CN113244490A - 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 - Google Patents
包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113244490A CN113244490A CN202110100918.3A CN202110100918A CN113244490A CN 113244490 A CN113244490 A CN 113244490A CN 202110100918 A CN202110100918 A CN 202110100918A CN 113244490 A CN113244490 A CN 113244490A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- canister
- valve
- propellant
- formulation
- polymers
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 85
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 73
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 57
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 40
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 claims description 32
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 28
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 20
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical group O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000004713 Cyclic olefin copolymer Substances 0.000 claims description 12
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 claims description 10
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 claims description 9
- CDOOAUSHHFGWSA-OWOJBTEDSA-N (e)-1,3,3,3-tetrafluoroprop-1-ene Chemical compound F\C=C\C(F)(F)F CDOOAUSHHFGWSA-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical group FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940051271 1,1-difluoroethane Drugs 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 5
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 5
- FXRLMCRCYDHQFW-UHFFFAOYSA-N 2,3,3,3-tetrafluoropropene Chemical compound FC(=C)C(F)(F)F FXRLMCRCYDHQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 4
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims description 4
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 claims description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000004962 Polyamide-imide Substances 0.000 claims description 3
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 claims description 3
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 claims description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 claims description 3
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 claims description 3
- 229920005548 perfluoropolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 claims description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000192 abediterol Drugs 0.000 claims description 2
- SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N abediterol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=2C=CC(=O)NC=2C(O)=CC=1)NCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 2
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 claims description 2
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 claims description 2
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 claims description 2
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 claims description 2
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 claims description 2
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 claims description 2
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 claims description 2
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 claims 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 claims 1
- MOVRKLZUVNCBIP-RFZYENFJSA-N cortancyl Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O MOVRKLZUVNCBIP-RFZYENFJSA-N 0.000 claims 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 claims 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 claims 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 abstract description 6
- 229940021599 formoterol and beclometasone Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000306 component Substances 0.000 description 25
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 23
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 11
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 7
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 7
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 2
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 2
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 2
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001069925 Orestes Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004229 alclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N alclometasone dipropionate Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002048 anodisation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical class F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000011982 device technology Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001768 milveterol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
- C09D127/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers
- C09D127/02—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
- C09D127/12—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment containing fluorine atoms
- C09D127/18—Homopolymers or copolymers of tetrafluoroethene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
- A61M2205/0238—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials the material being a coating or protective layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明总体上涉及包含福莫特罗和二丙酸倍氯米松的气雾剂制剂,所述制剂被包含在有涂层的罐中,对于用在用于治疗呼吸***疾病的加压定量吸入器中是特别有用的。
Description
技术领域
本发明总体上涉及至少包含LABA、皮质类固醇和推进剂的气雾剂制剂,所述制剂被包含在有涂层的罐中,对于用在呼吸领域所用的加压定量吸入器中是特别有用的。
背景技术
加压定量吸入器(pMDI)是众所周知的用于通过吸入向呼吸道施用药物产品的装置。pMDI装置通常呈现含有药物的罐(canister)(或如本文中称作的“罐(can)”)和具有接口管(mouthpiece)的致动器(actuator)壳体。所述罐通常与计量阀组件卷边压接(crimped)。取决于活性成分和另外组分诸如赋形剂、酸和类似物,最终的pMDI制剂可以呈溶液或悬浮液的形式。溶液通常意指基本上没有沉淀物或颗粒,而悬浮液通常表示具有一些不溶物质或沉淀物的制剂。pMDI装置可以使用推进剂来将含有药物产品的微滴作为气雾剂驱逐至呼吸道。多年来,在这方面使用的优选推进剂是含氯氟烃衍生物,其通常称作氟利昂(Freon)或CFC,诸如CCl3F(氟利昂11或CFC-11)、CCl2F2(氟利昂12或CFC-12)和CClF2-CClF2(氟利昂114或CFC-114)。由于完全地和部分地卤化的含氯氟烃具有影响地球的保护性臭氧层的全球变暖潜力(Global Warming Potential,GWP)的临界值的国际担忧,许多国家加入了协议“蒙特利尔议定书(Montreal Protocol)”,该协议规定它们的制造和应用应当受到严格限制并最终完全淘汰。结果,已经鉴定出氢氟代烷烃(hydro fluoroalkanes)(HFA)、尤其是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227a)并在制药部门(sector)中将其接受为CFC的替代物。此后,氢氟代烷烃推进剂HFA134a和HFA227a已经被广泛地用在呼吸领域中,特别是考虑到它们的效力和与许多活性成分诸如皮质类固醇、LABA或抗毒蕈碱样药物的相容性。
尽管所述HFA推进剂具有效力和尽管它们被广泛用在许多已经面市的药学药物中,但是,一直在考虑获得推进剂的替代类别和获得有效pMDI装置的替代方式的可能性。作为在该意义上的一般参考文献,参见例如“Pharmaceutical Inhalation AerosolTechnology”,2019年第三版,Anthony J.Hickey等人,其中在第440页、表18.3,已经以全球变暖潜力的方式对比了几种可能适合用于医药用途的推进剂。
这例如涉及pMDI装置的机械部件诸如阀或罐的优化,或甚至获得不含推进剂的喷雾装置、喷雾干燥***或以更加环境友好的影响为特征的装置的可能性。
当讨论pMDI装置时值得考虑的另一个特征是由所述装置喷雾的制剂的表观pH和含水量。作为在该意义上的一般参考文献,参见例如WO 01/89480和WO 03/074024。
氟碳聚合物常用于涂布pMDI的罐内表面以消除颗粒附着或在罐壁上的沉积,即避免粘附(对于悬浮液制剂)和避免副产物的形成。
EP0820323描述了具有用一种或多种氟碳聚合物涂布的其部分或全部内表面的pMDI,其用于分配吸入药物制剂,该制剂包含任选地与一种或多种其它药理学活性剂组合的沙美特罗和氟碳化合物推进剂,其中所述罐内表面的涂布显著地减少或基本上消除沙美特罗的附着或沉积的问题。
WO 2015/101576描述了一种pMDI装置,其特别适合用于与被包含在FEP涂布的罐中的福莫特罗、二丙酸倍氯米松和格隆溴铵溶液一起使用。如其中公开的,在FEP涂布的罐中所含的制剂被赋予改善的稳定性和减少的量的降解产物,主要关于N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺。该产物(鉴定为DP3)实际上是当在有酸、特别是盐酸存在下将两种活性的成分溶解在HFA乙醇***中时由福莫特罗和来自格隆溴铵的溴离子的相互作用产生的特定降解产物。
EP2706987描述了特别适合用于治疗呼吸***疾病的用于pMDI装置中的制剂,其包含二丙酸倍氯米松和HFA152。
WO2018/051131在实施例1、表4中描述了一种被赋予良好化学稳定性的药物制剂,其包含二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物、含有1,1-二氟乙烷(HFA 152a)的推进剂和甘油。WO2018/051131的举例说明的制剂实际上特征在于没有任何酸且存在甘油。
WO2018/051130描述了一种药物制剂,其包含含有格隆溴铵的至少一种药学上可接受的盐的药物组分和含有HFA 152a的推进剂组分,其中所述制剂在不使用酸稳定剂的情况下表现出令人满意的稳定性。
US20160324778描述了用于用在加压药用组合物中的药用组合物,其包含选自HFO-1234yf(2,3,3,3-四氟丙烯)和HFO-1234ze(1,3,3,3-四氟丙烯)的推进剂和一种或多种活性成分诸如福莫特罗和二丙酸倍氯米松,其中所述活性成分呈含有推进剂的悬浮液或溶液的形式。
尽管上述现有技术提供了有效的制剂和装置技术安排,仍然需要寻找用于治疗例如哮喘和/或COPD的用于用在呼吸领域中的适当pMDI装置,其不考虑温室变暖潜力(GWP)的减小,而且也方便地提供了一种良好的稳定***,特别是关于所述装置所含的制剂的表观pH的校准和维持。实际上注意到,现有技术没有提及缓冲适合用于pMDI装置的制剂的表观pH的适当且实用方式,所述制剂至少包含皮质类固醇、LABA和推进剂。表观pH实际上是可以影响pMDI制剂的许多方面的关键参数,特别当呈溶液的形式时,例如,LABA剂的稳定性、贮存期限、来自MDI的气雾剂中的药物的一致递送、最终制剂的再现性和在罐内的最佳化学条件的维持。
我们已经意外地发现,借助于内部有涂层的罐,可能稳定适合用于pMDI装置的制剂的表观pH,所述制剂至少包含皮质类固醇、LABA和适当HFA或HFO推进剂。
我们已经令人惊讶地发现,内部有涂层的罐的应用可以避免缓冲剂的存在以维持pMDI制剂的表观pH稳定。实际上,根据本发明的内部有涂层的罐能够稳定表观pH,甚至达延长时间段,如在下文实验部分中所证实的。在该意义上,本发明的有涂层的罐能够充当表观pH缓冲***。
有利地,所述至少含有皮质类固醇、LABA和本发明的选择的HFA或HFO推进剂的有涂层的罐可以用适当阀***夹紧(cramped),并且容易用在用于治疗呼吸***疾病诸如哮喘和/或COPD的pMDI装置中,也保证了化学组分随时间的良好稳定性、极佳气雾化性能以及低GWP。
发明内容
在一个方面,本发明涉及用于pMDI装置中的罐,所述罐含有至少包含皮质类固醇、LABA剂和HFA或HFO推进剂的制剂,所述罐在内部涂有至少包含选自以下的化合物的涂层:环氧-苯酚树脂、全氟聚合物(perfluorinated polymer)、全氟烷氧基烷烃聚合物、全氟烷氧基亚烷基聚合物(perfluoroalkoxyalkylene polymer)、全氟亚烷基聚合物、聚四氟乙烯聚合物(Teflon)、氟代的-乙烯-丙烯聚合物(FEP)、聚醚砜聚合物(PES)、氟代的-乙烯-丙烯聚醚砜聚合物(FEP-PES)、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚、等离子体(plasma)、它们的混合物或组合。
在另一个方面,本发明涉及被提供有计量阀***的上面指出的罐,该***至少具有由弹性体材料制成的垫圈,所述弹性体材料包括:低密度聚乙烯、丁基橡胶诸如氯丁基或溴丁基橡胶、丁二烯-丙烯腈橡胶、氯丁橡胶、EPDM(乙烯丙烯二烯单体的聚合物)、TPE(热塑性弹性体)、环烯烃共聚物(COC)或其混合物。
在一个额外方面,本发明涉及上面指出的有涂层的罐,其中所述至少包含皮质类固醇、LABA剂和HFA推进剂的制剂是溶液,优选地也包含无机酸或有机酸和/或共溶剂。
在另一个方面,本发明涉及用于用在呼吸领域中、特别用于治疗哮喘和/或COPD的pMDI装置,其包含上面指出的有涂层的罐。
发明详述
除非另有定义,否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的技术人员通常理解的相同的含义。
考虑在制剂内的福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂化物的摩尔数和在制剂内的选定酸的摩尔数,计算福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂化物和所述酸之间的“摩尔比”。
除非另外提供,否则术语“富马酸福莫特罗”或“FF”表示(R,R)-(±)富马酸福莫特罗或其二水合物。
除非另外指出,否则术语“LABA”或“LABA剂”在其含义中包括本领域已知的长效β2激动剂。
术语“%w/w”是指组分相对于制剂的总重量的重量百分比。
术语“%w/v”是指组分相对于制剂的总体积的重量百分比。
如本文中定义的“稳定的”组合物是指,在给定的时间点时,残留活性成分含量为至少约90%w/w(其为相对于其在时间0时的起始含量的重量百分比含量),优选至少约95%w/w,且降解产物的总含量为相对于在时间0时的活性成分的起始含量不超过约10重量%,优选不超过约5重量%,这通过HPLC/UV-VIS测量。
关于本文中提及的术语“表观pH”,应当指出,pH的计算通常是水性液体的特征,例如在水是主要组分的情况下。在相对非质子溶剂诸如本发明的HFA***中,质子是非水合的且它们的活度系数可以不同于在水溶液中的活度系数。尽管应用关于电磁场(EMF)的Nerst方程式(描述了作为参与反应的离子的浓度的函数的电化学电池的电势)并且pH计玻璃电极***将根据质子浓度和媒介物极性产生可变的毫伏输出,但是pH计读数代表根据本发明的“表观pH”。在该方向,通过本领域已知的技术可以测量根据本发明的表观pH,如例如在“Correlation between Apparent pH and Acid or Base Concentration in ASTMMedium”Orest Popovych,Analytical Chemistry 1964,36,4,878-882;AnalyticalStandard Test Method(ASTM)D6423-19“Standard Test Method for Determination ofpH of Denatured Fuel Ethanol and Ethanol Fuel Blends”中所指示的。
如上面提及的,本发明意外地表明,当适合用于pMDI装置的有涂层的罐被用于容纳至少包含皮质类固醇、LABA剂和HFA或HFO推进剂的适当制剂时,这样的制剂的表观pH可以方便地缓冲在约2.5至5之间,优选地在约3至4.5之间,取决于例如制剂的组分和/或它们的量,如下文所述。这样的缓冲***会带来几个优点,诸如制剂的稳定性随时间增加,特别是关于福莫特罗量,良好贮存期限,最终制剂的再现性,在罐内的最佳化学条件的维持,和来自MDI的气雾剂中的药物的一致递送。
具体地,借助于内部有涂层的罐获得稳定表观pH可以避免外部传统酸-碱缓冲***的添加,该添加会导致更复杂的制剂。相反,内部没有涂层的罐不会表现出使pMDI溶液制剂随时间保持表观pH恒定的作用,如在下文对比实施例中所证实的。
因而,在一个实施方案中,本发明涉及用于pMDI装置中的罐,其含有如本文所述和要求保护的制剂,其特征在于以下事实:所述制剂的表观pH稳定在约2.5至5之间、优选约3至4.5之间的值。换而言之,本发明也涉及本文描述和要求保护的有涂层的罐,其适合用于缓冲至少包含皮质类固醇、LABA和HFA或HFO推进剂的制剂的表观pH在约2.5至5之间,优选约3至4.5之间。
pMDI制剂的表观pH受制剂的组成影响,例如关于酸的浓度等,且通过选择LABA和/或皮质类固醇试剂的适当量和类型,或通过向制剂中添加另外组分,可以实现适当值的设置,如下文所述。
就罐而言,本领域已知的有涂层的罐可以适当地用在本发明中。因而,所述罐可以由金属例如铝或金属合金、不锈钢或阳极化处理的铝、氟钝化的铝等制成。可替换地,所述罐可以由塑料或任意其它合适的材料制成。优选地,所述罐由铝(任选地阳极化处理的)或不锈钢(适当地涂布)制成。所述涂层通常应用于所述罐的内表面,从而提供充当所述罐的内表面和其中所含的制剂之间的界面的内部层。由此,内部涂层将防止制剂的组分附着于所述罐表面,也设定pH缓冲***。通常,内部涂层将形成特征在于具有满足均匀度和同质性要求的厚度的涂层,如使用例如WACO釉质评级器械(例如可在市场上得到)所测试的。内部涂层将覆盖所述罐的内表面的至少90%,优选至少95%,甚至更优选至少99%。
在这点上,本发明的合适的有涂层的罐可以具有被惰性有机或无机涂层涂布的其部分或全部内表面,所述涂层优选地包含:环氧-苯酚树脂、全氟聚合物、全氟烷氧基烷烃聚合物、全氟烷氧基亚烷基聚合物(PFA)、全氟亚烷基聚合物、聚四氟乙烯聚合物(PTFE或Teflon)、氟代的-乙烯-丙烯聚合物(FEP)、聚醚砜聚合物(PES)、氟代的-乙烯-丙烯聚醚砜聚合物(FEP-PES)、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚、等离子体、它们的混合物或组合。
作为例子,术语“FEP-涂布的”表示这样的涂层:其包含FEP,且任选地包含另外组分,包括添加剂、粘合剂、聚集剂诸如PES、异丁基酮等。
上面列出的聚合物可以与另外组分组合使用,或作为聚合物混合物的一部分,所述聚合物混合物例如通过将两种或更多种聚合化合物掺合到一起而得到。在该方向,根据本发明的罐的内部涂层意图也包含所述混合物或组合。在一个实施方案中,本发明的有涂层的罐是FEP或PTFE涂布的罐,或更优选FEP-PES涂布的罐。在FEP-PES涂布的情况下,PES充当内表面和FEP聚合物之间的中间层,从而确保甚至更均匀的和同质的涂层。实际上已经注意到,当合适时,可以将超过一个涂层应用于罐的内表面,从而形成具有改善的同质性和稳定性的双层或多层涂层。
在本发明的一个实施方案中,所述罐是铝罐,其特征在于具有包含FEP-PES聚合物的内部涂层。本发明的合适的FEP涂布的铝罐是例如商购可得的和本领域中使用的那些。
如在下文实验部分中证实的,当在根据本发明的FEP涂布的罐中含有溶液形式的至少包含二丙酸倍氯米松(BDP)、富马酸福莫特罗二水合物和选自HFA134a和HFA152a的HFA推进剂的制剂时,所述制剂的表观pH方便地维持在选定的值,甚至持续延长的时间段。相反,当将未涂布的铝罐(有或无阳极化处理)用作对比实验时,相同溶液的表观pH显示出随时间不稳定的特性(profile),如在下文表1和2(比较)中指出的。
在一个实施方案中,在根据本发明的有涂层的罐中所含的制剂的皮质类固醇组分选自:布***,倍氯米松(BDP),例如作为单或二丙酸酯,氟尼缩松(flunisolide),氟替卡松,例如作为丙酸酯或糠酸酯,环索奈德,莫米松,例如作为糠酸酯,莫米松***,罗氟奈德,氢化可的松,***,***龙,甲泼尼龙,萘非可特,地夫可特,乙酸卤***,氟轻松,氟轻松醋酸酯,氯可托龙,替泼尼旦,泼尼卡酯,二丙酸阿氯米松,卤米松,利美索龙,丙酸地泼罗酮,曲安西龙,倍他米松,氟氢可的松,去氧皮质酮,罗氟奈德,艾泼诺酯(etiprednoldicloacetate),其中,二丙酸倍氯米松(BDP)和布***是特别优选的。在另一个优选的实施方案中,皮质类固醇组分是二丙酸倍氯米松(BDP)。
在根据本发明的有涂层的罐中所含的制剂的推进剂选自氢氟烷烃(HFA)和氢氟烯烃(HFO)。
在一个优选的实施方案中,在根据本发明的有涂层的罐中所含的制剂的HFA推进剂选自:1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227a)、1,1-二氟乙烷(HFA152a)及其混合物。
在另一个优选的实施方案中,所述HFA推进剂选自HFA134a和HFA152a或其混合物。
在一个优选的实施方案中,所述HFA推进剂是HFA134a。
在一个同样优选的实施方案中,所述HFA推进剂是HFA152a。
在一个实施方案中,在根据本发明的有涂层的罐中所含的制剂的HFO推进剂选自:1,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234ze)和2,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234yf)。优选地,所述HFO推进剂是HFO-1234ze。
优选地,当所述推进剂是HFA134a时,根据本发明的皮质类固醇组分的量是在0.1-0.5%w/w之间,更优选0.1-0.3%w/w之间,甚至更优选0.1-0.2%w/w之间。
根据另一个实施方案,当所述推进剂是HFA152a时,根据本发明的皮质类固醇组分的量是在0.1-0.7%w/w之间,更优选0.1-0.5%w/w之间,甚至更优选0.2-0.4%w/w之间。
就在根据本发明的有涂层的罐中所含的制剂的LABA组分而言,它优选地选自:沙丁胺醇、(R)-沙丁胺醇(左旋沙丁胺醇)、非诺特罗、富马酸福莫特罗、阿福特罗、卡莫特罗(TA-2005)、茚达特罗、米维特罗(milveterol)、班布特罗、克仑特罗、维兰特罗、奥达特罗、abediterol、特布他林、沙美特罗、非对映异构体混合物和其药学上可接受的盐或其水合物。在一个实施方案中,所述LABA是富马酸福莫特罗,优选富马酸福莫特罗二水合物。优选地,当所述推进剂是HFA134a时,根据本发明的LABA的量是在0.005-0.020%w/w之间,更优选0.010-0.020%w/w之间,甚至更优选0.010-0.016%w/w之间。在另一个实施方案中,当所述推进剂是HFA152a时,根据本发明的LABA的量是在0.005-0.030%w/w之间,更优选在0.010-0.027%w/w之间,甚至更优选在0.012-0.022%w/w之间。
被包含在根据本发明的有涂层的罐中的制剂可以呈悬浮液或溶液的形式。在一个实施方案中,选择的皮质类固醇和LABA组分优选地溶解于如上定义的HFA或HFO推进剂中,从而提供溶液。因此,在一个特别优选的实施方案中,本发明涉及用于pMDI装置中的FEP涂布的罐,所述FEP涂布的罐含有溶液,该溶液至少包含二丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗二水合物和HFA 134a和/或HFA 152a。
如上所述,被包含在根据本发明的有涂层的罐中的制剂可以任选地进一步包含另外组分诸如赋形剂、添加剂、溶剂、共溶剂、酸、低挥发度组分或甚至活性成分。可以适当地校准所述组分的添加,以便模块化例如制剂的化学-物理性能和/或设定根据本发明希望保持恒定的适当表观pH。在这方面,在一个优选的实施方案中,本发明涉及用于用在如上所述的pMDI装置中的有涂层的罐,所述有涂层的罐含有制剂,该制剂包含皮质类固醇、LABA剂、HFA或HFO推进剂和任选的共溶剂和/或酸和/或低挥发性组分。
优选地,所述共溶剂是能够增加组分在制剂中的溶解度的极性化合物。合适的共溶剂的例子是具有1-4个碳原子的脂族醇,诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等,优选乙醇,更优选无水乙醇。
当存在时,所述共溶剂以在5%w/w至20%w/w之间、更优选在10%至15%之间的量使用。
在一个实施方案中,所述酸可以是无机酸或有机酸,优选地选自:盐酸、氢溴酸、硝酸、富马酸、磷酸和柠檬酸,其中盐酸是特别优选的。根据一个仍然优选的实施方案,所述酸是浓盐酸或稀盐酸,优选1M。当所述酸是1M HCl且所述推进剂是HFA 134a时,它以在0.010-0.050%w/w之间、优选在0.012-0.025%w/w之间、甚至更优选在0.015-0.025%w/w之间的量使用。
根据另一个实施方案,当所述酸是1M HCl且所述推进剂是HFA152a时,它以在0.014-0.070%w/w之间、优选在0.016-0.035%w/w之间、甚至更优选在0.020-0.035%w/w之间的量使用。
一般而言,优选地选择所选择的酸的量,以便具有在约2.5至5之间、优选在3至4.5之间的溶液的最终表观pH,如上所述。根据本发明,通过使用有涂层的罐,所选择的表观pH维持稳定且基本上不随时间变化,即使当所述pH由酸的存在来设定时,从而解决了在有无机或有机酸存在下如何控制和稳定适合用于pMDI应用的制剂的表观pH的问题,所述制剂至少包含皮质类固醇、LABA剂和推进剂。
在本发明的一个实施方案中,当存在时,LABA和酸之间的摩尔比是在0.50至1.50之间,优选0.9至1.1之间。实际上注意到,在该范围内,最终制剂的稳定性增加至特别方便的程度。
当存在时,低挥发度组分具有在25℃低于0.1kPa、优选地低于0.05kPa的蒸气压,其优选地选自:二醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或其酯、棕榈酸抗坏血酸酯(ascorbylpalmitate)、肉豆蔻酸异丙酯等,其中肉豆蔻酸异丙酯和甘油是特别优选的。
根据一个实施方案,基于制剂的总重量,本发明的制剂含有优选地低于3000ppm、更优选地低于2000ppm、更优选地低于1500ppm的量的水。
值得指出的是,通过本发明,在没有额外缓冲成分或试剂存在下令人惊讶地解决了如何有效地缓冲包含皮质类固醇、LABA剂和HFA或HFO推进剂的用于商业目的的pMDI制剂的表观pH的问题,所述额外缓冲成分或试剂否则会损害在罐中所含的制剂的稳定性和/或效力。也从制造观点看,本发明允许用简单且统一的(consolidated)制造工艺制备随时可用的pMDI装置,其包含本文详述的有涂层的罐。甚至进一步,绿色推进剂诸如HFA 152a或HFO-1234ze的应用允许本发明不仅解决上面表述的问题,而且解决由其它氟代推进剂的长期应用引起的潜在环境担忧。
如上面指出的,用于根据本发明的用途的有涂层的罐也可以特征在于额外的技术特征,诸如计量阀***。实际上令人惊讶地发现,专用计量阀的应用进一步增加了根据本发明的有涂层的罐的表观pH缓冲作用,在残余福莫特罗、制剂的总稳定性和效力方面也是有益的。通常,pMDI装置的罐与用于递送治疗有效剂量的活性成分的计量阀卷边压接。计量阀组件至少包含垫圈密封件。优选地,所述阀包含2或3个由相同或不同材料制成的垫圈。在这方面,根据本发明,所述阀被提供有2或3个由相同或不同材料制成的垫圈。因而,根据本发明,至少一个垫圈由适当弹性体材料制成,所述弹性体材料包含至少一种选自以下的聚合物:低密度聚乙烯、丁基诸如氯丁基或溴丁基、丁二烯-丙烯腈、氯丁橡胶、EPDM(乙烯丙烯二烯单体的聚合物)、TPE(热塑性弹性体)、环烯烃共聚物(COC)或它们的组合。
优选地,所述阀被提供有3个垫圈,甚至更优选地它们都由EPDM制成,且在本文中称作B-阀。
在一个同样优选的实施方案中,所述阀被提供有一个由COC制成的垫圈以及两个由EPDM制成的垫圈,且在本文中称作A-阀。
在另一个优选的实施方案中,所述阀被提供有两个垫圈,优选地它们二者由氯丁基聚合物制成,且在本文中称作V-阀。
在另一个优选的实施方案中,所述阀被提供有一个由丁基橡胶制成的垫圈以及两个由EPDM制成的垫圈。
根据本发明的计量阀每次启动通常能够递送在25-150μl范围内、优选地在50-100μl范围内和更优选地50μl或70μl的体积。本发明的合适阀可在市场上得到,例如从本领域众所周知的工厂得到。
甚至进一步,取决于选择的HFA推进剂,我们已经发现,阀的选择可以方便地改善最终pMDI装置的效力和可靠性。例如,当在根据本发明的有涂层的罐中使用HFA152a推进剂时,A-阀或V-阀提供最终制剂的稳定性的改善,例如相对于B-阀。如在本发明实验部分中所指出的,如果制剂呈溶液的形式,进一步增强稳定性的这种改善。实际上,当与HFA152推进剂组合使用时,B-阀可以导致所述推进剂的渗漏,这可能导致不希望的产物损失,且可能随时间损害pMDI装置的效力。令人惊奇地,当在根据本发明的有涂层的罐中将A-阀或V-阀与HFA152a推进剂组合使用时,不仅使表观pH缓冲作用最大化,而且基本上避免了制剂的渗漏。这导致在最终的pMDI装置中容易地采用有效且方便的***。有利地,当将HFA134a推进剂用在根据本发明的有涂层的罐中时,可以方便地使用B-阀或A-阀或V-阀。该通用性会赋予含有根据本发明的罐的最终pMDI装置的广泛应用和定制可能性,从而完成患者和/或市场的多种需要和要求。
根据一个优选的实施方案,当所述推进剂是HFA152a时,所述阀选自A-阀和V-阀,其中A-阀是甚至更优选的。
在一个替代实施方案中,当所述推进剂是HFA134a时,所述阀选自B-阀、A-阀和V-阀,其中B-阀和A-阀是更优选的。
因而,在一个优选的实施方案中,本发明涉及用于pMDI装置中的FEP涂布的罐,所述FEP涂布的罐含有制剂,该制剂至少包含BDP、富马酸福莫特罗二水合物、HCl和HFA152a推进剂,所述FEP涂布的罐具有选自A-阀或V-阀的阀。根据该实施方案,所述罐任选地进一步包含乙醇,优选无水乙醇。
在再另一个实施方案中,本发明涉及用于pMDI装置中的FEP涂布的罐,其含有至少包含BDP、富马酸福莫特罗二水合物、HCl和HFA134a推进剂的制剂,所述FEP涂布的罐具有选自B-阀、A-阀和V-阀的阀,优选V-阀或A-阀。根据该实施方案,所述罐任选地进一步包含乙醇,优选无水乙醇。
借助于在本领域中使用的常见方法,可以给根据本发明的用于pMDI装置中的有涂层的罐填充选择的制剂。
作为一般例子,所述方法可以包括以下步骤:
a)制备溶液,其包含:富马酸福莫特罗、BDP和乙醇;
b)用所述溶液填充FEP涂布的罐;
c)加入一定量的HCl,其产生在0.50至1.50之间的富马酸福莫特罗二水合物与所述酸的摩尔比;
d)加入1,1-二氟乙烷(HFA 152a)推进剂;
e)与Aptar阀一起卷边压接和充气。
包含根据本发明的有涂层的罐的pMDI可以具有常用pMDI装置的构型和组件,诸如用于治疗例如哮喘和/或COPD的众所周知的制剂所用的已经在市场上的那些。
除非另外提供,否则所有以上实施方案意图可以组合在一起并且被视作本发明的范围的一部分。
现在将通过以下非限制下实施例描述本发明。
实验部分
在下面的实施例1和2中,使用常用于测量有机介质中的pH的标准LiCl电极测量表观pH。对于MDI加压产品,为了测量制剂的表观pH,应用下述规程:
1-将罐冷却到至少-50℃(将罐浸入干冰浴或液氮中,以允许将内部压强降低至大气压强)。
2-通过切割阀打开罐,并让推进剂在室温蒸发。
3-将剩余的乙醇溶液(含有API)倒入玻璃瓶中并用无水乙醇调至10ml体积以具有足够的体积供经由标准LiCl电极测量。
4-使用LiCl电极测量重构溶液的表观pH。
实施例1
在HFA134a存在下,用包含富马酸福莫特罗二水合物(0.010%w/w)、BDP(0.172%w/w)、1M HCl(0.024%w/w)和乙醇(12%w/w)的溶液(溶液1)填充根据本发明的FEP涂布的铝罐。
类似地,在HFA152a存在下,用包含FF(0.011%w/w)、BDP(0.18%w/w)、1M HCl(0.026%w/w)和乙醇(12%w/w)的溶液(溶液2)填充根据本发明的FEP涂布的铝罐。
将填充了溶液1或2并被提供有阀A、B或V的FEP涂布的铝罐放在25C°、60%R.H.(相对湿度)的稳定性室中。分别在T=0、1、3和6个月以后,测量溶液1和2的表观pH(App pH)和富马酸福莫特罗二水合物相对于起始含量(在T=0时为100%)的残余百分比(FF%w/w)。结果收集在下面表1中。
表1:在25℃/60%R.H.在T=0和T=1个月(1M)、T=3个月(3M)和6个月(6M)测量的在FEP涂布的罐中的表观pH值(App pH)和FF%
B-阀:阀被提供有3个垫圈,它们都由EPDM制成,如例如可从Bespak得到。
A-阀:阀被提供有由COC制成的垫圈以及两个由EPDM制成的垫圈,如例如可从Aptar得到。
V-阀:阀被提供有两个垫圈,它们二者由氯丁基聚合物制成,如例如可从Vari得到。
实施例2(比较)
使用未涂布的铝罐已经进行了实施例1的相同分析。
使用不同的阀,分别在T=0、1、3和6个月以后测量根据实施例1的溶液1和2的表观pH(App pH)。
结果收集在表2中。
表2:在25℃/60%R.H.测量的在T=0和T=1个月(1M)、T=3个月(3M)和6个月(6M)在未涂布的罐中的表观pH值(App pH)
B-阀:阀被提供有3个垫圈,它们都由EPDM制成,如例如可从Bespak得到。
A-阀:阀被提供有由COC制成的垫圈以及两个由EPDM制成的垫圈,如例如可从Aptar得到。
V-阀:阀被提供有两个垫圈,它们二者由氯丁基聚合物制成,如例如可从Vari得到。
从上面表1和2显而易见,被提供有指定阀的根据本发明的FEP涂布的罐的应用确保其中所含的溶液的pH的方便稳定化,甚至持续延长的时间段,例如与T=0相比,甚至在6个月以后。
相反,通过使用未涂布的罐(比较),pH相对于在T=0的测量值大幅增加,也导致FF%w/w的潜在下降,甚至在25℃(其可以假定为室温)储存仅1个月以后。
Claims (29)
1.用于pMDI装置中的罐,所述罐含有至少包含皮质类固醇、LABA剂和HFA或HFO推进剂的制剂,所述罐在内部涂有至少包含选自以下的化合物的涂层:环氧-苯酚树脂、全氟聚合物、全氟烷氧基烷烃聚合物、全氟烷氧基亚烷基聚合物、全氟亚烷基聚合物、聚四氟乙烯聚合物(Teflon)、氟代的-乙烯-丙烯聚合物(FEP)、聚醚砜聚合物(PES)、氟代的-乙烯-丙烯聚醚砜聚合物(FEP-PES)、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚、等离子体、它们的混合物或组合。
2.根据权利要求1所述的罐,其中所述皮质类固醇选自:布***、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、氟替卡松、环索奈德、莫米松、莫米松***、罗氟奈德、氢化可的松、***、***龙、甲泼尼龙、萘非可特、地夫可特、乙酸卤***、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氯可托龙、替泼尼旦、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、利美索龙、丙酸地泼罗酮、曲安西龙、倍他米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、罗氟奈德和艾泼诺酯。
3.根据权利要求2所述的罐,其中所述皮质类固醇是二丙酸倍氯米松或布***。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的罐,其中所述LABA剂选自:沙丁胺醇、(R)-沙丁胺醇、非诺特罗、富马酸福莫特罗、阿福特罗、卡莫特罗、茚达特罗、米维特罗、班布特罗、克仑特罗、维兰特罗、奥达特罗、abediterol、特布他林和沙美特罗。
5.根据权利要求4所述的罐,其中所述LABA剂是富马酸福莫特罗二水合物。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的罐,其中所述HFA推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227ea)、1,1-二氟乙烷(HFA152a)及其混合物。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的罐,其中所述HFO推进剂选自1,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234ze)和2,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234yf)。
8.根据权利要求6所述的罐,其中所述推进剂是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)。
9.根据权利要求6所述的罐,其中所述推进剂是1,1-二氟乙烷(HFA152a)。
10.根据权利要求7所述的罐,其中所述推进剂是1,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234ze)。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的罐,所述罐在内部涂有包含氟代的-乙烯-丙烯(FEP)聚合物的涂层。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的罐,所述罐含有制剂,该制剂进一步包含一种或多种赋形剂、共溶剂或酸。
13.根据权利要求12所述的罐,其中所述共溶剂是具有1-4个碳原子的脂族醇。
14.根据权利要求13所述的罐,其中所述脂族醇是乙醇,优选无水乙醇。
15.根据权利要求12-14所述的罐,所述罐含有制剂,该制剂进一步包含选自盐酸、氢溴酸、硝酸、富马酸、磷酸和柠檬酸的无机酸或有机酸。
16.根据权利要求15所述的罐,其中所述酸是盐酸。
17.根据前述权利要求中的任一项所述的罐,所述罐含有制剂,该制剂进一步包含选自二醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或其酯、棕榈酸抗坏血酸酯、肉豆蔻酸异丙酯的低挥发度组分。
18.根据前述权利要求中的任一项所述的罐,所述罐含有溶液形式的制剂。
19.根据前述权利要求中的任一项所述的罐,所述罐被提供有阀,所述阀具有至少一个垫圈,所述垫圈由包含选自以下的至少一种聚合物的材料制成:低密度聚乙烯、丁基聚合物诸如氯丁基聚合物或溴丁基聚合物、丁二烯-丙烯腈、氯丁橡胶、EPDM(乙烯丙烯二烯单体的聚合物)、TPE(热塑性弹性体)、环烯烃共聚物(COC)或它们的组合。
20.根据权利要求19所述的罐,其中所述阀被提供有由COC制成的垫圈以及两个由EPDM制成的垫圈。
21.根据权利要求19所述的罐,其中所述阀被提供有两个垫圈,它们二者由氯丁基聚合物制成。
22.根据权利要求19所述的罐,其中所述阀被提供有3个垫圈,它们都由EPDM制成。
23.根据权利要求19所述的罐,其中所述阀被提供有由丁基橡胶制成的垫圈以及两个由EPDM制成的垫圈。
24.根据权利要求1-21中的任一项所述的罐,其中所述推进剂是HFA152a,并且所述阀被提供有由COC制成的垫圈以及两个由EPDM制成的垫圈;或所述阀被提供有两个垫圈,它们二者由氯丁基聚合物制成。
25.根据权利要求1-20和22所述的罐,其中所述推进剂是HFA134a,并且所述阀被提供有由COC制成的垫圈以及两个由EPDM制成的垫圈;或所述阀被提供有三个垫圈,它们都由EPDM制成;或所述阀被提供有两个垫圈,它们二者由氯丁基聚合物制成。
26.根据前述权利要求中的任一项所述的罐,所述罐含有具有在2.5至5之间缓冲的表观pH的制剂。
27.根据权利要求26所述的罐,所述罐含有具有在3至4.5之间缓冲的表观pH的制剂。
28.pMDI装置,其包含根据前述权利要求中的任一项所述的罐。
29.根据权利要求28所述的pMDI装置,其用于治疗选自哮喘和/或COPD的呼吸***疾病。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311490675.4A CN117599290A (zh) | 2020-01-28 | 2021-01-26 | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20153973.1 | 2020-01-28 | ||
EP20153973 | 2020-01-28 | ||
EP20214091.9 | 2020-12-15 | ||
EP20214091 | 2020-12-15 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311490675.4A Division CN117599290A (zh) | 2020-01-28 | 2021-01-26 | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113244490A true CN113244490A (zh) | 2021-08-13 |
Family
ID=74285492
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110100918.3A Pending CN113244490A (zh) | 2020-01-28 | 2021-01-26 | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 |
CN202180010439.0A Pending CN115003282A (zh) | 2020-01-28 | 2021-01-26 | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 |
CN202311490675.4A Pending CN117599290A (zh) | 2020-01-28 | 2021-01-26 | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180010439.0A Pending CN115003282A (zh) | 2020-01-28 | 2021-01-26 | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 |
CN202311490675.4A Pending CN117599290A (zh) | 2020-01-28 | 2021-01-26 | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230347080A1 (zh) |
EP (1) | EP4096623A1 (zh) |
JP (1) | JP2023511615A (zh) |
KR (1) | KR20220133193A (zh) |
CN (3) | CN113244490A (zh) |
AU (1) | AU2021213883A1 (zh) |
BR (1) | BR112022012361A2 (zh) |
CA (1) | CA3163599A1 (zh) |
CL (1) | CL2022002008A1 (zh) |
CO (1) | CO2022012207A2 (zh) |
GB (1) | GB2593283B (zh) |
GE (1) | GEP20247594B (zh) |
IL (1) | IL294804A (zh) |
MX (1) | MX2022008440A (zh) |
PE (1) | PE20221867A1 (zh) |
WO (1) | WO2021151857A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024033941A1 (en) * | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Cipla Limited | A pharmaceutical composition of salbutamol and pharmaceutical green propellant |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002072448A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
CN1634565A (zh) * | 2004-11-30 | 2005-07-06 | 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 | 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂 |
WO2007077328A1 (fr) * | 2005-12-23 | 2007-07-12 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle composition pharmaceutique a base d’ηuile essentielle pour pulverisation nasale et/ou buccale |
GB2554088A (en) * | 2016-09-19 | 2018-03-28 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Pharmaceautical composition |
GB2554091A (en) * | 2016-09-19 | 2018-03-28 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Pharmaceutical composition |
GB2558191A (en) * | 2016-09-19 | 2018-07-11 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Pharmaceutical composition |
CN109562061A (zh) * | 2016-08-17 | 2019-04-02 | 奇斯药制品公司 | 用于copd的组合疗法 |
CN109789151A (zh) * | 2016-09-19 | 2019-05-21 | 墨西哥氟石股份公司 | 药物组合物 |
US20190183784A1 (en) * | 2014-07-29 | 2019-06-20 | 3M Innovative Properties Company | Method of preparing a pharmaceutical composition |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE297773T1 (de) | 1995-04-14 | 2005-07-15 | Smithkline Beecham Corp | Dosierinhalator für salmeterol |
JP5392880B2 (ja) | 2000-05-22 | 2014-01-22 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
KR100947409B1 (ko) | 2002-03-01 | 2010-03-12 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 포모테롤 초미세 조성물 |
US9308199B2 (en) | 2004-04-29 | 2016-04-12 | Honeywell International Inc. | Medicament formulations |
GB201108039D0 (en) | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Mexichem Amanco Holding Sa | Compositions |
SG11201605311UA (en) * | 2013-12-30 | 2016-07-28 | Chiesi Farma Spa | Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination |
ME03076B (me) * | 2013-12-30 | 2019-01-20 | Chiesi Farm Spa | Stabilna pod priтiskom kompozicija aerosolnog rastvora glikopironijum bromida i kombinacije formoterola |
BR112018011266B1 (pt) * | 2015-12-04 | 2023-11-21 | Mexichem Fluor S.A. De C.V. | Composição farmacêutica, recipiente vedado, e, métodos para tratar um paciente que sofre ou é propenso a sofrer de um distúrbio respiratório e para estabilizar uma composição farmacêutica |
EP3515432B1 (en) | 2016-09-19 | 2021-08-25 | Mexichem Fluor S.A. de C.V. | Pharmaceutical composition comprising glycopyrrolate |
US20210275439A1 (en) * | 2018-06-07 | 2021-09-09 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Fluticasone and vilanterol formulation and inhaler |
-
2021
- 2021-01-26 MX MX2022008440A patent/MX2022008440A/es unknown
- 2021-01-26 US US17/760,354 patent/US20230347080A1/en active Pending
- 2021-01-26 PE PE2022001478A patent/PE20221867A1/es unknown
- 2021-01-26 WO PCT/EP2021/051669 patent/WO2021151857A1/en active Application Filing
- 2021-01-26 CN CN202110100918.3A patent/CN113244490A/zh active Pending
- 2021-01-26 JP JP2022545798A patent/JP2023511615A/ja active Pending
- 2021-01-26 BR BR112022012361A patent/BR112022012361A2/pt unknown
- 2021-01-26 CN CN202180010439.0A patent/CN115003282A/zh active Pending
- 2021-01-26 KR KR1020227024888A patent/KR20220133193A/ko unknown
- 2021-01-26 IL IL294804A patent/IL294804A/en unknown
- 2021-01-26 GB GB2101048.3A patent/GB2593283B/en active Active
- 2021-01-26 CN CN202311490675.4A patent/CN117599290A/zh active Pending
- 2021-01-26 CA CA3163599A patent/CA3163599A1/en active Pending
- 2021-01-26 EP EP21702003.1A patent/EP4096623A1/en active Pending
- 2021-01-26 GE GEAP202116025A patent/GEP20247594B/en unknown
- 2021-01-26 AU AU2021213883A patent/AU2021213883A1/en active Pending
-
2022
- 2022-07-26 CL CL2022002008A patent/CL2022002008A1/es unknown
- 2022-08-26 CO CONC2022/0012207A patent/CO2022012207A2/es unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002072448A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
CN1634565A (zh) * | 2004-11-30 | 2005-07-06 | 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 | 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂 |
WO2007077328A1 (fr) * | 2005-12-23 | 2007-07-12 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle composition pharmaceutique a base d’ηuile essentielle pour pulverisation nasale et/ou buccale |
US20190183784A1 (en) * | 2014-07-29 | 2019-06-20 | 3M Innovative Properties Company | Method of preparing a pharmaceutical composition |
CN109562061A (zh) * | 2016-08-17 | 2019-04-02 | 奇斯药制品公司 | 用于copd的组合疗法 |
GB2554088A (en) * | 2016-09-19 | 2018-03-28 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Pharmaceautical composition |
GB2554091A (en) * | 2016-09-19 | 2018-03-28 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Pharmaceutical composition |
GB2558191A (en) * | 2016-09-19 | 2018-07-11 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Pharmaceutical composition |
CN109789151A (zh) * | 2016-09-19 | 2019-05-21 | 墨西哥氟石股份公司 | 药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
国家食品药品监督管理总局执业药师资格认证中心组织编写: "中药学专业知识 1", vol. 7, 中国医药科技出版社, pages: 396 - 400 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023511615A (ja) | 2023-03-20 |
CN115003282A (zh) | 2022-09-02 |
AU2021213883A1 (en) | 2022-07-21 |
PE20221867A1 (es) | 2022-12-02 |
CO2022012207A2 (es) | 2022-11-08 |
GB202101048D0 (en) | 2021-03-10 |
CN117599290A (zh) | 2024-02-27 |
EP4096623A1 (en) | 2022-12-07 |
GB2593283B (en) | 2023-09-13 |
GEP20247594B (en) | 2024-02-12 |
MX2022008440A (es) | 2022-08-02 |
WO2021151857A1 (en) | 2021-08-05 |
BR112022012361A2 (pt) | 2022-09-06 |
CA3163599A1 (en) | 2021-08-05 |
IL294804A (en) | 2022-09-01 |
KR20220133193A (ko) | 2022-10-04 |
CL2022002008A1 (es) | 2023-02-24 |
US20230347080A1 (en) | 2023-11-02 |
GB2593283A (en) | 2021-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN115087431A (zh) | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 | |
CN109789126B (zh) | 药物组合物 | |
CA3037107C (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising salmeterol and 1,1-difluoroethane (hfa-152a) suitable for use in metered dose inhalers (mdis) | |
AU2005218750A1 (en) | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers | |
CA3193038A1 (en) | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler | |
CN113069417A (zh) | 药物组合物 | |
JP2021531238A (ja) | サルブタモールを含む薬学的組成物 | |
CN113244490A (zh) | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 | |
RU2795000C2 (ru) | Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом, содержащий забуференный фармацевтический состав | |
RU2792689C2 (ru) | Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом, содержащий забуференный фармацевтический состав | |
US20070025920A1 (en) | Stable Pharmaceutical Solution Formulations for Pressurized Metered Dose Inhalers | |
EA046192B1 (ru) | Дозирующие аэрозольные ингаляторы, содержащие забуференный фармацевтический состав | |
WO2023227782A1 (en) | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler | |
WO2023227781A1 (en) | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler | |
WO2023227783A1 (en) | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler | |
MXPA06009584A (en) | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40047457 Country of ref document: HK |