіантах здійснення можна використовувати каністри, виконані з нержавіючої сталі.
Контейнер закритий дозувальним клапаном для доставки добової терапевтично ефективної дози активного інгредієнта. Як правило, дозувальний клапан у складанні включає наконечник зі сформованим у ньому отвором, корпус, прикріплений до наконечника, у якому перебуває мірна камера, стрижень, що складається із сердечника і подовжувача сердечника, внутрішнє і зовнішнє ущільнення навколо мірної камери, пружину навколо сердечника і прокладку для запобігання витоку пропеленту через клапан.
Зо Ущільнювальна прокладка і ущільнення навколо дозувального клапана може являти собою еластомерний матеріал, такий як ЕПМД, хлорбутиловий каучук, бромбутиловий каучук, бутиловий каучук або неопрен. ЕПМД каучуки є особливо переважними. Мірну камеру, сердечник і подовжувач сердечника виготовляють із відповідних матеріалів, таких як нержавіюча сталь, поліефіри (наприклад, полібутилентерефталат (ПБТ)) або ацеталі. Пружину виготовляють із нержавіючої сталі, у деяких випадках із включенням титану. Наконечник може бути виконаний з металу, наприклад, алюмінію, алюмінієвого сплаву, нержавіючої сталі або анодованого алюмінію. Придатні клапани доступні від таких виробників, як Маїоі5, ВезракК ріс і
ЗМ-Меоїеснпіс (а.
В іншому переважному варіанті здійснення дозувальний клапан включає щонайменше прокладку з бутилового каучуку. Серед бутилових каучуків переважними є хлорбутиловий каучук і бромбутиловий каучук, і особливо переважним є хлорбутиловий каучук. У найбільш переважному дозувальному клапані всі прокладки виконані з того самого еластомерного матеріалу, який вибирають із ЕПМД еластомеру або бутилового каучуку, і, зокрема, бутиловий каучук вибирають із хлорбутилового або бромбутилового каучуку. Конкретні приклади таких клапанів включають клапани з бутилового каучуку від МАВІ, ВКехат і Созієг, і клапани із бромбутилового каучуку від Везрак (ВКЗ357).
ДА! пускають у хід шляхом натискання на дозувальний клапан, здатний доставляти об'єм препарату, що становить 25-100 мкл. У переважних конкретних варіантах здійснення дозувальний клапан доставляє об'єм приблизно 25, 50, 63 або 100 мкл при кожному натисканні.
БО У Таблиці 1 наведена конкретна кількість 1М НОСІ, необхідна для стабілізації, що вводиться
ДА! препарату розчину фіксованої комбінації за винаходом залежно від потрібної кількості кожного активного інгредієнта і від використовуваного об'єму дозувального клапана.
Таблиця 1
Конкретна кількість 1М НОСІ для стабілізації препарату, що вводиться ДАЇ, розчину фіксованої комбінації залежно від потрібної кількості кожного активного інгредієнта і від використовуваного об'єму дозувального клапана
Формотерол 1М Не
Мед нин рен я Го й : БДП (мкг/акт) Ідозувального дигідрат бромід (мкг/акт) (мкм) | (мкплакту клапана (мкл)| (мкг/мкл) (мкг/акт) (мкг/акт) 77776 | 7125 2 2 щЩ| 700 | 25 | 0538 | 1344 77776 | 7125 2 2 щЩ| 700 | 50 | 0269 | 1344 77776 | 7125 2 щЩщ| ло | 63 | 023 | 1344 7776 | 7125 2 щЩ| 200 | 63 | 023 | 1344
Зокрема, для фіксованої потрійної комбінації за винаходом, що включає формотеролу фумарат дигідрат у діапазоні 3-12 мкг за натискання, необхідна кількість 1М соляної кислоти в діапазоні 6,72-26,9 мкг за натискання, і переважно, для фіксованої потрійної комбінації, що включає б мкг за натискання формотеролу фумарату дигідрату, 12,5 мкг за натискання глікопіронію броміду і 100 мкг за натискання беклометазону дипропіонату, необхідною кількістю 1М соляної кислоти є 13,449 мкг за натискання.
Кожну заповнену каністру для зручності поміщають у відповідний подавальний пристрій перед використанням, одержуючи дозувальний інгалятор для введення лікарського засобу в легені пацієнта. Відповідні подавальні пристрої включають, наприклад, актуатор клапана і циліндричний або конусоподібний канал, через який лікарський засіб може доставлятися з наповненої каністри через дозувальний клапан у рот пацієнта, наприклад, мундштук-актуатор. У типовому складанні, стрижень клапана розташований у блоці насадки з отвором, що веде у розширювальну камеру. Розширювальна камера має вихідний отвір, який продовжується в мундштук. Як правило, придатними є отвори (вихідні) актуатора, що мають діаметр у діапазоні 0,15-0,45 мм і довжину 0,30-1,7 мм. Переважно, використовують отвір, що має діаметр 0,2-0,44 мм, наприклад, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 або 0,42 мм.
У конкретних варіантах здійснення даного винаходу може бути корисно використовувати отвори актуатора, що мають діаметр у діапазоні 0,10-0,22 мм, зокрема, 0,12-0,18 мм, такі як ті, які описані в МО 03/053501, зміст якого включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Використання зазначених дрібних отворів також може збільшувати тривалість створення хмари препарату і, таким чином, може полегшувати координацію створення хмари з повільним вдихом пацієнта.
Щоб уникнути потрапляння води в препарат ДАЇ може бути обгорнутий гнучкою упаковкою, здатною протистояти проникненню води. Також може бути бажано включати в упаковку матеріал (наприклад, молекулярне сито), здатний поглинати будь-яку вологу, що потрапляє в каністру, або будь-який пропелент і співрозчинник, який може протікати з каністри.
Необов'язково, ДА! пристрої, заповнені препаратом за даним винаходом, можна
Зо використовувати разом з відповідними допоміжними пристроями, що сприяють правильному використанню інгалятора. Зазначені допоміжні пристрої комерційно доступні і, залежно від їх форми і розміру, відомі як "спейсерні пристрої", "резервуари" або "розширювальні камери".
МоІштаїіс М, наприклад, є одним з найбільш широко відомих і використовуваних резервуарів, у той же час Аегоспатрег "М є одним з найбільш широко використовуваних і відомих спейсерних пристроїв. Придатна розширювальна камера описана, наприклад, в М/О 01/49350, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Препарат за даним винаходом також можна використовувати зі звичайними компресорними інгаляторами, що активуються диханням, такими як ті, які відомі під зареєстрованими назвами
Еавзі-Вгєаїне "М ї Ашіопаї!ет тм,
Крім того, композицію за винаходом можна вводити через актуатор, постачений механічним або електронним лічильником доз, або індикатором доз, відомим у даній галузі, який може бути встановлений зверху на актуаторі або вбудований усередині актуатора. Такий лічильник доз,
або індикатор доз, може показувати, відповідно, число або діапазон уведених доз і/або число або діапазон доз, що залишаються в каністрі.
Ефективність ДАЇ пристрою залежить від дози, яка відкладається у відповідній ділянці легенів. На відкладання впливає аеродинамічний розподіл за розмірами частинок препарату, який може бути охарактеризований іп міїго за допомогою декількох параметрів.
Аеродинамічний розподіл за розмірами частинок препарату за даним винаходом можна характеризувати за допомогою каскадного імпактора методом, описаним в Ешиореап
Рпаптасоровїа б" еййоп, 2009 (6.5), рай 2.09.18. Прилад Е, який працює в діапазоні швидкостей потоку від 30 л/хвилину до 100 л/хвилину, або прилад О - каскадний імпактор
Андерсена (КІА) - який працює при швидкості потоку 28,3 л/хвилину. Відкладання лікарського засобу на кожному ступені КІА визначають методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
Можна визначати наступні параметри частинок, що випускаються компресорним ДАЇ: ї) масовий медіанний аеродинамічний діаметр (ММАВБ) являє собою діаметр, що відповідає середньому значенню масових аеродинамічних діаметрів частинок, що випускаються; і) дозу, що доставляється, розраховують на основі значення кумулятивного відкладання в
КІА, діленого на число натискань в експерименті; ії) вдихувану дозу (дозу тонкодисперсних частинок-ЕРО) одержують на основі значення відкладання від стадій З (53) до фільтра (АК) у КІА, що відповідає частинкам з діаметром «54,7 мікрон, діленого на число натискань в експерименті; їм) вдихувану фракцію (фракцію тонкодисперсних частинокК-ЕРЕ), яка являє собою співвідношення, у відсотках, між вдихуваною дозою, і дозою, що доставляється; і м) дозу "наддрібних" частинок одержують на основі значення відкладання від стадій 6 (56) до фільтра, що відповідає частинкам з діаметром «1,1 мікрон, діленого на число натискань в експерименті.
Розчини за даним винаходом здатні забезпечувати, при натисканні ДАЇ пристрою, у якому вони містяться, загальну ЕРЕ вище 40 95, переважно вище 50 95, більш переважно вище 60 95.
Крім того, препарати за даним винаходом здатні забезпечувати при натисканні фракцію випущених частинок з діаметром, що дорівнює або менший, ніж 1,1 мікрон, що визначають за
Зо вмістом 56-АЕ каскадного імпактора Андерсена, що перевищує або дорівнює 30 95 від загальної дози тонкодисперсних частинок, зібраних на стадіях 53-АЕ імпактора. Переважно, фракція випущених частинок з діаметром, що дорівнює або менший, ніж 1,1 мікрон, перевищує або дорівнює 40 95, більш переважно перевищує 50 95, навіть більш переважно перевищує 60 95, найбільш переважно перевищує 70 95. У деяких із цих варіантів здійснення в препараті відсутній низьколеткий компонент (наприклад, ізопропілміристат).
Наступний аспект даного винаходу належить до способу заповнення аерозольного інгалятора композицією за даним винаходом. Для виготовлення великогабаритних партій для комерційного виробництва заповнених каністр можна використовувати звичайні методи і устаткування для виробництва нефасованої продукції, відомі фахівцям в галузі виробництва фармацевтичних аерозолів.
Перший спосіб включає: а) одержання розчину глікопіронію броміду, формотеролу фумарату і беклометазону дипропіонату, необов'язково, у співрозчиннику (наприклад, етанолі), мінеральної кислоти, пропеленту, що включає ГФА, і, необов'язково, низьколеткого компонента при температурі від - до -60 "С, при якій препарат не випаровується; р) заповнення інгалятора на холоді отриманим розчином; і с) установку клапана на порожню каністру і обпресування.
Альтернативний спосіб включає: а) одержання розчину глікопіронію броміду, формотеролу фумарату і беклометазону 50 дипропіонату в співрозчиннику (наприклад, етанолі), мінеральної кислоти і, необов'язково, низьколеткого компонента; р) заповнення відкритої каністри нефасованим розчином; с) установку клапана на каністру і обпресування; і а) заповнення під тиском каністри ГФА пропелентом через клапан.
Наступний альтернативний спосіб включає: а) одержання розчину глікопіронію броміду, формотеролу фумарату, беклометазону дипропіонату і мінеральної кислоти, необов'язково, у співрозчиннику (наприклад, етанолі), необов'язково, низьколеткого компонента і ГФА пропеленту з використанням посудини, що перебуває під тиском; бо Б) установку клапана на порожню каністру і обпресування; і с) заповнення каністри під тиском кінцевим розчином препарату через клапан.
В одному варіанті здійснення даного винаходу кисень практично видалений з вільного простору над продуктом в аерозольній каністрі загальноприйнятими методами з метою подальшої стабілізації формотеролового компонента, особливо при високих концентраціях кислоти. Це можна здійснювати різними шляхами залежно від способу заповнення контейнера.
Видалення повітря можна здійснювати шляхом вакуумного обпресування або за допомогою пропеленту, наприклад. У переважному варіанті здійснення другий спосіб заповнення, описаний вище, модифікують для включення видалення кисню в етап (с) за рахунок вакуумного обпресування.
Упаковані препарати за даним винаходом є стабільними протягом тривалих періодів часу при зберіганні в нормальних умовах температури і вологості У переважному варіанті здійснення упаковані препарати є стабільними протягом щонайменше 6 місяців при 25 "С і 60 95
ВН, більш переважно протягом щонайменше 1 року, найбільш переважно протягом щонайменше 2 років. Стабільність оцінюють шляхом вимірювання вмісту залишкового активного інгредієнта. Використовуваний у даному документі термін "стабільний" препарат означає препарат, що зберігає щонайменше приблизно 8595, переважно щонайменше приблизно 90 95, і найбільш переважно щонайменше приблизно 9595 залишкового вмісту кожного активного інгредієнта в конкретній часовій точці, при вимірюванні методом ВЕРХ в УФ і видимій ділянці спектра.
Оптимізовані стабільні препарати відповідають специфікаціям, наведеним у посібнику ІСН
О1В або СРМР/ОМ/Р/122/02 Нем.1, зміст якого включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, що належить до тестування стабільності лікарського препарату з метою реєстрації лікарського засобу.
Композиції комбінованого препарату за даним винаходом можуть бути використані для профілактичних цілей або терапевтичних цілей, або для полегшення симптомів широкого спектра станів і, таким чином, в одному аспекті винахід належить до застосування кожної із цих фармацевтичних композицій як лікарського засобу. Зокрема, комбіновані препарати за даним винаходом є корисними для запобігання або лікування багатьох респіраторних захворювань, таких як астма всіх видів і хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ).
Зо Даний препарат у фіксованій комбінації є особливо ефективним для зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ (наприклад, приблизно на 30 95) у пацієнтів, які одержували інгаляційну терапію фіксованою або вільною (відкритою) подвійною комбінацією лікарських засобів, що належать до класів ІКС-ДДБА, ІКС-ДДМА, ДДБАХДДМА, або одним лікарським засобом ДДМА протягом аж до щонайменше двох місяців до проведення скринінгу, і які перенесли більше одного загострення в попередньому році.
Таким чином, даний винахід належить до способу зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, шляхом введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості інгаляційної фармацевтичної композиції, що містить фіксовану комбінацію (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більш ніж 20 95 і, зокрема, приблизно на 29 95, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС.
У переважному варіанті здійснення винахід належить до способу зменшення частоти загострення помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, шляхом введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості інгаляційної фармацевтичної композиції, що містить фіксовану комбінацію (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більш ніж 20 95 і, зокрема, приблизно на 29 95, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС, при цьому один ДДМА являє собою тіотропію бромід.
У більш переважному варіанті здійснення винахід належить до способу зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, шляхом введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості інгаляційної фармацевтичної композиції, що містить фіксовану комбінацію (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більш ніж 20 95 і, зокрема, приблизно на 29 95, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС, при цьому ДДБА являє собою формотеролу фумарат і ІКС являє собою беклометазону дипропіонат.
У ще більш переважному варіанті здійснення винахід належить до способу зменшення частоти загострення помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, шляхом введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості інгаляційної фармацевтичної композиції, що містить фіксовану комбінацію (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу фумарату дигідрату; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в ГФА 134а пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить 1М НСЇІ як стабілізатор, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої
ХОХЛ зменшується на більш ніж 20 95 і, зокрема, приблизно на 29 95, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС, при цьому один ДДМА являє собою
Зо сухий порошок тіотропію броміду для інгаляції (ІСП 5ріїма НапаїНа!ег) і ДДБАЧІКС являє собою формотеролу фумаратбеклометазону дипропіонат, розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор (фостер, ДАЇ).
Таким чином, в іншому аспекті винахід належить до фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (5) формотеролу або його солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор; для застосування з метою зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгруп пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, переважно, при цьому частота загострень помірної/тяжкої ХОХЛ зменшується на більше ніж 2095, переважно приблизно на 29595, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС.
В іншому переважному аспекті винахід належить до фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (5) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор; для застосування з метою зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більше ніж 2095, переважно приблизно на 2 9595, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАжЖІКС, при цьому один ДДМА являє собою тіотропію 60 бромід.
В іншому більш переважному аспекті винахід належить до фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор; для застосування з метою зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більше ніж 2095, переважно приблизно на 29595, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАчжІКС, при цьому ДДБА являє собою формотеролу фумарат і ІКС являє собою беклометазону дипропіонат.
В іншому, ще більш переважному, аспекті винахід належить до фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу фумарату дигідрату; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в ГФА 134а пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить 1М НСІ як стабілізатор; для застосування з метою зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більш ніж 2095, переважно приблизно на 29595, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС, при цьому (ї) один являє собою сухий порошок тіотропію броміду для інгаляції (переважно ІСП 5рігіма НапаїНа!йег) і (ї) ДДБАЧІКС являє собою формотеролу фумаратбеклометазону дипропіонат, розчинені в гідрофторалкановому (ГФА)
Зо пропеленті і співрозчиннику; і також містить неорганічну кислоту як стабілізатор (переважно фостер, ДАЇ).
Відповідно до визначення організації "Глобальна ініціатива з хронічної обструктивної хвороби легенів (СОЇ 0)" (2015): слабка ХОХЛ (СО 0 1) характеризується ГРЕМ: 280 95 від прогнозованої величини; помірна ХОХЛ (СО О 2) характеризується 50 9дох РЕМ «80 95 від прогнозованої величини; важка ХОХЛ (СО О 3) характеризується 30 дох РЕМ: «50 95 від прогнозованої величини; і дуже важка ХОХЛ (СО 0 4) характеризується РЕМ «30 95 від прогнозованої величини.
ЕЕМ: являє собою об'єм форсованого видиху за одну секунду.
СОГО визначає загострення ХОХЛ як гострий стан, що характеризується посиленням симптомів респіраторного захворювання в пацієнта яке виходить за рамки нормальних щоденних варіацій і приводить до заміни лікарських препаратів.
Як показано в наведених нижче прикладах, фіксована комбінація глікопіронію броміду, формотеролу і беклометазону дипропіонату приводила до зменшення частоти загострень у підгрупі пацієнтів з важкою або дуже важкою ХОХЛ, у порівнянні з відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і фіксованої комбінації ДДБАЖІКС. Дослідження, описане нижче, проводили протягом 1 року, строку, визнаного регулювальними органами і клінічним співтовариством як найбільш придатного для оцінки впливу різних методів лікування на загострення, і це дослідження мало достатню потужність для виявлення відмінностей між варіантами лікування.
Загострення ХОХЛ зв'язані зі значною кількістю ускладнень і випадків смерті. Внаслідок цього, частота загострень є ключовим компонентом оцінки потенційного ризику для окремих пацієнтів, і запобігання загострень є основною метою лікування. Фіксована комбінація за винаходом була ефективна для зменшення частоти помірних і важких загострень у порівнянні з одним лише тіотропієм. Цікаво, що величина ефекту була вища у пацієнтів, що мали у анамнезі 22 загострень, у порівнянні з пацієнтами, що перенесли одне загострення, у попередньому році.
У порівнянні з лікуванням одним препаратом тіотропію плюс фіксована комбінація формотеролу і беклометазону дипропіонату, фіксована комбінація за винаходом приводила до значного зменшення частоти загострень, особливо у суб'єктів, що перенесли два або більше загострень в попередньому році.
Описаний нижче дизайн дослідження гарантував, що ніхто з пацієнтів не буде одержувати менше лікування щодо попередньої потрійної терапії. Усі пацієнти перенесли 21 загострення в попередньому році, коли одержували лікування препаратами ДДМА, ДДМА/ДДБА, ІКС/ДДБА або ІКС і ДДМА. Отже, у дослідження була включена певна підгрупа пацієнтів, що мають важку
ХОХЛ, тобто, сильно виражені симптоми і ризик загострень. Таким чином, група пацієнтів з
ХОХЛ, що перенесли 2 або більше загострень в попередньому році, являє собою чітко визначену підмножину, що становить приблизно 20 95 від всіх пацієнтів 3 ХОХЛ, как описано, наприклад, в НацдНпеу евї аї, Єшгк. Незр. 9. 2014, 43:993-1002.
Дослідження, описане нижче, надає незаперечні докази користі потрійного препарату в одному інгаляторі, який приводить до зменшення помірних/важких загострень у порівнянні з існуючими методами лікування. Хоча, у цілому, не було різниці в частоті загострень при використанні фіксованої комбінації за винаходом в порівнянні з використанням тіотропію як одного засобу плюс фіксована комбінація беклометазону дипропіонату і формотеролу, перший з методів лікування виявляв більший ефект у пацієнтів, що мають в анамнезі 22 загострень у попередньому році. Ця сприятлива відмінність була досить несподіваною. Оскільки дотримання режиму лікування навряд чи є основною проблемою в клінічних випробуваннях, де рівень прихильності лікуванню звичайно високий, поліпшені результати лікування фіксованою комбінацією за винаходом пояснюються самою комбінацією, а не відмінностями в рівні дотримання режиму лікування в порівнянні з використанням відкритої комбінації. Однак використання одного інгаляційного терапевтичного засобу має додаткову потенційну перевагу в реальних клінічних умовах (тобто, не у випробуванні), де дотримання режиму лікування, імовірно, буде вище в порівнянні з використанням окремих інгаляторів.
Інші ознаки винаходу стануть очевидними при ознайомленні з наведеним далі описом ілюстративних варіантів здійснення, які наведені для ілюстрації винаходу, і не повинні обмежувати його.
Приклади
Приклад 1. Одержання аерозольного препарату розчину фіксованої потрійної комбінації.
Композицію формотеролу фумарату дигідрату (ФФ), беклометазону дипропіонату (БДПГП) і глікопіронію броміду (ГБ) одержували, як показано в Таблиці 2, і упаковували в алюмінієві
Зо каністри з ФЕП покриттям з ЕПМД клапанами, що мають 63-мкл мірну камеру.
Таблиця 2
Склад аерозольного препарату розчину фіксованої потрійної комбінації формотеролу фумарату (ФФ) дигідрату, глікопіронію броміду (ГБ) і беклометазону дипропіонату (БДП). Вміст в 95 по масі означає процентний вміст по масі кожного компонента щодо загальної маси композиції соянни Геенрненн жи 1
Компонент . (63 мкл) мМкг/мкл (по масі) 11 ФФдиїдрат/// | 7777/6777 7110095. | щ - бобові
Приклад 2. Порівняння введення препарату (1) за винаходом із уведенням препаратів порівняльної терапії (2) і порівняльної терапії (3).
Препарат терапії (1): являє собою препарат, що вводиться ДАЇ, з фіксованими дозами розчину прикладу 1, що являє собою потрійну комбінацію беклометазону дипропіонату (БДП), по 100 мкг за натискання, формотеролу фумарату (ФФ) дигідрату, по 6 мкг за натискання, і глікопіронію броміду (ГБ), по 12,5 мкг за натискання, що вводиться двома натисканнями два рази на добу (бБ.і.а.).
Препарат порівняльної терапії (2): являє собою препарат, що вводиться ІСП, тіотропію броміду (Тіо), по 18 мкг за натискання (5рігіма НапаїНна!єг), що вводиться за одне натискання один раз на добу.
Препарат порівняльної терапії (3): являє собою приготовлену для негайного введення потрійну комбінацію з препарату, що вводиться ДАЇ, з фіксованими дозами подвійної комбінації
БДП, по 100 мкг за натискання, і ФФ, по б мкг за натискання, який уводять два рази на добу (Б.І.а.), плюс препарат, що вводиться ІСП, тіотропію броміду, по 18 мкг за натискання, який уводять за одне натискання один раз на добу.
Ефективність препарату терапії (1) порівнювали з ефективністю препарату порівняльної терапії (2) і ефективністю препарату порівняльної терапії (3).
Пацієнтів класифікували відповідно до систем класифікації організації "Глобальна ініціатива з хронічних обструктивних хвороб легень" (501 0, 2014) як пацієнтів, що мають симптоми (показник САТ »10), з високим ризиком обмеження повітряного потоку, важким/дуже важким функціональним обмеженням і з високим ризиком розвитку загострення (у цілому, класі 0 за класифікацією СОЇ 0), якими були пацієнти, що перенесли 22 загострень на рік або перенесли 21 загострення, що приводить до госпіталізації.
Основні базові характеристики суб'єктів: 1. після сальбутамолу ГРЕМ: «50 95 від прогнозованої нормальної величини і РЕМ/ЕМО «0,7; 2. перенесли щонайменше одне загострення протягом попередніх 12 місяців; і 3. пацієнти із симптомами, що мають показник САТ»10 (відповідно до оцінного тесту ХОХЛ (САТ) (пиру/Лимли. саїезіопіїпе.огу/) і фокальний показник ВОЇх10 (коефіцієнт вихідного рівня диспное відповідно до публікації Мапієг СА еї аї. СНеві 85, 751-758, 1984), були визначені, як пацієнти, що мають важку/дуже важку ХОХЛ.
Було проведене подвійне сліпе, контрольоване за допомогою двох плацебо, рандомізоване, багатонаціональне, багатоцентрове, з З паралельними групами, контрольоване активним препаратом порівняння дослідження. Дослідження включало однотижневий період попереднього скринінгу, двотижневий підготовчий період і 52-тижневий період лікування. Під час підготовчого періоду суб'єкти одержували 18 мкг Тіо, що вводиться ІСП, (Зріїма Напаїнаї!ег), один раз на добу, при цьому під час періоду лікування одна група (Група 1) суб'єктів одержувала дві інгаляції препарату терапії (1) у загальній добовій дозі 400 мкг БДП, 24 мкгФфі 50 мкг ГБ, інша група (Група 2) одержувала препарат порівняльної терапії (2) у загальній добовій дозі 18 мкг і інша група (Група 3) одержувала препарат порівняльної терапії (3) у загальній добовій дозі 400 мкг БДП, 24 мкг ФФф і 18 мкг Тіо.
Первинний скринінг проходили 3433 суб'єкта, з яких 2691 суб'єктів рандомізували в три групи, Групу 1 з 1078 суб'єктами, Групу 2 з 1075 суб'єктами і Групу З з 538 суб'єктами. У Групі 1
Зо 986 (91,5 95) суб'єктів брали участь у дослідженні до завершення, у Групі 2 914 (85,0 95) брали участь у дослідженні до завершення і у Групі З 496 (92,2 9) суб'єктів брали участь у дослідженні до завершення.
Усі пацієнти в період часу аж до двох місяців до скринінгу одержували подвійну інгаляційну терапію препаратами ІКС-ДДБА або ІКС-ДДМА, або ДДБАУДДМА, або одиночну інгаляційну терапію ДДМА.
Усі види інгаляційної терапії, одержувані пацієнтами в період часу аж до двох місяців до скринінгу, включали звичайні наявні на ринку препарати, і полягали в прийманні подвійних комбінацій препаратів або одного препарату ДДМА, які містили активні інгредієнти, наведені в
Таблиці 3.
Таблиця З
Види інгаляційної терапії, одержуваної в період часу аж до двох місяців до скринінгу
Фіксовані комбінації;
БДПАФОРМОТЕРОЛ; БУДЕЗОНІД-ФОРМОТЕРОЛ або
Кс ДДВА ФЛУКАЗОНУСАЛЬМЕТЕРОЛ ільні (відкриті) комбінації:
БДП, БУДЕЗОНІД, ЦИКЛЕЗОНІД або ФЛУКАЗОН я ФОРМОТЕРОЛ, ІНДАКАТЕРОЛ або САЛЬМЕТЕРОЛ
БДП, БУДЕЗОНІД, ЦИКЛЕЗОНІД або ФЛУКАЗОН я ГЛІКОПІРОНІЮ БРОМІД або ТІОТРОПІЙ
ФОРМОТЕРОЛ, ІНДАКАТЕРОЛ або САЛЬМЕТЕРОЛ
ДДБАУПДМА
У Групі 1 пацієнти, що одержували препарат терапії (1) за винаходом, мало місце статистично достовірне зменшення частоти загострення помірної/важкої ХОХЛ приблизно на 20 9о у порівнянні з Групою 2 (лікування препаратом порівняльної терапії 2), як у всіх пацієнтів,
так і у підгрупі пацієнтів, що перенесли одне загострення в попередньому році лікування (дивись
Фігури 2 ії 3). У Групі 1 пацієнтів також мало місце статистично достовірне зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ приблизно на 2895 у порівнянні з Групою 2 (лікування препаратом порівняльної терапії 2) у пацієнтів, що перенесли більше 1 загострення в попередньому році лікування (дивись Фіг. 2).
У Групі 1 пацієнтів, що одержували препарат терапії (1) за винаходом, також мало місце статистично достовірне і клінічно значиме більш суттєве зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ на приблизно 3095 у порівнянні з Групою З (лікування препаратом порівняльної терапії (3) у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування (дивись Фігуру 1).
Популяція пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році одержання інгаляційної терапії, наведена в Таблиці 4 даного документа, при цьому для кожної групи лікування (1, 2 або 3) вказано число пацієнтів і вид попередньої терапії, одержуваної в період часу аж до двох місяців до скринінгу.
Таблиця 4
Число пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, що входять в групи лікування 1, 2 і З, і вид попередньої терапії, одержуваної ними в період часу аж до двох місяців до скринінгу
Група 1 Препарат Група2 Препарат Група З Препарат терапії 1 п (95) порівняльної порівняльної Усього терапії 2 п (о терапії З п (95 161 183 78 7 5 5 19 22 12
ПДБАІДДМА
26 20 8
Результати лікування потрійною комбінацією, що вводиться ДАЇ, з фіксованими дозами
БДПяФФАГБ б.і.а (Група 1, лікування препаратом терапії 1) продемонстрували статистично достовірну перевагу над монотерапією ДДМА (Тіо), що вводиться ІСП один раз на добу (Група 2, лікування препаратом порівняльної терапії 2) але, що вкрай дивно, результати лікування в Групі 1 також статистично вірогідно перевершували навіть результати лікування приготовленої для негайного введення потрійною комбінацією з подвійної комбінації БДІП--ФФ, що вводиться ДАЇ Б.І, плюс Тіо, що вводиться ІСП, один раз на добу (Група 3, лікування препаратом порівняльної терапії 3).
Як показано на фігурі 4, у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше 1 загострення в попередньому році, зменшення частоти помірних або тяжких загострень в Групі 1 з лікуванням препаратом терапії (1) було більшим у порівнянні з Групою 2, в якій пацієнти одержували препарат порівняльної терапії (2) (дивись Фігуру 4, ліворуч), і Групою 3, в якій пацієнти одержували лікування препаратом порівняльної терапії (3) (дивись Фігуру 4 праворуч).
Зо Примітно, що препарат, що вводиться ДАЇ, розчину фіксованої комбінації БДП/ФФ/ГБ через його характеристики розподілу частинок за розмірами приводив до значного зменшення загострень на 29 95 у порівнянні з результатом у Групі З з лікуванням препаратами порівняльної терапії (3), у підгрупі пацієнтів, що перенесли 22 загострень в попередньому році.
У даному документі, якщо зазначені чисельні границі або діапазони, то вони включають кінцеві значення. Крім того, усі значення і піддіапазони в межах чисельних границь, або діапазонів, спеціально включені в них, як якби це було конкретно зазначено.
Очевидно, що численні модифікації і варіації даного винаходу можливі у світлі викладених вище ідей. Внаслідок цього, необхідно розуміти, що в межах обсягу прикладеної формули винаходу винахід може бути здійснений на практиці інакше, ніж конкретно описано в даному документі.
Усі патенти і інші літературні джерела, згадані вище, включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, як якби вони були наведені повністю.
Claims (9)
1. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції для зменшення частоти загострень помірної/тяжкої ХОХЛ в підгрупі пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, де препарат містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (б) формотеролу або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор; при цьому частота загострень помірної/тяжкої ХОХЛ у пацієнтів зменшується на більше ніж 20 до у порівнянні з результатом порівняльної інгаляційної терапії що включає застосування приготовленої для негайного введення відкритої потрійної комбінації одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС.
2. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за п. 1, при цьому в порівняльній, інгаляційній терапії один ДДМА являє собою тіотропію бромід.
3. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за п. 1 або 2, при цьому в порівняльній інгаляційній терапії - ДДБА являє собою формотеролу фумарат і ІКС являє собою беклометазону дипропіонат.
4. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за п. 2 або 3, при цьому в порівняльній інгаляційній терапії () один ДДМА являє собою сухий порошок тіотропію броміду для інгаляції (переважно ІСП Орійма НапаїнаІєю) і (і) ДДБАчЧІКС являє собою формотеролу фумаратбеклометазону дипропіонат, розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, що додатково містить неорганічну кислоту як стабілізатор (переважно фостер, ДАЇ).
5. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за п. 4, при цьому інгаляційна фармацевтична композиція складається з фіксованої комбінації беклометазону дипропіонату (БДП), по 100 мкг за натискання, формотеролу фумарату (ФФ) дигідрату, по 6 мкг Зо за натискання, і глікопіронію броміду (ГБ), по 12,5 мкг за натискання, повністю розчинених у ГФА 134а, 87,82 95 по масі, безводного етанолу, 12 95 по масі, і 1М НСІ, по 13,44 мкг за натискання, що вводиться двома натисканнями двічі на добу (бБ.і.а.), і при цьому препарат порівняльної інгаляційної терапії складається із приготовленої для негайного введення відкритої потрійної комбінації сухого порошку тіотропію броміду для інгаляції, по 18 мкг за натискання один раз на З5 добу (ІСП Орійма Напаїнаїєю), і комбінації з фіксованими дозами ФФ дигідрату, по б мкг за натискання, «БДП, розчинених у ГФА 134а, безводного етанолу і стабілізуючої кількості 1М НОСІ (фостер 100/6, ДАЇ), яку вводять двома натисканнями два рази на добу.
6. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за будь-яким із пп. 1-5, при цьому підгрупа пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, одержувала в період часу аж до двох місяців до скринінгу подвійну інгаляційну терапію ІКС-ДДБА або ІКС-ДДМА, або ДДБАУДДМА, або одиничну інгаляційну терапію ДДМА.
7. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за будь-яким із пп 1-6, при цьому підгрупа пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, одержувала в період часу аж до двох місяців до скринінгу подвійну інгаляційну терапію, що включає застосування - фіксованої комбінації БДПяформотерол; будезонідн-формотерол або флуказонксальметерол, або - вільної (відкритої) комбінації БДП, будезоніду, циклезоніду або флуказону плюс формотерол, індакатерол або сальметерол, або БДП, будезоніду, циклезоніду або флуказону плюс глікопіронію бромід або тіотропій, або формотеролу, індакатеролу або сальметеролу плюс глікопіронію бромід або тіотропій, або - один ДДМА, вибраний із глікопіронію броміду або тіотропію.
8. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за будь-яким з попередніх пунктів, при цьому частота загострень помірної/тяжкої ХОХЛ у пацієнтів зменшується приблизно на 29 95.
9. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за будь-яким з попередніх пунктів, при цьому препарат здатний забезпечувати при натисканні фракцію частинок, що випускаються, з діаметром, що дорівнює або менший 1,1 мікрона, що визначають за вмістом на стадіях 56-АЕ каскадного імпактора Андерсена, що перевищує або становить 60 рівно 30 95 від загальної дози тонкодисперсних частинок, зібраних на стадіях 53-АЕ імпактора.
зі загострення/останній лева) 013 ; р І : па а 08 1 19 14 1618 Скориговане співвідношення частоти загострень при використанні препарату терапії 1, ДАІ, і препарату порівнальної терапії З
Фіг. 1 Всього (ТТ) (пе2889) н-ЯУОО Всього (РР) (ве25993 рн ТЗ 04 08 ов і 123 14 1818 Скориговаме співвідношення частоти загострень при використанні препарату терапії 1, ДА по, ІСП
Фіг. 2 ізагострення/останній | 7 838: Н Я Ї ЗИ н о ЛИ ' п» Ї вагостреннялостанній ? | : він ТТ) п . ба 06 0.8 1 зе 14 1618 Скориговане співвідношення частоти загострень при використанні препарату терапії 1, ДАВ по, СЛ
Фіг. З
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16184608 | 2016-08-17 | ||
| PCT/EP2017/070850 WO2018033598A1 (en) | 2016-08-17 | 2017-08-17 | Combination therapy for copd |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123231C2 true UA123231C2 (uk) | 2021-03-03 |
Family
ID=56740118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201902491A UA123231C2 (uk) | 2016-08-17 | 2017-08-17 | Комбінована терапія для хохл |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10098837B2 (uk) |
| EP (1) | EP3500241B1 (uk) |
| JP (1) | JP7384666B2 (uk) |
| KR (1) | KR102440850B1 (uk) |
| CN (1) | CN109562061A (uk) |
| AU (1) | AU2017314153B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019003173A2 (uk) |
| CA (1) | CA3029481A1 (uk) |
| DK (1) | DK3500241T3 (uk) |
| EA (1) | EA201990514A1 (uk) |
| ES (1) | ES2961242T3 (uk) |
| FI (1) | FI3500241T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20227418B (uk) |
| HR (1) | HRP20231729T1 (uk) |
| HU (1) | HUE064623T2 (uk) |
| IL (1) | IL264612B2 (uk) |
| LT (1) | LT3500241T (uk) |
| MA (1) | MA45984B1 (uk) |
| MD (1) | MD3500241T2 (uk) |
| MX (1) | MX2019001587A (uk) |
| NZ (1) | NZ750214A (uk) |
| PH (1) | PH12019500315A1 (uk) |
| PL (1) | PL3500241T3 (uk) |
| PT (1) | PT3500241T (uk) |
| RS (1) | RS64751B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201900471VA (uk) |
| SI (1) | SI3500241T1 (uk) |
| UA (1) | UA123231C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018033598A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201900239B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| DK2515855T6 (da) | 2009-12-23 | 2023-06-06 | Chiesi Farm Spa | Kombinationsterapi til COPD |
| CN112438966B (zh) * | 2019-08-30 | 2022-08-26 | 四川普锐特药业有限公司 | 一种医用定量吸入气雾剂 |
| IL293328A (en) | 2019-12-02 | 2022-07-01 | Chiesi Farm Spa | Stainless steel canister for pressurized metered dose inhalers |
| GB2593283B (en) * | 2020-01-28 | 2023-09-13 | Chiesi Farm Spa | Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation |
| WO2021165348A1 (en) * | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation |
| CA3186956A1 (en) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Chemo Research , S.L. | Combination therapy for inhalation administration |
| EP4225267A1 (en) * | 2020-10-09 | 2023-08-16 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2956062A (en) | 1959-02-26 | 1960-10-11 | Robins Co Inc A H | Esters of amino alcohols |
| IT1317720B1 (it) | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| GB0008660D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| EE05167B1 (et) | 2000-05-22 | 2009-06-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stabiilsed farmatseutilised lahuspreparaadid survestatud doseerivatele inhalaatoritele |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| PL1713473T3 (pl) | 2004-02-06 | 2013-08-30 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Kombinacja leków antycholinergicznych i glikokortykoidów do długotrwałego leczenia astmy i POChP |
| GB0410399D0 (en) | 2004-05-10 | 2004-06-16 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory disease |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2008534611A (ja) | 2005-03-30 | 2008-08-28 | シェーリング コーポレイション | 抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストを合わせる薬物および方法 |
| GB0523653D0 (en) | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523656D0 (en) | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523654D0 (en) | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523655D0 (en) | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DK2515855T6 (da) * | 2009-12-23 | 2023-06-06 | Chiesi Farm Spa | Kombinationsterapi til COPD |
| WO2014033057A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol inhalation device |
| PE20160155A1 (es) | 2013-05-22 | 2016-04-01 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, metodos y sistemas para el suministro por via respiratoria de tres o mas agentes activos |
| KR101861119B1 (ko) * | 2013-12-30 | 2018-05-28 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 조합의 안정한 가압 에어로졸 용액 조성물 |
| RS57269B1 (sr) * | 2013-12-30 | 2018-08-31 | Chiesi Farm Spa | Stabilna pod pritiskom kompozicija aerosolnog rastvora glikopironijum bromida i kombinacije formoterola |
-
2017
- 2017-07-28 US US15/663,364 patent/US10098837B2/en active Active
- 2017-08-17 MA MA45984A patent/MA45984B1/fr unknown
- 2017-08-17 RS RS20231015A patent/RS64751B1/sr unknown
- 2017-08-17 FI FIEP17758473.7T patent/FI3500241T3/fi active
- 2017-08-17 PT PT177584737T patent/PT3500241T/pt unknown
- 2017-08-17 GE GEAP201715023A patent/GEP20227418B/en unknown
- 2017-08-17 EA EA201990514A patent/EA201990514A1/ru unknown
- 2017-08-17 BR BR112019003173A patent/BR112019003173A2/pt unknown
- 2017-08-17 JP JP2019530539A patent/JP7384666B2/ja active Active
- 2017-08-17 CN CN201780049986.3A patent/CN109562061A/zh active Pending
- 2017-08-17 WO PCT/EP2017/070850 patent/WO2018033598A1/en active Application Filing
- 2017-08-17 CA CA3029481A patent/CA3029481A1/en active Pending
- 2017-08-17 UA UAA201902491A patent/UA123231C2/uk unknown
- 2017-08-17 AU AU2017314153A patent/AU2017314153B2/en active Active
- 2017-08-17 PL PL17758473.7T patent/PL3500241T3/pl unknown
- 2017-08-17 KR KR1020197004574A patent/KR102440850B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-17 SI SI201731458T patent/SI3500241T1/sl unknown
- 2017-08-17 HU HUE17758473A patent/HUE064623T2/hu unknown
- 2017-08-17 HR HRP20231729TT patent/HRP20231729T1/hr unknown
- 2017-08-17 ES ES17758473T patent/ES2961242T3/es active Active
- 2017-08-17 DK DK17758473.7T patent/DK3500241T3/da active
- 2017-08-17 MX MX2019001587A patent/MX2019001587A/es unknown
- 2017-08-17 NZ NZ750214A patent/NZ750214A/en unknown
- 2017-08-17 LT LTEPPCT/EP2017/070850T patent/LT3500241T/lt unknown
- 2017-08-17 MD MDE20190710T patent/MD3500241T2/ro unknown
- 2017-08-17 EP EP17758473.7A patent/EP3500241B1/en active Active
- 2017-08-17 SG SG11201900471VA patent/SG11201900471VA/en unknown
-
2019
- 2019-01-14 ZA ZA2019/00239A patent/ZA201900239B/en unknown
- 2019-02-03 IL IL264612A patent/IL264612B2/en unknown
- 2019-02-14 PH PH12019500315A patent/PH12019500315A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6283388B2 (ja) | Ｃｏｐｄ用併用療法 | |
| US10617638B2 (en) | Stable pressurized aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination | |
| UA123231C2 (uk) | Комбінована терапія для хохл | |
| US10596149B2 (en) | Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination | |
| KR20120097530A (ko) | Ｃｏｐｄ용 조합요법 | |
| RU2567040C2 (ru) | Аэрозольная препаративная форма для лечения по поводу хронического обструктивного легочного заболевания | |
| DK2727582T3 (en) | Pharmaceutical aerosol formulations of formoterol and beclomethasone dipropionate | |
| US20090180969A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising an anticholinergic drug | |
| EA039998B1 (ru) | Способ уменьшения частоты обострений хобл умеренной/тяжелой хобл степени |