CN109475566A - 药物组合物及其用于治疗癌症和自身免疫疾病的用途 - Google Patents
药物组合物及其用于治疗癌症和自身免疫疾病的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109475566A CN109475566A CN201780044290.1A CN201780044290A CN109475566A CN 109475566 A CN109475566 A CN 109475566A CN 201780044290 A CN201780044290 A CN 201780044290A CN 109475566 A CN109475566 A CN 109475566A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- methyl
- inhibitor
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 98
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 32
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 34
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- -1 M7583 Chemical compound 0.000 claims description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 89
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 claims description 79
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 59
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 33
- 229940123729 mTOR kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 25
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 25
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 claims description 23
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical group C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 16
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 claims description 16
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 16
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 15
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 15
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 14
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 claims description 14
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 13
- JIFCFQDXHMUPGP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-methyl-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=2N=C(NC=3C=CC(=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)C(=O)N(C)C=2)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JIFCFQDXHMUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 claims description 13
- JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N (2-chloro-4-phenoxyphenyl)-[4-[[(3R,6S)-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C1=CNC=2N=CN=C(C=21)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)CO JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N 0.000 claims description 12
- QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N (3r,4s)-1-(6-amino-5-fluoropyrimidin-4-yl)-3-[(3r)-3-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxopiperidin-1-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CCCN(C1=O)[C@H]1CN(CC[C@@H]1C(=O)N)C=1C(=C(N)N=CN=1)F)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims description 12
- ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N (7s)-3-fluoro-4-[3-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-2-methylphenyl]-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C(C)(C)O)CCC2=C1NC1=C2C(C2=C(C(=CC=C2)N2C(C3=CC=CC(F)=C3N(C)C2=O)=O)C)=C(F)C=C1C(N)=O ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 12
- LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N (e)-2-[(3r)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C(/C#N)=C/C(C)(C)N2CCN(CC2)C2COC2)N=C1C(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N 0.000 claims description 12
- RAYNZUHYMMLQQA-ZEQRLZLVSA-N 2,3,5-trihydroxy-7-methyl-n-[(2r)-2-phenylpropyl]-6-[1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-[[(2r)-2-phenylpropyl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](C)CNC(=O)C=2C3=CC(C)=C(C(=C3C=C(O)C=2O)O)C=2C(O)=C3C=C(O)C(O)=C(C3=CC=2C)C(=O)NC[C@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 RAYNZUHYMMLQQA-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims description 12
- VVLHQJDAUIPZFH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[5-fluoro-4-[3-(prop-2-enoylamino)anilino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC=3N=C(NC=4C=C(NC(=O)C=C)C=CC=4)C(F)=CN=3)=CC=2)=C1 VVLHQJDAUIPZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BMWMKGNVAMXXCH-UHFFFAOYSA-N N-[[2-methyl-4-[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]phenyl]methyl]-3-propan-2-yloxyazetidine-1-carboxamide Chemical compound C(C)(C)OC1CN(C1)C(=O)NCC1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=NN(C1)C)C BMWMKGNVAMXXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940018008 rilzabrutinib Drugs 0.000 claims description 12
- SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@H]1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 1-ethyl-3-[4-[4-[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]-7-(oxetan-3-yl)-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1C(N=C1N2[C@H](COCC2)C)=NC2=C1CCN(C1COC1)C2 RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 8
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WGYPOAXANMFHMT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-n-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C(=O)NC1=NCCS1 WGYPOAXANMFHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 3-[2,4-bis[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C3N=C(N=C(C3=CC=2)N2[C@H](COCC2)C)N2[C@H](COCC2)C)=C1 JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 8
- FPEIJQLXFHKLJV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(1h-indol-5-yl)-1-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CN(CC1)CCC1N(C1=NC(=N2)C=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CC1=C2N1CCOCC1 FPEIJQLXFHKLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-4-(4-morpholinyl)-1-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl]-1-piperidinecarboxylic acid methyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(C=NN2C3CCN(CC3)C(=O)OC)C2=N1 IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 8
- KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N AZD-8055 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3[C@H](COCC3)C)N3[C@H](COCC3)C)C2=N1 KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- PQAPVTKIEGUPRN-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-tert-butylphenyl)sulfonylphenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-[(2-propan-2-ylphenyl)methyl]benzamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1CC1=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C(O)C(O)=C1O PQAPVTKIEGUPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LVPBYQVQBZLDAU-DZIBYMRMSA-N N-methyl-3-[2-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzamide Chemical compound C12COCC(CC1)N2C=1C2=C(N=C(N=1)N1[C@H](COCC1)C)N=C(C=C2)C=1C=C(C(=O)NC)C=CC=1 LVPBYQVQBZLDAU-DZIBYMRMSA-N 0.000 claims description 8
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 8
- VDOCQQKGPJENHJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[4-[4-morpholin-4-yl-1-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(C=NN2C3CCN(CC=4C=NC=CC=4)CC3)C2=N1 VDOCQQKGPJENHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 8
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=NC=CC2=C1 PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 8
- AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N torin 1 Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC=C(N2C(C=CC3=C2C2=CC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=O)C=C1C(F)(F)F AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N torkinib Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1 MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 3-[1-[(3r)-3-[4-[[4-[4-[3-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4-methylsulfonyl-1-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-5-fluorophenyl]piperazin-1-yl]phenyl]sulfamoyl]-2-(trifluoromethylsulfonyl)anilino]-4-phenylsulfanylbutyl]piperidine-4-carbonyl]oxypropylphosphonic acid Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(S(C)(=O)=O)C(C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(C(N[C@H](CCN4CCC(CC4)C(=O)OCCCP(O)(O)=O)CSC=4C=CC=CC=4)=CC=3)S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 0.000 claims description 7
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 7
- JROFGZPOBKIAEW-UHFFFAOYSA-N chembl2132692 Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=C1C(N)=NC=NN11)N=C1C1CCC(C(O)=O)CC1 JROFGZPOBKIAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 7
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- VYXJULKGMXJVGI-XIFFEERXSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-3-[6-[(3s)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-n-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=C2CCCCN2C(C=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C(=O)N2[C@@H](CC3=CC=CC=C3C2)CN2CCOCC2)=C1 VYXJULKGMXJVGI-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims description 7
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 7
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 6
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950004111 apitolisib Drugs 0.000 claims description 6
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 claims description 6
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 6
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950008089 omipalisib Drugs 0.000 claims description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 6
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 claims description 6
- UFKLYTOEMRFKAD-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C2=NC(C=3C=NC(=CC=3)C(C)(C)O)=CN=C2NCC1=O Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C2=NC(C=3C=NC(=CC=3)C(C)(C)O)=CN=C2NCC1=O UFKLYTOEMRFKAD-SHTZXODSSA-N 0.000 claims description 5
- RFSMUFRPPYDYRD-CALCHBBNSA-N Ku-0063794 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)N3CCOCC3)C2=N1 RFSMUFRPPYDYRD-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- FDSDDLLOMXWXRY-JAQKLANPSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCOCC1 FDSDDLLOMXWXRY-JAQKLANPSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940045793 B-cell lymphoma-2 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 abstract description 23
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 38
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 20
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 17
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 15
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- 101100278318 Dictyostelium discoideum dohh-2 gene Proteins 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 11
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 11
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 10
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 10
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1F RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 4
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JAZGDFIIMNNLET-UHFFFAOYSA-N 1-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)I JAZGDFIIMNNLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 3
- 101000762967 Homo sapiens Lymphokine-activated killer T-cell-originated protein kinase Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 102100026753 Lymphokine-activated killer T-cell-originated protein kinase Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTUJNJAKTLHBEX-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-8-fluoro-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[1-methyl-5-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=CC(C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=C(F)C=C(C=C3C=C2)C2CC2)=O)CO)=CN(C)C1=O ZTUJNJAKTLHBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 2
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical group NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011295 triple combination therapy Methods 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical class C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIASMSSGMRMQF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-hydroxyphenyl)ethanone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N DIIASMSSGMRMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTAZFKZIBVXWQR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenoxy)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KTAZFKZIBVXWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1 WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIKNVOACCHVIR-UHFFFAOYSA-N 1-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2I ZYIKNVOACCHVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QODYNFRPWGODQQ-UHFFFAOYSA-N 1-iodopyrrole Chemical compound IN1C=CC=C1 QODYNFRPWGODQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYIFLDFUXIHOCJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]ethyl]propane-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MYIFLDFUXIHOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZGYKWJZOBALKZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical class OC1CCN(C(O)=O)C1 YZGYKWJZOBALKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2 LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010051810 Angiomyolipoma Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150030812 BTK gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QGGKTCCQDJRXNI-VWMHFEHESA-N C(=O)OC(C)(C)C.O[C@@H]1CNCC1 Chemical compound C(=O)OC(C)(C)C.O[C@@H]1CNCC1 QGGKTCCQDJRXNI-VWMHFEHESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100389972 Mus musculus Ezh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010054837 Myolipoma Diseases 0.000 description 1
- QQBYVLWFAQOGLW-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C=C)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)NC1=NC=NC=C1F QQBYVLWFAQOGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 102100030264 Pleckstrin Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121846 Sphingosine 1-phosphate receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N arachidonyl-2'-chloroethylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCCl SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011732 autoimmunity animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JETFNRIIPBNRAT-UHFFFAOYSA-N butylsulfanylbenzene Chemical compound CCCCSC1=CC=CC=C1 JETFNRIIPBNRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000011072 cell harvest Methods 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N chembl3120215 Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=C1C(N)=NC=NN11)N=C1[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- FBSMERQALIEGJT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FBSMERQALIEGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZAOCWQZQPKGTRN-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;sodium Chemical compound [Na].ON=O ZAOCWQZQPKGTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 108010026735 platelet protein P47 Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
Abstract
本文描述了用于癌症(诸如淋巴样恶性肿瘤)和免疫疾病(诸如自身免疫疾病和炎性疾病)的组合疗法。所述疗法包括BTK、mTOR激酶和Bcl‑2或它们的信号传递途径的抑制剂以及免疫调节药物的组合使用。也描述了包含这些抑制剂的药物组合物和试剂盒。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月15日提交的美国专利申请号15/183,340的权益。该优先权申请的内容通过引用整体并入本文。
背景技术
癌症治疗已经随时间进展变得更靶向和对患者具有更少的毒性。传统的化学疗法经常具有高水平的全身毒性。靶向疗法使用小分子或生物制品(例如,治疗性抗体)来抑制在癌症发展中涉及的选定细胞蛋白的活性,并造成比传统化学疗法少得多的副作用。免疫疗法诸如靶向免疫检验点(例如,PD-1和PD-L1)的那些和涉及嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的那些目的在于支持患者自身的抗癌免疫防御,且已经作为有前途的新治疗范例出现。
在癌症治疗中已经被靶向的细胞蛋白之一是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。BTK是蛋白酪氨酸激酶的Tec家族的一个成员。BTK含有具有普列克底物蛋白同源性(PH)、Tec同源性(TH)、Src同源性3(SH3)、Src同源性2(SH2)和酪氨酸激酶或Src同源性1(TK或SH1)的结构域(Akinleye等人,“Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development,”Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59)。BTK基因在不同淋巴样区域中的适当表达在正常B-细胞发育中起关键作用。BTK也参与B细胞活化和存活的信号转导途径(Kurosaki,“Molecular mechanisms in B cell antigen receptor signaling,”Curr OP Imm,1997,9(3):309-18)。
BTK在多种受体下游起作用,所述受体包括B-细胞受体(BCR)、生长因子和趋化因子的受体、和先天性免疫受体。BTK开始宽范围的细胞过程,诸如细胞增殖、存活、分化、运动性、附着、血管生成、细胞因子产生和抗原呈递,并在血液学恶性肿瘤和免疫障碍中起重要作用。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)的小鼠模型中,证实了BTK表达水平会设定恶性转化的阈值;BTK过表达会加速白血病和增加死亡率(Kil等人,“Bruton’s tyrosine kinasemediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chroniclymphocytic leukemia,”Am J Blood Res,2013,3(1):71-83)。
依鲁替尼(ibrutinib)(也商业上称作)是被美国食品和药品管理局批准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)(WM)的第一种BTK抑制剂。但是,一般而言,已知的BTK抑制剂的选择性是不理想的-它们不仅抑制BTK,而且抑制多种其它激酶(诸如ETK、EGF、BLK、FGR、HCK、YES、BRK和JAK3等)。已知的BTK抑制剂也产生多种衍生物。已知的BTK抑制剂的这些特征导致治疗效果的下降和副作用的增加。还需要改善已知的BTK抑制剂的药代动力学。实际上,已经在临床上在患者之间观察到依鲁替尼的生物利用度的显著变化(Marostica等人,“Population pharmacokinetic model of ibrutinib,a Brutontyrosine kinase inhibitor,in patients with B cell malignancies,”CancerChemother Pharmacol,2015,75:111-121)。
发明内容
本发明涉及抑制癌细胞和治疗癌症的方法,并涉及抑制淋巴细胞(例如,B细胞)和治疗免疫障碍的方法。在这些方法中,使用BTK抑制剂诸如本文描述的多氟取代的吡唑并嘧啶化合物和哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin)(mTOR)的抑制剂。在某些实施方案中,也使用第三种药物,诸如B-细胞淋巴瘤2(Bcl-2)或PI3激酶的抑制剂或免疫调节药物(IMiD)。申请人已经发现,本文描述的药物的特定组合具有意外高的协同效应且可以有效地克服抗药性和疾病复发。本文描述的组合疗法由于使用的更低剂量而比单一疗法安全得多,且可以因为更好的治疗效果而缩短治疗周期。
本文描述的发明的一个方面涉及一种用于治疗癌症诸如淋巴样恶性肿瘤(lymphoid malignancy)(例如,慢性淋巴细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤)的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(i)BTK抑制剂、(ii)mTOR激酶抑制剂和(iii)Bcl-2抑制剂或IMiD。在某些实施方案中,所述淋巴样恶性肿瘤是多发性骨髓瘤,其目前用IMiD或它与其它药物的现有组合来治疗,但是该疾病仍然存在显著的未得到满足的医学需要。
本发明的另一个方面涉及用于治疗免疫障碍诸如自身免疫病(例如,类风湿性关节炎和***性红斑狼疮)的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂。
在某些实施方案中,所述BTK抑制剂选自由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物、依鲁替尼、acalabrutinib、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、CNX-774、CGI-1746和其它BTK抑制剂及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐,其中前述式是:
其中:
每个R1是F;
R2是F;
R3是H或D;
n是1、2、3或4;且
m是1或2,
或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药。
在某些实施方案中,所述BTK抑制剂选自:化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物20及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述BTK抑制剂是化合物3或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述BTK抑制剂是化合物5或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述mTOR激酶抑制剂选自:依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409、其它已知的mTOR激酶抑制剂及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述mTOR激酶抑制剂是依维莫司或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述mTOR激酶抑制剂是雷帕霉素或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述IMiD是来那度胺、泊马度胺、沙利度胺、revlimid、CC-112或CC-220或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述Bcl-2抑制剂选自:venetoclax(ABT-199)、navitoclax、ABT-737、TW-37、sabutoclax、奥巴克拉、其它已知的Bcl-2抑制剂、及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述Bcl-2抑制剂是Venetoclax(ABT-199)、BI-97C1(sabutoclax)、navitoclax、奥巴克拉、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁(phenylsulfanylbutan)-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙烷-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、APG-1252、S 55746或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述方法包括给癌症患者施用治疗有效量的(a)依鲁替尼或其药学上可接受的盐、(b)依维莫司或其药学上可接受的盐和(c)venetoclax或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述方法包括给癌症患者施用治疗有效量的(a)依鲁替尼或其药学上可接受的盐、(b)雷帕霉素或其药学上可接受的盐和(c)venetoclax或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述方法包括给癌症患者施用治疗有效量的(a)化合物3或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐、(b)依维莫司或其药学上可接受的盐和(c)venetoclax或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述方法包括给癌症患者施用治疗有效量的(a)化合物3或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐、(b)雷帕霉素或其药学上可接受的盐和(c)venetoclax或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述方法包括给癌症患者施用治疗有效量的(a)化合物5或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐、(b)依维莫司或其药学上可接受的盐和(c)venetoclax或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,所述方法包括给癌症患者施用治疗有效量的(a)化合物5或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐、(b)雷帕霉素或其药学上可接受的盐和(c)venetoclax或其药学上可接受的盐。
在以上实施方案中的某些中,所述Bcl-2抑制剂诸如Venetoclax(ABT-199)、BI-97C1(sabutoclax)、navitoclax、奥巴克拉、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙烷-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、APG-1252、S 55746可以用IMiD诸如沙利度胺、revlimid、来那度胺、泊马度胺、CC-112、CC-220替换。
在某些实施方案中,所述方法包括给具有免疫障碍的患者施用治疗有效量的(a)依鲁替尼、化合物3或化合物5和(b)依维莫司或雷帕霉素。
在某些实施方案中,以任意次序依次施用所述BTK抑制剂、所述mTOR激酶抑制剂和所述Bcl-2抑制剂或IMiD中的每一种。
在某些实施方案中,一起施用所述BTK抑制剂、所述mTOR激酶抑制剂和所述Bcl-2抑制剂或IMiD中的每一种,例如,在三种药物组合物中并行施用,或在相同共配制的药物组合物中施用。
在某些实施方案中,每天一次或多次将所述BTK抑制剂、所述mTOR激酶抑制剂和所述Bcl-2抑制剂或IMiD中的每一种口服施用给所述受试者。
在某些实施方案中,所述BTK抑制剂的每日剂量是在5mg和1000mg之间。在某些实施方案中,所述mTOR激酶抑制剂的每日剂量是在0.1mg和10mg之间。在某些实施方案中,所述IMiD的每日剂量是在1mg和30mg之间。在某些实施方案中,所述BTK抑制剂、所述mTOR激酶抑制剂和所述IMiD的总每日剂量是300mg或更少。
在某些实施方案中,所述BTK抑制剂的每日剂量是在5mg和1000mg之间。在某些实施方案中,所述mTOR激酶抑制剂的每日剂量是在0.1mg和10mg之间。在某些实施方案中,所述Bcl-2抑制剂的每日剂量是在10mg和1000mg之间。在某些实施方案中,所述BTK抑制剂、所述mTOR激酶抑制剂和所述Bcl-2抑制剂的总每日剂量是500mg或更少。
在某些实施方案中,所述癌症是选自小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、滤泡淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘带淋巴瘤(MZL)和多发性骨髓瘤(MM)的B-细胞恶性肿瘤。
在某些实施方案中,所述癌症选自:脑肿瘤、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、***、子宫内膜癌、结直肠癌、肾癌、食管癌、腺癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、结肠癌、女性生殖道肿瘤、淋巴瘤和睾丸癌。
在某些实施方案中,在用20mg/kg或更低的BTK抑制剂、mTOR激酶抑制剂和Bcl-2抑制剂的总每日剂量治疗14天以后,所述方法有效地使SCID小鼠中的TMD-8淋巴瘤异种移植物的平均肿瘤体积减小至少80%。
本文描述的发明的另一个方面涉及一种药物组合物,其包含BTK抑制剂、mTOR激酶抑制剂、Bcl-2抑制剂和药学上可接受的载体。
本文描述的发明的另一个方面涉及一种药物试剂盒,其包含第一口服剂量的BTK抑制剂、第二口服剂量的mTOR激酶抑制剂和第三口服剂型(dosage form)的Bcl-2抑制剂或ImiD。在某些实施方案中,所述药物试剂盒进一步包含关于在有此需要的受试者中施用所述剂型以治疗癌症的说明书。
本文描述的发明的另一个方面涉及一种用于治疗癌症或自身免疫病的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂。
在某些实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)依鲁替尼或其药学上可接受的盐和(b)依维莫司或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)化合物3或其药学上可接受的盐和(b)依维莫司或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)化合物5或其药学上可接受的盐和(b)依维莫司或其药学上可接受的盐。
本公开内容的另一个方面涉及一种用于治疗淋巴样恶性肿瘤的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、(b)PI3K抑制剂和(c)Bcl-2抑制剂。在某些实施方案中,所述BTK抑制剂和所述Bcl-2抑制剂可以选自上述的化合物,且所述PI3K抑制剂是BTG226、gedatolisib、apitolisib、omipalisib、dactolisib、duvelisib、idelalisib或其药学上可接受的盐。
本公开内容的再一个方面涉及一种用于治疗淋巴样恶性肿瘤的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、(b)PI3K抑制剂和(c)免疫调节药物(IMiD)。在某些实施方案中,每种抑制剂选自上述的化合物。
这些和其它特征、以及它们的组构和运行方式将从下述详细描述变得显而易见。
附图说明
图1A的图显示了多剂量的化合物1和3对TMD-8淋巴瘤异种移植物SCID小鼠模型中的肿瘤体积的抗肿瘤作用。“p.o.,BID*14”:口服每天2次,持续14天。
图1B的图显示了化合物1和3对TMD-8淋巴瘤异种移植物SCID小鼠模型中的肿瘤重量的抗肿瘤作用。
图2的图显示了化合物3、化合物15和它们的组合在TMD-8淋巴瘤异种移植物SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图3的图显示了化合物3、8和15和它们的组合在TMD-8淋巴瘤异种移植物SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图4的图显示了化合物3、14和16和它们的组合在TMD-8淋巴瘤异种移植物SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图5的图显示了化合物3、14和15和它们的组合在TMD-8淋巴瘤异种移植物SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图6的图显示了化合物3、14和15和它们的组合在DoHH-2淋巴瘤异种移植物SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图7的图显示了化合物3、14和15和它们的组合在DoHH-2淋巴瘤异种移植物SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图8的图显示了化合物3和9在抗性的WSU-DLCL2 SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图9的图显示了化合物3、14和15和它们的组合在抗性的WSU-DLCL2SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图10的图显示了不同剂量组合的化合物3、14和15的三元组合在TMD-8淋巴瘤异种移植物SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图11的图显示了化合物3或9与化合物14和15的三元组合在DoHH2小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图12的图显示了不同剂量组合的化合物3、化合物12和化合物14或化合物8的一元、二元和三元组合在TMD-8小鼠模型中的抗肿瘤作用。
图13的图显示了在佐剂诱导的关节炎(AIA)研究中的试验动物的爪体积。将数据显示为平均值±SEM。
图14是来自每组AIA研究的H&E染色的一组代表性摄影图像。
图15的图显示了胶原诱导的关节炎(CIA)研究的临床评分。将数据显示为平均值±SEM。
图16是来自每组(40个)CIA研究H&E染色的一组代表性摄影图像。
发明详述
控制细胞生长、增殖、存活和凋亡的信号转导途径是复杂的和相关的。申请人已经发现,(i)BTK介导的信号传递途径、(ii)mTOR激酶介导的信号传递途径和(iii)Bcl-2介导的信号传递途径或被免疫调节药物(IMiD)靶向的信号转导途径的并行阻断会在治疗涉及BTK的癌症(诸如血液学恶性肿瘤(hematological malignancies))中提供与靶向这些途径中的仅一种的单一疗法相比惊人的优良效力。
申请人还已经发现,(i)BTK介导的信号传递途径和(ii)mTOR激酶介导的信号传递途径的并行阻断会在治疗涉及BTK的免疫障碍(诸如自身免疫疾病、炎症和超敏反应)中提供与仅靶向任一种途径的单一疗法相比惊人的优良效力。
在本发明的一个方面,申请人已经发现了BTK、mTOR和Bcl-2抑制剂的组合使用靶向由这三种细胞蛋白介导的信号转导的意外强的协同效应。在信号传递途径之间的关联是非常复杂的。参见,例如,Roschewski等人,“Diffuse large B-cell lymphoma—treatmentapproaches in the molecular era,”Nat Rev Clin Oncol,2014,11(1):12-23,其内容通过引用整体并入本文。本组合表现出的优越协同效应是惊人的,因为并非抗癌药物的所有组合都具有协同效应,更别提用本组合看到的量级的协同效应了。例如,申请人已经发现,ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib)和BTK抑制剂依鲁替尼不具有协同效应;申请人还已经发现,JAK1/2抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)和BTK抑制剂或mTOR抑制剂或免疫调节药物不具有协同效应。
但是,已经发现本发明的“二合一(two in one)”和“三合一(three in one)”组合疗法是协同的且优于单一疗法。所述“二合一”药物组合各自包含以下的应用:
(i)BTK抑制剂和(ii)mTOR激酶抑制剂;
(i)BTK抑制剂和(ii)IMiD;
(i)BTK抑制剂和(ii)TOPK抑制剂;
(i)BTK抑制剂和(ii)PI3K抑制剂;或
(i)TOPK抑制剂和(ii)PI3K抑制剂。
所述“三合一”药物组合各自包含以下的应用:
(i)BTK抑制剂、(ii)mTOR激酶抑制剂和(iii)免疫调节药物(IMiD);
(i)BTK抑制剂、(ii)mTOR激酶抑制剂和(iii)Bcl-2抑制剂;
(i)aBTK抑制剂、(ii)PI3K抑制剂和(iii)Bcl-2抑制剂;或者
(i)BTK抑制剂、(ii)PI3K抑制剂和(iii)免疫调节药物(IMiD)。
在下面进一步描述了这些抑制剂中的每一种。
单一靶向疗法(单一疗法)需要较长期的治疗且经常由于靶(例如,癌性的)细胞中的基因突变而随时间导致抗药性和疾病复发。实际上,已经在患者中观察到对BTK抑制剂依鲁替尼的抗性。本发明的组合疗法防止了抗药性,因为它们会抑制靶细胞中的潜在补偿途径。本发明因而给具有难治疾病(诸如药物抗性的癌症)的患者带来了新的希望。这些疗法也具有比单一靶向药物更好的安全性谱和更宽的治疗窗,因为在这些组合疗法中的药物的协同效应使得健康护理提供者能够在低得多的剂量使用单一药物,从而减少这些药物的副作用。
申请人的研究已经证实,本发明的组合疗法实现了比单一疗法高100倍的治疗效果,但是在更低的单一药物剂量。在不同的异种移植物小鼠模型中,1/18化合物3(BTK抑制剂)+1/6依维莫司(mTOR抑制剂)+1/6泊马度胺(IMiD)的组合的经口管饲施用实现了比在完全剂量的三种药物中的每一种远远更好的治疗效果。在小鼠模型中,“二合一”组合导致了在15-天治疗周期中的完全肿瘤消退,且“三合一”组合导致了在甚至更短的治疗周期(9天)中的完全肿瘤消退。重要的是,不同于在单一靶向疗法中,肿瘤在治疗终止以后12天内没有回弹(rebound)。
申请人已经发现,“三合一”药物组合物在低至10nM的BTK抑制剂浓度在仅48小时的温育时间以后可以抑制多达95%的肿瘤细胞生存力,并且百分比随着更长的温育时间(例如,72-96小时)增加。申请人还已经证实,所述组合物的体外细胞生存力抑制与它们的体内肿瘤生长抑制相关联。因而预见到,本组合物在低至10nM的单一药物浓度可以导致癌症减轻或完全消失。目前,单一靶向疗法或双途径组合疗法在1,000nM的药物浓度会有效地抑制肿瘤细胞的生长。例如,venetoclax(一种Bcl-2抑制剂)在1,000nM、100nM和10nM分别使TMD-8肿瘤细胞生存力抑制了37.6%、18.8%和11.1%。包含相同浓度的venetoclax和1,000nM、100nM和10nM的化合物3(BTK抑制剂;下文)的本发明的“二合一”药物组合物分别使TMD-8细胞生存力抑制了85.97%、79.99%和65.36%。包含100nM的venetoclax、1,000nM、100nM和10nM的化合物3以及100nM的PI3K抑制剂的“三合一”药物组合物分别使TMD-8细胞生存力抑制了95.56%、95.30%和94.62%。包含100nM的venetoclax、1,000nM、100nM和10nM的化合物3以及100nM的mTOR抑制剂依维莫司的“三合一”药物组合物分别使TMD-8细胞生存力抑制了93.44%、94.73%和94.65%。从现有的知识不可推断出本发明的组合物的显著协同效应。
已经证实本组合疗法不仅在敏感的TMD-8肿瘤模型中是非常有效的,而且在不敏感的DoHH2肿瘤模型以及抗性的和难治的WSU-DLCL肿瘤模型中是非常有效的。例如,根据以前的报道在480mg/kg/天的高剂量经口管饲给小鼠的化合物EZ-6438(组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂)抑制WSU-DLCL肿瘤模型中的肿瘤生长(Knutson等人,“Selective inhibitionof EZH2 by EPZ-6438leads to potent antitumor activity in EZH2-mutant non-Hodgkin lymphoma,”Mol.Can.Ther,2014,13(4):842-54),但是这发明的“三合一”组合在对于组合的所有三种药物仅21mg/kg/天是有效的。
在某些优选的实施方案中,本发明的药物组合包含(i)BTK抑制剂、(ii)mTOR激酶抑制剂和(iii)IMiD或Bcl-2抑制剂。在其中通过经口管饲法(该施用途径可以避免药代动力学的不确定性和与例如腹膜内注射或静脉内注射相比更准确地评价口服药物组合物的可制药性)施用所述药物的体内动物模型中,这样的“三合一”组合导致肿瘤移植物的完全消失,且在治疗结束以后12天没有观察到肿瘤回弹。其它组合仅抑制肿瘤生长,且必须连续地施用才能使肿瘤生长受到抑制(at bay)。依维莫司单一疗法在高剂量(3mg/kg)可以导致肿瘤移植物的完全消失,但是在治疗结束以后肿瘤快速地回弹。因而,本发明的“三合一”药物组合不仅造成完全肿瘤消退,而且也防止肿瘤复发。
在下面更详细地描述了在本组合疗法中有用的各种药物。
BTK抑制剂
在本发明中有用的BTK抑制剂可以是本领域已知的那些,包括、但不限于
依鲁替尼(J&J/Abbvie),
ACP-196或acalabrutinib(Acerta/AstraZeneca),
BGB-3111(BeiGene),
spebrutinib,
ONO-4059(Ono Pharmaceutical),
HM71224(Hanmi Pharmaceutical/Lilly),
RN486(Roche),
4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774),
N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746),
AVL-292或CC-292(Celgene),
PRN1008(Principiabio),
M7583(Merck Serono),
M2951(Merck Serono),
BIIB068(Biogen),
CT-1530(Centaurus Biopharma),
AC0058TA(ACEA Biosciences),
ARQ 531(Arqule),
GS-4059(Gilead/Ono),
REDX08608(Redx Pharma),
RXC005(Redx Pharma),
BMS-986142(Bristol-Myer Squibb),
TP-0158(Tolero Pharma),
SNS-062(Sunesis Pharma),和
BI-BTK-1(Boehringer Ingelheim)。
它们也可以是在2016年3月18日提交的PCT公开WO2015/165279和美国申请号15/075,033所描述的多氟代化合物,其公开内容通过引用整体并入本文。除了小分子以外,还可以使用其它化学实体,诸如BTK的反义RNA、siRNA、肽基抑制剂和抗体抑制剂。在某些实施方案中,所述抑制剂不可逆地结合BTK。在某些实施方案中,所述抑制剂可以结合突变的BTK,诸如具有在C481处的突变(例如,C481S突变)的BTK。在某些实施方案中,可以替代BTK抑制剂或在BTK抑制剂之外使用BTK介导的信号传递途径的其它成员的抑制剂。例如,蛋白激酶C(PKC)β的抑制剂诸如恩扎妥林和索曲妥林可以用作BTK抑制剂的替代物。
在某些实施方案中,有用的BTK抑制剂包括具有下式(式I、II、Ia、Ib、IIa和IIb)之一的结构的那些或它们的药学上可接受的盐、和它们的各对映异构体或非对映异构体或其盐。
氮原子可以与其它原子形成三个键。除了氢以外的任何原子必须画出。作为化学家的典型实践,可以将或不将氢清楚地画出。例如,R-N是指R-NH2,R-NC(=O)-W是指R-NH(C=O)-W。
其中:
每个R1是F;
R2是F;
R3是H或D;
n是1、2、3或4;且
m是1或2,
或其对映异构体或非对映异构体、或其药学上可接受的盐或前药。
上式的化合物可以包含一种或多种稳定的同位素或放射性同位素,包括、但不限于,2H、3H、13C、14C、15N和18O。例如,在式(I)的化合物中的乙烯基的双键的末端处的1H可以被2H替换以减少由双键的氧化/还原造成的药物灭活。
本文中使用的“前药”是可以在体内代谢以产生药物的无生物活性的化合物。例如,BTK抑制剂的前药可以是在氨基基团(例如,酰胺、氨基甲酸酯或聚乙二醇)处的前药。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示与酸或碱形成的盐,包括、但不限于,(a)酸加成盐:无机酸(例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和其它有机酸),和有机酸(例如,乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸和抗坏血酸);和(b)碱加成盐,金属阳离子(诸如锌、钙、钠和钾)的形成。
BTK抑制剂的合成方案
成功地设计了一种新颖的用于合成吡唑并嘧啶化合物的方法。下面显示了代表性的合成方案。除非另外指出,否则在以下反应方案和讨论中,R1、R2、R3、m和n具有上面定义的相同含义。
方案1
在碱性条件(例如碳酸钾)下在合适的溶剂(例如DMF)中将氟取代的起始原料A1用取代的苯酚B1处理以产生中间体C1。然后在碱性条件(例如乙酸钾)下在合适的溶剂(例如1,4-二烷)中用合适的催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))使中间体C1与双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)反应以产生中间体D1。1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺与NIS的碘化形成中间体F1,随后进行Mitsunobu反应或置换反应以产生中间体G1。在碱性条件(例如磷酸钾)下在合适的溶剂(例如1,4-二烷)中用合适的催化剂(例如Pd-118)将中间体G1用上面得到的化合物D1处理以产生中间体H1。在酸性条件下中间体H1的去-Boc保护产生胺I1。使中间体I1与亲电子试剂反应以形成酰胺J1。如果J1是外消旋的,通过SFC手性拆分可以得到光学活性化合物K1和L1。
方案2
用碱(例如,碳酸钾)在合适的溶剂(例如DMF)中使3-氟-4-溴苯酚与1-氟-3-硝基苯反应以产生中间体C2。用适当的还原剂(例如,铁粉和氯化铵)在适当的溶剂(例如,乙醇和水)中将得到的硝基化合物C2还原成胺D2,随后用亚硝酸钠和氟化氢吡啶处理以产生氟取代的中间体E2。然后在碱性条件(例如乙酸钾)下在合适的溶剂(例如,1,4-二烷)中用合适的催化剂(例如,[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))使中间体E2与双(频哪醇合)二硼反应以产生中间体F2。在碱性条件(例如,磷酸钾)下在合适的溶剂(例如,1,4-二烷)中用合适的催化剂(例如,Pd-118)将中间体G1用上面得到的化合物F2处理以产生中间体G2。在酸性条件下中间体G2的去-Boc保护产生胺H2。使中间体H2与亲电子试剂反应以形成酰胺I2。如果I2是外消旋的,通过SFC手性拆分可以得到光学活性化合物J2和K2。
方案3
用适当的催化剂(例如,醋酸铜)使3-氟-4-溴苯酚与3-氟苯基硼酸反应以产生中间体B3。然后用合适的催化剂(例如,[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))使中间体B3与双(频哪醇合)二硼反应以产生中间体C3。在碱性条件(例如,乙酸钾)下在合适的溶剂(例如,1,4-二烷)中用适当的催化剂(例如,[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))将中间体G1用上面得到的化合物C3处理以产生中间体D3。在酸性条件下中间体D3的去-Boc保护产生胺E3。使中间体E3与亲电子试剂反应以形成酰胺F3。如果F3是外消旋的,通过SFC手性拆分可以得到光学活性化合物H3和I3。
方案4
使胺I1与丁-2-炔酸反应以形成酰胺II。如果II是外消旋的,通过SFC手性拆分可以得到光学活性化合物H3和I3。
方案5
经由Mitsunobu反应或置换反应从化合物F1形成中间体A5。在碱性条件(例如,磷酸钾)下在合适的溶剂(例如,1,4-二烷)中用合适的催化剂(例如,Pd-118)将A5用上面得到的化合物D1处理以产生中间体B5。在酸性条件下中间体B5的去-Boc保护产生胺C5。使中间体C5与亲电子试剂反应以形成酰胺Ia。
方案6
使胺I1与丁-2-炔酸反应以形成酰胺IIa。
表1显示了这些化合物以及化合物7和20的结构和名称。
表1代表性的化合物
注:如果在结构和名称之间存在差异,以结构为准。
可以如在Marostica等人,“Population pharmacokinetic model of ibrutinib,a Bruton tyrosine kinase inhibitor,in patients with B cell malignancies,”Cancer Chemother Pharmacol,2015,75:111-121中所述执行所述化合物的药代动力学分析。该出版物的内容通过引用整体并入本文。
通过众所周知的方法可以执行所述化合物的毒性和毒物动力学(TK)研究。申请人的TK研究表明,本文描述的BTK-抑制性化合物在28-天大鼠和狗研究中具有比依鲁替尼更好的安全性谱。例如,化合物3表现出以下有利特征:
(i)比依鲁替尼更高的未观察到的副作用水平(NOAEL);
(ii)在第1天在大鼠中在40mg/kg的相同剂量比依鲁替尼高5-14倍的暴露;
(iii)当以40mg/kg施用给大鼠时,AUC(曲线下面积)13,700h*ng/mL(雄性)和17,300h*ng/mL(雌性),与此相比,40mg/kg的依鲁替尼为1,000h*ng/mL(雄性)和3300h*ng/mL(雌性)(根据美国FDA NDA申请号205552Orig1s000_药理学评论);
(iv)当以15mg/kg施用给狗时,AUC 3,550(雄性)和2,930(雌性)h*ng/mL,与此相比,24mg/kg的依鲁替尼的AUC 1,780(雄性)和1,850(雌性)h*ng/mL((根据美国FDA NDA申请号205552Orig1s000_药理学综述);
(v)在第1天和第28天之间没有药物暴露的显著差异,和
(vi)在雄性和雌性之间没有药物暴露的显著差异。
这些特征表明,与依鲁替尼相比,化合物3具有低毒性、优良的药代动力学和优越的生物利用度。
mTOR激酶抑制剂
哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)是充当细胞生长、增殖、代谢和凋亡的关键调节剂的蛋白激酶。在本发明的组合疗法中有用的mTOR激酶的抑制剂包括、但不限于:
依维莫司,
雷帕霉素,
[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388),
N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349(Genentech)),
3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014(AstraZeneca)),
(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055),
GSK105965,
3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128(Takeda)),
坦罗莫司,
地磷莫司,
PI-103,
NVP-BEZ235,
WJD008,
XL765,
SF-1126,
Torin1,
PP242,
PP30,
Ku-0063794,
WYE-354,
WYE-687,
WAY-600,
INK128,
OSI-027,
gedatolisib或PF-05212384(Pfizer),
CC-223(Celgene),
LY3023414(Lilly),
PQR309(PIQUR治疗剂),
LXI-15029(Luoxin Pharma),
SAR245409(Sanofi),和
其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,依维莫司可以是优选的。依维莫司已经被美国食品和药品管理局批准由于治疗乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肾血管肌脂瘤(angiomyolipoma)和结节性硬化症。另外,依维莫司已经在低剂量被用于治疗器官移植排斥,因为器官移植也会活化mTOR。申请人考虑,本发明的组合疗法也可以用在这些背景下。
除了小分子以外,还可以使用其它化学实体,诸如mTOR的反义RNA、siRNA、肽基抑制剂和抗体抑制剂。进一步,可以替代mTOR抑制剂或在mTOR抑制剂之外使用mTOR介导的信号传递途径的其它成员的抑制剂。例如,可以替代mTOR抑制剂或在mTOR抑制剂之外使用磷酸肌醇磷脂3-激酶(PI3K)的抑制剂诸如BTG226、gedatolisib、apitolisib、omipalisib、dactolisib、duvelisib和idelalisib。也可以替代mTOR抑制剂或在mTOR抑制剂之外使用Akt(蛋白激酶B)的抑制剂诸如8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基-2H-[1,2,4]***并[3,4-f][1,6]萘啶-3-酮;二盐酸盐(MK-2206)。
免疫调节药物
免疫调节药物(IMiD)是一类药物,其包括沙利度胺和它的结构和功能类似物。对于癌细胞而言,IMiD具有抗血管生成性质、抗增殖性质和促细胞凋亡性质。IMiD会刺激T淋巴细胞以诱导增殖、细胞因子产生和细胞毒性,从而增加T细胞的抗癌活性。IMiD可用于治疗多种炎症性疾病和自身免疫疾病。IMiD也可用于***疾病,诸如血液学肿瘤,例如,多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征,以及某些实体瘤。与沙利度胺相比,IMiD诸如来那度胺、泊马度胺、CC-112(Celgene)和CC-220(Celgene)具有改善的效能和减少的副作用。
Bcl-2抑制剂
B-细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)是程序性细胞死亡(细胞凋亡)的一种重要调节剂。在本发明中有用的Bcl-2抑制剂包括、但不限于:
Venetoclax或ABT-199(Abbvie/Genentech),
BI-97C1或sabutoclax,
navitoclax,
奥巴克拉,
4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737),
N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙烷-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37),
APG-1252(Ascentage Pharma),
S 55746(Servier),和
其药学上可接受的盐。
除了小分子以外,还可以使用其它化学实体,诸如Bcl-2的反义RNA、siRNA、肽基抑制剂和抗体抑制剂。进一步,可以替代Bcl-2抑制剂或在Bcl-2抑制剂之外使用Bcl-2介导的信号传递途径的其它成员的抑制剂。
另外的组合
本发明的组合疗法可以进一步与其它治疗剂组合,诸如TOPK抑制剂(例如,OTS964((R)-9-(4-(1-(二甲基氨基)丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮)(Oncotherapy Science))、另一种酪氨酸激酶抑制剂(例如,阿昔替尼、达沙替尼、icotinib)、拓扑异构酶抑制剂(例如,托泊替康)、鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂(例如,芬戈莫德、KRP-203)、抗-T细胞免疫球蛋白(例如AtGam)、抗-IL-2受体抗体(例如达克珠单抗)、酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)、柔红霉素(DNR)、长春新碱(VCR)、长春碱(VBL)、依托泊苷(VP16)、vermeer(卫萌)、卡铂(CBP)和甲氨蝶呤(MTX)环孢素A、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、布喹那、来氟米特、LEA-29Y、抗-CD3抗体(例如OKT3)、阿司匹林、B7-CD28阻断分子(例如贝拉西普、阿巴他塞)、CD40-CD154阻断分子(抗-CD40抗体)、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎类固醇(例如***龙或***)。
疾病
本发明的组合疗法可以治疗多种BTK抑制在其中有益的病症。这些病症包括、但不限于(1)自身免疫疾病,诸如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、与慢性萎缩性胃炎有关的恶性贫血、古德帕斯彻氏综合征、寻常型天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化、急性特发性神经炎、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、全身性血管炎、硬皮病、天疱疮、混合性***病、多发性硬化、自身免疫性溶血性贫血和自身免疫性甲状腺疾病;(2)超敏反应疾病,诸如血清病、哮喘、变应性鼻炎、药物***反应;和(3)炎性疾病,诸如角膜炎、鼻炎、口炎、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、胃肠炎、胆囊炎和阑尾炎。所述疗法也可以用于治疗移植中的排斥。
本发明的组合疗法还可以用于治疗多种癌症,包括血液学恶性肿瘤诸如B-细胞恶性肿瘤,例如,小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、幼淋巴细胞白血病(prolymphocytic leukemia)(PLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、Richter氏综合征、弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、滤泡淋巴瘤(FL)、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤(MCL))、边缘带淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
在某些实施方案中,将本发明的组合疗法用作第一线疗法,以治疗尚未用另一种药物治疗相同病症的患者。在其它实施方案中,将本发明的组合疗法用作第二、第三或第四线疗法,其中患者没有成功地(例如,难治或复发)用另一种药物例如利妥昔单抗(其靶向B细胞上的CD20)、CHOP(环磷酰胺-羟基柔红霉素-安可平-***疗法)或利妥昔单抗+CHOP(R-CHOP)治疗相同病症。
药物组合物和施用
可以将本发明的组合疗法中的各种药物以被健康护理提供者认为适合患者的任意次序单独地施用给患者。它们还可以同时施用;或以杂合(hybrid)方式施用,也就是说,例如,同时施用各种药物中的两种,并与第三种药物分开。
还可以将所述组合疗法中的各种药物共配制或提供在药物试剂盒中。在某些实施方案中,所述共配制的药物组合物或所述药物试剂盒包含BTK抑制剂、mTOR抑制剂和IMiD作为活性成分。在其它实施方案中,所述共配制的药物组合物或所述药物试剂盒包含BTK抑制剂、mTOR抑制剂和Bcl-2抑制剂作为活性成分。在其它实施方案中,所述共配制的药物组合物或所述药物试剂盒包含BTK抑制剂、PI3K抑制剂和Bcl-2抑制剂作为活性成分。在其它实施方案中,所述共配制的药物组合物或所述药物试剂盒包含BTK抑制剂、PI3K抑制剂和IMiD作为活性成分。在某些实施方案中,所述共配制的药物组合物或所述药物试剂盒包含两种或三种选自BTK抑制剂、mTOR激酶抑制剂、IMiD、Bcl-2抑制剂和PI3K抑制剂的化合物作为活性成分。
本发明还包括前述活性成分的组合,其用于治疗BTK抑制在其中有益的疾病,包括、但不限于癌症诸如淋巴样恶性肿瘤(例如,上面列举的B-细胞恶性肿瘤)和免疫障碍诸如自身免疫疾病和炎症。在本发明中进一步包括前述活性成分的组合在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途。
可以使用常用于药物制备的载体、赋形剂和其它添加剂来制备含有本发明的活性成分或其药学上可接受的盐的药物组合物。
施用形式可以是口服剂型,诸如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂(powder)、乳剂、糖浆剂、混悬剂、液体制剂;或非口服剂型,诸如用于静脉内、皮下或肌肉内注射、栓剂、透皮植入或吸入的形式。应当考虑患者的症状、年龄、性别、重量和其它有关的医学信息,以便适当地确定药物的剂量。一般而言,对于口服施用,成年患者的药物的每日剂量是约0.001mg/kg至100mg/kg,每天以单个剂量或分成每天的2-4个亚剂量施用;对于静脉内施用,成年患者的每日剂量是0.0001mg/kg至10mg/kg,每天施用一次或多次。
在本发明中,用于口服施用的固体组合物可以是片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中,可以将一种或多种活性物质与至少一种惰性赋形剂(例如,乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸镁铝等)混合。所述组合物可以含有惰性添加剂诸如润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂(例如,羧甲基淀粉钠)和溶出助剂。如果必要的话,可以给片剂或丸剂涂布适当的包衣诸如糖包衣或胃或肠溶包衣剂。
用于口服施用的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液、水性或油性混悬剂、糖浆剂、酏剂和常用惰性稀释剂(例如,净化水和乙醇)。除了惰性稀释剂以外,所述组合物还可以含有添加剂诸如增溶剂、润湿剂、助悬剂和甜味剂、矫味剂、矫味剂和防腐剂。
用于胃肠外施用的注射剂可以包括无菌的水性或非水性液体制剂、混悬剂和乳剂。稀的水性溶液可以包括蒸馏水和生理盐水。非水性的稀溶液可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油、醇(例如,乙醇)和聚山梨酯80。这样的组合物可以进一步含有等渗剂,诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂等。通过穿过细菌截留滤器过滤、加入杀细菌剂或辐照,可以将所述组合物灭菌。另外,可以将这些组合物制成无菌的固体组合物并在使用前溶解或悬浮在无菌水或注射用无菌溶剂中。
用于透粘膜施用(诸如吸入和鼻吸收)的药物组合物可以是固体、液体或半固体使用状态,且可以根据常规方法制备。例如,可以加入赋形剂诸如乳糖、淀粉、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。可以使用合适的吸入或吹入装置。例如,可以使用计量剂量吸入器装置。增压的气溶胶喷雾还可以与合适的推进剂(例如,氯氟烷烃、氢氟烷烃或合适的气体诸如二氧化碳)一起使用。
以下实施例意图例证本发明的方法和材料。本领域技术人员显而易见的本领域中通常遇到的所述条件和参数的合适修改和适应是在本发明的精神和范围内。
工作实施例
实施例1-BTK抑制剂的合成
化合物1和化合物2
1-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
1-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤A:
将碳酸钾(68.0g,492.1mmol,2.0当量)和化合物1,2,3,4,5-五氟苯(49.6g,295.3mmol,1.2当量)加入3-氟-4-溴苯酚(47.0g,246.1mmol,1.0当量)在DMF(500mL)中的溶液中。将反应物在100℃搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中,用水(100mL)和盐水(100mL×2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥,并浓缩以得到标题化合物(78g,收率:93%)。
步骤B:
将3-(4-溴-3-氟苯氧基)-1,2,4,5-四氟苯(73g,215.3mmol,1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(65.6g,258.4mmol,1.2当量)、乙酸钾(31.6g,322.9mmol,1.5当量)和(dppf)PdCl2(9.4g,12.8mmol,0.06当量)加入1,4-二烷(1L)中。将得到的混合物在氮气下在80℃搅拌14小时。冷却至室温以后,将反应混合物穿过硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:石油醚)纯化以得到标题化合物(60g,收率:72%)。
步骤C:
将NIS(250g,1.11mol,1.5当量)加入1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100g,0.74mol,1.0当量)在DMF(800mL)中的溶液中。将反应物在氮气下在80~85℃搅拌16小时。将反应混合物过滤。将滤饼用乙醇(1000mL×3)洗涤以得到标题化合物(184g,收率:95%)。
步骤D:
在0℃将三乙胺(15g,150mmol,3.0当量)和甲磺酰氯(6.3g,55mmol,1.1当量)依次逐滴加入3-羟基-哌啶-1-甲酸酯(10.0g,50mmol,1.0当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将反应物在20℃搅拌1小时,然后用饱和的NaHCO3(100mL)猝灭。将得到的混合物用二氯甲烷(200mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥,并在减压下浓缩以得到标题化合物(13g,收率:95%)。
步骤E:
在0℃将碳酸铯(20.2g,62mmol,2.0当量)和3-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸酯(13g,46.5mmol,1.5当量)加入3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺(8.1g,31mmol,1.0当量)在DMF(50mL)中的溶液中。将反应物在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后,将混合物穿过硅藻土过滤,并在减压下浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(5g,收率:25%)。
步骤F:
将3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.6g,17.1mmol,1.0当量)、2-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.6g,22.3mmol,1.3当量)、磷酸钾(7.3g,34.2mmol,2.0当量)和Pd-118(0.56g,0.855mmol,0.05当量)加入1,4-二烷/水(5/1,v/v,240mL)的混合物。将反应物在氮气氛下在60℃搅拌12小时。冷却至室温以后,将反应混合物倒入冰水(300mL)中,并然后用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥,并浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法分离(洗脱液:乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(6.8g,收率:69%)。
步骤G:
在0℃将HCl/EtOAc(20mL,4mol/L)加入3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g,11.8mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌1小时,然后浓缩以得到标题化合物盐酸盐(5.2g,收率:86%)。
步骤H:
在0℃将三乙胺(887mg,8.7mmol,3.0当量)和丙烯酰氯(0.26g,2.9mmol,1.0当量)依次逐滴加入3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.5g,2.9mmol,1.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应物在0℃搅拌1小时,用水(5mL)猝灭,用二氯甲烷(50mL)稀释,并用水(30mL×2)和饱和盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯=1:0~1:1)(0.94g,收率:64%)。
LC/MS(方法:UFLC):RT=3.130min;m/z=531.1[M+H]+;总运行时间=7.000min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.00-7.91(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.27(dd,J=2.4,10.8Hz,1H),7.12(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.88-6.65(m,1H),6.13-6.02(m,1H),5.70-5.56(m,1H),4.71-4.65(m,1H),4.54-4.51(m,0.5H),4.20-4.17(m,1H),4.07-4.04(m,0.5H),3.67-3.60(m,0.5H),3.17-3.12(m,1H),2.98-2.94(m,0.5H),2.26-2.21(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.58-1.54(m,1H)。
步骤I:
将外消旋体1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(750mg)通过SFC手性拆分(CO2:C2H5OH(0.2%DEA),v/v,200ml/min)分离以得到化合物11-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(280mg,ee:100%)和化合物21-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(330mg,ee:98%)。
化合物1:
LC/MS(方法:UFLC):RT=3.002min;m/z=531.1[M+H]+;总运行时间=7.000min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.58(t,J=8.4Hz,1H),7.09-7.04(m,1H),6.94-6.88(m,2H),6.62-6.54(m,1H),6.32-6.25(m,1H),5.73-5.63(m,1H),5.56-5.51(m,1H),4.90-4.85(m,1.5H),4.59-4.56(m,0.5H),4.21-4.17(m,0.5H),4.04-4.01(m,0.5H),3.76-3.71(m,0.5H),3.40-3.35(m,0.5H),3.22-3.15(m,0.5H),2.93-2.87(m,0.5H),2.39-2.27(m,2H),2.04-1.68(m,2H)。
化合物2:
LC/MS(方法:UFLC):RT=3.006min;m/z=531.1[M+H]+;总运行时间=7.000min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),7.62(t,J=8.4Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.85-6.63(m,1H),6.21-6.09(m,1H),5.77-5.61(m,1H),4.63-4.59(m,1H),4.23-4.07(m,1.5H),3.90-3.85(m,0.5H),3.51-3.45(m,0.5H),3.34-3.17(m,1.5H),2.40-2.23(m,2H),2.08-2.05(m,1H),1.75-1.71(m,1H)。
化合物3
方法1:
步骤A:
在0℃和在氮气气氛下将DIAD(27.6g,137.5mmol,1.5当量)逐滴加入3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(24g,92mmol,1.0当量)、(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(26g,137.5mmol,1.5当量)和PPh3(36g,137.5mmol,1.5当量)在四氢呋喃(720mL)中的混合物中。将反应物在0℃搅拌1小时,然后在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂以后,将乙腈(200mL)加入残余物。将混合物在室温搅拌2小时并过滤。将滤饼用乙腈(20mL)洗涤并干燥以得到标题化合物(25g,收率:63%)。
步骤B:
将(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25g,58mmol,1.0当量)、2-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(30g,75.4mmol,1.3当量)、磷酸钾(25g,116mmol,2.0当量)和Pd-118(750mg,1.16mmol,0.02当量)加入1,4-二烷/水(5/1,v/v,600mL)的混合物中。将反应物在氮气氛下在60℃搅拌过夜。冷却至室温以后,将混合物穿过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水(300mL)加入残余物,然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥,并浓缩以得到标题化合物(60g,粗制物)。
步骤C:
在0℃将HCl/EtOAc(100mL,4mol/L)加入(3R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60g,粗制物)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌1小时并浓缩至干燥以得到标题化合物的盐酸盐。将水(500mL)加入反应烧瓶中,用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将水相调至pH=9,然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥,并在减压下浓缩以得到标题化合物(24g,两步收率:90%)。
步骤D:
在-5℃将NaOH(10%,94mL)加入3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(.23.5g,50.75mmol,1.0当量)在四氢呋喃(470mL)中的溶液中,然后逐滴加入丙烯酰氯(5.97g,66mmol,1.3当量)。将反应物在-5℃搅拌1小时,用饱和盐水(100mL)猝灭,并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥,并浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯=1:3~1:1)纯化。将得到的产物溶解在甲醇(500mL)中并过滤。将水(1500mL)加入搅拌的滤液中,搅拌2小时并过滤。将滤饼在减压下干燥以得到标题化合物(16.5g,收率:63%)。
LC/MS(方法:UFLC):RT=3.764min;m/z=517.0[M+H]+;总运行时间=7.000min.。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.70(t,J=8.4Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.70-6.55(m,1H),6.33-6.26(m,1H),5.81-5.75(m,1H),4.23-3.83(m,5H),2.68-2.55(m,2H)。
方法2:
在0℃将NaOH(216mg,5.40mmol,2.5当量)加入3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.0g,2.16mmol,1.0当量)在四氢呋喃(50mL)和水(10mL)中的溶液中,然后逐滴加入氯丙酰氯(288mg,2.27mmol,1.05当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应物在0℃搅拌1小时,然后在60℃搅拌12小时。冷却至室温以后,加入饱和盐水(10mL),然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥,并浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯=1:3~1:1)纯化以得到化合物3(0.8g,收率:71%)。
方法3:
将(R)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(100g,0.26mmol,1.0当量)、2-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(120mg,0.31mmol,1.2当量)、碳酸钠(55mg,0.52mmol,2.0当量)和Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol,0.01当量)加入1,4-二烷/水(5mL,1/1,v/v)的混合物。将反应物在微波辐射下在80℃搅拌30分钟。冷却至室温以后,将反应混合物穿过硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到粗产物,将其通过HPLC分离(C18柱,流动相:乙腈/水/0.5%HCl,洗脱液梯度10%至100%(体积比))纯化。除去挥发性溶剂以后,将期望的级分低压冻干以得到标题化合物(38mg,收率:28%)。
方法4:
化合物3和化合物4
步骤A:
在0℃将三乙胺(35g,346mmol,2.1当量)加入3-羟基-吡咯烷-1-甲酸酯(30.0g,163mmol,1.0当量)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中,然后逐滴加入甲基氯(36.6g,321mmol,1.9当量)。将反应物在0℃搅拌3小时,用水(100mL)猝灭,用水(20mL×2)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到标题化合物(45.6g,收率:100%)。
步骤B:
将碳酸铯(37g,115mmol,3.0当量)和化合物3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10g,38mmol,1.0当量)加入3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35g,134mmol,3.5当量)在DMF(300mL)中的溶液中。将反应物在85℃搅拌12h。冷却至室温以后,将混合物过滤。将滤液浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯=1:1)纯化以得到标题化合物(7.0g,收率:44%)。
步骤C:
将3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8g,18mmol,1.0当量)、2-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10.7g,27mmol,1.5当量)、磷酸钾(7.6g,36mmol,2.0当量)和Pd-118(1.2g,1.8mmol,0.1当量)加入1,4-二烷/水(180mL,5/1,v/v)的混合物中。将反应物在氮气下和在60℃搅拌14小时。冷却至室温以后,将反应混合物倒入冰水(50mL)中,并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:乙酸乙酯:石油醚=1:1)纯化以得到标题化合物(2.5g,收率:25%)。
步骤D:
在0℃将HCl/EtOAc(20mL,4mol/L)加入3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g,4.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌1小时,然后在减压下浓缩以得到标题化合物盐酸盐(2.2g,收率:100%)。
步骤E:
将三乙胺(1.4g,12.8mmol,3.0当量)加入3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2.2g,4.4mmol,1.0当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中,然后在0℃逐滴加入丙烯酰氯(0.38g,4.2mmol,0.95当量)。将反应物在0℃搅拌1小时并用水(30mL)猝灭。将水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(1.0g,收率:45%)。
LC/MS(方法:UFLC):RT=2.810min;m/z=517.1[M+H]+;总运行时间=7.000min。
步骤F:
将外消旋体1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮通过SFC手性拆分分离以得到化合物3(280mg)和化合物4(320mg)。
化合物4:
LC/MS(方法:UFLC):RT=2.808min;m/z=517.1[M+H]+;总运行时间=7.000min。
化合物5
步骤A:
将1-氟-3-硝基苯(29.6g,210mmol,1.0当量)和碳酸钾(58g,420mmol,2.0当量)加入3-氟-4-溴苯酚(40g,210mmol,1.0当量)在DMF(400mL)中的溶液中。将反应物在氮气氛下在90℃搅拌12小时。在减压下除去溶剂以后,将水(300mL)加入残余物中,并然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到标题化合物(65g,收率:100%)。
步骤B:
将氯化铵(28g,525mmol,2.5当量)和铁粉(58.8g,1.05mol,5.0当量)加入1-溴-2-氟-4-(3-硝基苯氧基)苯(65g,210mmol,1.0当量)在乙醇(300mL)和水(60mL)中的溶液中。将反应溶液在氮气下回流12小时。冷却至室温以后,将混合物穿过硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到粗产物,将其通过HPLC(C18反相柱,流动相:乙腈/水/0.7%NH4HCO3,洗脱液梯度10%-100%(体积比))纯化。除去挥发性溶剂以后,将期望的级分低压冻干以得到标题化合物(19g,收率:23%)。
步骤C:
在-10℃将3-(4-溴-3-氟苯氧基)苯胺(9g,32mmol,1.0当量)分份加入吡啶-氟化氢溶液(30mL)。将得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟,冷却至-10℃,然后逐份加入亚硝酸钠(2.42g,35mmol,1.1当量)。将反应物在20℃搅拌30分钟,然后在60℃搅拌14小时。冷却至室温以后,将混合物倒入冰-乙醇(50mL)中,用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释,然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:石油醚)纯化以得到标题化合物(5.8g,收率:64%)。
步骤D:
将1-溴-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯(5.8g,20mmol,1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(6.1g,24mmol,1.2当量)、乙酸钾(3.9g,40mmol,2.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.89g,1.2mmol,0.06当量)溶解在1,4-二烷(100mL)中。将反应混合物在氮气气氛下在85℃搅拌14小时。冷却至室温以后,将混合物穿过硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:石油醚)纯化以得到标题化合物(6.5g,收率:100%)。
步骤E:
将(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.5g,15.0mmol,1.0当量)、2-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.5g,19.6mmol,1.3当量)、磷酸钾(6.4g,30.1mmol,2.0当量)和Pd-118(0.25g,0.39mmol,0.01当量)加入1,4-二烷/水(16mL,1/1,v/v)的混合物中。将得到的混合物在氮气氛下在85℃搅拌12小时。冷却至室温以后,将反应混合物用水(50mL)稀释,然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(4.2g,收率:55%)。
步骤F:
在0℃将HCl/EA(10mL,4mol/L)加入(3R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.2g,8.27mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌1小时,然后在减压下浓缩以得到标题化合物盐酸盐(3.7g,收率:92%)。
步骤G:
在0℃将氢氧化钠(10%,15.3mL)和丙烯酰氯(0.67g,7.44mmol,0.9当量)依次逐滴加入3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.7g,8.27mmol,1.0当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌10分钟,用饱和的NaHCO3(20mL)猝灭,并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物,将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯=1:0至1:1)纯化以得到标题化合物(2.5g,收率:65%)。
LC/MS(方法:UFLC):RT=3.178min;m/z=463.0[M+H]+;总运行时间=7.000min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.95-6.81(m,4H),6.41-6.39(m,2H),5.69-5.55(m,3H),4.14-3.98(m,3H),3.78-3.72(m,1H),2.71-2.54(m,2H)。
化合物6
步骤A:
将丙炔酸(1g,14.28mmol,1.0当量)和HBr(40%水溶液,1.7mL,0.88当量)的混合物在140℃搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸馏出。将得到的粗产物从水(4mL×3)结晶以得到标题化合物(0.76g,收率:35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=14Hz,1H),6.55(d,J=14Hz,1H)。
步骤B:
在0~5℃将Na-Hg(6g,49.67mmol,2.5当量)加入(E)-3-溴丙烯酸(3g,19.87mmol,1.0当量)在D2O(30mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌36小时。将水相用1M盐酸调至pH=5,然后用***(20mL×5)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.52g,收率:36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=17.2Hz,1H),6.55(d,J=17.2Hz,1H)。
步骤C:
将(E)-3-氘丙烯酸(76mg,1.08mmol,1.0当量)、HATU(530mg,1.40mmol,1.3当量)和N,N-二异丙基乙胺(419mg,3.24mmol,3.0当量)加入3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500mg,1.08mmol,1.0当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌12小时,并浓缩以得到粗产物,将其通过HPLC-分离(仪器:LC 8A&Gilson 215,级分收集柱:Synergi Max-RP 150*30mm*4u,流动相A:水(0.5%HCl),流动相B:乙腈,流速:30mL/min,梯度B:36%~37%,0~17分钟)纯化。除去挥发性溶剂以后,将期望的级分低压冻干以得到标题化合物盐酸盐(76mg,收率:13%)。
LC/MS(方法:UFLC):RT=2.765min;m/z=518.1[M+H]+;总运行时间=7.000min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.66(t,J=8.4Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.66-6.56(m,1H),6.28-6.23(m,1H),5.75-5.66(m,1H),4.19-4.16(m,1H),4.06-4.02(m,1.5H),3.89-3.85(m,1H),3.78-3.72(m,0.5H),2.63-2.49(m,2H)。
化合物7
步骤A:
将丙炔酸(1g,14.28mmol,1.0当量)和HBr(40%水溶液,1.7mL,0.88当量)的混合物在55℃搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸馏出。将得到的粗产物从石油醚(4mL×3)结晶以得到标题化合物(0.3g,收率:14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H)。
步骤B:
在0~5℃将Na-Hg(6g,49.67mmol,2.5当量)加入(Z)-3-溴丙烯酸(3g,19.87mmol,1.0当量)在D2O(30mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌36小时。将水相用1M盐酸调至pH=5,然后用***(20mL×5)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.34g,收率:23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.14(d,J=10.4Hz,1H),5.96(d,J=10.4Hz,1H)。
步骤C:
将(Z)-3-氘丙烯酸(151mg,2.16mmol,1.0当量)、HATU(1.06g,2.80mmol,1.3当量)和N,N-二异丙基乙胺(838mg,6.48mmol,3.0当量)加入3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.0g,2.16mmol,1.0当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌12小时,并浓缩以得到粗产物,将其通过HPLC-分离(仪器:LC 8A&Gilson 215,级分收集柱:Synergi Max-RP 150*30mm*4u,流动相A:水(0.5%HCl),流动相B:乙腈,流速:30mL/min,梯度B:36%~37%,0~17分钟)纯化。除去挥发性溶剂以后,将期望的级分低压冻干以得到标题化合物盐酸盐(228mg,收率:20%)。
LC/MS(方法:UFLC):RT=2.775min;m/z=518.1[M+H]+;总运行时间=7.000min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.70(t,J=8.4Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.71-6.61(m,1H),5.80-5.73(m,2H),4.23-4.20(m,1H),4.09-4.04(m,1.5H),3.93-3.90(m,1H),3.80-3.75(m,0.5H),2.67-2.56(m,2H)。
化合物20
将3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200.00mg,489.72umol,1.00当量)、丁-2-炔酸(41.17mg,489.72umol,1.00当量)、HATU(93.10mg,244.86umol,0.50当量)和DIPEA(75.95mg,587.66umol,102.64uL,1.20当量)在DCM(5.00mL)中的混合物在15-18℃搅拌2小时。TLC表明起始原料耗尽。将混合物蒸发至干燥。将残余物通过制备型HPLC(柱:Boston Green ODS150*30 5u;流动相:乙腈/水/0.05%HCl,梯度:22%-52%(体积比),时间:12min)纯化以得到作为盐酸盐的标题化合物(82.00mg,收率:32.77%)。
LC/MS(方法:UFLC):RT=3.057min;m/z=475.0[M+H]+;总运行时间7.000min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),7.56(br,1H),7.41-7.36(m,1H),7.00-6.86(m,5H),6.58(br,1H),5.62-5.58(m,1H),4.22-3.74(m,4H),2.65-2.50(m,2H),2.02-1.96(m,3H)。
实施例2-体外测定
BTK激酶活性的抑制测定:
BTK野生型标准HTRF测定的酶反应混合物含有在缓冲液中的1nM BTK野生型、1μM生物素-TK1肽和30μM ATP。在室温进行酶反应60分钟。将5μl 0.2M EDTA加入以猝灭反应,并然后以2nM抗体和62.5nM XL665的终浓度加入抑制剂(5μl)。将平板在室温温育60分钟,并然后在Envision平板读数器中读出。将读出值通过(Min Ratio)/(Max-Min)*100%的方程式转化成抑制率%。因此,使用4参数曲线拟合产生试验化合物的IC50数据。
表2代表性化合物的测定数据
肿瘤细胞活性的抑制测定:
将肿瘤细胞(TMD-8、DoHH2和WSU-DLCL2)转移和附着于96-孔平板。一夜以后,加入空白缓冲液和选定浓度(0.01nM-100μM)的试验化合物溶液。温育48小时以后,加入CellTiter-Go以裂解细胞。记录发光信号并计算细胞生存力的抑制百分比。
表3各种化合物对TMD-8细胞系的抑制(Inh%)
注:AVG:平均值;SD:标准差
下面的表4证实,二元组合具有显著的肿瘤细胞生存力抑制。化合物8和13的组合、化合物14和13的组合、化合物15和13的组合以及化合物3和13的组合已经表现出对TMD-8细胞的最高抑制活性。
表4“二合一”组合物对TMD-8细胞系的抑制(Inh%)
下面的表5证实,三元组合具有显著的肿瘤细胞生存力抑制。化合物3、14和12的组合以及化合物3、8和12的组合已经表现出高达95%的最高抑制活性,对于化合物3甚至在低至10nM的浓度。
表5“三合一”组合物对TMD-8细胞系的抑制(Inh%)
下面的表6证实,化合物3、14和15的三元组合对多种药物抗性的WSU-DLCL2肿瘤细胞是有效的,优于单独的每种单一试剂。
表6各种化合物和“三合一”组合物对抗性的WSU-DLCL2细胞系的抑制(Inh%)
下面的表7证实,化合物3、14和15的三元组合对更难以治疗的DoHH-2肿瘤细胞是有效的,优于单独的每种单一试剂。
表7各种化合物和“三合一”组合物对DoHH-2细胞系的抑制(Inh%)
表8证实,化合物3、14和15的三元组合(在每种单一试剂的不同剂量)都对敏感的TMD-8肿瘤细胞是有效的。
表8具有不同比例的组合物对TMD-8细胞系的抑制(Inh%)
实施例3-体内测定
在雄性SD大鼠中的药代动力学研究:将用于24小时内药代动力学研究的雄性SD大鼠分成两组:静脉内施用和口服施用。每组具有3只动物。对于静脉内施用组,在给药前、给药后0.0833、0.167、0.5、1、2、4、8、24h收集血液样品;对于口服施用组,在给药前、给药后0.167、0.5、1、2、4、8、24h收集血液样品。血液收集以后,应用HPLC-MS/MS以确定化合物的血浆浓度。静脉内组的计算的药代动力学参数包括平均血浆清除率(CLp)、平均表观稳态分布容积(Vdss)、0-24h曲线下面积(AUC)、0-24h平均停留时间(MRT)、半衰期(T1/2);口服组计算的药代动力学参数包括平均峰浓度(Cmax)、0-24h曲线下面积(AUC)、0-24h平均停留时间(MRT);该研究的平均相对生物利用度。
在比格犬中的药代动力学研究:将用于24小时内药代动力学研究的比格犬分成两组:静脉内施用(1mg/千克)和口服施用(3mg/千克)。每组具有3只动物。对于静脉内施用组,在给药前、给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、3、6、9、24h收集血液样品;对于口服施用组,在给药前、给药后0.083、0.25、0.5、1、3、6、9、24h收集血液样品。血液收集以后,应用HPLC-MS/MS以确定化合物的血浆浓度。静脉内组计算的药代动力学参数包括平均血浆清除率(CLp)、平均表观稳态分布容积(Vdss)、0-24h曲线下面积(AUC)、0-24h平均停留时间(MRT)、半衰期(T1/2);口服组的计算的药代动力学参数包括平均峰浓度(Cmax)、0-24h曲线下面积(AUC)、0-24h平均停留时间(MRT);该研究的平均相对生物利用度。
表9化合物3在大鼠中的PK参数
表10化合物3在狗中的PK参数
下面的表11表明,化合物3在大鼠中的AUC显著高于依鲁替尼的AUC(美国FDA的NDA申请号205552Orig1s000_药理学综述)。
表11化合物3在大鼠中的TK数据
下面的表12表明,化合物3在狗中的AUC显著高于依鲁替尼的AUC(美国FDA的NDA申请号205552Orig1s000_药理学综述)。
表12化合物3在狗中的TK数据
体内肿瘤生长抑制研究:
通过软件将SCID小鼠或裸鼠(在实验开始时体重约18g)随机地分成组以便达到各组之间的接***均重量并控制偏差(bias)在可允许的范围内。给小鼠注射BTK细胞系(TMD-8、WSU-DLCL2和DoHH-2)用于肿瘤形成。每天1次或每天2次口服地施用抑制剂,共14天、21天或28天。记录体重和肿瘤体积。
接种了TMD-8或DoHH2或WSU-DLCL2肿瘤细胞系的异种移植物肿瘤模型:
TMD-8是一种敏感的人弥漫性大B细胞性淋巴瘤细胞系,且DoHH2是一种更难以治疗的人滤泡淋巴瘤细胞系,而WSU-DLCL2是一种多药耐药(MDR)人非霍奇金淋巴瘤细胞系。与单独的单一靶向试剂相比,药物组合疗法会在所有三种肿瘤模型中提供更好的效能。
针对雌性CB-17SCID小鼠中的异种移植物模型的肿瘤生长评价了化合物(化合物3、9、14和如在图表中所示的其它化合物)和它的组合。将TMD-8、DoHH2、WSU-DLCL2肿瘤细胞在37℃在含5%CO2的空气下在补充了10%热灭活的胎牛血清的RPMI-1640培养基中在体外维持为悬浮培养物。每周将肿瘤细胞常规地传代培养2次。将生长在指数生长期的细胞收获并计数用于肿瘤接种。给每只小鼠在右胁腹皮下地接种在0.2ml含Matrigel的PBS(1:1)中的肿瘤细胞(10×106)用于肿瘤产生。在平均肿瘤大小达到约100-200mm3以后,开始所述治疗。每组由6-10只荷瘤小鼠组成。根据预定剂量将试验物品(媒介物、化合物或组合)口服地施用给小鼠14天或21天。在治疗中每2或3天测量动物体重和肿瘤体积。
佐剂诱导的关节炎AA模型:
在雌性Lewis大鼠中在佐剂诱导的关节炎(AA)模型中评价了化合物3和14的组合。在第0天用完全弗氏佐剂(CFA)在左后爪处皮下地免疫除了正常组以外的所有大鼠以诱导关节炎。在免疫接种后6天,一些大鼠开始表现出关节炎的临床征状,例如红斑和肿胀。在第13天,基于体重和临床评分,将免疫的动物重新分组成7组,包括媒介物、化合物3(5mg/kg)/化合物14(0.5mg/kg)每天2次治疗、化合物3(15mg/kg)/化合物14(1.5mg/kg)每天2次治疗、化合物3(30mg/kg)/化合物14(3mg/kg)每天1次治疗、化合物3(5mg/kg)每天2次治疗、化合物14(0.5mg/kg)每天2次治疗和阳性对照(化合物11,3mg/kg,每天2次治疗)组。口服地施用所述治疗3个连续周。在研究过程中,第13天以后每隔一天监测体重、爪体积和临床评分。在终点,收集右后爪用于使用H.E.染色的组织病理学分析。
胶原诱导的关节炎(CIA)模型:
在雄性DBA/1小鼠中在胶原诱发的关节炎(CIA)小鼠模型中评价了化合物3和12的组合。将所述动物分成8组,包括正常组、媒介物组、5个治疗组:在第0天和第21天用200μg牛胶原(II型)免疫所有动物(除了正常组以外)。强化免疫接种以后7天(第28天),动物开始表现出疾病征状,具有约1的平均临床评分。在同一天,将免疫的小鼠随机分成7组:化合物3(1.5mg/kg)和化合物14(0.15mg/kg)组合疗法每天2次组、化合物3(4.5mg/kg)和化合物14(0.45mg/kg)组合疗法每天2次组、化合物3(1.5mg/kg)和化合物14(0.15mg/kg)组合疗法每天1次组、化合物3(1.5mg/kg)单独治疗每天1次组、化合物14(0.15mg/kg)单独治疗每天1次组和阳性对照组(0.2mg/kg***),并开始给药和治疗。口服施用治疗2个连续周。在研究中监测体重和临床评分(在第二次免疫接种以后开始每周记录3次)。在研究结束时,将动物安乐死并将两个后爪收集用于组织病理学分析。
如在图4中所示,尽管mTOR激酶抑制剂(例如,化合物14)的使用在15天的治疗以后导致TMD-8弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)小鼠模型中的肿瘤消失,但是治疗以后回弹的肿瘤在第15天以后停止。令人惊奇地,当与BTK抑制剂(例如,化合物3)组合地施用mTOR激酶抑制剂时,没有观察到肿瘤回弹。与此相比,如在图2-4中所示,当施用BTK抑制剂和IMiD(例如,化合物15和16)的组合时,当施用BTK抑制剂和PI3K激酶抑制剂(例如,化合物8)的组合时,当施用IMiD和PI3K激酶抑制剂的组合时,或当施用BTK抑制剂、IMiD和PI3K激酶抑制剂的组合时,DLBCL肿瘤没有消失。
如在图5中所示,BTK抑制剂(例如,化合物3)、mTOR激酶抑制剂(例如,化合物14)和IMiD(例如,化合物15)的三元组合在9天的治疗以后导致TMD-8小鼠模型中的肿瘤消失,且意外地,所述肿瘤在第12天以后停止治疗以后没有回弹,且在21-天阶段的剩余时间中观察到完全消退。
如在图12中所示,BTK抑制剂(例如,化合物3)、mTOR激酶抑制剂(例如,化合物14)和Bcl-2抑制剂(例如,化合物12)的三元组合在8天的治疗以后导致TMD-8小鼠模型中的肿瘤消失,且意外地,所述肿瘤在停止治疗以后没有回弹,且在14-天阶段的剩余时间中观察到完全消退。与此相比,当仅组合施用mTOR激酶抑制剂和Bcl-2抑制剂时,当仅组合施用BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂时,或当与PI3K激酶抑制剂(例如,化合物8)组合施用BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂时,DLBCL肿瘤没有消失。
如在图6和7中所示,在控制DoHH2滤泡淋巴瘤(FL)小鼠模型中的肿瘤生长方面,BTK抑制剂(例如,化合物3)和mTOR激酶抑制剂(例如,化合物14)的施用表现得好于单独BTK抑制剂的施用。令人惊奇地,当与IMiD(例如,化合物15)组合施用BTK抑制剂和mTOR激酶抑制剂时,DoHH2小鼠模型中的肿瘤生长降低至最小水平。在两个单独实验中再现了这样的协同效应(图6和7)。
如在图8中所示,化合物3在WSU-DLCL2非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中的效力与依鲁替尼(一种FDA批准的BTK抑制剂)的效力相一致。如在图9中所示,BTK抑制剂(例如,化合物3)、mTOR激酶抑制剂(例如,化合物14)和IMiD(例如,化合物15)的组合(对于组合的所有三种药物,共计21mg/kg/天)能够减少WSU-DLCL2小鼠模型中的肿瘤生长。与此相比,EZH2抑制剂EPZ-6438(其正在经历临床试验)仅通过在非常高的480mg/kg/天的剂量管饲给小鼠实现了对WSU-DLCL肿瘤类似的作用(参见Knutson等人,Mol.Cancer Ther.,2014,13:842-854,图4A)。
此外,图10证实,三元组合疗法对TMD-8弥漫性大B细胞性淋巴瘤的效力在各种成分的不同剂量保持基本上一致。此外,图11证实,三元组合疗法对DoHH2滤泡淋巴瘤的效力不限于化合物3,而是同样适用于其它BTK抑制剂(例如,依鲁替尼)。
如在图13中所示,在不同剂量的BTK抑制剂(例如,化合物3)和mTOR激酶抑制剂(例如,化合物14)的组合协同地减小AA大鼠模型的爪体积,从而表现出与阳性对照(Tofactinib)类似的效力。用单独化合物3或单独化合物14治疗的大鼠不存在这样的治疗效果。
如在图15中所示,在不同剂量的BTK抑制剂(例如,化合物3)和mTOR激酶抑制剂(例如,化合物14)的组合协同地降低CIA小鼠模型的临床评分,从而表现出与阳性对照(***)类似的效力。用单独化合物3或单独化合物14治疗的小鼠不存在这样的治疗效果。
在下面表中显示了BTK化合物的另外数据。下面表13证实,低剂量组合对肿瘤细胞是协同的且已经表现出综合致死率。在比每种单一试剂低得多的剂量,化合物3、14和15的三元组合在9天中导致完全肿瘤消退,而化合物3和14的二元组合需要15天。单一试剂的有效性低得多,或者当停止这样的试剂的施用时造成肿瘤回弹。当肿瘤消退以后,甚至当将所述三元组合的施用转换成媒介物时,用所述三元组合没有看到肿瘤回弹。
表13单一药物和组合疗法的抗肿瘤作用
表14证实,低剂量(lose dose)组合是安全的,在所有治疗组和对照组之间没有任何显著的体重变化。
表14.3/14/15和9/14/15组合疗法的动物重量
表14证实,在每种试剂的不同剂量的低剂量组合是安全的,在所有治疗组和对照组之间没有任何显著的体重变化。
表15.3/14/15组合疗法的动物重量
下面的表16表明,并非所有的三元组合都具有优良的协同效应,进一步证实了使用BTK/mTOR/IMiD和BTK/mTOR/Bcl-2的三元组合的协同效应是意外的。用这两种三元组合已经实现了抑制癌细胞的体外和体内协同效应。
表16 JAK1抑制与BTK/IMid、IMiD/PI3K和IMid/mTOR的三元组合对肿瘤细胞生存力的抑制的缺乏
下面的表17-20表明,二元组合在自身免疫动物模型中比单独的单一试剂更有效。
表17在AA研究中动物的爪体积
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001
表18在AA研究中的动物的病理学评分
***p<0.001,相对于媒介物,Kruskal-Wallis检验,Dunn氏事后检验
表19在CIA研究中在第一次免疫接种以后21天以后的临床评分
表20在CIA研究中动物的病理学评分
***p<0.001,相对于媒介物,Kruskal-Wallis检验,Dunn氏事后检验
下面的表21显示了在本发明中有用的一些化合物的结构。
表21
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。下面描述了示例性的方法和材料,但是与本文描述的那些类似或等同的方法和材料也可以用在本发明的实践或试验中。在本文中提及的所有出版物和其它参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下,以本说明书(包括定义)为准。尽管在本文中引用了许多文件,该引用不会构成以下承认:这些文件中的任一篇形成本领域的常见一般知识的组成部分。
贯穿本说明书和实施方案中,词语“包含”或变体诸如“包括”或“含有”应理解为暗示包括所述的整数或整数集合,但是不排除任意其它整数或整数集合。所述材料、方法和实施例仅仅是示例性的,且无意成为限制性的。
本文中使用的术语“基本上”、“实质的”和“约”用于描述和解释小变动。当与事件或情况结合使用时,所述术语可以表示其中所述事件或情况精确地发生的情形,以及其中事件或情况发生至紧密接近的情形。例如,所述术语可以表示小于或等于±10%,诸如小于或等于±5%、小于或等于±4%、小于或等于±3%、小于或等于±2%、小于或等于±1%、小于或等于±0.5%、小于或等于±0.1%或小于或等于±0.05%。
另外,量、比率和其它数值有时在本文中以范围形式呈现。应当理解,这样的范围形式为了方便和简洁而使用,且应当灵活地理解为包括被明确地指示为范围边界的数值,而且包括被包含在该范围内的所有各个数值或子范围,如同明确地指示每个数值和子范围。例如,在约1至约200的范围内的比率应当理解为包括明确地列举的约1和约200的边界,而且包括各个比率诸如约2、约3和约4、和子范围诸如约10至约50、约20至约100,诸如此类。
Claims (48)
1.一种用于治疗淋巴样恶性肿瘤的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂和(c)免疫调节药物(IMiD)。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述BTK抑制剂是由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物
其中:
每个R1是F;
R2是F;
R3是H或D;
n是1、2、3或4;且
m是1或2,
或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述BTK抑制剂选自:如在表1中所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物20或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ 531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述mTOR激酶抑制剂是依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述mTOR激酶抑制剂是雷帕霉素或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的方法,其中所述IMiD抑制剂是沙利度胺、revlimid、来那度胺、泊马度胺、CC-112、CC-220或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述淋巴样恶性肿瘤选自:慢性淋巴细胞白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
9.一种用于治疗淋巴样恶性肿瘤的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂和(c)B-细胞淋巴瘤2(Bcl-2)抑制剂。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述BTK抑制剂是由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物
其中:
每个R1是F;
R2是F;
R3是H或D;
n是1、2、3或4;且
m是1或2,
或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
11.根据权利要求9所述的方法,其中所述BTK抑制剂选自:如在表1中所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物20或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
12.根据权利要求9所述的方法,其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ 531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求9所述的方法,其中所述mTOR激酶抑制剂是依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求9所述的方法,其中所述mTOR激酶抑制剂是雷帕霉素或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求9所述的方法,其中所述Bcl-2抑制剂是Venetoclax(ABT-199)、BI-97C1(sabutoclax)、navitoclax、奥巴克拉、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙烷-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、APG-1252、S 55746或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求9所述的方法,其中所述淋巴样恶性肿瘤选自:慢性淋巴细胞白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
17.一种用于治疗免疫障碍的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述BTK抑制剂是由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物
其中:
每个R1是F;
R2是F;
R3是H或D;
n是1、2、3或4;且
m是1或2,
或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
19.根据权利要求17所述的方法,其中所述BTK抑制剂选自:如在表1中所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物20或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
20.根据权利要求17所述的方法,其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ 531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求17所述的方法,其中所述mTOR激酶抑制剂是依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求17所述的方法,其中所述mTOR激酶抑制剂是雷帕霉素或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求17所述的方法,其中所述免疫障碍是自身免疫病。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述自身免疫病是类风湿性关节炎或***性红斑狼疮。
25.一种药物组合物,其包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂和药学上可接受的载体。
26.根据权利要求25所述的药物组合物,其中所述组合物包含
(i)依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐、化合物3或化合物5;和
(ii)依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求25所述的药物组合物,所述药物组合物进一步包含免疫调节药物(IMiD)。
28.根据权利要求27所述的药物组合物,其中所述组合物包含
(i)依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐、化合物3或化合物5;
(ii)依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐;和
(iii)沙利度胺、revlimid、来那度胺、泊马度胺、CC-112、CC-220或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求25所述的药物组合物,所述药物组合物进一步包含Bcl-2抑制剂。
30.根据权利要求29所述的药物组合物,其中所述组合物包含
(i)依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐、化合物3或化合物5;
(ii)依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐;和
(iii)Venetoclax(ABT-199)、BI-97C1(sabutoclax)、navitoclax、奥巴克拉、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙烷-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、APG-1252、S 55746或其药学上可接受的盐。
31.一种用于治疗淋巴样恶性肿瘤的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、(b)PI3K抑制剂和(c)Bcl-2抑制剂。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述BTK抑制剂是由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物
其中:
每个R1是F;
R2是F;
R3是H或D;
n是1、2、3或4;且
m是1或2,
或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
33.根据权利要求31所述的方法,其中所述BTK抑制剂选自:如在表1中所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物20或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
34.根据权利要求31所述的方法,其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ 531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求31所述的方法,其中所述PI3K抑制剂是BTG226、gedatolisib、apitolisib、omipalisib、dactolisib、duvelisib、idelalisib或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求31所述的方法,其中所述Bcl-2抑制剂是Venetoclax(ABT-199)、BI-97C1(sabutoclax)、navitoclax、奥巴克拉、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙烷-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、APG-1252、S 55746或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求31所述的方法,其中所述淋巴样恶性肿瘤选自:慢性淋巴细胞白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
38.一种药物组合物,其包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、PI3K抑制剂、Bcl-2抑制剂和药学上可接受的载体。
39.根据权利要求38所述的药物组合物,其中所述组合物包含
(i)依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐、化合物3或化合物5;
(ii)BTG226、gedatolisib、apitolisib、omipalisib、dactolisib、duvelisib、idelalisib或其药学上可接受的盐。
(iii)Venetoclax(ABT-199)、BI-97C1(sabutoclax)、navitoclax、奥巴克拉、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙烷-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、APG-1252、S 55746或其药学上可接受的盐。
40.一种用于治疗淋巴样恶性肿瘤的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、(b)PI3K抑制剂和(c)免疫调节药物(IMiD)。
41.根据权利要求1所述的方法,其中所述BTK抑制剂是由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物
其中:
每个R1是F;
R2是F;
R3是H或D;
n是1、2、3或4;且
m是1或2,
或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
42.根据权利要求1所述的方法,其中所述BTK抑制剂选自:如在表1中所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物20或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。
43.根据权利要求1所述的方法,其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ 531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求40所述的方法,其中所述PI3K抑制剂是BTG226、gedatolisib、apitolisib、omipalisib、dactolisib、duvelisib、idelalisib或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求40所述的方法,其中所述IMiD是沙利度胺、revlimid、来那度胺、泊马度胺、CC-112、CC-220或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求40所述的方法,其中所述淋巴样恶性肿瘤选自:慢性淋巴细胞白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
47.一种药物组合物,其包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、PI3K抑制剂、免疫调节药物(IMiD)和药学上可接受的载体。
48.根据权利要求47所述的药物组合物,其中所述组合物包含
(i)依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐、化合物3或化合物5;
(ii)BTG226、gedatolisib、apitolisib、omipalisib、dactolisib、duvelisib、idelalisib或其药学上可接受的盐;和
(iii)沙利度胺、revlimid、来那度胺、泊马度胺、CC-112、CC-220或其药学上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15/183,340 US9717745B2 (en) | 2015-03-19 | 2016-06-15 | Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases |
US15/183,340 | 2016-06-15 | ||
PCT/US2017/037783 WO2017218844A2 (en) | 2016-06-15 | 2017-06-15 | Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109475566A true CN109475566A (zh) | 2019-03-15 |
Family
ID=60664961
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780044290.1A Pending CN109475566A (zh) | 2016-06-15 | 2017-06-15 | 药物组合物及其用于治疗癌症和自身免疫疾病的用途 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9717745B2 (zh) |
EP (1) | EP3471735A4 (zh) |
CN (1) | CN109475566A (zh) |
AU (1) | AU2017286654A1 (zh) |
CA (1) | CA3027506A1 (zh) |
IL (1) | IL263641A (zh) |
WO (1) | WO2017218844A2 (zh) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107445940A (zh) | 2006-09-26 | 2017-12-08 | 细胞基因公司 | 作为抗肿瘤剂的5‑取代的喹唑酮衍生物 |
SI3202461T1 (sl) | 2010-02-11 | 2019-05-31 | Celgene Corporation | Derivati arilmetoksi izoindolina in sestavki, ki jih vsebujejo in metode uporabe le teh |
TWI601722B (zh) | 2011-03-11 | 2017-10-11 | 西建公司 | 3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4h-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途 |
ES2814952T3 (es) | 2012-09-04 | 2021-03-29 | Celgene Corp | Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos |
US9695145B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-04 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2016024230A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, and/or a bcl-2 inhibitor |
US9717745B2 (en) | 2015-03-19 | 2017-08-01 | Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases |
TWI760356B (zh) | 2016-08-16 | 2022-04-11 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途 |
CN110612119A (zh) | 2017-02-07 | 2019-12-24 | 西雅图儿童医院(Dba西雅图儿童研究所) | 磷脂醚(ple)car t细胞肿瘤靶向(ctct)剂 |
EP3589295A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-11-04 | Endocyte, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF T CAR LYMPHOCYTE THERAPY |
TR201703149A2 (tr) | 2017-03-01 | 2018-09-21 | Univ Yeditepe | Kemoterapi̇k i̇laç kompozi̇syonu |
KR102613433B1 (ko) * | 2017-10-11 | 2023-12-13 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
TW201922256A (zh) | 2017-10-27 | 2019-06-16 | 中國大陸商浙江導明醫藥科技有限公司 | 治療淋巴樣惡性疾病之方法 |
WO2019144095A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Methods of use for car t cells |
JP2021512059A (ja) | 2018-01-29 | 2021-05-13 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるbtkの分解および使用方法 |
CN110256438B (zh) * | 2018-03-12 | 2020-07-17 | 新发药业有限公司 | 一种阿可替尼的制备方法 |
CA3108065A1 (en) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Loxo Oncology, Inc. | Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide |
CN114522167A (zh) | 2018-07-31 | 2022-05-24 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途 |
US20220362357A1 (en) | 2018-08-31 | 2022-11-17 | Stichting Radboud Universitair Medisch Centrum | Synergistic Combinations of Amino Acid Depletion Agent Sensitizers (AADAS) and Amino Acid Depletion Agents (AADA), and Therapeutic Methods of Use Thereof |
KR20200114776A (ko) * | 2019-03-29 | 2020-10-07 | 한미약품 주식회사 | 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형 |
US20220204518A1 (en) * | 2019-04-24 | 2022-06-30 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimido[5,4-b]pyrrolizin compound, optical isomer thereof, preparation method therefor and use thereof |
JP2022538214A (ja) * | 2019-06-10 | 2022-09-01 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を含む経口固体錠剤及びその調製方法 |
TW202112369A (zh) * | 2019-06-10 | 2021-04-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 口服膠囊劑及其製備方法 |
GB201911627D0 (en) * | 2019-08-14 | 2019-09-25 | Johnson Matthey Plc | Polymorph of venetoclax and method for preparing the polymorph |
CN111153891B (zh) * | 2020-01-10 | 2023-03-31 | 贵州医科大学 | 一种取代苯并咪唑类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用 |
WO2021157650A1 (ja) * | 2020-02-05 | 2021-08-12 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 抗がん剤組成物 |
US20230113802A1 (en) * | 2020-02-27 | 2023-04-13 | University Of Washington | Composition and method to prepare long-acting injectable suspension containing multiple cancer drugs |
JP2023531512A (ja) * | 2020-06-25 | 2023-07-24 | セルジーン コーポレーション | 併用療法を用いて癌を治療するための方法 |
CN117042777A (zh) * | 2020-11-20 | 2023-11-10 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用btk抑制剂治疗***性红斑狼疮的方法 |
CA3221071A1 (en) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Maria Alejandra Raimondi | Combination therapies with setd2 inhibitors |
WO2023192183A1 (en) * | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pharmaceutical combinations and methods of use of amino-pyrrolopyrimidinone compound |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101674834A (zh) * | 2007-03-28 | 2010-03-17 | 环状药物公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)抑制剂 |
WO2014172429A1 (en) * | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer |
CN105017256A (zh) * | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 浙江导明医药科技有限公司 | 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106146508A (zh) * | 2015-03-19 | 2016-11-23 | 浙江导明医药科技有限公司 | 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040127470A1 (en) | 1998-12-23 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist |
GB0402143D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
KR101315610B1 (ko) | 2006-09-22 | 2013-10-10 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제 억제제 |
EP1921149A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-14 | AEterna Zentaris GmbH | Microorganisms as carriers of nucleotide sequences coding for antigens and protein toxins, process of manufacturing and uses thereof |
ES2660418T3 (es) | 2008-07-16 | 2018-03-22 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN102115476A (zh) | 2011-03-23 | 2011-07-06 | 常州大学 | 一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及合成方法 |
US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
BR112013028846B1 (pt) | 2011-05-17 | 2021-12-07 | Principia Biopharma Inc | Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, respectivos usos, processo de preparação, intermediários e composição farmacêutica |
KR20140048968A (ko) | 2011-07-13 | 2014-04-24 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤형 티로신 키나제의 억제제 |
CN104487441B (zh) | 2012-06-18 | 2018-06-01 | 普林斯匹亚生物制药公司 | 有用于治疗癌症和自身免疫性疾病的可逆的共价吡咯并嘧啶或吡唑并嘧啶 |
ES2682043T3 (es) | 2012-07-30 | 2018-09-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Ibrutinib deuterado |
WO2014022569A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of dry eye |
US9266895B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-02-23 | Principia Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors |
WO2014143807A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Stromatt Scott | Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders |
CA2908776C (en) | 2013-04-08 | 2021-08-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for treating lymphomas |
CN105263496A (zh) | 2013-04-08 | 2016-01-20 | 药品循环有限责任公司 | 依鲁替尼联合疗法 |
US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CN105408334B (zh) | 2013-05-21 | 2017-10-10 | 江苏迈度药物研发有限公司 | 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物 |
US9717745B2 (en) | 2015-03-19 | 2017-08-01 | Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases |
WO2017023815A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Pharmacyclics Llc | Bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations and uses thereof |
-
2016
- 2016-06-15 US US15/183,340 patent/US9717745B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-15 WO PCT/US2017/037783 patent/WO2017218844A2/en unknown
- 2017-06-15 CN CN201780044290.1A patent/CN109475566A/zh active Pending
- 2017-06-15 AU AU2017286654A patent/AU2017286654A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-15 EP EP17814136.2A patent/EP3471735A4/en not_active Withdrawn
- 2017-06-15 CA CA3027506A patent/CA3027506A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-20 US US15/628,143 patent/US10098900B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-06 US US16/123,203 patent/US10596183B2/en active Active
- 2018-09-06 US US16/123,167 patent/US10537587B2/en active Active
- 2018-12-11 IL IL263641A patent/IL263641A/en unknown
-
2020
- 2020-02-13 US US16/790,197 patent/US11369620B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101674834A (zh) * | 2007-03-28 | 2010-03-17 | 环状药物公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)抑制剂 |
WO2014172429A1 (en) * | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer |
CN105017256A (zh) * | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 浙江导明医药科技有限公司 | 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106146508A (zh) * | 2015-03-19 | 2016-11-23 | 浙江导明医药科技有限公司 | 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SCOTT A. EZELL,等: "Synergistic induction of apoptosis by combination of BTK and dual mTORC1/2 inhibitors in diffuse large B cell lymphoma", 《ONCOTARGET》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017218844A3 (en) | 2018-02-22 |
CA3027506A1 (en) | 2017-12-21 |
US10098900B2 (en) | 2018-10-16 |
WO2017218844A2 (en) | 2017-12-21 |
EP3471735A4 (en) | 2020-08-19 |
US10596183B2 (en) | 2020-03-24 |
US9717745B2 (en) | 2017-08-01 |
US20190192541A1 (en) | 2019-06-27 |
US20160324878A1 (en) | 2016-11-10 |
US10537587B2 (en) | 2020-01-21 |
US20200323885A1 (en) | 2020-10-15 |
US20170281810A1 (en) | 2017-10-05 |
IL263641A (en) | 2019-01-31 |
AU2017286654A1 (en) | 2019-01-03 |
US20180360853A1 (en) | 2018-12-20 |
US11369620B2 (en) | 2022-06-28 |
EP3471735A2 (en) | 2019-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109475566A (zh) | 药物组合物及其用于治疗癌症和自身免疫疾病的用途 | |
AU2020277128B2 (en) | Optimised combination therapy and use thereof to treat cancer and autoimmune disease | |
EP3571203B1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors | |
JP6776446B2 (ja) | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン化合物 | |
CA3003820A1 (en) | Novel pyrazolo pyrimidine derivatives | |
CA2946459A1 (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer | |
JP2017506659A (ja) | 骨髄異形成症候群の治療のためのjak1阻害剤 | |
CA2921568A1 (en) | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels | |
CN114728945A (zh) | 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
WO2021074251A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer | |
CN108473472B (zh) | 作为p70s6激酶抑制剂的2-氨基喹唑啉衍生物 | |
EP3868759A1 (en) | 2,3,5-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as erbb modulators useful for treating cancer | |
CN116490507A (zh) | 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂 | |
WO2023008577A1 (ja) | Ras/Raf結合阻害化合物 | |
WO2023088385A1 (zh) | 用于egfr蛋白降解的化合物及其用途 | |
CN117120447A (zh) | 环状化合物和其使用方法 | |
NZ724464B2 (en) | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190315 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |