CN108473472B

CN108473472B - 作为p70s6激酶抑制剂的2-氨基喹唑啉衍生物

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Publication number: CN108473472B
Application number: CN201680070399.8A
Authority: CN
Inventors: R·G·博伊尔; D·W·沃克
Original assignee: Sentinel Oncology Ltd
Current assignee: Sentinel Oncology Ltd
Priority date: 2015-10-02
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2021-02-12
Anticipated expiration: 2036-09-30
Also published as: AU2016329513A1; EP3356348B1; PL3868751T3; CA3000565C; CN108473472A; CL2018000839A1; US10730882B2; EP3868751A1; KR20180061318A; WO2017055592A1; JP2018529728A; CA3000565A1; EP3356348A1; RU2736123C1; US20180370975A1; MX2018003887A; US10344033B2; NZ740941A; JP6821670B2; BR112018006498A2

Abstract

本发明提供了一种抑制或调节p70S6激酶活性的化合物，所述化合物是式(I)或其盐、互变异构体或N‑氧化物；其中：Y和Z中的一个是R³，另一个是Ar²；Q¹是任选地经取代的C_1‑8亚烷基；并且其中C_1‑8亚烷基的碳原子可任选地被替代为环丙烷‑1,1‑二基或环丁烷‑1,1‑二基，条件是含有这种取代的亚烷基中的碳原子总数不超过8个；Q²是键或任选经取代的C_1‑8亚烷基；R¹选自氢、NR^xR^y和基团Cy¹；R^x和R^y各自选自氢、C_1‑4烃基或羟基‑C_1‑4烃基；或NR^xR^y形成任选经取代的4至7元杂环；Cy¹是任选经取代的C连接的3至7元单环非芳族碳环或杂环；R²和R⁴各自选自氢、氟、氯、任选经取代的C_1‑2烷基和任选经取代的C_1‑2烷氧基；R³选自氢、氟、氯、任选经取代的C_1‑2烷基和任选经取代的C_1‑2烷氧基；Ar¹是任选经取代的单环5或6元芳基或杂芳基环；且Ar²是任选经取代的双环8至11元杂芳基。所述化合物可用于医药，例如治疗选自于癌症、神经发育性疾病和神经退行性疾病中的疾病或病症。

Description

作为P70S6激酶抑制剂的2-氨基喹唑啉衍生物

技术领域

本发明涉及抑制或调节p70S6激酶活性的化合物，含有该化合物的药物组合物和该化合物的治疗用途。

背景技术

一种酶，p70S6激酶(也称为p70S6K、p70S6K1、pS6K、S6K、S6K1)是丝氨酸-苏氨酸激酶，是AGC家族的成员。它是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导通路的下游效应物，并且p70S6K响应于生长因子比如IGF-I、EGF、TGF-[α]和HGF而经历磷酸化和激活。

p70S6K的激活进而磷酸化参与蛋白质翻译的许多蛋白质，包括核糖体蛋白S6(RPS6)、eIF4B和eEF2K。其净效果是促进翻译，导致细胞中的蛋白质合成增加。高水平的蛋白质合成对于细胞增殖是必需的。也已经表明了p70S6K在细胞的有丝***周期中具有必要的作用(Lane等人，Nature，1993，363(6425)：170-2)。

已经表明激酶p70S6K在人肿瘤细胞中被组成性激活，这导致肿瘤细胞增殖。已经表明抑制mTOR/p70S6K通路，能减少肿瘤细胞增殖并增加肿瘤细胞凋亡(Pene等人(2002)Oncogene 21，6587和Le等人(2003)Oncogene 22，484)。因此p70S6K活性的抑制呈现为治疗癌症的一种有吸引力的方法。

已经表明mTOR/p70S6K通路在肾细胞癌中被激活并被CCI-779抑制(Robb,V.A.；Karbowniczek,M.；Klein-Szanto,A.J.；Henske,E.P.JUrol 2007，177，346-52)。此外，已经发现其肿瘤表达高水平的磷酸化p70S6K的多形性成胶质母细胞瘤患者受益于使用CCI-779的治疗(Galanis等人，J.Clin.Oncol.2005，23，5294-304)。

此外，Peralba等人[(2003)Clinical Cancer Research 9，2887]报道了对肾细胞癌患者施用mTOR抑制剂CCI-779后，疾病进展时间与外周血单个核细胞(PBMC)中的p70S6K活性抑制之间存在显著的线性关联。这表明p70S6K的活性在这种情况下是疾病的驱动因素，而且p70S6K活性可以潜在地用作临床生物标记物。

编码p70S6K的基因RPS6KB1定位于染色体区17q23，该区域在乳腺癌中扩增(Cancer Res.(1999)59：1408-11Localization of pS6K to Chromosomal Region17q23and Determination of Its Amplification in Breast Cancer)。这导致p70S6K蛋白的过表达，在乳腺癌患者中已经观察到扩增与不良预后之间存在统计学上的显著关联(Detecting activation of ribosomal protein S6kinase by complementary DNA andtissue microarray analysis.J.Natl.Cancer Inst.2000；92：1252-9)。

此外，Belletti等人发表了S6K1介导术后的乳腺癌的存活和复发(MolOncol.2014年5月；8(3)：766-80)。

P70S6K在卵巢癌的迁移和浸润中起作用(p70S6kinase in the control ofactin cytoskeleton dynamics and directed migration of ovarian cancer cells，Oncogene(2011)，1-13)。此外，已经揭示了，p70S6K在促进高侵袭性三阴性乳腺癌细胞的浸润、迁移和转移中起作用(Targeting p70S6K Prevented Lung Metastasis in a BreastCancer Xenograft Model，Akar等人，Molecular Cancer Therapeutics(2010)，9(5)，1180和Hung等人，S6K1promotes invasiveness of breast cancer cells in a model ofmetastasis of triple-negative breast cancer，Am.J.Transl,Res.2014年7月18日；6(4)：361-76)。

此外，***平滑肌瘤病(LAM)是典型的由于阻遏物复合物，结节性硬化复合物(TSC)，的突变失活导致PI3K/Akt/mTOR/p70S6K轴极度激活的疾病。LAM细胞也是转移性的，造成肺部转移瘤。

LAM是一种罕见的破坏性肺部疾病，患者几乎全部是女性，并且与马铃薯球蛋白裸细胞(tuberin-null cell)的转移相关(Taveira-DaSilva等人(2006).CancerControl.2006；13：276-285)。在包括肺、肾和***的远端器官中出现转移病灶，代表了严重且使人衰竭的疾病负担。

LAM偶尔发生，或者作为一种显性常染色体遗传性疾病结节性硬化综合症(TSC)的表现形式发生(http://www.orpha.net上的专家评论)。LAM和TSC障碍的特征在于肿瘤抑制因子TSC1或TSC2中的无效突变(nullifying mutation)，这会导致mTOR和S6K1的超激活。这反过来又驱动LAM细胞的细胞生长和增殖(Holz等人(2014)，Cell Cycle 2014；13：371-382)。还已知S6K1促进其它癌症，乳腺癌(Akar等人(2010)，Mol Cancer Ther；9(5))和卵巢癌(Wong等人(2011)，Oncogene(2011)30，2420-2432)中的转移。由于LAM细胞对S6K1的依赖性，以及对S6K1在转移过程中的可能作用的依赖性，预期S6K1抑制剂将具有对LAM的疾病修饰特性。

散发性LAM在125000例新生儿中的发病率约为1，而由TSC引起的肺部LAM在15000例新生儿中的发病率约1(数据来自互联网罕见疾病数据库http://www.orpha.net)。针对LAM还没有得到批准的疗法，因此LAM目前被归类为孤儿疾病(orphan disease)。

鉴于p70S6K促进翻译，已知p70S6K在依赖于蛋白质过度合成的疾病病理学中具有关键作用(例如，Fragile X Syndrome,Genetic Removal of p70S6Kinase 1CorrectsMolecular,Synaptic,and Behavioral Phenotypes in Fragile X Syndrome Mice。Klann等人，Neuron，第76卷，第2期，第325-337页，2012年10月18日)。此外，p70S6K在涉及致癌蛋白比如c-Myc的合成的癌症，例如胰腺癌的病理学中起作用(The mTORC1/S6K1PathwayRegulates Glutamine Metabolism through the eIF4B Dependent Control of c-MycTranslation，Blenis等人，Current Biology，第24卷，第9期，第2274-2280页，2014年10月6日)。为了治疗这些病症，使用口服生物可利用的p70S6K抑制剂来纠正过量的蛋白质合成将是有利的。

P70S6K与许多脑癌的病理有牵连。这些情况包括但不限于：

·由身体其它部位的癌症引起的脑转移瘤，例如由乳腺癌(比如三阴性乳腺癌)引起的脑转移瘤(Distant metastasis in triple-negative breast cancer.Neoplasma2013；60：290-294)，

·来自转移性乳腺癌的脑转移瘤(Central nervous system or brainmetastases traditionally occur in 10-16％of metastatic breast cancer patientsand are associated with a dismal prognosis-参见Breast Dis.2006-2007；26：139-47.)，

·神经胶质瘤和成胶质细胞瘤(S6K1Plays a Key Role in GlialTransformation，Cancer Research(2008)，68(16)，6516-6523)。

此外，p70S6K抑制剂可以特别用于治疗依赖于p70S6K信号传导的以下癌症：

·膀胱癌

·乳腺癌

·结肠直肠癌(CRC)

·弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

·胆囊癌

·神经胶质瘤和成胶质细胞瘤

·头颈部癌

·肝细胞癌

·人类嗅觉神经母细胞瘤

·白血病

·淋巴瘤

·鼻咽癌

·神经内分泌癌

·非小细胞肺癌(NSCLC)

·小细胞肺癌

·卵巢癌

·胰腺癌

·嗜铬细胞瘤

·肾细胞癌(RCC)

·鳞状细胞癌

·转移瘤，例如骨转移瘤和肺转移瘤

P70S6K在许多神经发育性疾病的病理学中也起着关键作用(许多引用在TheAutistic Neuron:Troubled Translation？.Bear等人，Cell 135，2008年10月31日)。特别是，这些疾病是由P70S6K驱动的过量蛋白质合成引起的。这些病症包括但不限于：

·脆性X综合征，一种由过量的p70S6K活性水平引起的罕见神经发育性疾病

·自闭症和自闭症谱系障碍

·脆性X相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)

·安格曼综合征(Angleman's syndrome)

·结节性硬化症

·PTEN错构瘤综合征

·MECP2重复综合症

·神经纤维瘤病

·阿尔茨海默病(参见(1)Oddo等人，Reducing Ribosomal Protein S6Kinase1Expression Improves Spatial Memory and Synaptic Plasticity in a Mouse Modelof Alzheimer's Disease，The Journal of Neuroscience，2015年10月14日，35(41)：14042-14056和(2)Genetic reduction of mammalian target of rapamycinameliorates Alzheimer's disease-like cognitive and pathological deficits byrestoring hippocampal gene expression signature，Journal of Neuroscience(2014)，34(23)，7988-7998)

·唐氏综合症(mTOR Hyperactivation in Down Syndrome HippocampusAppears Early During Development，Journal of Neuropathology&ExperimentalNeurology(2014)，73(7)，671-683)。

PTEN错构瘤综合征

PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)包括与肿瘤抑制因子PTEN中的胚系突变相关的四种主要的在临床上不同的综合征。这些等位基因障碍、Cowden综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Proteus综合征和Proteus类综合征与不受调节的细胞增殖，从而导致错构瘤(甲状腺、***和子宫内膜的良性和恶性肿瘤)形成相关(Genetics in Medicine(2009)11，687-694)。PTEN的缺失导致丢失磷酸化的Akt的下调，这转而允许有问题的细胞不受限制的存活、生长和增殖。由于S6K1是Akt的关键效应物，因此S6K1抑制剂可用于控制癌症的生长。PHTS的患病率(prevalence)现在还是未知的。

1型神经纤维瘤病

1型神经纤维瘤病是一种以皮肤着色(色素沉积)的变化和肿瘤沿皮肤、脑和身体其它部位的神经生长为特征的病症。这种病症的体征和症状在受影响人群中差别很大。大多数患1型神经纤维瘤的成年人发展为神经纤维瘤，这是非癌性(良性)肿瘤，通常位于皮肤上或就在皮下。这些肿瘤也可以出现在脊髓附近的神经中或沿身体其它部位的神经发生。一些1型神经纤维瘤患者会发展成沿神经生长的癌性肿瘤。这些肿瘤通常在***或成年期发展，被称为恶性外周神经鞘瘤。1型神经纤维瘤患者发展出其它癌症，包括脑肿瘤和造血组织癌症(白血病)的风险增加。

1型神经纤维瘤在全球3000至4000人中发生1例，目前手术是主要的治疗选择；由于没有靶向治疗，所以1型神经纤维瘤被归类为孤儿疾病(http://ghr.nlm.nih.gov/condition/neurofibromatosis-type-1)。

NF1基因中的突变引发1型神经纤维瘤病。NF1基因提供制造神经纤维瘤蛋白的指令。这种蛋白在许多细胞，包括神经细胞和神经周围的特化细胞(少突胶质细胞和施旺细胞(Schwann cell))中产生。神经纤维瘤蛋白起到肿瘤抑制因子的作用。NF1基因中的突变导致产生无法调节细胞生长和***的神经纤维瘤蛋白的非功能性变体。因此，肿瘤比如神经纤维瘤可以沿着全身的神经形成。S6K1抑制剂可以通过抑制神经纤维瘤蛋白和肿瘤生长所必需的其它蛋白质的产生，来控制表达突变的NF1基因的细胞的生长。

P70S6在神经疾病中的作用

P70S6K在许多神经发育疾病的病理中也有重要作用(许多引用在The AutisticNeuron:Troubled Translation？Bear等人，Cell 135，2008年10月31日)。特别是，这些疾病是由P70S6K驱动的过量蛋白质合成引起的。

众所周知，精确的翻译控制(蛋白质合成)对于脑的神经过程(例如持久的突触可塑性和长期记忆的形成)是绝对必要的。此外，翻译控制的改变是人类神经障碍，包括发育障碍、神经精神障碍和神经退行性疾病的常见病理生理学特征。此外，已知，翻译控制机制容易受到侵入脑的小分子的修饰的影响(Klann and Santini，Dysregulated mTORC1-dependent translational control:from brain disorders to psychoactive drugs，Front.Behav.Neurosci.，2011年11月8日，doi：10.3389/fnbeh.2011.00076)。

众所周知，S6K1通过其在翻译起始以及驱动蛋白质生成的各底物的磷酸化和活化中的作用，而成为蛋白质生物合成的主要调节因子(elF4B，PDCD4，SKAR，eEF2K，RPS6-综述参考Ma and Blenis，Nature Reviews Molecular Cell Biology 10，307-318(2009年5月)，doi：10.1038/nrm2672)。

以下障碍具有以下特点：与所观察到的病理有关的蛋白质翻译调节中具有潜在的畸变。因此，通过减少过量蛋白质翻译而起作用的S6K1抑制剂可用作这些障碍的治疗方法。

可以将某些障碍分为亚组：(1)神经发育障碍(2)神经退行性疾病。在每一亚类中的障碍通过共同的主题连接起来：

1.神经发育障碍

神经发育障碍被定义为在生命的头20年期间脑发育异常引起的疾病。可以定义这些以单基因突变为特征的障碍的亚组。几种这些障碍中，常见的分子异常是功能丧失性突变和/或编码正常抑制mTORC1信号传导通路的蛋白质的基因的缺失。下面列出了这些障碍。

脆性X综合征

脆性X综合征(FXS)是一种遗传性病症，其引起一系列发育问题，包括学***足，以及男性***后的睾丸增大(大睾丸(macro-orchidism)。FXS的发病率为男性约4000分之一，女性约8000分之一。

Fmr1基因中的突变引发FXS。Fmr1基因提供制造被称为脆性X智力迟钝1蛋白或FMRP的蛋白质的指令。这种蛋白质有助于调节其它蛋白质的产生，并在突触发育中起作用，其中突触是神经细胞之间的特殊连接。突触对于传递神经冲动至关重要。

几乎所有的FXS病例都是由Fmr1基因中，被称为CGG三联体重复的DNA片段中的突变引起的。这个DNA片段正常重复5至44次(更常见的是29或30次)。但是，在FXS人群中，CGG片段重复超过200次。异常扩大的CGG片段关闭(沉默)了Fmr1基因，这阻止基因产生FMRP。

FMRP是蛋白质翻译的阻遏物。对于经历FMRP的丢失或者缺乏的FXS患者来说，不存在对翻译的阻遏，这导致正常受FMRP控制的一系列蛋白质的过量产生。许多这些蛋白质在神经元中表达，并控制突触的可塑性(记忆形成、学习、存储信息的能力)。缺乏对这些蛋白质产生的控制导致在FXS患者中观察到的神经病理状态。Klann等人发表了S6K1在这些蛋白质的过度翻译中具有核心作用，并且S6K1的基因敲除使FXS小鼠模型中的表型得到纠正(Genetic Removal of p70S6Kinase 1Corrects Molecular,Synaptic,and BehavioralPhenotypes in Fragile X Syndrome Mice.Neuron 76，325-337，2012)。已经确定，本文所述的S6K1抑制剂也具有降低神经元中蛋白质合成的能力，从而纠正FXS小鼠模型中的异常表型。

此外，Tassone等人(Genes，Brain和Behavior(2012)，doi：10.111/j.1601-183X.2012.00768)。X)发表了从人类FXS患者的血液中分离出的淋巴细胞表现出更高水平的磷酸化(激活)的p70S6K和更高水平的磷酸化的RPS6(S6K的直接底物)。这证实了p70S6K在人类FXS患者中被更高程度地激活，并且支持了抑制p70S6K活性以纠正疾病的观点。此外，这代表了可能的临床生物标记物，以在临床上评估p70S6K抑制剂的药理效应。

脆性X相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)

脆性X相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)是一种罕见的神经退行性障碍，其特征为成人发作的进行性意向性震颤(adult-onset progressive intention tremor)和步态共济失调。它是一种X连锁的遗传疾病，因此，这种疾病主要影响男性(Orphanet罕见疾病数据库，http：//orpha.net/consor/cgi-bin/index.php？lng＝EN)。

患病率估计为100,000人中有1～9人。在男性中，震颤和/或共济失调发作的年龄约为60岁。临床表现是多变的，主要表现为：意向性震颤、进行性小脑步态共济失调、额叶执行功能障碍、认知功能减退、周围神经病变和自主神经障碍。其它症状包括轻度帕金森综合征和精神病(psychiatric)表现(抑郁、焦虑和激动)，并可能进展为痴呆。女性携带者的表现一般不如男性严重，但也会增加原发性卵巢功能不全、慢性肌肉疼痛和甲状腺功能减退的风险。FXTAS由Fmr1基因置换范围内的CGG三核苷酸重复扩增(55～200个重复)引起。FXTAS没有靶向潜在的病理机制的特定治疗方法；FXTAS因此被归类为孤儿疾病。CGG三核苷酸重复扩增经常导致FMRP蛋白(蛋白质翻译阻遏物)水平降低。这导致过度的蛋白质翻译，其可以通过使用S6K1抑制剂来抵消。

自闭症和自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD)和自闭症是一组复杂的脑发育障碍的术语。这些障碍的特点是社交互动困难，言语和非言语交流以及重复行为。2013年的一篇题为“Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-5)(精神障碍诊断和统计手册)”的出版物将所有自闭症障碍归集到ASD的一种伞形诊断(umbrella diagnosis)中。此前，它们被认为是不同的亚型，包括自闭症、儿童崩解性障碍、待分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)和阿斯伯格综合征。美国疾病控制和预防中心(CDC)在68名美国儿童中鉴定出了约1名自闭症谱系。研究还表明，自闭症的男孩比女孩多四到五倍。据估计，在美国，42名男孩中有1人和189名女孩中有1人被诊断患有自闭症。总体而言，ASD影响美国的300多万人，并且影响全球数千万人(Autism Speaks网址http://www.autismspeaks.org/)。此外，政府的自闭症统计数据显示，患病率正在上升。脆性X染色体综合征(FXS)是智力残疾最常见的遗传原因，也是世界范围内最常见的自闭症原因(Penagarikano等人(2007).The pathophysiology ofFragile X Syndrome.Annu.Rev.Genomics Hum.Genet.8,109-129)。FXS与自闭症之间的这种因果关系表明，在治疗FXS中表现出功效的S6K1抑制剂也可用于治疗自闭症和ASD。

天使(Angelman)综合征

Angelman综合征(AS)是一种通常在婴儿中诊断到的神经发育障碍，其特征为发育迟缓，严重的智力残疾，言语缺乏，兴高采烈的行为和高兴的外表，运动障碍以及癫痫。AS由UBE3A基因表达缺陷引起，其中的UBE3A基因表达缺陷可能由15号染色体的各种异常引起(Dan,B.，Angelman syndrome:Current understanding and researchprospects.Epilepsia，2009.50(11)：第2331-2339页)。尽管不是十分清楚，但在儿童和青少年中AS的患病率在1/10,000至1/20,000之间，因此将AS定义为罕见疾病。已经在AS中鉴定出了E3泛素连接酶UBE3A中的突变，表明泛素依赖性蛋白质周转可能在该障碍中受损，从而可能导致突触蛋白水平升高(Jiang和Beaudet，2004)。此外，已经公开了S6K1抑制可以改善Angelman综合征的小鼠模型中的海马突触可塑性和学***的翻译来发挥其作用。

结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex)

结节性硬化症是一种遗传性障碍，其特征是身体很多部位生长了许多非癌性(良性)肿瘤。这些肿瘤可以在皮肤、脑、肾脏和其它器官中发生，在一些情况下导致严重的健康问题。结节性硬化症也会引起发育问题，并且体症和症状因人而异。

结节性硬化症常常影响脑，引发癫痫、行为问题比如多动和攻击行为，以及智力残疾或学习问题。一些受影响的儿童具有自闭症(如上所述，影响交流和社交互动的发育障碍)的特征。在结节性硬化症患者中还可以发展良性脑肿瘤；这些肿瘤会引发严重的或危及生命的并发症。结节性硬化症影响的6000人中约1人(http://ghr.nlm.nih.gov/condition/tuberous-sclerosis-complex)。

TSC1或TSC2基因突变可导致结节性硬化症。TSC1和TSC2基因分别提供制造蛋白质错构瘤蛋白(hamartin)和马铃薯球蛋白(tuberin)的指令。这些蛋白质参与PI3K通路的信号传导网络并充当肿瘤抑制因子，经由Rheb-GTP抑制mTOR的激活。当TSC1或TSC2突变时，丧失肿瘤抑制因子的功能，导致mTOR过度激活。

重要的是，mTORC1抑制剂雷帕霉素已经被示出有效改善TSC2杂合子敲除小鼠的学习和记忆缺陷(Ehninger等人，2008b)，表明不受控制的mTORC1信号传导是涉及行为异常的核心分子机制。

mTOR的功能性效应物之一是S6K1；因此，抑制S6K1功能对所述疾病可以有改善作用。

MECP2重复综合征

MECP2重复综合征是一种以X连锁模式遗传的遗传性疾病，并且几乎全部发生在男性中。它的特点是中度到重度的智力残疾。大多数患有这种病症的人在婴儿时期的肌肉张力也较弱，喂食困难，说话能力较差或缺乏，以及可能通过治疗无法改善的癫痫，或肌肉僵硬(痉挛)。患有MECP2重复综合征的个体具有延迟发育的运动技能，例如坐和走。许多MECP2重复综合征患者反复发作呼吸道感染。这些呼吸道感染是受影响个体的主要死亡原因，在25岁前将近一半死亡。MECP2重复综合征的发病率是未知的；在科学文献中已经报道了约120名受影响的个体。由于MECP2基因倍增导致MECP2重复综合症的出现，其导致脑中MeCP2蛋白的过量产生。MeCP2是其它基因表达的调节因子。虽然MeCP2对于正常脑功能至关重要，但过量会导致靶基因的异常调节(http://ghr.nlm.nih.gov/condition/mecp2-duplication-syndrome)。S6K1抑制剂可以通过全面降低翻译来减少MeCP2蛋白的产生，并且可以用作该疾病的治疗干预。

唐氏综合症

唐氏综合征(Down syndrome，DS)或唐氏综合征(Down's syndrome)，也称为21三体综合征，是一种由于存在全部或部分21号染色体的第三拷贝而引发的遗传疾病(Patterson，D(2009年7月)).“Molecular genetic analysis of Down syndrome.”HumanGenetics 126(1)：195-214)。它通常与身体发育迟缓、特征性面部特征以及轻度至中度智力残疾有关。DS是人类最常见的染色体异常，每年出生的一千名婴儿中就有约一名(Weijerman，ME；de Winter，JP(2010年12月)。“Clinical practice.The care ofchildren with Down syndrome”.European journal of pediatrics 169(12)：1445-52)。

最近的出版物已经确定mTOR超激活在DS中的发育早期阶段起作用。在对照(非DS)中，仅在产前检测到海马磷酸化S6；出生2个月后变得无法检测到。相反，对于DS患者，在产前检测到磷酸化的S6和磷酸化的S6激酶，并在出生后的整个发育过程中都持续存在。这与DS海马中与对照相比，增加的磷酸化S6蛋白(RPS6)、磷酸化的p70S6K、磷酸化的真核起始因子4E结合蛋白1和磷酸化的mTOR的表达相关(J Neuropathol Exp Neurol.2014年7月；73(7)：671-83)。此外，已经表明，mTOR抑制剂如雷帕霉素或其它雷帕霉素类似物(Rapalog)可用于治疗与DS有关的认知缺陷(CNS Neurol Disord Drug Targets.2014年2月；13(1)：34-40)。由于S6K1控制S6蛋白的磷酸化和激活，S6K1抑制剂具有抵消DS患者中的超激活的mTOR信号传导的治疗用途。

2.神经退行性疾病

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)的临床症状包括记忆逐渐丧失和随后的痴呆，以及老年斑的神经病理性沉积和神经原纤维缠结。AD占痴呆病例的60％至70％(Burns,A；Lliffe,S(2009年2月5日)).“Alzheimer's disease.”BMJ(Clinical research ed.)338：b158)。这是一种具有破坏性且相对普遍的疾病-截至2010年，全世界有2100万至3500万人患有AD(“Survivalin dementia and predictors of mortality:a review”.International journal ofgeriatric psychiatry 28(11)：109-24)。

在分子水平上，AD与(1)人脑中胞外淀粉样蛋白斑形式的淀粉样蛋白β-肽(Aβ)的进行性累积和(2)tau过度磷酸化有关。最近的出版物已经暗示了在该疾病的发病机制中的PI3K/mTOR信号传导通路。例如，发现Tg2576小鼠(广泛使用的AD动物模型)中的mTOR蛋白的基因敲除可在动物中，阻止淀粉样蛋白-β沉积并挽救记忆缺陷(J.Neurosci.2014年6月4日；34(23)：7988-98)。此外，对人类AD患者死后的脑组织的检测强调了mTOR信号传导和自噬的改变发生在AD的早期阶段，导致Aβ(1-42)水平显著增加和PI3/Akt/mTOR通路的超激活(J.Neurochem.2015年1月27日)。在这些样品中，S6K1(mTOR下游靶标)的表达水平增加，这表明S6K1抑制剂的治疗干预可用于控制淀粉样β蛋白的合成并降低来自mTOR的信号传导。此外，在APP/PS1双转基因小鼠(AD模型)中，在受AD影响的一些脑区(例如皮层)中也发现了磷酸化水平增加的mTOR和S6K1(Lafay-Chebassier等人，2005)。

此外，Oddo等人(Reducing Ribosomal Protein S6Kinase 1ExpressionImproves Spatial Memory and Synaptic Plasticity in a Mouse Model ofAlzheimer’s Disease,The Journal of Neuroscience，The Journal of Neuroscience，2015年10月14日，35(41)：14042-14056)公开的数据支持以下结论：(1)在AD患者的脑中S6K1活性上调，(2)在AD小鼠模型中，脑中的S6K1活性也高于对照，(3)AD模型小鼠中S6K1的遗传性减少(通过单一缺陷)(1)改善了突触可塑性和空间记忆缺陷，以及(2)减少了AD关键性神经病理学标志，淀粉样蛋白-B(AB)和磷酸-tau/总tau水平的积累。该验证为经由小分子S6K1抑制剂来操纵S6K1活性可能是AD中有效治疗途径的假设提供了证据。

亨廷顿氏病

亨廷顿氏病是一种导致不受控制的运动、情绪问题和思维能力(认知)丧失的遗传性、进行性脑障碍；存在两种形式的疾病：(1)成人发作的亨廷顿氏病，是这种疾病的最常见形式，通常在人三四十岁时出现；(2)少年发作的亨廷顿氏病，这种情况比较少见并起始于童年或***。两种形式的疾病都是渐进性的，受影响的个体在出现体征和症状后通常只存活10～15年。亨廷顿氏病影响估计每100,000欧洲血统的人中有3至7人。

亨廷顿氏病是由HTT基因突变引起的，其中HTT基因突变导致产生异常长的亨廷顿(Htt)蛋白质。延长的蛋白质被切割成更小的毒性片段，它们结合在一起并积累在神经元中，破坏这些细胞的正常功能。脑部某些区域的神经元功能障碍和最终死亡构成了亨廷顿氏病的体征和症状的基础。最近的出版物显示了，突变体Htt通过增强mTORC1活性来促成HD的发病机制(Sci.Signal.,2014-10-28,Vol.7,Issue 349,p.ra103)。

mTOR信号传导的功能性效应物之一是S6K1；因此，抑制S6K1功能可以对所述疾病有改善作用。此外，抑制S6K1可以通过降低整体蛋白质翻译来限制亨廷顿蛋白的产生。

帕金森病

帕金森病(PD)是由黑质的含多巴胺细胞的死亡导致的进行性神经退行性病症。PD患者典型地出现与帕金森综合征有关的症状和体征，即运动迟缓、僵硬和静止性震颤。PD是一种常见的慢性进行性神经***疾病，每100000人中估计有100～180人受到影响(在英国一般人群中每6000人中有6至11人)，且每年每100,000人中有4～20人发病。随着年龄的增加，患病率越来越高，且男性中PD的患病率和发病率更高(https://www.nice.org.uk/guidance/cg035/chapter/introduction)。

虽然传统上认为PD是非遗传性障碍，但现在已知至少有5％的人患有因几种特定基因之一出现突变而发生的疾病形式。特定基因的突变已经明确证明会引发PD。这些基因编码α-突触核蛋白(SNCA)、Parkin(PRKN)、富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2或dardarin)、PTEN诱导的推定的激酶1(PINK1)、DJ-1和ATP13A2(Lesage S，Brice A；Brice(2009年4月)。“Parkinson's disease:from monogenic forms to genetic susceptibility factors”。Hum.Mol.Genet.18(R1)：R48-59)。

最近的研究表明PD的神经退行性病变机制表明，mTORC1信号传导通路参与了多巴胺能神经元的存活机制。体内和体外研究表明，用PD毒素如6-OHDA和MPTP处理诱导的退行性病变导致RTP801(由RTP801应激反应基因编码的蛋白质)的上调，其反过来降低mTOR激酶活性。已经提出，将高水平的RTP801与mTORC1抑制和神经退行性病变关联起来的分子机制涉及TSC2和Akt(Deyoung等人，2008；Malagelada等人，2008)。干扰TSC2或增加组成型活性形式的Akt的表达的遗传操作，保护免受PD毒素的影响并阻止RTP801的增加(Malagelada等人，2008)。但是，报道了雷帕霉素在细胞培养和MPTP小鼠模型(PD的小鼠模型)中作为神经保护剂。提出了雷帕霉素可以通过抑制S6K1的mTORC1依赖性激活，随后减少磷酸化IRS-1(其是参与PI3K和Akt激活的支架蛋白)，来增强Akt活性(Shah等人，2004)。因此，也可能是以下情况：S6K1抑制剂(mTOR的主效应物)脱开对IRS-1的相同的负反馈环，导致Akt的激活和PD患者神经元存活的增加。因此，当给药予PD患者时，S6K1抑制剂可以表现出治疗效果。

为了治疗所有上述疾病，使用口服生物可利用的P70S6K抑制剂是有利的，该P70S6K抑制剂具有能以足以实现功效的浓度的侵入脑部的性质。

因此开发具有抑制p70S6激酶能力的化合物将是有益的。

发明内容

本发明提供了一类新的经芳烷基氨基取代的喹唑啉作为p70S6激酶的抑制剂。

在本发明的第一实施方式(实施方式1.0)中，提供了一种式(1)的化合物：

或其盐、互变异构体或N-氧化物；

其中：

Y和Z中的一个是R³，另一个是Ar²；

Q¹是任选经选自羟基和C_1-4烃氧基中的一种或两种取代基取代的C_1-8亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在该羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子；并且其中，所述C_1-8亚烷基的碳原子可任选地被替代为环丙烷-1,1-二基或环丁烷-1,1-二基，条件是在含有这种替代的亚烷基中的碳原子总数不超过8个；

Q²是键或任选经选自羟基和C_1-4烃氧基中的一种或两种取代基取代的C_1-8亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在该羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子；

R¹选自氢、NR^xR^y和基团Cy¹；

R^x和R^y相同或不同，并且各自选自氢、C_1-4烃基或羟基-C_1-4烃基；或NR^xR^y形成含有总共1或2个杂原子环成员的4至7元杂环，该1或2个杂原子环成员中一个是N而另一个选自N、O和S及其氧化形式，该杂环任选地经选自C_1-4烃基、氧、氨基、单-C_1-4烃基氨基、二-C_1-4烃基氨基、氟和羟基中的一种或两种取代基取代，条件是氨基、单-C_1-4烃基氨基、二-C_1-4烃基氨基和羟基取代基在存在时，与NR^xR^y基团的氮原子之间存在至少两个相连的碳原子；

Cy¹是含有选自N、O和S以及S的氧化形式中的0、1或2个杂原子环成员的C连接的3至7元单环非芳族碳环或杂环基团，其中该碳环或杂环基团任选地经选自C_1-3烃基、氟、氧和羟基的一种或两种取代基取代；

R²和R⁴相同或不同，并且各自选自氢、氟、氯、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基，其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基各自任选地经两个或更多个氟原子取代；

R³选自氢、氟、氯、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基，其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基各自任选地经两个或更多个氟原子取代；

Ar¹是含有选自O、N和S中的0、1或2个杂原子环成员的5或6元单环芳基或杂芳基环，该芳基或杂芳基任选地经相同或不同的并且选自卤素、氰基和基团R^a-R^b的取代基中的1、2或3个R⁵取代；

R^a是键、O、CO、X³C(X⁴)、C(X⁴)X³、X³C(X⁴)X³、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；

R^b是：

·氢；

·具有3至7个环成员的碳环或杂环基团，其中的0、1、2或3个环成员是选自O、N和S以及S的氧化形式的杂原子环成员，该碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；和

·无环C_1-8烃基，该无环C_1-8烃基任选地经选自以下取代基中的一种或多种取代基取代：羟基；氧；卤素；氰基；羧基；氨基；单-C_1-4烷基氨基或二-C_1-4烷基氨基；以及具有3至7个环成员的碳环和杂环基团，其中的0、1、2或3个环成员是选自O、N和S以及S的氧化形式中的杂原子环成员，该碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；其中，无环C_1-8烃基的一个或两个碳原子，但不是全部碳原子，可任选地被替代为O、S、SO、SO₂、NR^c、X³C(X⁴)、C(X⁴)X³或X³C(X⁴)X³；

除了R⁶不由碳环或杂环基团组成或不含碳环或杂环基团之外，R⁶选自取代基R⁵；

X³是O、S或NR^c；和

X⁴是＝O、＝S或＝NR；和

R^c是氢或C_1-4烃基；

Ar²是含有选自O、N和S中的1、2、3或4个杂原子环成员的、并且任选地经1、2或3个取代基R⁷取代的双环8至11元杂芳基，该取代基R⁷选自氧、氟；氯；溴；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烃基；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烃氧基；羟基；氰基；N(R^c)₂；R^c-C(O)-；R^c-C(O)N(R^c)-；(R^c)₂NC(O)-；R^c-SO₂NR^c-；R^c-NHC(O)NH-；(R^c)₂NSO₂-；以及含有选自O、N和S中的0至3个杂原子环成员的五元和六元单环基团，该五元和六元单环基团是未经取代的或经一个或多个取代基R⁸取代，该取代基R⁸选自C_1-4烃基、C_1-4烃氧基、氰基、羟基、氧、卤素、氨基、单-C_1-4烃基氨基和二-C_1-4烃基氨基，并且其中，当存在烃基部分时，该烃基部分任选地经氟、C_1-2烷氧基、羟基、氨基、单-二-C_1-2烷基氨基或二-C_1-4烷基氨基取代；

并且其中，在由烃基组成或包含烃基的各取代基中，该烃基选自烷基、烯基、炔基和环烷基及其组合。

在本发明的另一实施方式(实施方式1.1)中，提供了一种式(1)的化合物：

或其盐、互变异构体或N-氧化物；

其中：

Y和Z中的一个是R³，另一个是Ar²；

Q¹是任选地经选自羟基和C_1-4烃氧基中的一种或两种取代基取代的C_1-8亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子；

Q²是键或任选地经选自羟基和C_1-4烃氧基中的一种或两种取代基取代的C_1-8亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子；

R¹选自氢、NR^xR^y和基团Cy¹；

R^x和R^y相同或不同，并且各自选自氢、C_1-4烃基或羟基-C_1-4烃基；或NR^xR^y形成含有总共1或2个杂原子环成员的4至7元杂环，其中的1或2个杂原子环成员中的一个是N，另一个选自N、O和S及其氧化形式，该杂环任选地经选自C_1-4烃基、氧、氨基、单-C_1-4烃基氨基、二-C_1-4烃基氨基、氟和羟基中的一种或两种取代基，条件是氨基、单-C_1-4烃基氨基、二-C_1-4烃基氨基和羟基取代基在存在时，与NR^xR^y基团的氮原子之间存在至少两个相连的碳原子；

Cy¹是含有选自N、O和S以及S的氧化形式中的0、1或2个杂原子环成员的C连接的3-7元单环非芳族碳环或杂环基团，其中该碳环和杂环基团任选地经选自C_1-3烃基、氟、氧和羟基中的一种或两种取代基取代；

Ar¹是含有选自O、N和S中的0、1或2个杂原子环成员的单环5或6元芳基或杂芳基环，该芳基或杂芳基任选地经相同或不同的并且选自卤素、氰基和基团R^a-R^b中的1、2或3个取代基R⁵取代；

R^b是：

·氢；

·具有3至7个环成员的碳环或杂环基团，该3至7个环成员中的0、1、2或3个环成员是选自O、N和S以及S的氧化形式的杂原子环成员，该碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；和

·无环C_1-8烃基，该无环C_1-8烃基任选地经选自以下取代基中的一种或多种取代基取代：羟基；氧；卤素；氰基；羧基；氨基；单-C_1-4烷基氨基或二-C_1-4烷基氨基；以及具有3至7个环成员的碳环和杂环基团的取代基取代，该3至7个环成员中的0、1、2或3个环成员是选自O、N和S以及S的氧化形式的杂原子环成员，该碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；其中无环C_1-8烃基的一个或两个碳原子，但不是全部碳原子，可任选地被替代为O、S、SO、SO₂、NR^c、X³C(X⁴)、C(X⁴)X³或X³C(X⁴)X³替代；

除了R⁶不由碳环或杂环基团组成或不含有碳环或杂环基团之外，R⁶选自取代基R⁵；

X³是O、S或NR^c；和

X⁴是＝O、＝S或＝NR；和

R^c是氢或C_1-4烃基；

Ar²是含有选自O、N和S中的1、2、3或4个杂原子环成员、并且任选地经1、2或3个取代基R⁷取代的双环8至11元杂芳基，该取代基R⁷选自氧、氟；氯；溴；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烃基；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烃氧基；羟基；氰基；N(R^c)₂；R^c-C(O)-；R^c-C(O)N(R^c)-；(R^c)₂NC(O)-；R^c-SO₂NR^c-；R^c-NHC(O)NH-；(R^c)₂NSO₂-；以及含有选自O、N和S中的0至3个杂原子环成员的五元和六元单环基团，该五元和六元单环基团是未经取代的或经一个或多个取代基R⁸取代，该取代基R⁸选自C_1-4烃基、C_1-4烃氧基、氰基、羟基、氧、卤素、氨基、单-C_1-4烃基氨基和二-C_1-4烃基氨基，并且其中，烃基部分在存在时，任选地经氟、C_1-2烷氧基、羟基、氨基、单-二-C_1-2烷基氨基或二-C_1-4烷基氨基取代；

式(1)特别和优选的化合物如以下实施方式1.2至1.92中所定义的。

1.2根据实施方式1.0或1.1所述的化合物，其中Y是Ar²且Z是R³。

1.3根据实施方式1.0或1.1所述的化合物，其中Y是R³且Z是Ar²。

1.4根据实施方式1.0或1.1所述的化合物，具有式(2)：

或其盐、互变异构体或N-氧化物；

其中，R¹、R²、R³、R⁴、Ar¹、Ar²、Q¹和Q²全部如实施方式1.0或1.1中所定义的。

1.4A根据实施方式1.0所述的化合物，其中Q¹是任选地经选自羟基和C_1-4烃氧基中的一种或两种取代基取代的C_1-6亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子；并且其中该C_1-6亚烷基的碳原子可任选地被替代为环丙烷-1,1-二基或环丁烷-1,1-二基，条件是在含有这种替代的亚烷基中的碳原子的总数不超过6。

1.4B根据实施方式1.4A所述的化合物，其中Q¹是任选地经选自羟基和C_1-4烃氧基中的一种或两种取代基取代的C_1-5亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子；并且其中该C_1-5亚烷基的碳原子可任选地被替代为环丙烷-1,1-二基或环丁烷-1,1-二基，条件是在含有这种替代的亚烷基中的碳原子的总数不超过5。

1.4C根据实施方式1.4B所述的化合物，其中Q¹是任选地经选自羟基和C_1-4烃氧基中的一种或两种取代基取代的C_1-4亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子；并且其中该C_1-4亚烷基的碳原子可任选地被替代为环丙烷-1,1-二基或环丁烷-1,1-二基替代，条件是在含有这种替代的亚烷基中的碳原子的总数不超过4。

1.4D根据实施方式1.4C所述的化合物，其中Q¹是环丙烷-1,1-二基。

1.4E根据实施方式1.4C所述的化合物，其中Q¹是环丁烷-1,1-二基。

1.5根据实施方式1.0至1.4中任一项所述的化合物，其中Q¹是任选地经选自羟基和C_1-4烃氧基中的一种或两种取代基取代的C_1-6亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子。

1.6根据实施方式1.5所述的化合物，其中Q¹是任选地经选自羟基和C_1-4烃氧基中的一种或两种取代基取代的C_1-4亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子。

1.7根据实施方式1.6所述的化合物，其中C_1-4亚烷基任选地经一个羟基取代基取代，条件是在羟基取代基与Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子。

1.8根据实施方式1.0至1.4中任一项所述的化合物，其中Q¹为式-(CR^fR^g)_p-的基团，其中p为1至8，各R^f独立地选自氢和甲基，并且各R^g独立地选自氢、C_1-4烷基和羟基-C_1-4烷基，条件是不超过一个R^g可以大于甲基，并且条件是在-(CR^fR^g)_p-中的碳原子总数不超过8。

1.9根据实施方式1.8所述的化合物，其中-(CR^fR^g)_p-中的碳原子总数在1至6的范围内。

1.10根据实施方式1.9所述的化合物，其中-(CR^fR^g)_p-中的碳原子总数在1至4的范围内。

1.11根据实施方式1.8至1.10中任一项所述的化合物，其中p为1或2。

1.12根据实施方式1.11所述的化合物，其中p为1。

1.13根据实施方式1.8至1.12中任一项所述的化合物，其中R^f是氢，且R^g选自氢、甲基、乙基、异丙基和羟甲基。

1.13A根据实施方式1.8至1.12中任一项所述的化合物，其中R^f是氢，且R^g选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟甲基和羟乙基。

1.14根据实施方式1.13所述的化合物，其中Q¹选自CH₂、CH(CH₃)和CH(CH₂OH)。

1.14A根据实施方式1.13A所述的化合物，其中Q¹选自CH₂、CH(CH₃)、CH(CH₂OH)和CH(CH₂CH₂OH)。

1.15根据实施方式1.13所述的化合物，其中Q¹是CH(CH₃)。

1.16根据实施方式1.0至1.4中任一项所述的化合物，其中-N(Q²-R¹)-Q¹-Ar¹部分具有下式：

其中R⁹是氢或任选地经羟基取代的C_1-4烷基。

1.17根据实施方式1.0至1.4中任一项所述的化合物，其中-(Q²-R¹)N-Q¹-Ar¹部分具有下式：

其中R⁹是氢或任选地经羟基取代的C_1-4烷基。

1.18根据实施方式1.16或1.17所述的化合物，其中R⁹是氢、甲基、乙基、异丙基或羟甲基。

1.18A根据实施方式1.16或1.17所述的化合物，其中R⁹是氢、甲基、乙基、异丙基、羟甲基或羟乙基。

1.19根据实施方式1.18所述的化合物，其中R⁹是氢、甲基或羟甲基。

1.19A根据实施方式1.18A所述的化合物，其中R⁹是氢、甲基、羟甲基或羟乙基。

1.20根据实施方式1.18所述的化合物，其中R⁹是氢。

1 21.根据实施方式1.18所述的化合物，其中R⁹是甲基。

1.22根据实施方式1.18所述的化合物，其中R⁹是羟甲基。

1.22A根据实施方式1.18所述的化合物，其中R⁹是羟乙基。

1.23根据实施方式1.0至1.22中任一项所述的化合物，其中Q²是键或C_1-6亚烷基。

1.24根据实施方式1.23所述的化合物，其中Q²是键或C_1-3亚烷基。

1.25根据实施方式1.24所述的化合物，其中Q²选自键、CH₂、CH₂CH₂和CH₂CH₂CH₂。

1.26根据实施方式1.25所述的化合物，其中Q²是键、CH₂或CH₂CH₂。

1.27根据实施方式1.26所述的化合物，其中Q²是键。

1.28根据实施方式1.26所述的化合物，其中Q²是CH₂。

1.29根据实施方式1.0至1.28中任一项所述的化合物，其中R¹选自氢和基团Cy¹。

1.30根据实施方式1.29所述的化合物，其中R¹是氢。

1.31根据实施方式1.29所述的化合物，其中R¹是基团Cy¹。

1.32根据实施方式1.0至1.29和1.31中任一项所述的化合物，其中Cy¹选自C_3-7环烷基和含有选自N、O和S中的1或2个杂原子环成员的C连接的4至7元非芳族杂环基团，其中环烷基和杂环基团任选地经选自C_1-3烃基、氟、氧和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.33根据实施方式1.32所述的化合物，其中Cy¹选自C_3-6环烷基和含有选自O和S中的1或2个杂原子环成员的C连接的4至6元非芳族杂环基团，其中环烷基和杂环基团任选地经选自C_1-3烃基、氟、氧和羟基的一种或两种取代基取代。

1.34根据实施方式1.33所述的化合物，其中Cy¹选自C_3-6环烷基和含有选自O和S中的1个杂原子环成员的C连接的4至6元饱和非芳族杂环基团，其中环烷基和杂环基团任选地经选自饱和C_1-3烃基、氟、氧和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.35根据实施方式1.33所述的化合物，其中Cy¹选自C_3-6环烷基和含有选自O的1个杂原子环成员的C连接的4至6元饱和非芳族杂环基团，其中环烷基和杂环基团任选地经选自C_1-3烷基、氟、氧和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.36根据实施方式1.33所述的化合物，其中Cy¹选自C_3-6环烷基和含有选自O的1个杂原子环成员的C连接的4至6元饱和非芳族杂环基团，其中环烷基和杂环基团是未经取代的或经选自甲基、氟、氧和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.37根据实施方式1.33所述的化合物，其中Cy¹选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃。

1.38根据实施方式1.33所述的化合物，其中Cy¹是四氢吡喃。

1.39根据实施方式1.32所述的化合物，其中Cy¹选自含有第一环成员和任选的第二环成员的C连接的4至7元非芳族杂环基团，该第一环成员为氮，该第二环成员选自N、O和S，其中该杂环基团任选地经选自C_1-3烃基、氟、氧和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.40根据实施方式1.39所述的化合物，其中Cy¹选自含有第一环成员和任选的第二环成员的C连接的4至7元饱和杂环基团，该第一环成员为氮，该第二环成员选自N、O和S，其中该杂环基团任选地经选自饱和C_1-3烃基、氟、氧和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.41根据实施方式1.40所述的化合物，其中Cy¹选自含有第一环成员和任选的第二环成员的C连接的4至7元饱和杂环基团，该第一环成员为氮，该第二环成员选自N、O和S，其中杂环基团任选地经选自C_1-3烷基、环丙基、氟和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.42根据实施方式1.41所述的化合物，其中Cy¹选自C连接的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高吗啉和硫代吗啉，各自任选地经选自C_1-3烷基、环丙基、氟和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.43根据实施方式1.41所述的化合物，其中Cy¹是C连接的吗啉。

1.44根据实施方式1.0至1.28中任一项所述的化合物，其中R¹是NR^xR^y。

1.45根据实施方式1.0至1.28和1.44中任一项所述的化合物，其中R^x和R^y相同或不同，并且各自选自氢、C_1-4烃基或羟基-C_1-4烃基。

1.46根据实施方式1.45所述的化合物，其中R^x和R^y相同或不同，并且各自选自氢、饱和C_1-4烃基或饱和羟基-C_1-4烃基。

1.47根据实施方式1.46所述的化合物，其中R^x和R^y相同或不同，并且各自选自氢、C_1-4烷基、环丙基、甲基环丙基、环丙基甲基和羟基-C_2-4烷基。

1.48根据实施方式1.47所述的化合物，其中R^x和R^y相同或不同，并且各自选自氢和C_1-4烷基。

1.49根据实施方式1.48所述的化合物，其中R^x和R^y相同或不同，并且各自选自氢和C_1-3烷基。

1.50根据实施方式1.49所述的化合物，其中NR^xR^y选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基。

1.51根据实施方式1.49所述的化合物，其中NR^xR^y是二甲基氨基。

1.52根据实施方式1.0至1.28和1.44中任一项所述的化合物，其中NR^xR^y形成含有总共1或2个杂原子环成员的4至7元杂环，2个杂原子环成员中的一个为N而另一个选自N、O和S及其氧化形式，该杂环任选地经选自C_1-4烃基、氧、氨基、单-C_1-4烃基氨基、二-C_1-4烃基氨基、氟和羟基中的一种或两种取代基取代，条件是氨基、单-C_1-4烃基氨基、二-C_1-4烃基氨基和羟基取代基在存在时，与NR^xR^y基团的氮原子之间存在至少两个相连的碳原子。

1.53根据实施方式1.52所述的化合物，其中NR^xR^y形成含有总共1或2个杂原子环成员的4至7元非芳族杂环，2个杂原子环成员中一个是N而另一个选自N、O和S，该杂环任选地经选自C_1-4烃基、氧、氨基、饱和单-C_1-4烃基氨基、饱和二-C_1-4烃基氨基、氟和羟基中的一种或两种取代基取代，条件是氨基、饱和单-C_1-4烃基氨基、饱和二-C_1-4烃基氨基和羟基取代基在存在时，与NR^xR^y基团的氮原子之间存在至少两个相连的碳原子。

1.54根据实施方式1.53所述的化合物，其中NR^xR^y形成含有总共1或2个杂原子环成员的饱和4至7元杂环，2个杂原子环成员中一个是N而另一个选自N、O和S，该杂环任选地经选自C_1-4烷基、氟、氧、氨基、单-C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.55根据实施方式1.54所述的化合物，其中NR^xR^y形成含有总共1或2个杂原子环成员的饱和4至7元杂环，2个杂原子环成员中一个是N而另一个选自N、O和S，该杂环任选地经选自C_1-3烷基、氟氧、氨基、单-C_1-2烷基氨基、二-C_1-2烷基氨基和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.56根据实施方式1.55所述的化合物，其中NR^xR^y形成含有总共1或2个杂原子环成员的饱和4至7元杂环，2个杂原子环成员中一个是N而另一个选自N、O和S，该杂环任选地经选自甲基、氟、氧、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.57根据实施方式1.55所述的化合物，其中NR^xR^y形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高吗啉和硫代吗啉中的杂环，各自任选地经选自C_1-3烷基、氟和羟基中的一种或两种取代基取代。

1.57A根据实施方式1.0至1.28中任一项所述的化合物，其中R¹选自：

·氢；

·基团Cy¹，其中Cy¹选自含有第一环成员和任选的第二环成员的4至7元饱和杂环基团，该第一环成员是氮，该第二环成员选自N、O和S，其中该杂环基团任选地经选自C_1-3烷基、环丙基、氟和羟基中的一种或两种取代基取代；和

·NR^xR^y，其中R^x和R^y相同或不同，并且各自选自氢、C_1-4烷基、环丙基、甲基环丙基、环丙基甲基和羟基-C_2-4烷基。

1.58根据实施方式1.0至1.57A中任一项所述的化合物，其中R²选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。

1.59根据实施方式1.58所述的化合物，其中R²是氢。

1.60根据实施方式1.0至1.59中任一项所述的化合物，其中R³选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。

1.61根据实施方式1.60所述的化合物，其中R³是氢。

1.62根据实施方式1.0至1.61中任一项所述的化合物，其中R⁴选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。

1.63根据实施方式1.62所述的化合物，其中R⁴是氢。

1.64根据实施方式1.0至1.63中任一项所述的化合物，其中Ar¹是选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基中的单环芳基或杂芳基环，各自任选地经1、2或3个相同或不同的、并且如实施方式1.1所定义的取代基R⁵取代。

1.65根据实施方式1.64所述的化合物，其中Ar¹是选自苯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基中的单环芳基或杂芳基环，各自任选地经1、2或3个相同或不同的、并且如实施方式1.1中所定义的取代基R⁵取代。

1.66根据实施方式1.65所述的化合物，其中Ar¹是任选地经1、2或3个取代基R⁵取代的苯环，该1、2或3个取代基R⁵是相同或不同的并且如实施方式1.1所定义的。

1.67根据实施方式1.0至1.66中任一项所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的，或经1、2或3个相同或不同的并且选自氟、氯、溴、氰基和基团R^a-R^b中的取代基R⁵取代；

R^a是键、O、CO、NR^cC(＝O)、C(＝O)NR^c、NR^cC(＝O)NR^c、C(＝O)O、OC(＝O)、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；

R^b是：

·氢；

·具有3至7个环成员的碳环或杂环基团，3至7个环成员中的0、1、2或3个环成员是选自O、N和S以及S的氧化形式的杂原子环成员，该碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；和

·无环C_1-8烃基，该无环C_1-8烃基任选地经选自以下基团中的一种或多种取代基取代：羟基；氧；卤素；氰基；氨基；单-或二-C_1-4烷基氨基；以及具有3至7个环成员的碳环和杂环基团，3至7个环成员中的0、1、2或3个环成员是选自O、N和S以及S的氧化形式的杂原子环成员，该碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；其中无环C_1-8烃基中的一个或两个碳原子，但不是全部碳原子，可任选地被替代为O、S、SO、SO₂或NR^c；

除了R⁶不由碳环或杂环基团组成或不含有碳环或杂环基团之外，R⁶选自取代基R⁵；和

R^c是氢或C_1-4烃基。

1.68根据实施方式1.67所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的，或经1、2或3个相同或不同并且选自氟、氯、溴、氰基和基团R^a-R^b中的取代基R⁵取代。

R^b是：

·氢；

·具有3至6个环成员的非芳族碳环或杂环基团，3至6个环成员中的0、1或2个环成员是选自O、N、S和SO₂中的杂原子环成员，该非芳族碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；和

·无环C_1-8烃基，该无环C_1-8烃基任选地经选自以下取代基中的一种或多种取代基取代：羟基；氧；卤素；氰基；氨基；单-或二-C_1-4烷基氨基；以及具有3至6个环成员的非芳族碳环和杂环基团的取代基，3至6个环成员中的0、1或2个环成员是选自O、N、S和SO₂中的杂原子环成员，该碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；其中无环C_1-8烃基的一个或两个碳原子，但不是全部碳原子，可任选地被替代为O、S、SO、SO₂或NR^c；

R^c是氢或C_1-4烃基。

1.69根据实施方式1.68所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的，或经1、2或3个相同或不同的、并且选自氟、氯、溴、氰基和基团R^a-R^b中的取代基R⁵取代。

R^a是键、O、CO、NR^cC(＝O)、C(＝O)NR^c、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；

R^b是：

·氢；

·具有3至6个环成员的非芳族碳环或杂环基团，3至6个环成员中的0、1或2个环成员是选自O、N和S的杂原子环成员，该非芳族碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；和

·饱和无环C_1-8烃基，该饱和无环C_1-8烃基任选地经选自以下取代基中的一种或多种取代基取代：羟基；氧；氟；氰基；氨基；单-或二-C_1-2烷基氨基；以及具有3至6个环成员的非芳族碳环和杂环基团，3至6个环成员中的0、1或2个环成员是选自O、N和S以及S的氧化形式中的杂原子环成员，该碳环或杂环基团任选地经一个或多个取代基R⁶取代；其中无环C_1-8烃基中的一个或两个碳原子，但不是全部碳原子，可任选地被替代为O或NR^c；

R^c是氢、C_1-4烷基、环丙基或环丙基甲基。

1.70根据实施方式1.0至1.66中任一项的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自基团L¹-Cy²；氟；氯；溴；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；羟基；氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氨基；单-C_1-3烷基氨基；二-C_1-3烷基氨基；C_1-3烷酰基；C_1-3烷酰基氨基；氨基甲酰基；单-C_1-3烷基氨基甲酰基；二-C_1-3烷基氨基甲酰基；基团O-(CH₂)_k-OR¹⁰；和基团O_m-(CH₂)_n-NR¹¹R¹²；R¹⁰是氢或C_1-3烷基；R¹¹是氢或C_1-3烷基；R¹²是氢或C_1-3烷基；k是2、3或4；m是0或1；并且n是1、2、3或4，条件是当m是1时，n是2、3或4；L¹是键或选自C_1-4亚烷基、-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-NHC(＝O)-(CH₂)_q-和-(CH₂)_p-N(CH₃)C(＝O)-(CH₂)_q-中的连接基团；p和q各自独立地为0、1、2或3，条件是p和q的总和不超过4；并且Cy²是三至七个环成员的非芳族碳环或杂环，含有0、1或2个选自O、N和S的杂原子环成员，并任选地经选自羟基、C_1-4烃基、C_1-4烃基-C(＝O)、氧、氨基、单-C_1-4烃基氨基、二-C_1-4烃基氨基和氟中的一种、两种或三种取代基取代。

1.70A根据实施方式1.0至1.66中任一项所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自基团L¹-Cy²；氟；氯；溴；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；羟基；氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氨基；单-C_1-3烷基氨基；二-C_1-3烷基氨基；C_1-3烷酰基；C_1-3烷基磺酰基氨基；C_1-3烷酰基氨基；氨基甲酰基；单-C_1-3烷基氨基甲酰基；二-C_1-3烷基氨基甲酰基；基团O-(CH₂)_k-OR¹⁰；和基团O_m-(CH₂)_n-NR¹¹R¹²；R¹⁰是氢或C_1-3烷基；R¹¹是氢或C_1-3烷基；R¹²是氢或C_1-3烷基；k是2、3或4；m是0或1；并且n是1、2、3或4，条件是当m是1时，n是2、3或4；L¹是键或选自C_1-4亚烷基、-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-NHC(＝O)-(CH₂)_q-和-(CH₂)_p-N(CH₃)C(＝O)-(CH₂)_q-中的连接基团；p和q各自独立地为0、1、2或3，条件是p和q的总和不超过4；并且Cy²是三至七个环成员的非芳族碳环或杂环，含有0、1或2个选自O、N和S的杂原子环成员，并且任选地经选自羟基、C_1-4烃基、C_1-4烃基-C(＝O)、氧代、氨基、单-C_1-4烃基氨基、二-C_1-4烃基氨基和氟中的一种、两种或三种取代基取代。

1.71根据实施方式1.70所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自基团L¹-Cy²；氟；氯；溴；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；羟基；氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氨基；单-C_1-3烷基氨基；二-C_1-3烷基氨基；C_1-3烷酰基；C_1-3烷酰基氨基；氨基甲酰基；单-C_1-3烷基氨基甲酰基；二-C_1-3烷基氨基甲酰基；基团O-(CH₂)_k-OR¹⁰；和基团O_m-(CH₂)_n-NR¹¹R¹²；R¹⁰是氢、甲基或乙基；R¹¹是氢、甲基或乙基；R¹²是氢、甲基或乙基；k是2或3；m是0或1；并且n是1、2或3，条件是当m是1时，n是2或3；L¹是键或选自C_1-4亚烷基、-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-NHC(＝O)-(CH₂)_q-和-(CH₂)_p-N(CH₃)C(＝O)-(CH₂)_q-中的连接基团；p和q各自独立地为0、1或2；并且Cy²是三至六个环成员的非芳族碳环或者五或六个环成员的杂环，含有1或2个选自O、N和S中的杂原子环成员，该碳环或杂环各自任选地经选自羟基、C_1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C_1-4烷酰基、环丙基羰基、氧和氟中的一种、两种或三种取代基取代。

1.71A根据实施方式1.70A所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自基团L¹-Cy²；氟；氯；溴；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；羟基；氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氨基；单-C_1-3烷基氨基；二-C_1-3烷基氨基；C_1-3烷酰基；C_1-3烷基磺酰基氨基；C_1-3烷酰基氨基；氨基甲酰基；单-C_1-3烷基氨基甲酰基；二-C_1-3烷基氨基甲酰基；基团O-(CH₂)_k-OR¹⁰；和基团O_m-(CH₂)_n-NR¹¹R¹²；R¹⁰是氢、甲基或乙基；R¹¹是氢、甲基或乙基；R¹²是氢、甲基或乙基；k是2或3；m是0或1；并且n是1、2或3，条件是当m是1时，n是2或3；L¹是键或选自C_1-4亚烷基、-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-NHC(＝O)-(CH₂)_q-和-(CH₂)_p-N(CH₃)C(＝O)-(CH₂)_q-中的连接基团；p和q各自独立地为0、1或2；并且Cy²是三至六个环成员的非芳族碳环或者五或六个环成员的杂环，含有1或2个选自O、N和S的杂原子环成员，该碳环或杂环各自任选经选自羟基、C_1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C_1-4烷酰基、环丙基羰基、氧和氟中的一种、两种或三种取代基取代。

1.72根据实施方式1.71所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自基团L¹-Cy²；氟；氯；溴；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；羟基；氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氨基；单-C_1-2烷基氨基；二-C_1-2烷基氨基；C_1-3烷酰基；C_2-3烷酰基氨基；氨基甲酰基；单-C_1-3烷基氨基甲酰基；二-C_1-3烷基氨基甲酰基；基团O-(CH₂)_k-OR¹⁰；和基团O_m-(CH₂)_n-NR¹¹R¹²；R¹⁰是氢、甲基或乙基；R¹¹是氢、甲基或乙基；R¹²是氢、甲基或乙基；k是2或3；m是0或1；并且n是1、2或3，条件是当m是1时，n是2或3；L¹是键或选自C_1-4亚烷基、-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-NHC(＝O)-(CH₂)_q和-(CH₂)_p-N(CH₃)C(＝O)-(CH₂)_q-中的连接基团；p和q各自独立地为0或1；并且Cy²是选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃和四氢吡喃中的非芳族杂环，该杂环任选地经选自羟基、C_1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C_1-4烷酰基、环丙基羰基、氧和氟中的一种或两种取代基取代。

1.72A根据实施方式1.71A所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自基团L¹-Cy²；氟；氯；溴；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；羟基；氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氨基；单-C_1-2烷基氨基；二-C_1-2烷基氨基；C_1-3烷酰基；C_1-2烷基磺酰基氨基；C_2-3烷酰基氨基；氨基甲酰基；单-C_1-3烷基氨基甲酰基；二-C_1-3烷基氨基甲酰基；基团O-(CH₂)_k-OR¹⁰；和基团O_m-(CH₂)_n-NR¹¹R¹²；R¹⁰是氢、甲基或乙基；R¹¹是氢、甲基或乙基；R¹²是氢、甲基；或乙基；k是2或3；m是0或1；并且n是1、2或3，条件是当m是1时，n是2或3；L¹是键或选自C_1-4亚烷基、-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)NH-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-C(＝O)N(CH₃)-(CH₂)_q-、-(CH₂)_p-NHC(＝O)-(CH₂)_q-和-(CH₂)_p-N(CH₃)C(＝O)-(CH₂)_q-中的连接基团；p和q各自独立地为0或1；并且Cy²是选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃和四氢吡喃中的非芳族杂环，该杂环任选地经选自羟基、C_1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C_1-4烷酰基、环丙基羰基、氧和氟中的一种或两种取代基取代。

1.73根据实施方式1.72所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自基团L¹-Cy²；氟；氯；溴；C_1-2烷基；C_1-2烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；羟基；氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氨基；单-C_1-2烷基氨基；二-C_1-2烷基氨基；乙酰基；乙酰氨基；氨基甲酰基；单-C_1-2烷基氨基甲酰基；二-C_1-2烷基氨基甲酰基；二甲基氨基乙氧基；其中L¹选自键、O、NH、N(CH₃)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH₃)C(＝O)和C(＝O)N(CH₃)；并且Cy²选自哌啶、哌嗪、吗啉和四氢吡喃，该杂环任选地经选自羟基、甲基和氧中的一种或两种取代基取代。

1.73A根据实施方式1.72A所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自基团L¹-Cy²；氟；氯；溴；C_1-2烷基；C_1-2烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；羟基；氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；C_1-2烷基磺酰基氨基；氨基；单-C_1-2烷基氨基；二-C_1-2烷基氨基；乙酰基；乙酰氨基；氨基甲酰基；单-C_1-2烷基氨基甲酰基；二-C_1-2烷基氨基甲酰基；二甲基氨基乙氧基；其中L¹选自键、O、NH、N(CH₃)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH₃)C(＝O)和C(＝O)N(CH₃)；并且Cy²选自哌啶、哌嗪、吗啉和四氢吡喃，该杂环任选地经选自羟基、甲基和氧中的一种或两种取代基取代。

1.74根据实施方式1.73所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自氟、氯、溴、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和二甲基氨基乙氧基。

1.74A根据实施方式1.73A所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自氟、氯、溴、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基氨基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和二甲基氨基乙氧基。

1.75根据实施方式1.0至1.66中任一项所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自L¹-Cy²；氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基乙氧基；其中L¹选自键、O、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH和C(＝O)N(CH₃)；并且Cy²选自哌啶、哌嗪、吗啉和四氢吡喃，该杂环任选地经选自甲基和氧中的一种或两种取代基取代。

1.75A根据实施方式1.0至1.66中任一项所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自L¹-Cy²；氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基氨基和二甲基氨基乙氧基；其中L¹选自键、O、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH和C(＝O)N(CH₃)；并且Cy²选自哌啶、哌嗪、吗啉和四氢吡喃，该杂环任选地经选自甲基和氧中的一种或两种取代基取代。

1.76根据实施方式1.75所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。

1.76A根据实施方式1.75A所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自氟、氯、溴、甲基、羟基、甲氧基、甲基磺酰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。

1.77根据实施方式1.76所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。

1.77A根据实施方式1.76A所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、甲基磺酰基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基。

1.78根据实施方式1.77所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自氟、氯、甲基和甲氧基。

1.78A根据实施方式1.77A所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自氟、氯、甲基磺酰基氨基、甲基和甲氧基。

1.79根据实施方式1.78所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经1、2或3个取代基R⁵取代，该取代基R⁵选自氟、氯和甲氧基。

1.80根据实施方式1.0至1.79中任一项所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经一个或两个取代基R⁵取代。

1.81根据实施方式1.80所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经一个取代基R⁵取代。

1.82根据实施方式1.81所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的。

1.83根据实施方式1.81所述的化合物，其中Ar¹经一个取代基R⁵取代。

1.84根据实施方式1.80所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经一个或两个取代基R⁵取代的苯环，其中至少一个取代基R⁵存在于苯环的间位或对位。

1.85根据实施方式1.84所述的化合物，其中Ar¹是经一个取代基R⁵取代的苯环，该取代基R⁵存在于苯环的间位。

1.86根据实施方式1.84所述的化合物，其中Ar¹是经一个取代基R⁵取代的苯环，该取代基R⁵存在于苯环的对位。

1.87根据实施方式1.84所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经一个取代基R⁵取代的苯环，该取代基R⁵选自3-氯、4-氯、3-氟、4-氟、3-甲氧基、4-甲氧基、3-甲基和4-甲基。

1.88根据实施方式1.87所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的或经一个取代基R⁵取代的苯环，该取代基R⁵选自3-氯、3-氟、4-氟和3-甲氧基。

1.89根据实施方式1.84所述的化合物，其中Ar¹是经两个取代基R⁵取代的苯环。

1.90根据实施方式1.89所述的化合物，其中Ar¹是经两个取代基R⁵取代的苯环，其中一个取代基存在于苯环的对位，另一个存在于苯环的间位。

1.91根据实施方式1.90所述的化合物，其中Ar¹是3,4-二氟苯基。

1.91A根据实施方式1.82所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的苯基。

1.91B根据实施方式1.66所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的苯基，或经选自氟、氯、甲氧基、甲基磺酰基氨基和羟基中的一种或两种取代基取代的苯基。

1.91C根据实施方式1.66所述的化合物，其中Ar¹是未经取代的苯基，或经选自氟、氯、甲氧基和甲基磺酰基氨基中的一种或两种取代基取代的苯基。

1.91D根据实施方式1.66所述的化合物，其中Ar¹选自未经取代的苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基。

1.91E根据实施方式1.66所述的化合物，其中Ar¹选自未经取代的苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基。

1.92根据实施方式1.0至1.91中任一项所述的化合物，其中Ar²选自5.6个稠合杂芳环和6.6个稠合杂芳环，各自含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环成员，并且任选地经1、2或3个如实施方式1.1中所定义的取代基R⁷取代。

1.93根据实施方式1.92所述的化合物，其中所述5.6个稠合杂芳环和6.6个稠合杂芳环各自含有1、2、3或4个氮杂原子环成员。

1.94根据实施方式1.92或1.93所述的化合物，其中Ar²选自5.6个稠合杂芳环，各自任选地经1、2或3个如实施方式1.1中所定义的取代基R⁷取代。

1.95根据实施方式1.94所述的化合物，其中Ar²选自嘧啶并咪唑、吡啶并咪唑、嘧啶并吡咯、吡啶并吡咯、苯并咪唑、苯并吡咯、嘧啶并吡唑、吡啶并吡唑和苯并吡唑基团，各自任选地经1、2或3个如实施方式1.1中所定义的取代基R⁷取代。

1.95A根据实施方式1.95所述的化合物，其中Ar²选自嘧啶并吡咯、吡啶并吡咯、嘧啶并吡唑、吡啶并吡唑基团和嘧啶并咪唑基团，各自任选地经1、2或3个如实施方式1.1中所定义的取代基R⁷取代。

1.96根据实施方式1.95所述的化合物，其中Ar²选自嘧啶并吡咯、吡啶并吡咯、嘧啶并吡唑和吡啶并吡唑基团，各自任选地经1、2或3个如实施方式1.1中所定义的取代基R⁷取代。

1.97根据实施方式1.96所述的化合物，其中Ar²是嘧啶并吡唑基团，其任选地经1、2或3个如实施方式1.1中所定义的取代基R⁷取代。

1.98如实施方式1.0至1.97中任一项所定义的化合物，其中Ar²是未经取代的或经一个或两个取代基R⁷取代，该取代基R⁷选自氧、氟；氯；溴；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烃基；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烃氧基；羟基；氰基；以及含有选自O、N和S中的0至3个杂原子环成员的五元和六元单环基团，该五元和六元单环基团是未经取代的或经一个或多个取代基R⁸取代，该取代基R⁸选自C_1-4烃基、C_1-4烃氧基、氰基、羟基、氧、卤素、氨基、单-C_1-4烃基氨基和二-C_1-4烃基氨基。

1.99如实施方式1.98中所定义的化合物，其中Ar²是未经取代的或经一个或两个取代基R⁷取代，该取代基R⁷选自氧、氟；氯；溴；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烷基；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烷氧基；羟基；氰基；以及选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、呋喃、噁唑和异噁唑的五元和六元单环基团，该五元和六元单环基团各自是未经取代的或经一个或多个取代基R⁸取代，该取代基R⁸选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基、羟基、氟、氯、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。

1.100如实施方式1.99中所定义的化合物，其中Ar²是未经取代的或经一个或两个取代基R⁷取代，该取代基R⁷选自氧、氟；氯；溴；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烷基；任选地经一个或多个氟原子取代的C_1-4烷氧基；羟基和氰基。

1.101如实施方式1.100中所定义的化合物，其中Ar²是未经取代的或经一个或两个取代基R⁷取代，该取代基R⁷选自氧、甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基、羟基和氰基。

1.102如实施方式1.0至1.101中任一项所定义的化合物，其中Ar²是未经取代的或是经单取代的。

1.103如实施方式1.102中所定义的化合物，其中Ar²是未经取代的或经选自甲基和氨基中的一个取代基R⁷单取代。

1.103A如实施方式1.102中所定义的化合物，其中Ar²是未经取代的或经选自甲基和氰基中的一个取代基R⁷单取代。

1.104如实施方式1.103中所定义的化合物，其中Ar²是未经取代的或经一个取代基R⁷取代，所述取代基R⁷是甲基。

1.105如实施方式1.104中所定义的化合物，其中Ar²是未经取代的。

1.106如实施方式1.0至1.105中任一项所定义的化合物，其中Ar²是：

其中*表示与喹唑啉环的连接点。

1.107一种式(3)的化合物：

或其盐、互变异构体或N-氧化物，其中R¹、R²、R³、R⁴、Q¹、Q²和Ar¹如实施方式1.0至1.106中任一项所定义。

1.108一种式(4)的化合物：

或其盐、互变异构体或N-氧化物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Q¹和Q²如实施方式1.0至1.106中任一项所定义；x是0、1或2。

1.109根据实施方式1.108所述的化合物，其中Q¹是CH₂或CH(CH₃)，Q²是键或CH_2，且R¹是氢。

1.110根据实施方式1.108或实施方式1.109所述的化合物，其中x是0或1。

1.111一种选自本文实施例1至43的标题化合物中的化合物。

1.112根据实施方式1.0至1.111中任一项所述的化合物，其为盐的形式。

1.113根据实施方式1.112所述的化合物，其中盐是酸加成盐。

1.114根据实施方式1.112或实施方式1.113所述的化合物，其中的盐是药学上可接受的盐。

1.115根据实施方式1.0至1.114中任一项所述的化合物，其为溶剂化物的形式。

1.116根据实施方式1.115所述的化合物，其中所述溶剂化物是水合物。

定义

除非上下文另有说明，否则本文所用的“碳环”和“杂环”基团应包括芳环和非芳环体系。因此，例如，术语“碳环和杂环基团”在其范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和及完全饱和的碳环和杂环体系。

碳环或杂环基团可以是芳基或杂芳基。芳基或杂芳基可以是如本文所定义的单环或双环基团。如本文所用的，术语“芳基”是指具有芳族特征的碳环基团，术语“杂芳基”在本文中用于表示具有芳族特征的杂环基团。在上下文允许的情况下，术语“芳基”和“杂芳基”可以包括双环体系，其中两个环都为芳环，或一个环为非芳环且另一个环为芳环。在这种含有一个芳族基团和一个非芳族基团的双环体系中，该基团可以通过芳环或非芳环连接。

术语“C连接的”(例如如在“C连接的4至7元单环非芳族或碳环或杂环基团”)是指如本文所定义的其中连接点是通过碳原子的基团。

在式(1)中，Ar¹是单环5或6元芳基或杂芳基环，含有0、1或2个选自O、N和S中的杂原子环成员。此类环的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和苯基。

芳基或杂芳基环Ar¹可以经取代基取代，其中的取代基为由3至7元碳环或杂环基团组成，或包括3至7元碳环或杂环基团。碳环或杂环基团可以是如上定义的芳基或杂芳基，或者它们可以是非芳族基团。

术语“非芳族基团”是指不具有芳族特征的不饱和环体系，部分饱和及完全饱和的碳环和杂环体系。术语“不饱和”和“部分饱和”指的是环结构含有共享多于一个价键的原子的环，例如该环含有至少一个多重键，例如，C＝C N＝C键。术语“饱和”是指环原子之间不存在多重键的环。饱和碳环基团包括环烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。部分饱和的碳环基团包括环烯基团，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。非芳族杂环基团包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物和S,S-二氧化物、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、吡唑啉、吡唑烷。

在式(1)中，Ar²是双环8至11元杂芳基团含有1、2、3或4个选自O、N和S中的杂原子环成员。双环杂芳基团可以是，例如，选自以下基团中的基团：与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环己基环；和与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环戊基环。

含有与另一五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于：咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于：苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、吲哚啉、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡啶并[1,5-a]嘧啶)、***并嘧啶(例如[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶)、苯并二噁茂(benzodioxole)和吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃(chroman)、二氢苯并噻喃(thiochroman)、苯并吡喃(chromene)、异苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二氧杂环己烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。

除非另有说明，如本文所用的术语“烃基”是指具有全碳骨架且由碳和氢原子组成的脂肪族、脂环族和芳族基团。烃基的实例包括烷基、环烷基、环烯基、碳环芳基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烯基烷基和碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基。这样的基团可以是未经取代的，或者如上所述，经如本文所定义的一种或多种取代基取代。在某些情况下，如本文所定义的，烃基的一个或多个碳原子，但不是全部碳原子，可以被替代为另一原子或一组原子。

如本文所用的术语“亚烷基/烯烃基”(例如在C_1-4直链或支链亚烷基中)是指烷二基(alkanediyl)，即二价饱和无环的直链或支链烃基。直链亚烷基的实例包括亚甲基(CH₂)、亚乙基(CH₂CH₂)和亚丙基((CH₂CH₂CH₂))。支链亚烷基的实例包括CH(CH₃)、CH₂CH(CH₃)CH₂和CH₂(CH₃)CH₂CH₂。

盐

如实施方式1.0至1.111中所定义的本发明化合物可以以盐的形式存在。

上述(并且也如实施方式1.112、1.113和1.114中定义的)盐通常是酸加成盐。

盐可以从母体化合物中通过常规化学方法合成，比如描述于PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(编辑),Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，精装，388页，2002年8月中的方法。通常，这些盐可以通过使游离碱形式的化合物与酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常使用非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

酸加成盐(如实施方式1.113中所定义)可以与各种无机酸和有机酸形成。酸加成盐的实例包括与选自下组中的酸形成的盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸，(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。

本发明的化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且在Berge等人，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts,”J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中讨论了药学上可接受的盐的实例。但是，不是药学上可接受的盐也可以制备成中间体形式，然后可以将其转化为药学上可接受的盐。例如，可用于纯化或分离本发明的化合物的此类非药学上可接受的盐形式也构成了本发明的一部分。

N-氧化物

实施方式1.0至1.116的很多化合物可以形成N-氧化物。当化合物含有数个胺官能团时，一个或多个氮原子可被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。

可以通过用氧化剂比如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物，参见例如Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，页。更具体地，N-氧化物可以通过L.W.Deady的方法(Syn.Comm.1977,7,509-514)制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂如二氯甲烷中发生反应。

在我们早期的申请WO2008/139152中公开了形成N-氧化物的条件的其它实例。

几何异构体和互变异构体

本发明的化合物可以以很多不同的几何异构和互变异构的形式存在，并且包括引用实施方式1.0至1.116中定义的式(1)的化合物的所有这些形式。为了避免疑惑，当化合物可以以几种几何异构形式或互变异构形式之一存在并且只有一种被具体描述或示出时，所有其它形式的化合物仍然包含在式(1)或其子组、子集、优选物和实例中。

光学异构体

除非上下文另有要求，当所述式的化合物含有一个或多个手性中心，并且可以以两种或更多种光学异构体的形式存在时，引用所述化合物包括其所有光学异构形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，作为各光学异构体，或作为混合物(例如外消旋混合物)或两种或更多种光学异构体。

光学异构体可以通过它们的光学活性(即+和-异构体，或d和l异构体)进行表征和鉴定，或者它们可以使用由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法来表征它们的绝对立体化学，参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，John Wiley&Sons，纽约，1992，第109-114页，还可以参见Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415。

光学异构体可以通过多种技术包括手性色谱法(手性载体上的色谱法)来分离，这些技术是本领域技术人员熟知的。

作为手性色谱法的替代方法，光学异构体可以通过以下方法来分离：用手性酸，比如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-对甲苯甲酰-L-酒石酸、(+)-酒石酸、(-)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸)形成非对映异构体盐，并优先结晶分离非对映异构体，然后使盐解离得到游离碱的各对映异构体。

当本发明化合物以两种或更多种光学异构体形式存在时，例如就生物活性而言，一对对映异构体中的一种对映异构体可以展现优于另一种对映异构体的优势。因此，在某些情况下，可以期望仅使用一对对映异构体中的一种，或多种非对映异构体中的一种作为治疗剂。因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(1)的化合物以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)的形式存在。在一个一般的实施方式中，式(1)的化合物的总量的99％或更多(例如基本上全部)可以作为单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。

同位素

如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的本发明化合物可以含有一种或多种同位素取代，并且提及特定元素时包括在其范围内的该元素的所有同位素。例如，提及氢时包括在其范围内的¹H、²H(D)和³H(T)。类似地，提及碳和氧时分别包括在其范围内的¹²C、¹³C和¹⁴C以及¹⁶O和¹⁸O。

所述同位素可以是放射性或非放射性的。在本发明的一个实施方式中，所述化合物不含放射性同位素。这种化合物对于治疗用途是优选的。但是，在另一个实施方式中，所述化合物可以含有一种或多种放射性同位素。含有这种放射性同位素的化合物可以用于诊断。

溶剂化物

如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物可以形成溶剂化物。

优选的溶剂化物是通过将药学上可接受的无毒溶剂(以下称为溶剂化溶剂)分子掺入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)中而形成的溶剂化物。这种溶剂的实例包括水、醇(比如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可以通过本发明化合物与溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物进行重结晶来制备。在任何给定情况下是否已经形成了溶剂化物，可以通过使用众所周知的且标准的技术，如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学，化合物的晶体进行分析来确定。

溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。

特别优选的溶剂化物是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。

有关溶剂化物以及用于制造和表征它们的方法的更详细的讨论，参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs(药品的固态化学)，第二版，SSCI出版，Inc of WestLafayette，印第安纳州，美国，1999，ISBN 0-967-06710-3。

前药

如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物可以以前药的形式存在。

“前药”是指例如体内转化为如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)的生物活性化合物的任何化合物。

例如，一些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解以产生活性药物。这样的酯可以通过酯化形成，例如，在预先保护了母体化合物中存在的任何其它反应性基团的适当情况下，母体化合物中存在的任何羟基进行酯化，然后在需要时去保护。

另外，一些前药经酶促活化以产生活性化合物，或产生经进一步化学反应后得到活性化合物(例如，如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)的化合物。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物(glycoside conjugate)，或者可以是氨基酸酯衍生物。

复合物和包合物

式(1)或其子组、子集、优选物和实例还包含化合物的复合物(例如包含与比如环糊精等化合物的复合物或包合物，或与金属的复合物)。

生物活性

如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物具有作为p70S6激酶抑制剂的活性。因此，它们可用于预防或治疗其中p70S6激酶或其突变体形式发挥活性部分的病状和病症。

例如，可以设想，实施方式1.0至1.116的化合物可以用于治疗一系列增殖性疾病，比如癌症。

因此，在进一步的实施方式(实施方式2.1至2.9)中，本发明提供了：

2.1如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物用于药物或治疗。

2.2如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物，用于预防或治疗由p70S6激酶或其突变体形式介导的病状和病症。

2.3如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物，用于预防或治疗以p70S6激酶的异常表达(例如p70S6激酶的突变体形式的过表达或表达)为特征的病状和病症。

2.4如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物用作抗癌剂。

2.5如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

2.6一种治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物，任选地与另一种抗癌剂或放射疗法一起。

2.7如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物用于增强放射疗法或化学疗法在治疗增殖性疾病例如癌症中的治疗效果。

2.8如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物在制造用于增强放射疗法或化学疗法在治疗增殖性疾病例如癌症中的治疗效果的药物中的用途。

2.9一种用于预防或治疗增殖性疾病比如癌症的方法，所述方法包括结合放射疗法或化学疗法，向患者给药如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物。

如实施方式2.4至2.9中定义的增殖性病症(例如癌症)的实例包括但不限于：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌、胃肠道***癌，或皮肤癌，造血***肿瘤如白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤，或伯基特氏淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，例如急性和慢性髓性白血病，骨髓增生异常综合征，或早幼粒细胞白血病；甲状腺滤泡癌；间充质来源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经***肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑色素瘤；***瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。

应证明实施方式1.0至1.116的化合物对其特别有效的癌症的一个特定子集是具有如下特征的癌症：P70S6过表达，或P70S6表达升高，或存在P70S6突变体形式，或激活的(磷酸化)p70S6K的水平升高。

本发明化合物抑制P70S6激酶的能力可以利用下面实施例部分中列出的方案来确定。

应证明实施方式1.0至1.116的化合物对其特别有效的癌症的其它特定实例是：

·乳腺癌(过表达与不良预后和转移有关(参见Mol.Can.Ther,2010,9,1180))，特别是三阴性乳腺癌

·弥漫性大B细胞淋巴瘤：(参见Expert Opin Ther Targets.2009Sep；13(9):1085-93)

·多形性成胶质细胞瘤(与P70S6K水平增加有关(参见J Clin Oncol.2005年8月10日；23(23)：5294-304))

·人类结肠直肠癌(其中mtor通路和p70S6K被高度激活(参见Ann.Surg.Oncol.2009年9月；16(9)：2617-28.Epub 2009年6月11日))

应证明实施方式1.0至1.116的化合物对其特别有效的癌症的另一子集包括：

·乳腺癌

·多形性成胶质细胞瘤；

·结肠腺癌；

·非小细胞肺癌；

·小细胞肺癌；

·耐顺铂的小细胞肺癌；

·卵巢癌；

·白血病；

·胰腺癌；

·***癌；

·乳腺癌；

·肾细胞癌；

·多发性骨髓瘤；

·卡波西肉瘤；

·霍奇金淋巴瘤；

·***平滑肌瘤病；和

·非霍奇金淋巴瘤或肉瘤

应证明实施方式1.0至1.116的化合物对其特别有效的癌症的另一子集包括脑癌，比如：

·来自三阴性乳腺癌的脑转移瘤；和

·神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。

三阴性乳腺癌

大多数乳腺癌是激素阳性乳腺癌，其中通过暴露于***和/或孕酮而刺激癌细胞的生长。该癌症患者通常用治疗剂治疗，其中治疗剂预防或减少体内***的形成或预防***与细胞结合并刺激生长。这种治疗剂的例子包括选择性***受体应答调节剂(SERM)，比如它莫昔芬和托瑞米芬；芳香酶抑制剂比如阿那曲唑、依西美坦和来曲唑；***受体下调剂(ERD)比如氟维司群；和***释放激素试剂(LHRH)，例如戈舍瑞林、亮丙瑞林)和曲普瑞林。孕酮对激素阳性癌细胞的刺激受***受体活性的影响；因此，如果***的暴露量减少，孕酮的敏感性也会受到影响。

约四分之一的乳腺癌是HER2阳性乳腺癌，其特征在于人表皮生长因子受体2(HER2)的过表达。典型地用靶向该受体以减缓生长和复制的治疗剂(例如赫赛汀)，来治疗HER2阳性癌症。

但是，有一些乳腺癌不是***或孕酮阳性的，并且不过表达HER2至使其表征为HER2阳性的水平。这种形式的乳腺癌通常称为三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌患者比激素阳性或HER2阳性患者的治疗选择更少，因此通常比***阳性、孕酮阳性和HER2阳性的癌症更难治疗。也认为三阴性乳腺癌更有可能扩散(转移)到脑部。通常认为标准治疗方法无法治愈脑转移瘤患者。

如本文实施方式1.0至1.116中所定义的式(1)化合物可用于治疗三阴性乳腺癌和治疗由三阴性乳腺癌引起的脑转移瘤。所述化合物也可用于治疗由其它形式的癌症引起的脑转移瘤。

此外，本文实施方式1.0至1.116中定义的式(1)化合物通常可用于预防或治疗转移瘤，例如用于预防或治疗脑、肺、肝、胰腺、肾、膀胱和胆囊中的转移瘤。

因此，在进一步的实施方式2.10至2.18中，本发明提供了：

2.10如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗三阴性乳腺癌。

2.11如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于预防或治疗转移瘤，例如脑、骨、肺、肝、胰腺、肾、膀胱和胆囊中的转移瘤，例如由三阴性乳腺癌引起的脑转移瘤。

2.12如实施方式1.0至1.116中任一项所限定的化合物，用于治疗由非脑癌引起的脑转移瘤。

2.13如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途。

2.14如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于预防或治疗转移瘤的药物中的用途，该转移瘤例如为脑、骨、肺、肝、胰腺、肾、膀胱和胆囊中的转移瘤，例如为由三阴性乳腺癌引起的脑转移瘤。

2.15如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗由非脑癌引起的脑转移瘤的药物中的用途。

2.16一种在有此需要的受试者(例如人类受试者)中治疗三阴性乳腺癌的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物。

2.17一种在有此需要的受试者(例如人类受试者)中预防或治疗转移瘤，例如脑、骨、肺、肝、胰腺、肾、膀胱和胆囊中的转移瘤(例如，由三阴性乳腺癌引起的脑转移瘤)的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物。

2.18一种在有此需要的受试者(例如人类受试者)中治疗由非脑癌引起的脑转移瘤的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物。

神经胶质瘤

可以设想，如本文实施方式1.0至1.116中所定义的式(1)化合物由于它们作为S6K1(其已知在神经胶质转化中起作用)抑制剂的效力以及它们到达作用部位(即脑部)的能力，而可用于治疗神经胶质瘤。

神经胶质瘤是一种常见的原发性脑肿瘤，起源于脑部的神经胶质细胞，约占所有原发性脑和中枢神经***肿瘤的30％，约占所有恶性脑肿瘤的80％。神经胶质瘤一般由通常在脑中发现的三种不同类型的细胞引起，即星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞。神经胶质瘤的主要类型包括室管膜瘤(与室管膜细胞相关)、星形细胞瘤(与星形胶质细胞相关)、少突神经胶质瘤(与少突胶质细胞相关)、脑干神经胶质瘤(在脑干中发展)、视神经胶质瘤(在视神经中或其周围发生)和混合型神经胶质瘤(其含有来自不同类型的神经胶质的细胞)。

室管膜瘤是一种从室管膜细胞发展而来的神经胶质瘤，通常位于脑室内膜内或脊髓内。在儿童中，它们最常见于小脑附近。室管膜瘤很少见，仅占原发性脑肿瘤的约2～3％。但是，它们占儿童脑肿瘤的约8～10％，最常见于10岁以下的儿童。

星形细胞瘤起源于大脑中的星形神经胶质细胞(星形胶质细胞)。星形细胞瘤通常不会传染到脑和脊髓外部，并且通常不会影响其它器官，但它们是最常见的神经胶质瘤，且可以发生在脑的大部分中，偶尔也会出现在脊髓中。通常认为两大类星形细胞瘤，即具有狭窄浸润区的星形细胞瘤(主要是浸润性肿瘤；例如毛细胞性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤)，其轮廓经常被清楚地显示在诊断图像上；和具有弥散浸润区的星形细胞瘤(例如高级星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、成胶质细胞瘤)。多形性成胶质细胞瘤是恶性星形细胞瘤和成人中最常见的原发性脑肿瘤。

少突神经胶质瘤是一种从少突细胞发展而来的神经胶质瘤，它是脑的支持性组织细胞，常见于大脑。约4％的原发性脑肿瘤是少突神经胶质瘤，并且在青年和中年人中最常见。癫痫是这些神经胶质瘤的常见症状，还有头痛、虚弱，或行为变化或嗜睡。

顾名思义，脑干神经胶质瘤是脑干中发现的肿瘤。由于这一部位所控制的远端位置及微妙且复杂的功能，因此大多数脑干肿瘤不能进行手术切除。脑干神经胶质瘤几乎全部发生在儿童中，通常在学龄儿童中。

混合型神经胶质瘤是由一种以上的类型的神经胶质细胞组成的恶性神经胶质瘤。这种类型的神经胶质瘤也称为少突星形细胞瘤。混合型神经胶质瘤常见于大脑，但是可以转移至脑的其它部位。只有约1％的原发性脑肿瘤是混合型神经胶质瘤，并且它们最常见于成年男性。

视神经胶质瘤是视交叉中发现的一类恶性神经胶质瘤(脑瘤)。视神经胶质瘤通常包围视神经，常见于神经纤维瘤患者。患有视神经胶质瘤的人通常会经历视力丧失，并且还可能患激素紊乱，因为肿瘤通常发现于负责激素控制的结构所在的脑基部。由于周围脑结构的敏感性，视神经胶质瘤通常难以治疗。

除了根据其起源的神经胶质细胞的类型或其发展的脑部区域进行分类之外，神经胶质瘤还可以根据它们的“等级”进行分类，这是对肿瘤的生长潜力和浸润性的度量。

因此，神经胶质瘤通常称为“低级”或“高级”神经胶质瘤，其级别由肿瘤的病理评估确定。可以根据世界卫生组织(WHO)分级***对肿瘤进行进一步分级，根据分级***将肿瘤分为I级(早期疾病—最佳预后)到IV级(晚期疾病—最差预后)。

神经胶质瘤也可以根据它们位于小脑幕膜的上方还是下方进行分类，小脑幕将脑的大脑(上方)区域与小脑(下方)分开。幕上神经胶质瘤(即位于小脑幕之上大脑中的肿瘤)主要见于成年人(70％)，而幕下神经胶质瘤(位于小脑幕之下小脑中的肿瘤)主要见于儿童(70％)。

另一类神经胶质瘤由脑干的脑桥中发现的那些肿瘤组成。脑干有三个部分(脑桥、中脑和髓质)；脑桥控制关键功能，比如呼吸，致使对脑桥神经胶质瘤进行手术极其危险。

因此，在进一步的实施方式2.19至2.34中，本发明提供了：

2.19根据实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。

2.20根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是室管膜瘤。

2.21根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是星形细胞瘤。

2.22根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是成胶质细胞瘤。

2.23根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是多形性成胶质细胞瘤。

2.24根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是少突胶质细胞瘤。

2.25根据实施方式2.19所用的化合物，其中所述神经胶质瘤是脑干神经胶质瘤。

2.26根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是视神经胶质瘤。

2.27根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是混合型神经胶质瘤。

2.28根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是低级神经胶质瘤。

2.29根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是高级神经胶质瘤。

2.30根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是幕上神经胶质瘤。

2.31根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是幕下神经胶质瘤。

2.32根据实施方式2.19使用的化合物，其中所述神经胶质瘤是脑桥神经胶质瘤。

2.33如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗如实施方式2.19至2.32中任一项所定义的神经胶质瘤的药物中的用途。

2.34一种在有此需要的受试者中治疗如实施方式2.19至2.32中任一项所定义的神经胶质瘤的方法，该方法包括向该受试者给药有效治疗量的如实施方式2.19至2.32中任一项所定义的化合物。

神经发育性疾病和神经退行性疾病

如上所述，P70S6K还在许多神经发育性疾病和神经退行性障碍和疾病的病理学中具有关键作用，可以设想抑制P70S6K将提供治疗很多这种疾病的手段。因此，在进一步的实施方式2.35～2.48中，本发明提供了：

2.35如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗神经发育性障碍。

2.36根据实施方式2.35使用的化合物，其中所述神经发育性障碍是脆性X综合征。

2.37根据实施方式2.35使用的化合物，其中所述神经发育性障碍是自闭症或自闭症谱系障碍。

2.38根据实施方式2.35使用的化合物，其中所述神经发育性障碍是脆性X相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)。

2.39根据实施方式2.35使用的化合物，其中所述神经发育性障碍是安格曼综合征(Angleman's syndrome)。

2.40根据实施方式2.35使用的化合物，其中所述神经发育性障碍是结节性硬化综合症。

2.41根据实施方式2.35使用的化合物，其中所述神经发育性障碍是MECP2重复综合征。

2.42根据实施方式2.35使用的化合物，其中所述神经发育性障碍是唐氏综合症。

2.43如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物用于治疗神经退行性疾病。

2.44根据实施方式2.43使用的化合物，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。

2.45根据实施方式2.43使用的化合物，其中所述神经退行性疾病是亨廷顿病。

2.46根据实施方式2.43使用的化合物，其中所述神经退行性疾病是帕金森病。

2.47如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)的化合物在制造用于治疗脑障碍，例如实施方式2.35至2.46中任一项所定义的脑障碍的药物中的用途。

2.48一种治疗受试者(例如哺乳动物受试者，比如人类)的脑障碍(例如实施方式2.35至2.46中任一项所定义的脑障碍)的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)、(2)、(3)或(4)的化合物。

脆性X综合征通常首先在儿童时期表现出来。说话能力的延迟是常见的，并且通常是使孩子接受医疗护理的第一个症状(大约两三岁)。相应地，在进一步的实施例中，本发明提供了：

2.48A根据实施方式1.0至1.116中任一项所述的化合物，用于治疗20岁以下，例如15岁以下，或12岁以下，或10岁以下，优选小于8岁，甚至更优选小于5岁的患者的脆性X综合征。

2.48B一种治疗脆性X综合征的方法，该方法包括向有此需要的患者给药如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，其中患者的年龄在20岁以下，例如15岁以下，或者12岁以下，或10岁以下，优选小于8岁，甚至更优选小于5岁。

2.48C如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗或预防20岁以下，例如15岁以下，或者12岁以下，或者小于10岁，优选小于8岁，甚至更优选小于5岁的患者的脆性X综合征的药物中的用途。

可能涉及S6K1的其它疾病和病症

如上所述，P70S6K抑制剂还可以用于治疗PTEN错构瘤综合征、1型神经纤维瘤病和***平滑肌瘤病(LAM)。因此，在进一步的实施方式(实施方式2.49至2.52)中，本发明提供了：

2.49如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗PTEN错构瘤综合征的病症。

2.50如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗1型神经纤维瘤病的病症。

2.51如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗***平滑肌瘤病的病症。

2.52如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗如实施方式2.49至2.51中任一项所定义的病症的药物中的用途。

2.53一种在受试者(例如哺乳动物受试者，例如人类)中治疗如实施方式2.49至2.51中任一项所定义的病症的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)、(2)、(3)或(4)的化合物。

生物学性质的确定

实施方式1.0至1.116的化合物抑制细胞增殖的能力也可以使用下文实施例部分中列出的方案来确定。

实施方式1.0至1.116的化合物的一个优点是它们是选择性激酶抑制剂。

实施方式1.0至1.116的优选化合物是对p70S6激酶的IC₅₀小于5μM，或小于1μM，优选小于0.1μM的那些化合物。

例如，与对Akt2激酶的活性相比，实施方式1.0至1.116的化合物是p70S6激酶的选择性抑制剂。实施方式1.0至1.116的优选的化合物对p70S6激酶的活性是它们对Akt2激酶的活性的至少5倍，并且实施方式1.0至1.116的更优选化合物对p70S6激酶的活性是它们对Akt2激酶的活性的至少10倍或至少20倍。实施方式1.0至1.116的特别优选的化合物对p70S6激酶的活性是它们对Akt2激酶的活性的至少100倍。

此外，与对极光(Aurora)激酶的活性相比，实施方式1.0至1.116的化合物是p70S6激酶的选择性抑制剂。实施方式1.0至1.116的优选化合物对p70S6激酶的活性是它们对极光激酶A和/或极光激酶B的至少5倍，并且实施方式1.0至1.116更优选的化合物对p70S6激酶的活性是它们对极光激酶A和/或极光激酶B的至少10倍。

预期相对于极光激酶A和/或极光激酶B和/或Akt激酶，对p70S6激酶具有更高的选择性的实施方式1.0至1.116的化合物显示出与由极光激酶和Akt激酶抑制所产生的副作用相关的副作用效果得到了改善。例如，在抑制极光激酶的情况下，嗜中性白血球减少症是临床上众所周知的副作用。

因此，在进一步的实施方式(实施方式2.54至2.57)中，本发明提供了：

2.54根据实施方式1.0至1.116中任一项所述的化合物，其对p70S6激酶具有小于5μM的IC₅₀。

2.55根据实施方式1.0至1.116中任一项所述的化合物，其对p70S6激酶具有小于1μM的IC₅₀。

2.56根据实施方式1.0至1.116中任一项所述的化合物，其对p70S6激酶具有小于0.1μM的IC₅₀。

2.57根据实施方式2.54至2.56中任一项所述的化合物，用于根据实施方式2.1至2.52中任一项所述的疗法、治疗、方法或用途。

实施方式1.0至1.116中定义的很多化合物具有良好的脑渗透性，因此可用于治疗脑障碍，其中抑制p70S6激酶是具有治疗效果的。

实施方式1.0至1.116的化合物的脑渗透能力可以利用体内盒式小鼠模型(cassette mouse model)来确定，该体内盒式小鼠模型是评估小分子脑渗透的行业标准手段(参见例如“In vitro permeability analysis,pharmacokinetic and braindistribution study in mice of imperatorin,isoimperatorin and cnidilin inRadix Angelicae Dahuricae”，Fitoterapia，第85卷，2013年3月，第144-153页)。

制备本发明化合物的方法

本发明还提供了制备式(1)的化合物的方法。

因此，在另一实施方式(实施方式3.1)中，本发明提供了一种用于制备如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物的方法，其中Y是R³且Z是Ar²，该方法包括：

(a)在钯催化剂存在下，式(8)的化合物：

或其受保护的形式与式Ar²-Bor的硼酸或硼酸酯试剂反应，其中Hal是卤素比如溴，Bor是硼酸酯或硼酸残基；之后，任选地除去存在的任何保护基团；或

(b)式(9)的化合物：

或其受保护的形式与式LG-Q²-R¹的化合物反应，其中LG是离去基团比如卤素；之后，任选地除去存在的任何保护基团。

在另一实施方式(实施方式3.2)中，本发明提供了一种用于制备如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物的方法，其中Y是Ar²且Z是R³，该方法包括：

(a)在钯催化剂存在下，式(10)的化合物：

或其受保护的形式，与式Ar²-Bor的硼酸或硼酸酯试剂反应，其中Hal是卤素比如溴，Bor是硼酸酯或硼酸残基；之后，任选地除去存在的任何保护基团；或

(b)式(11)的化合物：

或其受保护的形式，与式LG-Q²-R¹的化合物反应，其中LG是离去基团比如卤素；之后，任选地除去存在的任何保护基团。

上述实施方式3.1和3.2中的反应(a)可以在铃木(Suzuki)偶联条件下，在钯催化剂如双(三叔丁基膦)钯(0)和碱(例如碳酸盐，比如碳酸钾碳酸盐或碳酸铯)存在下进行。所述反应可以在极性溶剂比如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中进行，并且反应混合物通过进行加热，例如加热至超过100℃的温度。

上述实施方式3.1和3.2中的反应(b)通常在室温下，在极性溶剂比如二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中，在非亲核碱比如碱金属氢化物(例如氢化钠)的存在下进行。

用于制备式(1)的化合物的示例性反应方案如下所述。

方案1

在方案1中，当R²、R³和R⁴是氢时，起始原料是市售的6-溴-2-氯-喹唑啉(12)。6-溴-2-氯-喹唑啉(12)与芳基-或杂芳基烷基胺H₂N-Q¹-Ar¹在极性溶剂(比如二甲基亚砜)中，通常在室温下或任选温和加热的条件下反应，得到中间化合物(13)。化合物(13)与二甲基甲酰胺中的氢化钠在约0℃的降低的温度下反应，然后将式(14)的化合物加入到所得的反应混合物中，其中LG¹是合适的离去基团(例如卤素、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)。然后可以将反应混合物加热至约50℃的温和温度以得到溴-中间体(15)。

或者，通常在室温下或任选地温和加热的条件下，可以通过在极性溶剂(比如二甲基亚砜)中与胺NH(Q¹Ar¹)(Q²R¹)反应，由6-溴-2-氯-喹唑啉起始原料(12)直接合成溴-中间体(15)。

然后在双(三叔丁基膦)钯(0)和碳酸铯或碳酸钾的存在下，任选地在碘化钾的存在下，在极性溶剂如二噁烷中，使溴-中间体(15)与杂芳基硼酸酯(16)在Suzuki反应条件下反应，得到式(1)的化合物或其受保护的衍生物。杂芳基Ar²可以以受保护的形式存在于硼酸酯化合物(16)中。例如，当Ar²含有NH基团时，保护基团例如Boc(叔丁氧基羰基)基团可以连接至氮原子，替代氢原子。在硼酸酯化合物(16)和中间体(15)之间的反应之后，可能需要去保护步骤以得到式(1)的化合物。在Boc保护基团的情况下，其可以用酸比如盐酸处理来除去。

式Ar²-Bor的硼酸酯和硼酸在市场上有广泛的销售，或者可以例如通过N.Miyaura和A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457的综述文章来制备。因此，可以通过使相应的溴代化合物与烷基锂例如丁基锂反应，然后与硼酸酯(borate ester)反应来制备硼酸酯。如果需要，可以将所得的硼酸酯衍生物经水解得到相应的硼酸。

其中Q²是键且R¹是环基团Cy¹的式(1)的化合物可以通过方案2所示的反应顺序来制备。

方案2

在方案2中，通常在室温下或任选的温和加热下，将6-溴-2-氯-喹唑啉(12)与碳环基或杂环基胺Cy¹-NH₂在极性溶剂比如二甲基亚砜中反应，得到中间化合物(17)，然后中间化合物(17)在标准的烷基化条件下经化合物(18)处理，得到溴-化合物(19)，在化合物(18)中LG¹是合适的离去基团(例如卤素、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)。然后在上述Suzuki反应条件下，溴-化合物(19)与杂芳基硼酸酯(16)反应，得到对应于式(1)化合物的式(20)化合物，其中Q²是键并且R¹是环基团Cy¹。或者，溴-化合物(19)与双硼烷频哪醇酯(bis boranepinacol ester)反应，得到硼酸酯(19a)，然后硼酸酯(19a)在Suzuki偶联条件下与杂芳基溴化物Ar²-Br反应，得到化合物(20)。

在不能分离合适的试剂Ar²-Br用于Suzuki反应的情况下，Suzuki反应的反应性可以反转，如下面的方案3所示。

方案3

在方案3中，使用钯催化剂比如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)，在乙酸钾存在下，通过与双频哪醇酯乙硼烷偶联将溴化物(15)转化成硼酸酯。极性溶剂比如DMSO是优选的，并将反应混合物在氮气或氩气气氛下于80℃加热，以使反应发生。然后使得到的硼酸酯在本文已经描述的Suzuki反应条件下与经卤素取代的芳基或杂芳基反应。

其中Z是Ar²且Y是R³的式(1)的化合物可以如本文所述使用7-溴-2-氯-喹唑啉位置异构体作为起始原料来制备。

一旦形成，式(1)的一种化合物或其受保护的衍生物可以通过本领域技术人员公知的方法转化成另一种式(1)的化合物。用于将一种官能团转化成另一种官能团的合成步骤的实例列在标准文本中，如Advanced Organic Chemistry(高级有机化学)，JerryMarch，第4版，119,Wiley Interscience，纽约；Fiesers'Reagents for OrganicSynthesis(有机合成的费赛尔试剂)，第1-17卷，John Wiley，Mary Fieser编辑(ISBN:0-471-58283-2)；和Organic Syntheses(有机合成)，第1-8卷，John Wiley，JeremiahP.Freeman编辑(ISBN:0-471-31192-8))。

在上述许多反应中，可能需要保护一个或多个基团以防止反应发生在分子上不希望的位置。保护基团的实例，以及官能团的保护和去保护方法可以在Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wileyand Sons，1999)中找到。

通过前述方法制备的化合物可以通过本领域技术人员熟知的各种方法中的任一种来分离和纯化，并且这些方法的实例包括重结晶和色谱技术，比如柱色谱法(例如快速色谱法)和HPLC。

药物制剂

尽管活性化合物可以单独给药，但优选将其作为药物组合物(例如制剂)给药。

因此，在本发明的另一实施方式(实施方式4.1)中，提供了一种药物组合物，其包含至少一种如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)的化合物以及药学上可接受的赋形剂。

药学上可接受的赋形剂可以是例如载剂(例如固体、液体或半固体载体)、稀释剂或填充剂、成粒剂、包衣剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、悬浮剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂或任何其它常规用于药物组合物中的赋形剂。以下更详细地陈述了用于各种类型的药物组合物的赋形剂的实例。

药物组合物可以是适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、眼、耳、直肠、***内或透皮给药的任何形式。当组合物要用于肠胃外给药时，可以将它们配制用于静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下给药或通过注射、输注或其它递送方式直接递送到靶器官或组织中。递送可以通过快速浓注、短期输注或长期输注，并且可以通过被动递送或通过使用合适的输液泵来进行。

适用于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可凝胶化聚合物、冻干保护剂以及尤其用于使活性成分稳定为可溶形式并使制剂与预期接受者的血液等渗的试剂的组合。用于肠胃外给药的药物制剂还可以采用水性和非水性无菌混悬剂的形式，其可以包括悬浮剂和增稠剂(R.G.Strickly，Solubilizing Excipients in oral and injectableformulations，Pharmaceutical Research，第21卷(2)2004，第201-230页)。

如果药物的pK_a与制剂的pH值相差足够大，则可通过pH调节将可电离的药物分子溶解至所需浓度。对于静脉内和肌内给药，可接受的pH范围是2～12，但对于皮下给药的pH范围是2.7～9.0。溶液的pH通过药物的盐形式、强酸/碱比如盐酸或氢氧化钠控制，或通过缓冲剂溶液控制，其中缓冲剂溶液包括但不限于由甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐、三(羟甲基)-氨基甲烷(TRIS)或碳酸盐形成的缓冲溶液。

水性溶液与水溶性有机溶剂/表面活性剂(即共溶剂)的组合通常用于可注射制剂中。用于可注射制剂的水溶性有机溶剂和表面活性剂包括但不限于丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲基亚砜(DMSO)、Solutol HS 15、Cremophor EL，Cremophor RH 60和聚山梨醇酯80。这样的制剂通常可以但不总是在注射前进行稀释。

丙二醇、PEG 300、乙醇、Cremophor EL、Cremophor RH 60和聚山梨醇酯80是用于市售可注射制剂中的纯有机水-混溶性溶剂和表面活性剂，并且可以彼此组合使用。在IV推注或IV输注之前，所得的有机制剂通常被稀释至少2倍。

或者，通过与环糊精的分子络合可以实现水溶性增加。

制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以冷冻干燥(冻干)的条件存储，仅需要在使用之前，添加无菌液体载剂(例如水)以用于注射。

药物制剂可以通过冻干式(1)的化合物或其酸加成盐来制备。冷冻干燥是指冷冻干燥组合物的过程。因此，冷冻干燥和冻干在本文中作为同义词来使用。典型的方法是溶解所述化合物并对所得制剂进行澄清、无菌过滤，并无菌转移至适于冷冻干燥的容器(例如小瓶)中。在小瓶的情况下，它们用冻干塞子(lyo-stopper)部分塞住。可以将制剂冷却至冷冻，并在标准条件下进行冷冻干燥，然后密封加盖以形成稳定、干燥的冻干制剂。所述组合物通常具有低残余的水含量，例如基于冻干物的重量，水含量少于5％重量，例如小于1％重量。

冻干制剂可以含有其它赋形剂，例如增稠剂、分散剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂和张力调节剂。典型的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和甘氨酸。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、一硫代甘油、硫脲、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸盐。防腐剂可以包括苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、对羟基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苯甲醇、硫柳汞、苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶。如果需要，前面提到的缓冲剂，以及右旋糖和氯化钠可用于张度(tonicity)调节。

填充剂通常用于冷冻干燥技术中，以促进该工艺和/或向冻干饼状物提供容量和/或机械完整性。填充剂是指易溶于水的固体颗粒稀释剂，当与上述化合物或其盐共冷冻干燥时，提供物理稳定的冻干饼状物、更优化的冷冻干燥工艺以及快速和完全的重构。填充剂也可用于使溶液等渗。

水溶性填充剂可以是通常用于冻干的任何药学上可接受的惰性固体材料。这些填充剂包括，例如，糖比如葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇比如山梨糖醇或甘露糖醇；氨基酸比如甘氨酸；聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮；和多糖比如葡聚糖。

填充剂的重量与活性化合物的重量之比通常为约1至约5，例如约1至约3，例如为约1至2。

或者，它们可以以溶液形式提供，其可以浓缩并密封在合适的小瓶中。剂型的灭菌可以通过过滤或通过在配制过程的适当阶段将小瓶及其内容物进行高压灭菌。所提供的制剂在递送之前可能需要进一步的稀释或制备，例如稀释到合适的无菌输注包装中。

临时注射溶液和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

在本发明的一个优选实施方式中，药物组合物为适于例如通过注射或输注，进行i.v.给药的形式。

在另一个优选的实施方式中，药物组合物为适于皮下(s.c.)给药的形式。

适于口服给药的药物剂型包括片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液剂、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、圆片(wafer)或贴剂和颊贴剂。

含有式(I)的化合物的药物组合物可以根据已知的技术配制，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药学大全)，Mack Publishing Company(马克出版公司)，Easton，PA，USA。

因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载剂，比如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂例如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物比如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉比如玉米淀粉。片剂还可以含有标准成分如粘合剂和成粒剂比如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物比如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂比如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这些赋形剂是众所周知的，不需要在这里详细讨论。

胶囊制剂可以是硬明胶或软明胶种类，并且可以含有固体、半固体或液体形式的活性组分。明胶胶囊可以由动物明胶或其合成的或植物来源的等同物形成。

固体剂型(例如：片剂、胶囊等)可以包被或不包被，但通常具有包衣，例如保护膜包衣(例如蜡或清漆)或释放控制包衣。可以设计包衣(例如Eudragit^TM型聚合物)以在胃肠道内的期望位置释放活性组分。因此，可以选择包衣以便在胃肠道内的某些pH条件下降解，从而选择性地在胃中或回肠或十二指肠中释放化合物。

代替包衣或除包衣外，药物可以存在于包含释放控制剂的固体基质中，例如释放延迟剂，其可适于在胃肠道不同的酸性或碱性条件下选择性地释放化合物。或者，基质材料或阻滞释放包衣可以采用易受侵蚀的聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，其在穿过胃肠道时基本上被持续侵蚀。作为另一种选择，活性化合物可以配制在渗透控制化合物释放的递送***中。可以根据本领域技术人员公知的方法制备渗透释放制剂和其它延迟释放制剂或持续释放制剂。

如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)的化合物，或其前药，可以与载剂一起配制并以纳米颗粒的形式给药。纳米颗粒提供了直接渗入细胞的可能性。纳米颗粒药物递送***描述于“Nanoparticle Technology for Drug Delivery(药物递送的纳米颗粒技术)”，Ram B Gupta和Uday B.Kompella编辑，Informa Healthcare，ISBN9781574448573，2006年3月13日出版。用于药物递送的纳米颗粒也描述于J.Control.Release,2003,91(1-2),167-172，和Sinha等人，Mol.Cancer Ther.8月1日,(2006)5,1909。

药物制剂可以以“患者包(patient pack)”，通常为泡罩包装的形式呈现给患者，其中“患者包(patient pack)”在单个包装中包含整个治疗疗程。患者包比传统处方有优势，其中药剂师将大量供应的患者药品供应分开，如此患者始终可以访问包含在患者包中的包装说明书，这在患者处方中通常是没有的。已经显示包含包装说明书可以改善患者对医师指示的依从性。

局部使用的组合物包括软膏、乳膏、喷雾剂、贴片、凝胶、液滴和植入物(例如眼内植入物)。这些组合物可以根据已知的方法配制。

用于肠胃外给药的组合物典型地呈现为无菌水性或油性溶液或精细悬浮液，或者可以以精细分散的无菌粉末形式提供，用于无菌注射用水进行临时配制。

用于直肠或***内给药的制剂的实例包括***栓剂和栓剂，其可以例如由含有活性化合物的成型的可塑型或蜡状材料形成。

通过吸入给药的组合物可以采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并且可以使用粉末吸入器装置或气溶胶分配装置以标准形式给药。这样的装置是众所周知的。对于吸入给药，粉末制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉末稀释剂比如乳糖。

实施方式1.0至1.116的化合物通常以单位剂型呈现，因此通常含有足够的化合物以提供期望水平的生物活性。例如，制剂可以含有1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在此范围内，化合物的特定子范围为0.1毫克至2克的活性成分(更典型地为10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。

对于口服组合物，单位剂型可以含有1毫克至2克，更典型地为10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。

将活性化合物以足以达到所需治疗效果的量给药予由此需要的患者(例如人或动物患者)。

治疗方法

可以设想，实施方式1.0至1.116的化合物可用作唯一的化学治疗剂，或者更常用的是与化学治疗剂或放射疗法结合来预防或治疗一系列增殖性疾病状态或病症。上面列出了这些疾病状态和病症的例子。

可以与实施方式1.0至1.116的化合物共同给药的化学治疗剂的具体实例包括：

·拓扑异构酶I抑制剂

·抗代谢物

·微管蛋白靶向剂

·DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂

·EGFR抑制剂(例如吉非替尼-参见Biochemical Pharmacology 78 2009 460-468)

·mTOP抑制剂(例如依维莫司)

·PI3K途径抑制剂(例如PI3K、PDK1)

·Akt抑制剂

·烷化剂(例如替莫唑胺、环磷酰胺)

·单克隆抗体(例如靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、CD52或CD20的抗体)

·抗激素

·信号转导抑制剂

·蛋白酶体抑制剂

·DNA甲基转移酶

·细胞因子和类维生素A

·缺氧触发DNA损伤剂(例如替拉扎明)

·芳香酶抑制剂

·抗Her2抗体(参见例如http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp？wo＝2007056118)，

·血管生成抑制剂

·HDAC抑制剂

·MEK抑制剂

·B-Raf抑制剂

·ERK抑制剂

·HER2小分子抑制剂(例如拉帕替尼)

·Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼)

·CDK4/6抑制剂例如帕博西尼(Ibrance)

·VEGFR抑制剂

·IGFR-1抑制剂

·Hedgehog信号通路抑制剂

可以与如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物共同给药的化学治疗剂的其它实例包括：

·Torc 1抑制剂

·PI3K途径抑制剂(例如PI3K、PDK1)

·EGFR抑制剂(例如吉非替尼–指：依维莫司恢复耐药非小细胞肺癌细胞系中的吉非替尼敏感性，Biochemical Pharmacology 78 2009 460-468)

·紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛)

·铂剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)

·蒽环类(例如阿霉素)

·Bcl-2家族蛋白抑制剂，例如ABT263(navitoclax)，Bcl-2/Bcl-特大(Bcl-xL)抑制剂

一种特定的组合，其包含根据实施方式1.0至1.116中任一项的化合物，以及EGFR抑制剂比如吉非替尼或厄洛替尼，或mTOR抑制剂比如依维莫司。

所述化合物也可以与放射疗法联合给药。

所述化合物可以长期内给药以保持有益的治疗效果，或者可以仅在短期内施用。或者，它们可以以脉冲或连续的方式给药。

本发明的化合物将以有效量给药，有效量即有效引起所需治疗效果的量。例如，“有效量”可以是一定量的化合物，当其给药予患癌症的受试者时，减缓肿瘤生长，减轻疾病症状和/或延长寿命。

给药予受试者的本发明的P70S6抑制剂化合物的量将取决于疾病或病症的类型和严重性以及受试者的特征，比如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素来确定合适的用量。

通常将所述化合物给药予需要这种给药的受试者，例如人或动物患者，优选人。

实施方式1.0至1.116中任一项的化合物的典型的日服药量可以为100皮克至100毫克/千克体重，更典型地为5纳克至25毫克/千克体重，更典型地为10纳克至15毫克/千克体重(例如10纳克至10毫克，更典型地为1微克每千克至20毫克每千克，例如1微克至10毫克每千克)，但也可以根据需要给药更高或更低的量。例如，所述化合物可以每天给药，或基于每2天天、或每3天、或每4天、或每5天、或每6天、或每7天、或每10天、或每14天、或每21天、或每28天重复给药。

在一个特定的服药计划表中，向患者进行化合物输注每天1小时，长达10天，特别是一周长达5天，并且以期望的间隔如2至4周，特别是每三周重复一次治疗。

更具体地，可以每天向患者进行化合物输注1小时，持续5天，并且每三周重复一次治疗。

在另一个具体的服药计划表中，向患者输注30分钟至1小时，然后保持持续时间可变的输注，例如1至5小时，例如3小时。

在进一步特定的服药计划表中，向患者进行连续12小时至5天的输注，特别是24小时至72小时的连续输注。

但是，最终，给药化合物的量和所使用的组合物的类型将与所治疗的疾病或生理状况的性质相匹配，并且将由医师决定。

诊断方法

在给药实施方式1.0至1.116中任一项的化合物之前，可以筛选患者，以确定患者患有或可能患有的疾病或病症是否易于用具有对抗p70S6激酶的活性的化合物来治疗的疾病或病症。

例如，可以分析取自患者的生物样品，以确定患者患有或可能患有的病症或疾病(例如癌症)是否是以遗传异常或异常蛋白质表达为特征的病症或疾病，所述遗传异常或异常蛋白质表达导致p70S6激酶上调，或使至正常p70S6激酶活性的通路致敏，或使磷酸化p70S6激酶过表达。术语上调包括表达升高或过表达，包括基因扩增(即多基因拷贝)和通过转录效应使表达增加，以及活性过高和激活(包括突变引起的激活)。因此，可以对患者进行诊断测试，以检测p70S6激酶上调的标记物特征。术语诊断包括筛选/筛查。通过标记物我们包括遗传标记物，包括例如测量DNA组成以鉴定p70S6的突变。术语标记物还包括为p70S6上调特征的标记物，包括上述蛋白质的酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化或不磷酸化)和mRNA水平。

p70S6激酶上调的肿瘤可对p70S6抑制剂特别敏感。肿瘤可优先筛选p70S6上调。因此，可以对患者进行诊断测试以检测p70S6上调的标记物特征。诊断测试通常对选自肿瘤活检样品、血液样品(分离和富集脱落的肿瘤细胞)、粪便活检组织、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液的生物样品进行。

鉴定和分析蛋白质的突变和上调的方法是本领域技术人员已知的。筛选方法可以包括但不限于标准方法比如逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)或原位杂交。

在通过RT-PCR进行筛选时，通过创建mRNA的cDNA拷贝，随后通过PCR扩增cDNA来评估肿瘤中的mRNA水平。PCR扩增的方法、引物的选择和扩增条件是本领域技术人员已知的。通过标准方法进行核酸操作和PCR，例如描述于Ausubel,F.M.等人编辑，CurrentProtocols in Molecular Biology(分子生物学实验指南),2004,John Wiley&Sons Inc.，或Innis,M.A.等人编辑，PCR Protocols:a guide to methods and applications(PCR方案：方法和应用指南),1990，Academic Press,San Diego。涉及核酸技术的反应和操作也描述于Sambrook等人，2001，第3版，Molecular Cloning:A Laboratory Manual(分子克隆：实验室手册),Cold Spring Harbor Laboratory Press。或者，可以使用市售的用于RT-PCR的试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或如美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中提出的方法，其通过引用并入本文中。

用于评估mRNA表达的原位杂交技术的例子是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer,1987Meth.Enzymol.,152:649)。

通常，原位杂交包括以下主要步骤：(1)固定待分析的组织；(2)对样品进行预杂交处理，以增加靶核酸的可接近性并降低非特异性结合；(3)核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以除去杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。用于这种应用的探针通常例如用放射性同位素或荧光报告分子进行了标记。优选的探针足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000或更多个核苷酸，以在严格条件下能够与靶核酸进行特异性杂交。进行FISH的标准方法描述于Ausubel,F.M.等人编辑，CurrentProtocols in Molecular Biology,2004,John Wiley&Sons Inc，和Fluorescence InSitu Hybridization:Technical Overview，John M.S.，Bartlett in MolecularDiagnosis of Cancer,Methods and Protocols第2版；ISBN:1-59259-760-2；2004年3月，pps.077-088；Series:Methods in Molecular Medicine。

或者，可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、使用微量滴定板的固相免疫分析、Western印迹法、2维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和本领域已知的用于检测特定蛋白质的其它方法来测定mRNA表达的蛋白质产物。检测方法将包括使用位点特异性抗体。本领域技术人员应认识到，用于检测p70S6激酶上调的所有这些众所周知的技术都可适用于本案。

因此，在本发明的另一个实施方式(实施方式5.1)中，提供了一种用于诊断和治疗由p70S6激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括：(i)筛选患者以确定是否患者患有或可能患有的疾病或病症是否是易于用具有对抗p70S6激酶的活性的化合物进行治疗的疾病或病症；和(ii)在表明患者的疾病或病症是由此易受影响的之后，向患者给药如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物。

在另一个实施方式(实施方式5.2)中，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗或预防患者中的疾病状态或病症的药物中的用途，该患者已经被筛查出和被确定患有或有风险患易于用具有对抗p70S6活性的化合物来治疗的疾病或病症。

在另一个实施方式(实施方式5.3)中，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗或预防患者的疾病状态或病症，该患者已经被筛查出和被确定为患有或有风险患易于用具有对抗p70S6活性的化合物来治疗的疾病或病症。

在本发明的另一个实施方式(实施方式5.4)中，提供了一种诊断和治疗以p70S6激酶上调或存在p70S6突变形式为特征的疾病状态或病症的方法，该方法包括(i)筛选患者，以确定该患者患有或可能患有的疾病或病症是否是易于用具有对抗p70S6激酶活性的化合物来治疗的疾病或病症；和(ii)当表明了患者所患疾病或病症是由此易受影响的之后，向患者给药如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物。

在另一个实施方式(实施方式5.5)中，提供了一种治疗以p70S6激酶上调或存在p70S6突变形式为特征的疾病状态或病症的方法，该方法包括给药予患者治疗有效量的如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，该患者已经被筛选出和被确定为患有或有风险患易于用具有对抗p70S6的活性的化合物来治疗的疾病和病症。

在另一个实施方式(实施方式5.6)中，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗或预防患者的如实施方式2.1至2.43中任一项所定义的疾病、病症或障碍的药物中用途，该患者已经被筛选出和被确定患有或有风险患易于用具有对抗p70S6的活性的化合物来治疗的上述疾病、病症或障碍。

在另一个实施方式(实施方式5.7)中，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗或预防患者的疾病或脑障碍，该患者已经被筛选出和被确定患有或有风险患有易于用具有对抗p70S6活性的化合物来治疗的如实施方式2.1至2.43中任一项所定义的疾病、病症或障碍。

三阴性乳腺癌的特征在于该癌症不表达***受体(ER)、孕酮受体(PR)或HER2的基因。ER和PR的存在可以通过标准的免疫组织化学染色方法来确定(参见例如Narod等人，Triple-Negative Breast Cancer：Clinical Features and Patterns of Recurrence，Clin Cancer Res 2007年8月1日，13；4429)。或者，可以通过比如定量实时聚合酶链式反应(QRT-PCR)和可商购的PCR测定法等方法，来评估这些蛋白质的基因表达(参见Jozefczuk等人，Quantitative real-time PCR-based analysis of gene expression,MethodsEnzymol.2011；500:99-109)。

使用过氧化物酶-抗过氧化物酶技术，使用CB11单克隆抗体在各肿瘤的代表性石蜡切片中评估HER2蛋白的过表达。肿瘤被定义为，当在至少10％的肿瘤细胞中观察到强的完全膜染色时，显示出HER2阳性(Narod等人，Clin Cancer Res 2007年8月1日，13；4429)。

因此，在本发明的另一个实施方式(实施方式5.8)中，提供了一种用于诊断和治疗如实施方式2.10至2.18中任一项定义的癌症的方法，该方法包括(i)筛选患者，以确定患者患有或可能患有的癌症是否是不表达***受体、孕酮受体和/或HER2的癌症；和(ii)当表明了患者的癌症是由此易受影响的之后，向患者给药如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物。

在另一个实施方式(实施方式5.9)中，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗或预防患者的如实施方式2.10至2.18中任一项所定义的癌症的药物中的用途，该患者已经被筛查出和被确定为患有或有风险患有不表达***受体、孕酮受体和/或HER2的癌症。

在另一个实施方式中(实施方式5.10)，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗或预防患者的如实施方式2.10至2.18中任一项所定义的癌症，该患者已经被筛选出和被确定为患有或有风险患有不表达***受体、孕酮受体和/或HER2的癌症。

脆性X智力迟钝1基因(FMR1)的突变引发脆性X综合征。在受FXS影响的个体中，FMR1基因包含超过45个，更普遍地超过55个，并且在一些情况下超过200个CGG密码子的重复，而在未受影响的个体中，CGG密码子的重复在5倍至44倍之间，更普遍地为29或30倍。这种突变导致不能表达脆性X智力迟钝蛋白FMRP，从而导致正常受FMRP控制的一系列蛋白质的过度产生。由于FXS是遗传性疾病，因此可以通过对有问题的患者的血液或皮肤样本进行基因检测来轻松地完成FXS诊断。FXS患者不表达或具有比未受影响的个体低得多的FMR1mRNA水平。可以使用实时PCR(其测定可以商购)，对FMR1mRNA水平的水平进行定量。另外，可以通过盐析分离基因组DNA，然后进行PCR来确定CGG重复的大小。例如参见Kumari等人(HUMAN MUTATION，第35卷，第12号，1485-1494，2014)的实验室方法以获得该数据。因此，能够在患者中鉴定出FXS的生物标记物包括FMR1mRNA水平和患者基因组DNA中存在超大的CGG重复序列。

因此，在本发明的另一个实施方式(实施方式5.11)中，提供了一种用于诊断和治疗脆性X综合征的方法，该方法包括(i)在患者中筛选指示脆性X综合征的一种或多种生物标记物；和(ii)在检测到这种生物标记物之后，向患者给药如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物。

在另一个实施方式(实施方式5.12)中，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗或预防患者的脆性X综合征的药物中的用途，该患者已经被筛选出和被发现携带有指示脆性X综合征的一种或多种生物标记物。

在另一个实施方式(实施方式5.13)中，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗或预防患者的脆性X综合征，该患者已经被筛选出和被发现携带有指示脆性X综合征的一种或多种生物标记物。

在本发明的另一个实施方式(实施方式5.14)中，提供了一种用于诊断和治疗脆性X综合征的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定他们是否具有指示脆性X综合征的FMR1mRNA水平；和(ii)在表明他们确实具有这种水平的FMR1mRNA之后，向患者给药如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物。

在另一个实施方式(实施方式5.15)中，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物在制造用于治疗或预防患者的脆性X综合征的药物中的用途，该患者已经被筛选出和被确定具有指示脆性X综合征的FMR1mRNA水平。

在另一个实施方式(实施方式5.16)中，提供了如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的化合物，用于治疗或预防患者的脆性X综合征，该患者已经被筛选出和被确定具有指示脆性X综合征的FMR1mRNA水平。

附图说明

图1示出了如本文实施例44中描述的在三阴性乳腺癌的体内模型中获得的结果，并且具体示出了当用100mg/kg的实施例1或溶媒处理时，相对于肿瘤植入后的天数的无肿瘤的小鼠的百分比。

图2显示了在如本文实施例44描述的三阴性乳腺癌的体内模型中，当用100mg/kg实施例1或溶媒处理时，相对于肿瘤植入后的天数的肿瘤体积。

图3显示了实施例44中的受试小鼠的肝脏重量。

图4显示了实施例44中的受试小鼠的肿瘤重量。

具体实施方式

实施例

实施例1至43

下表1中的实施例1至43的化合物是对本发明的说明。

分析数据

在布鲁克(Bruker)400机器上记录¹H NMR谱图。

LCMS方法：

LCMS分析使用以下方法进行：

LCMS方法1

参数	信息
		LCMS设备	Waters Alliance 2690
柱流量(mL/min)	1.2
		洗脱溶剂(流动相)	(A)0.1％氨水；(B)100％甲醇
柱供应商	Waters
		柱名称	X BRIDGE C18柱
柱长(mm)	100
		柱内径(mm)	4.6
柱粒径(微米)	5

洗脱梯度：

<u>时间(min)</u>	<u>％A</u>	<u>％B</u>
			0.0	90	10
1.00	90	10
			5.00	0	100
7.00	0	100
			7.50	90	10
8.00	90	10

LCMS方法2

使用具有SingleQda-质量检测器的Waters Acquity H类装置，使用正/负电喷雾离子化进行LC-MS。使用的柱如下：Waters Acquity BEH C18(50×2.1mm)1.7微米。柱流速：0.55mL/min。使用的溶剂***：流动相(A)5mm乙酸铵+0.1％甲酸(FA)的水溶液和(B)0.1％FA的乙腈溶液，根据以下梯度：

LCMS方法3

参数	信息
		LCMS设备	Waters Alliance 2690
柱流量(mL/min)	1.2
		洗脱溶剂(流动相)	(A)10nM碳酸氢铵水溶液；(B)100％甲醇
柱供应商	Waters
		柱名称	X BRIDGE C18柱
柱长(mm)	100
		柱内径(mm)	4.6
柱粒径(微米)	5

洗脱梯度：

LCMS方法4

参数	信息
		LCMS设备	Waters Alliance 2690
柱流量(mL/min)	1.2
		洗脱溶剂(流动相)	(A)％三氟乙酸水溶液；(B)100％甲醇
柱供应商	Waters
		柱名称	X BRIDGE C18柱
柱长(mm)	100
		柱内径(mm)	4.6
柱粒径(微米)	5

洗脱梯度：

LCMS方法5

洗脱梯度：

<u>时间(min)</u>	<u>％A</u>	<u>％B</u>
			0.00	90	10
0.75	90	10
			2.80	10	90
4.50	00	100
			4.60	00	100
4.70	90	10
			6.00	90	10

LCMS方法6

洗脱梯度：

<u>时间(min)</u>	<u>％A</u>	<u>％B</u>
			0.00	90	10
1.00	90	10
			4.00	0	100
6.00	0	100
			6.50	90	10
7.00	90	10

手性HPLC方法：

使用以下方法进行手性HPLC分析：

手性HPLC方法1

使用具有PDA检测器的Waters超临界流体色谱(SFC)Investigator分析型HPLC装置进行手性HPLC。流速：4.0ml/min。进样量：10μL。使用的分析柱：Chiralpak IB(250×4.6mm)5微米粒径。使用的溶剂体系：流动相(A)液体二氧化碳(B)100％甲醇，根据以下梯度：

<u>时间(min)</u>	<u>A％</u>	<u>B％</u>
			0	95	5
5	50	50
			10	50	50

手性HPLC方法2

使用等度洗脱：

％A	％B
		60	40

手性HPLC方法3

使用具有PDA检测器的Waters超临界流体色谱(SFC)Investigator分析型HPLC装置进行手性HPLC。流速：4.0ml/min。进样量：35μL。使用的分析柱：Chiralpak IB(250×4.6mm)5微米粒径。使用的溶剂体系：流动相(A)液体二氧化碳(B)100％甲醇，根据以下梯度：

<u>时间(min)</u>	<u>A％</u>	<u>B％</u>
			0	90	10
2	90	10
			5	50	50
10	50	50

手性HPLC方法4

使用具有PDA检测器的Waters超临界流体色谱(SFC)Investigator分析型HPLC装置进行手性HPLC。流速：4.0ml/min。进样量：20μL。使用的分析柱：Chiralpak IB(250×4.6mm)5微米粒径。使用的溶剂体系：流动相(A)液体二氧化碳(B)50∶50的异丙醇∶乙腈，根据以下梯度：

<u>时间(min)</u>	<u>A％</u>	<u>B％</u>
			0	95	5
5	50	50
			10	50	50

手性HPLC方法5

使用等度洗脱：

％A	％B
		50	50

手性HPLC方法6

参数	信息
		手性HPLC设备	SHIMADZU-2010 CHT
柱流量(mL/min)	1.0
		洗脱溶剂(流动相)	(A)0.1％二乙胺(DEA)己烷溶液；(B)乙醇
柱供应商	Daicel
		柱名称	Chiralpak IA
柱长(mm)	250
		柱内径(mm)	4.6
柱粒径(微米)	5

使用等度洗脱：

％A	％B
		50	50

手性HPLC方法7

参数	信息
		手性HPLC设备	SHIMADZU-2010 CHT
柱流量(mL/min)	1.0
		洗脱溶剂(流动相)	(A)0.1％DEA己烷溶液；(B)0.1％DEA的IPA溶液
柱供应商	Daicel
		柱名称	Chiralpak IA
柱长(mm)	250
		柱内径(mm)	4.6
柱粒径(微米)	5

使用等度洗脱：

％A	％B
		25	75

手性HPLC方法8

参数	信息
		手性HPLC设备	SHIMADZU-2010 CHT
柱流量(mL/min)	1.0
		洗脱溶剂(流动相)	(A)0.1％DEA水溶液；(B)0.1％DEA乙腈溶液
柱供应商	Daicel
		柱名称	Chiralpak IA
柱长(mm)	250
		柱内径(mm)	4.6
柱粒径(微米)	5

洗脱梯度：

时间(min)	％A	％B
			0.01	90	10
9.00	10	90
			11.00	0	100
20.00	0	100
			20.01	90	10
27.00	90	10

手性HPLC方法9

参数	信息
		手性HPLC设备	SHIMADZU-2010 CHT
柱流量(mL/min)	1.0
		洗脱溶剂(流动相)	(A)10mM NH<sub>4</sub>HCO<sub>3</sub>水溶液；(B)100％乙腈
柱供应商	Daicel
		柱名称	Chiralpak IA
柱长(mm)	250
		柱内径(mm)	4.6
柱粒径(微米)	5

洗脱梯度：

手性HPLC方法10

参数	信息
		手性HPLC设备	Agilent 1200系列PDA
柱流量(mL/min)	1.0
		洗脱溶剂(流动相)	(A)0.1％DEA己烷溶液；(B)100％IPA
柱供应商	Daicel
		柱名称	Chiralpak IB
柱长(mm)	250
		柱内径(mm)	4.6
柱粒径(微米)	5

洗脱梯度：

时间(min)	％A	％B
			0.00	90	10
5.00	90	10
			10.00	70	30
15.00	70	30
			25.00	40	60
30.00	15	85
			35.00	15	85
35.01	90	10
			40.00	90	10

手性HPLC方法11

除了使用乙醇作为溶剂B之外，使用与手性方法10相同的方法

手性HPLC方法12

参数	信息
		手性HPLC设备	Agilent 1200系列PDA
柱流量(mL/min)	1.0
		洗脱溶剂(流动相)	(A)0.1％DEA庚烷溶液；(B)100％IPA
柱供应商	Daicel
		柱名称	Chiralpak IA
柱长(mm)	250
		柱内径(mm)	4.6
柱粒径(micron)	5

使用等度洗脱：

时间(min)	％A	％B
			50.00	90	10

制备型HPLC方法：

制备型HPLC方法1

使用Waters PHP-01制备型HPLC***，使用具有5微米粒径和15mL/min流速的XBridge C18(250mm长×19mm内径)柱进行纯化。使用的溶剂体系：流动相(A)0.1％氨在100％水中和(B)100％乙腈，使用以下梯度：

时间(min)	％A	％B
			0.01	70	30
14.00	20	80
			14.01	0	100
16.00	0	100
			16.01	70	30
17.00	70	30

制备型HPLC方法2

使用Waters PHP-01制备型HPLC***，使用具有5微米粒度和30mL/min流速的XBridge C18(250mm长×30mm内径)柱进行纯化。使用的溶剂体系：流动相(A)0.1％氨在100％水中和(B)100％乙腈，使用以下梯度：

制备型HPLC方法3

洗脱梯度：

时间(min)	％A	％B
			0.01	70	30
6.00	54	46
			6.01	54	46
23.00	54	46
			23.01	0	100
25.00	0	100
			25.01	70	30
26.00	70	30

制备型HPLC方法4

洗脱梯度：

时间(min)	A	B
			0.01	65	35
7.00	65	35
			26.00	45	55
26.01	0	100
			27.00	0	100
27.01	65	35
			28.00	65	35

制备型HPLC方法5

洗脱梯度：

时间(min)	A	B
			0.01	70	30
3.00	50	50
			22.00	50	50
22.01	0	100
			23.00	0	100
23.01	70	30
			24.00	70	30

制备型HPLC方法6

除了使用以下洗脱梯度之外，使用与制备型HPLC方法5相同的方法：

时间(min)	％A	％B
			0.01	90	10
3.00	53	47
			22.00	50	50
22.01	0	100
			23.00	0	100
23.01	90	10
			24.00	90	10

制备型HPLC方法7

时间(min)	％A	％B
			0.01	90	10
3.00	63	37
			16.00	58	42
16.01	0	100
			17.00	0	100
17.01	90	10
			18.00	90	10

合成方案A

Int A是可商购的并且也可以通过文献中描述的方法合成(Jain，Rama等人，PCT国际申请WO2009153313)

其中X＝CH或N，其中R＝保护基团比如THP。

化合物4可以以游离碱或盐(例如单盐酸盐)的形式分离，这取决于所用的分离方法。

合成方案B

其中X＝CH或N，其中R＝保护基团比如THP。

化合物5可以以游离碱或盐(例如单盐酸盐)的形式分离，这取决于所用的分离方法。

合成方案C

其中X＝CH或N，其中R＝保护基团比如THP

中间体的合成：

中间体A：6-溴-2-氯-喹唑啉

将6-溴-喹唑啉-2-醇(2g，8.89mmol)在POCl₃(20mL)中的悬浮液在110℃搅拌5h。反应完成后，将反应混合物真空浓缩并将残余物缓慢倒入冰中，产生固体沉淀。过滤固体，先后用水和己烷洗涤，然后真空干燥，得到标题产物(1.5g，69％)。

6-溴-喹唑啉-2-醇是可商购的并且也可以通过文献中描述的方法合成(Jain,Rama等人，PCT国际申请，2009153313)

中间体B：4-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

步骤1：4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

在室温和氮气下，将1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇(5.0g，36.7mmol)溶于POCl₃(61.2mL，100.67g，657mmol)。将N,N-二异丙基乙胺(10.2mL，58.5mmol)加入到反应混合物中，并将所得混合物在110℃回流4小时。4小时后，在40℃，真空下，蒸馏掉POCl₃以获得殷红(blackish red)色浓胶。将浓胶倒入冰水(25mL)中并用DCM(25mL×3)萃取。将有机层浓缩至25mL。该产品用作下一步骤的粗制品(crude)。

步骤2：4-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

在室温下向4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2g，12.9mmol)和D-10-樟脑磺酸(0.324g，1.39mmol)的无水乙酸乙酯(20mL)溶液中缓慢加入3,4-二氢吡喃(6mL，5.53g，65.8mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后(通过TLC判断)，将反应混合物真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(1.92g，62％)。

中间体C：N'-苄基-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺

在室温和氮气下，向经过搅拌的苯甲醛(1.0g，9.42mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入N,N二甲基乙二胺(0.83g，9.42mmol)和冰乙酸(1.13g，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.99g，2.83mmol)，并将反应混合物在室温和氮气下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。然后向粗制品中加入20ml 1NHCl，并用乙酸乙酯(20mL)萃取水性层。分离出水性层，用固体NaHCO₃碱化至pH为8，并用DCM(7×30mL)萃取。分离DCM层，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题产物(1.0g，60％)。

中间体D：(R)-3-氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯

步骤1：(R)-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

在室温下向(R)-4-Boc-3-羟基甲基吗啉(1.5g，6.90mmol)的THF(7.5mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(21g，8.22mmol)和三苯基膦(5.43g，20.70mmol)。向反应混合物中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(4.18g，0.0207mol)的THF(7.5mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。然后用盐水(1×30mL)以及水(1×30mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法进一步纯化，用16％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到油状物(4.3g，>100％)。

步骤2：(R)-3-氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯

在室温下向(R)-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(4.3g，12.4mmol)的乙醇(26mL)和甲苯(26mL)溶液中加入水合肼(99％水溶液，1.19g，23.53mmol)。将反应混合物回流30分钟，真空浓缩，将残余物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，分离出来，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶快速柱色谱法进一步纯化，用4％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到标题产物(1.63g，61％)。

中间体E：(S)-3-氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯

使用与中间体D所述相同的方法，由(S)-4-Boc-3-羟基甲基吗啉制备中间体E。

中间体F：6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤

中间体F是可商购的(CAS号：7306-68-5)。

中间体G：4-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]吡啶

在室温下向4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.5g，2.97mmol)的乙酸乙酯(21mL)悬浮液中依次加入D-10樟脑磺酸(0.07g，0.301mmol)和3,4-二氢吡喃(1.24g，14.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后真空浓缩，之后通过硅胶快速柱色谱法纯化，用8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(0.59g，79％)。

中间体H：N-{3-[(6-溴-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺

步骤1：(6-溴-喹唑啉-2-基)-(3-硝基-苄基)-胺

在室温下向经过搅拌的6-溴-2-氯-喹唑啉(0.6g，2.46mmol)的DMSO(6mL)溶液中加入3-硝基苄基胺盐酸盐(0.56g，2.97mmol)和DIPEA(1.28g，1.73mL，9.89mmol)。所得混合物在80℃加热12小时。将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)然后用水(20mL)洗涤，分离出来，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，用18％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(0.97g，>100％)。

步骤2：(3-氨基-苄基)-(6-溴-喹唑啉-2-基)-胺

在室温下向经过搅拌的(6-溴-喹唑啉-2-基)-(3-硝基-苄基)-胺(0.97g，2.70mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入冰乙酸(0.30g，5.0mmol)和铁粉(100目)(0.30g，5.4mmol)。所得混合物在60℃加热4小时。将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)然后用水(20mL)洗涤，分离出来，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步骤。

步骤3：N-{3-[(6-溴-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺

在0℃，向经过搅拌的(3-氨基-苄基)-(6-溴-喹唑啉-2-基)-胺(0.85g，2.58mmol)的DCM(13mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.30g，0.33毫升，2.80毫摩尔)和甲磺酰氯(0.29克，0.196毫升，2.53毫摩尔)。然后将所得混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)然后用水(20mL)洗涤，分离出来，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(0.6g，57％)。

中间体I：N-{3-[(R)-1-(6-溴-喹唑啉-2-基氨基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺

使用与中间体H所述相同的方法制备标题化合物，不同之处在于在步骤1中使用(R)-1-(3-硝基苯基)乙胺盐酸盐(0.70g，3.45mmol)代替3-硝基苄基胺盐酸盐。最终步骤的产率：0.7g(57％)。

参照下面实施例1说明合成方案A。

实施例1

((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

步骤1：(6-溴-喹唑啉-2-基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺

向6-溴-2-氯-喹唑啉(10g，41.07mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入(R)-(+)-1-苯基乙胺(6.0g，49.51mmol)和DIPEA(21.4g，28.84mL，166mmol)。所得混合物在80℃加热12小时。将反应混合物倒入冷水中，产生固体沉淀。真空收集固体并用冷水(3×100mL)洗涤，得到标题产物，其不经纯化即用于下一步骤中(13.2g，98％)。

步骤2：((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹唑啉-2-基]-胺

在室温和氮气下向经过搅拌的(6-溴-喹唑啉-2-基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺(13.2g，40.22mol)的1,4-二噁烷(149mL)溶液中加入双(频哪醇合)二硼烷(17.4g，68.52mmol)，接着加入乙酸钾(11.8g，120.2mmol)。氮气鼓泡通过所得混合物30分钟。然后向反应混合物中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.6g，1.96mmol)。然后将反应混合物在80℃加热3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(100mL)随后用水(100mL)洗涤，然后分离出来并在无水硫酸钠上干燥。将有机层真空浓缩，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤中(19.9g，>100％)。

步骤3：((R)-1-苯基-乙基)-{6-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-喹唑啉-2-基}-胺

在室温和氮气下向((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹唑啉-2-基]-胺(19.9g，67.89mmol)的THF：水(267mL，4:1比例)的混合溶液中加入中间体B(19.4g，81.28mmol)，接着加入Cs₂CO₃(88.3g，271.01mmol)。将氮气鼓泡通过所得混合物45分钟，然后向反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(7.84g，6.78mmol)。然后将反应混合物在80℃、在氮气下加热4小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将有机层合并，用水(100mL)洗涤，分离出来，然后在无水硫酸钠上干燥。将有机层真空浓缩，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化，用45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(15g，49％)。

步骤4：((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

在室温和氮气下向经过搅拌的((R)-1-苯基-乙基)-{6-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-喹唑啉-2-基}-胺(15.0g，33.2mol)的甲醇(36mL)和1,4-二噁烷(150mL)的混合溶液中加入4N HCl的1,4-二噁烷(41.5mL)溶液。将反应混合物在室温下继续搅拌3小时。

将反应混合物真空过滤，并将过滤的固体用乙酸乙酯(3×50mL)然后用己烷(3×50mL)洗涤，得到HCl盐。将固体加入水(100mL)中，所得混合物使用饱和NaHCO₃水溶液将碱化至pH 8.3。将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后真空过滤。将固体在布氏漏斗上重新悬浮于水中，将所得浆液搅拌10分钟，然后真空过滤。水中的浆化过程再重复七次。将得到的滤出固体真空干燥，得到标题产物(9.0g，74％)。

任选地，可通过省略最终的碱化过程，使标题化合物保持为HCl盐。

实施例2

((R)-1-(3-氯-苯基)-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例1所述相同的方法由中间体A(0.4g，1.64mmol)制备标题产物，除了以下不同：(a)在步骤1中使用(R)-1-(3-氯-苯基)-乙胺来代替(R)-1-苯基-乙胺，(b)在步骤4中，使用以下方法：将N-((R)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺(0.12g，0.247mmol)溶解于甲醇(1mL)中，并在室温下加入4N HCl的二噁烷(3mL)溶液。在室温下搅拌4小时后，过滤由此形成的固体沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到标题产物，为单盐酸盐(0.050g，46％)。

实施例3

((R)-1-(3-氟-苯基)-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]- 胺

使用与实施例1所述相同的方法，由中间体A(0.4g，1.64mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，用(R)-1-(3-氟-苯基)-乙胺代替(R)-1-苯基-乙胺，(b)在步骤4中，使用实施例2所述的方法，从而分离单盐酸盐形式的化合物(0.040g，68％)。

实施例4

((R)-1-(4-氟-苯基)-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]- 胺

使用与实施例1所述相同的方法，由中间体A(0.35g，1.43mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，用(R)-1-(4-氟-苯基)-乙胺代替(R)-1-苯基-乙胺，(b)在步骤4中，在真空浓缩反应混合物后，通过制备型HPLC纯化来纯化粗产物，得到标题产物(0.020g，22％)。

实施例5

((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]- 胺

使用与实施例1所述相同的方法，由中间体A(0.4g，1.64mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，用(S)-2-苯基甘氨醇代替(R)-1-苯基-乙胺，(b)在步骤4中，在真空浓缩反应混合物后，通过制备型HPLC纯化来纯化粗产物得到游离碱。在10℃下向游离碱的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(0.05ml)溶液，接着在室温下搅拌30分钟。30分钟后，将反应混合物真空浓缩并用乙酸乙酯研磨，得到标题产物，为单盐酸盐(0.050g，37％)。

实施例6

(4-氟苄基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-甲胺

使用与实施例1所述相同的方法，由中间体A(0.4g，1.64mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，使用N-(4-氟苄基)-N-甲基胺代替(R)-1-苯基-乙胺，(b)在步骤4中，在真空浓缩反应混合物后，将产物与甲醇和乙酸乙酯一起研磨，得到标题产物，为单盐酸盐(0.080g，59％)。

实施例7

苄基-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基-甲胺

使用与实施例1所述相同的方法，由中间体A(0.6g，2.46mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，使用N-苄基-N-甲胺代替(R)-1-苯基-乙胺，(b)在步骤4中，应用实施例6的方法。分离出标题产物，为单盐酸盐(0.080g，60％)。

实施例8

((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-甲胺

标题产物由中间体A和以下方案B和下述方法制备。

步骤1：(6-溴-喹唑啉-2-基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺

如实施例1的步骤1所述。

步骤2：(6-溴-喹唑啉-2-基)-甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺

在0℃和氮气下，向NaH(在矿物油中占60％)(0.082g，2.05mmol)的DMF(5mL)悬浮液中加入(6-溴-喹唑啉-2-基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺(0.45g，1.37mmol)的DMF(5mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入MeI(0.233g，1.64mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。分离合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，用5～8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(0.45g，96％)。

步骤3：甲基-((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹唑啉-2-基]-胺

(6-溴-喹唑啉-2-基)-甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺(0.45g，1.31mmol)进行实施例1步骤2的条件，得到标题产物(0.25g，49％)。

步骤4：甲基-((R)-1-苯基-乙基)-{6-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-喹唑啉-2基)}-胺

甲基-((R)-1-苯基-乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹唑啉-2-基]-胺(0.25g，0.64mmol)进行实施例1步骤3的条件，得到标题产物(0.1g，34％)。

步骤5：((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]- 甲胺

在室温下，向甲基-((R)-1-苯基-乙基)-{6-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]喹唑啉-2-基}-胺(0.1g，0.21mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。在反应过程中，固体沉淀出来；将固体真空过滤并用乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥，得到标题产物(0.080g，91％)。

分离出为单盐酸盐化合物。

实施例9

(4-氟苄基[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例1所述相同的方法，由中间体A(1.2g，4.96mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，用4-氟苄胺代替(R)-1-苯基-乙胺，(b)在步骤4中，在用4N HCl的二噁烷溶液(6.0mL)处理并搅拌3小时之后，将反应混合物真空浓缩，倒入水中，使用饱和碳酸氢盐(aq)溶液将所得反应混合物碱化至pH 8。将所得悬浮液真空过滤，得到标题产物。最终步骤的产率：0.105g(48％)。

实施例10

(3-氟苄基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例1所述相同的方法，由中间体A(1.0g，4.13mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，使用3-氟苄胺代替(R)-1-苯基-乙胺1，(b)在步骤4中，使用实施例9中所述的分离方法，但另外将过滤的产物在室温下悬浮于乙酸乙酯(5mL)中15分钟，然后真空过滤。最终步骤的产率：0.112g(34％)。

实施例11

(3-氯苄基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例1所述相同的方法，由中间体A(0.60g，2.48mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，使用3-氯苄胺代替(R)-1-苯基-乙胺，(b)在步骤4中，使用实施例9中所述的分离方法，但另外使用制备型HPLC方法1，通过制备型HPLC纯化进一步纯化过滤的产物。最终步骤的产率：0.036g(17％)。

实施例12

((R)-1-苯基-乙基)-[7-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例1所述相同的方法制备标题产物，不同之处在于：(a)使用7-溴-喹唑啉-2-醇(1.2g，4.96mmol)代替Int.A合成中的6-溴-喹唑啉-2-醇，(b)在步骤4中，反应时间为1小时。使用实施例9中所述的分离方法，但将过滤后的固体通过快速柱色谱法进一步纯化，用3％甲醇的氯仿溶液洗脱，然后使用制备型HPLC方法2进行制备型HPLC纯化。最终步骤的产率：0.022g(17％)。

7溴-喹唑啉-2-醇可以购自各种商业来源(如Scifinder数据库上可得性所示的)，或者可以通过国际专利申请WO2007117607中描述的途径制备。

实施例13

((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例1所述相同的方法，由((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹唑啉-2-基]-胺(0.3g，0.799mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤3中，使用4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替中间体B。此外，在步骤3中，使用DMF:水的溶剂混合物(4:1，5mL)并且在微波反应器中在130℃下进行加热。步骤4为HCl盐形成步骤：在10℃下向((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺(0.080g，0.218mmol)的乙酸乙酯(0.8mL)溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(0.08mL)，并将反应混合物在相同温度下搅拌40分钟。然后将反应混合物真空浓缩并用乙酸乙酯研磨，得到标题产物，为单盐酸盐(0.070g，80％)

4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶可以购自各种商业来源。

实施例14

((R)-1-苯基-乙基)-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例1所述相同的方法，由((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹唑啉-2-基]-胺(0.35g，0.933mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤3中使用4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替代替中间体B，(b)包括HCl盐形成步骤，其方法描述于实施例13中。化合物以单盐酸盐(0.055g，83％)形式分离。

4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶可以购自各种商业来源。

实施例15

((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例1所述相同的方法，由((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹唑啉-2-基]-胺(0.20g，0.533mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤3中，使用4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替中间体B，使用碳酸钾代替碳酸铯，并且使用二噁烷：水(4:1)作为溶剂，而不是THF：水，(b)包括HCl盐形成步骤，其方法描述于实施例13中。化合物以单盐酸盐(0.070g，80％)形式分离。

4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可以购自各种商业来源。

实施例16

N-苄基-N',N'-二甲基-N-[(6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-乙烷-1,2-二胺

标题化合物可以通过合成方案A，接着实施例1的方法，在步骤1中使用N'-苄基-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺(中间体C)来制备。在步骤4中，遵循以下方法：

步骤4

在室温和氮气下，向经过搅拌的N-苄基-N',N'-二甲基-N-{6-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-喹唑啉-2-基}-乙烷-1,2-二胺(0.40g，0.79mmol)的1,4-二噁烷(4mL)溶液中加入4N HCl的1,4-二噁烷溶液(0.25mL，1.0mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌4小时。加入额外的4N HCl的1,4-二噁烷(0.25mL，1.0mol)的等份试样并将反应混合物在室温搅拌3h。然后将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其加入水中。将所得混合物用饱和NaHCO₃(aq)溶液碱化至pH 8。所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用2.5％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到黄色粗制固体，其进一步用二***研磨。将从研制中回收的固体(0.086g，0.189mmol)在室温下溶解于1,4-二噁烷(0.8mL)中并加入4M HCl的1,4-二噁烷(0.06mL，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后将反应混合物真空浓缩并用二***(1mL)研磨，得到标题产物，为单盐酸盐(0.067g，总产率19％)。

实施例17

苄基-(R)-1-吗啉-3-基甲基-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]- 胺

标题化合物根据合成方案C制备。

步骤1：(叔丁基(R)-3-(((6-溴喹唑啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐)

在室温下，向经过搅拌的Int A(1.4g，5.75mmol)的DMSO(14mL)溶液中加入Int D(1.5g，6.93mmol)和DIPEA(3.0g，4.04mL，23.21mmol)。所得混合物在80℃加热18小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。然后将有机层用盐水(50mL)以及水(50mL)洗涤，分离出来，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(1.58g，65％)。

步骤2：(叔丁基((R)-3-((苄基(6-溴喹唑啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐)

在0℃和氮气下，向氢化钠(0.74g，18.5mmol)的无水DMF(22mL)悬浮液中加入(叔丁基(R)-3-(((6-溴喹唑啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐)(1.58g，3.73mmol)的DMF(22mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后放到室温下再加入苄基溴(1.92g，11.23mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层分离、合并，然后用盐水(50mL)再用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗残余物，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(1.8g，94％)。

步骤3：(叔丁基(R)-3-((苄基(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐)

将(叔丁基(R)-3-((苄基(6-溴喹唑啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐)(1.8g，3.51mmol)进行与实施例1步骤2所述相同的条件，得到标题产物。产量：2.3g(>100％)。

步骤4：(叔丁基(3R)-3-((苄基(6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐)

将(叔丁基(R)-3-((苄基(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐)(2.30g，4.10mmol)进行与实施例1步骤3所述相同的条件，得到标题产物(1.2g，46％)。

步骤5：((R)-N-苄基-N-(吗啉-3-基甲基)-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺)

(叔丁基(3R)-3-((苄基(6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐)(1.2g，1.88mmol)进行与实施例1步骤4所述相同的条件，并如下纯化：反应完成后，将反应混合物真空过滤，所得过滤的固体用乙酸乙酯(3×50mL)和己烷(3×50mL)洗涤。将固体在丙酮中进一步研磨，然后真空过滤，得到标题产物，为单盐酸盐(0.48g，52％)。

实施例18

苄基-(S)-1-吗啉-3-基甲基-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]- 胺

使用与实施例17相同的方法，通过上述合成方案C由Int A(1.3g，5.34mmol)制备标题化合物，不同之处在于：(a)在步骤1中，用中间体E，(S)-3-氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(通过与中间体D类似的程序制备)代替(R)-3-氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯，(b)在步骤5中，省略丙酮研磨。化合物以单盐酸盐形式分离。最终步骤的产率：0.63g(67％)。

实施例19

[(R)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

步骤1：((R)-6-溴-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)喹唑啉-2-胺)

在室温下，向经过搅拌的中间体A(0.5g，2.05mol)的DMSO(5mL)溶液中加入(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺(0.39g，2.48mmol)和DIPEA(1.08g，1.46mL，8.4mmol)。所得混合物在80℃加热12小时。将反应混合物倒入冰水中产生沉淀。将固体真空滤出并用冷水洗涤，得到标题产物(0.7g，94％)。

步骤2：((R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-胺)

在氮气和室温下，向经过搅拌的((R)-6-溴-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)喹唑啉-2-胺)(0.70g，1.92mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液中加入双(频哪醇合)乙硼烷(0.84g，3.31mmol)，然后加入乙酸钾(0.57g，5.80mmol)。将所得混合物通过鼓入氮气吹扫30分钟。向反应混合物中加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.08g，0.098mmol)。然后将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)然后用水(20mL)洗涤，分离出来并在无水硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗残余物，用7％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(0.94g，>100％)。

步骤3：(N-((R)-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺)

在氮气和室温下，向经过搅拌的((R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-胺)(0.94g，2.29mmol)在THF：水(12.5mL，4：1)混合物中的溶液中加入中间体B(0.65g，2.72mmol)，接着加入Cs₂CO₃(2.97g，9.12mmol)。通过鼓入氮气45分钟吹扫混合物，并在室温下将四(三苯基膦)钯(0)(0.26g，0.225mmol)加入所得混合物中。然后将反应混合物在80℃加热3小时。将所得反应混合物倒入水中，并使用乙酸乙酯(2×30mL)萃取产物。用盐水(20mL)然后用水(20mL)洗涤合并的有机层，分离出来并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗制品，用45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物(0.6g，54％)。

步骤4：((R)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺)

在氮气和室温下，向经过搅拌的(N-((R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺)(0.6g，1.23mmol)在甲醇(1.4mL)和1,4-二噁烷(6mL)混合物的溶液中加入4N HCl的1,4-二噁烷(6mL)溶液。将反应混合物在室温下继续搅拌1小时，此时形成沉淀，将其真空过滤，并用乙酸乙酯(3×30mL)然后用己烷(3×30mL)洗涤。然后将固体加入到水(10mL)中，并使用饱和NaHCO₃溶液将所得混合物碱化至pH 8，并搅拌30分钟。将反应混合物真空过滤，用水洗涤，得到标题产物(0.27g，54％)。

实施例20

((R)-1-苯基-乙基)-[6-(9H-嘌呤-6-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(10g，41.1mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，使用(R)-1-苯基-乙胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺，(b)在步骤3中，使用中间体F，6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤代替中间体B。最终步骤的产率：0.26g(46％)。

实施例21

苄基-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.5g，2.05mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用苄胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.2g(40％)。

实施例22

[6-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(10g，41.1mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，使用(R)-1-苯基-乙胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺，(b)在步骤3中，使用中间体G，4-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶代替中间体B，(c)在步骤4中，使用制备型HPLC(使用制备型HPLC方法3)作为最终步骤来纯化标题产物。最终步骤的产率：0.12g(24％)。

实施例23

(3-甲氧基-苄基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.5g，2.05mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用3-甲氧基苄胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.27g(59％)。

实施例24

2-氟-苄基)-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.4g，1.64mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用2-氟苄胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.17g(46％)。

实施例25

(3,4-二氟-苄基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.5g，2.05mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用3,4-二氟苄胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.34g(78％)。

实施例26

N-(3-{[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-甲基}-苯基)-甲烷磺酰胺

使中间体H(0.6g，1.47mmol)进行实施例19的步骤2～4的条件，接着通过制备型HPLC方法4纯化，得到标题产物(0.05g，11％)。

实施例27

[(R)-1-(3-甲氧基苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.6g，2.46mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用(R)-(+)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.4g(59％)。

实施例28

[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.5g，2.05mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，使用(R)-1-(2-氟苯基)乙胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺，(b)在步骤4中，最终使用丙酮研磨。最终步骤的产率：0.3g(42％)。

实施例29

((S)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(2.5g，10.3mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，使用(S)-(-)-α-甲基苄基胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺，(b)在步骤4中，最终使用乙酸乙酯研磨。最终步骤的产率：0.56g(47％)。

实施例30

N-(3-{(R)-1-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙基}-苯基)-甲烷磺酰胺

使中间体I(1.0g，1.47mmol)进行实施例19的步骤2～4的条件，得到标题产物。最终步骤的产率：0.22g(39％)。

实施例31

(R)-3-苯基-3-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-丙-1-醇

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.5g，2.05mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用(R)-3-氨基-3-苯基-丙-1-醇代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.14g(38％)。

实施例32

[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.5g，2.05mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-乙胺盐酸盐代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.205g(56％)。

实施例33

[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.5g，2.05mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用(R)-1-(2,6-二氟苯基)乙胺盐酸盐代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.235g(47％)。

实施例34

4-[2-((R)-1-苯基-乙氨基)-喹唑啉-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(1.0g，4.11mmol)制备标题产物，不同之处在于：(a)在步骤1中，使用(R)-1-苯基-乙胺代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基胺；(b)如下所述进行步骤3；和(c)省略了步骤4。4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈是市售可得的。最终步骤的产率：0.142g(19％)。

步骤3：4-[2-((R)-1-苯基-乙氨基)-喹唑啉-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈

在氮气气氛和室温下，向经过搅拌的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(0.35g，1.96mmol)和((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹唑啉-2-基]-胺(0.75g，2.00mmol)的DMF(7mL)溶液中加入1M NaHCO₃水溶液(5.9mL，5.9mmol)。将反应混合物用氮气吹扫30分钟，然后在室温下向反应混合物中加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.07g，0.0997mmol)。然后将所得反应混合物在80℃加热18小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并并用盐水(20mL)洗涤，然后分离出来，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制的标题产物。粗制品通过硅胶快速柱色谱法纯化，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物，其通过使用方法5的制备型HPLC进一步纯化。

实施例35

2-{(R)-1-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙基}-苯酚

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.8g，3.29mmol)制备标题产物，不同之处在于：(1)在步骤1中，使用2-((R)-1-氨基-乙基)-苯酚代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺；和(2)在步骤4中，不立即过滤反应混合物，而是首先使用饱和NaHCO₃水溶液将其碱化至pH 8。水相用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，真空浓缩，得到粗制的标题产物，其通过硅胶快速柱色谱法纯化，用4％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到标题产物，得到的标题产物使用方法6的制备型HPLC进一步纯化。最终步骤的产率：0.032g(12％)。

实施例36

3-{(R)-1-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙基}-苯酚

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.8g，3.29mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中使用3-((R)-1-氨基-乙基)-苯酚代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.126g(16％)。

实施例37

4-{(R)-1-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙基}-苯酚

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.8g，3.29mmol)制备标题产物，不同之处在于：(1)在步骤1中，使用4-((R)-1-氨基-乙基)-苯酚代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺，(2)在步骤4中，不立即过滤反应混合物，而是首先使用饱和NaHCO₃水溶液将其碱化至pH8，然后真空过滤。然后通过使用方法6的制备型HPLC纯化分离的固体，得到标题产物。最终步骤的产率：0.1g(20％)。

实施例38

(S)-2-(2-氟-苯基)-2-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙醇

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.6g，2.46mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用(S)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-乙醇代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。

实施例39

(S)-2-(3-氟-苯基)-2-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙醇

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.8g，3.29mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用(S)-2-氨基-2-(3-氟-苯基)-乙醇代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。

实施例40

(S)-2-(4-氟-苯基)-2-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙醇

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.8g，3.29mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用(S)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙醇代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。

实施例41

(R)-3-(2-氟-苯基)-3-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-丙-1-醇

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.8g，3.29mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用(R)-3-氨基-3-(2-氟-苯基)-丙-1-醇乙醇代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产率：0.144g(34％)。

实施例42

(R)-3-(3-氟-苯基)-3-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-丙-1-醇

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.8g，3.29mmol)制备标题产物，不同之处在于：在步骤1中，使用(R)-3-氨基-3-(3-氟-苯基)-丙-1-醇代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺。最终步骤的产量：0.1g(24％)。

实施例43

(R)-3-(4-氟-苯基)-3-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-丙-1-醇

使用与实施例19所述相同的方法由中间体A(0.6g，2.46mmol)制备标题产物，不同之处在于：(1)在步骤1中，使用(R)-3-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙-1-醇代替(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺；和(2)在步骤4中，将反应混合物真空浓缩，加入水中，并使用饱和NaHCO₃水溶液将所得反应混合物碱化至pH 8。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空过滤，用水(3×30mL)，然后用己烷(2×15mL)洗涤。通过使用方法7的制备型HPLC纯化粗物质。最终步骤的产率：0.203g(31％)。

实施例44

生物活性

(a)测定p70S6抑制活性

本发明化合物抑制P70S6激酶的能力可以使用以下方案确定。

缓冲液组成：

20mM MOPS，1mM EDTA，0.01％Brij-35，5％甘油，0.1％b-巯基乙醇，1mg/mL BSA

方法：

p70S6K(h)激酶测定

在25μL的最终反应体积中，将p70S6K(h)(5～10mU)与8mM MOPS pH 7.0，0.2mMEDTA，100μM KKRNRTLTV，10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](特定活性约500cpm/pmol，根据需要浓缩)孵育。通过添加MgATP混合物来引发反应。在室温下孵育40分钟后，通过加入5μL的3％磷酸溶液来终止反应。然后将10μL反应混合物点在P30滤垫上，并在75mM磷酸中洗涤三次5分钟，并在甲醇中洗涤一次，然后进行干燥和闪烁计数。

(b)评估体内盒式小鼠模型中的脑和血浆浓度

在体内盒式小鼠模型中，评估本发明化合物以确定口服给药后的脑和血浆浓度。这是行业标准和公认的用于评估小分子脑渗透的手段(最近的文献，参考：in vitropermeability analysis,pharmacokinetic and brain distribution study in mice ofimperatorin,isoimperatorin and cnidilin in Radix Angelicae Dahuricae，Fitoterapia，第85卷，2013年3月，第144-153页)。也认识到，脑浓度越高(以及脑：血浆浓度的比例越高)会导致脑的越大的暴露-如果脑是作用部位，这显然是有利的。

实验方法：

对于单盒式研究，使用雄性CD-1小鼠(每个时间点n＝3，三个时间点：1.0小时、3.0小时和8.0小时)。

5种化合物每盒按计量PO给药(每一化合物的剂量水平2.5mg/kg，剂量浓度0.25mg/ml，剂量体积10.0ml/kg)。

用于溶解化合物的制剂：10％DMSO/90％羟丙基-β-环糊精(20％w/v水性)

采样为末端采样，并产生血浆和脑基质。为了制备血浆样品，使用乙腈沉淀蛋白质。为了制备脑样品，用乙腈进行均质化和蛋白质沉淀。使用电喷雾电离，使用HPLC-TOF MS分析样品。

观察到的所测试化合物的脑和血浆浓度以及脑-血浆比例列于下表中。

总之，本发明的化合物表现出对p70S6K1有效的抑制。所测试的化合物在口服给药后，在小鼠中表现出有利的脑和血浆浓度，且脑浓度超过血浆浓度，产生高的脑：血浆比例。通常认为脑：血浆比例大于0.5对于治疗脑部疾病是有利的。

(c)在三阴性乳腺癌(TNBC)的体内模型中，评估化合物在抵抗(counter-acting) 肿瘤发生和转移中的功效；

已知S6K1在外科手术后的TNBC癌症复发中起关键作用，主要是通过S6K1在宿主中经由磷酸化和激活抗凋亡蛋白Bcl2和Gli1来促进癌细胞存活的活性(Belletti 2014)。此外，S6K1还促进TNBC细胞的转移(Akar 2010，Hung 2014)。

为了测试S6K1抑制剂在肿瘤发生和转移的体内模型中的功效，建立了以下实验：

从Harlan(UK)共购买了22只雌性无胸腺裸鼠(Hsd：Athymic Nude-Foxn1^nu)并且在研究开始之前适应了7天。将动物饲养在IVC笼中(每笼5只)，用耳号钳标识了各小鼠。在研究期间允许所有动物自由获得标准认证的商业饮食和消毒水。饲养室保持在标准条件下：20～24℃，40～70％湿度和12小时光/暗循环。

在第-1天，将动物随机分配至如下表所示的治疗组，并且开始药物治疗。在第0天，将MDA-MB-231细胞(基质胶中1×10⁶)植入第二***脂肪垫中。

服药途径是PO，并且制剂如下：10％DMSO/90％羟丙基-β-环糊精(20％w/v水性溶液)。

治疗组：

在实验过程中，评估了以下测量指标(outcome measure)：

(1)至触诊肿瘤的时间(潜伏期)(2)肿瘤体积(3)肿瘤和器官重量作为转移的量度(4)肺中目视观察到转移性结节。

结果：

(1)至触诊肿瘤的时间

与对照相比，实施例1的化合物延迟了至肿瘤出现(触诊)的时间，并且也降低了发病率(见图1)。

(2)肿瘤体积

与对照相比，实施例1诱导了肿瘤体积的显著减小(图2)。

第21天获得肝脏和肿瘤重量。与溶媒治疗组相比，用实施例1的化合物治疗使得肝脏重量减轻，这表明治疗组的转移灶减少(见图3)。另外，经治疗的动物的肿瘤重量显著较轻(见图4)。

(3)肺中目视观察到转移性结节

在尸体检验中，检查了溶媒和治疗动物的肺部存在的转移性结节：

由此可知，实施例1有效降低了由TNBC原发性肿瘤的自发性转移引起的小鼠肺中的转移负荷。

总之，这表明实施例1，一种S6K1抑制剂，有效地(a)预防了肿瘤发生，(b)限制了确实存在的肿瘤的生长，和(c)预防了由原发性肿瘤引起的肺转移。

(d)在听源性癫痫(audiogenic seizure)试验，脆性X综合症(FXS)的体内模型中对化合物的评估

在多达四分之一的患有FXS和自闭症的儿童中，癫痫与FXS和自闭症一起发生(Berry-Kravis E(2002)Epilepsy in fragile X syndrome.Dev.Med.Child Neurol.44(11):724–728)。声音诱发性癫痫的易感性增加，称为听源性癫痫(AGS)，是FXS小鼠(Fmr1KO)中的一种稳健可靠的表型，WT小鼠中不会出现这种表型。听源性癫痫(AGS)试验是有大量文献记载的FXS小鼠模型(Audiogenic seizures susceptibility in transgenicmice with fragile X syndrome,Epilepsia.2000年1月；41(1):19-23)。在这样的模型中，可以给药化合物，来观察对小鼠对听源性癫痫的易感性的影响。为了测试本申请化合物的功效，建立了以下AGS实验：

使用以下实验设计：

使用FXS小鼠的品系：FVB背景

使用的溶媒：10％DMSO/90％羟丙基-β-环糊精(20％w/v水性溶液)

在连续7天服药后，在AGS中评估动物。

方法：

实验腔室由尺寸为25×25×47cm的塑料笼组成，其中门铃(Electrical bellHeath Zenith，型号172C-A)已安装在笼顶上。

小鼠从它们的饲养室(housing room)里被一个接一个地取出，然后转移到实验腔室，并允许探索新的环境(基础噪声约65分贝)30秒的时间，此后响铃(124分贝)60秒。

使用对Jobe等人((1973)最初描述的等级进行修改后的等级：无反应(NR：停顿或不断探索)，疯狂奔跑(WR)，癫痫发作(S)，或呼吸骤停和/或死亡(RA)，对所产生的运动响应进行分类。运动响应率被定义为每组对刺激响应的动物的百分比。

结果：

数据显示，通过给药实施例1，听源性癫痫的发生率和响应的严重程度都降低了。

实施例45

药物制剂

(i)片剂制剂

可以通过将50mg如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁混合，并以已知的方式压制成片剂，来制备含有该化合物的片剂组合物。

(ii)胶囊制剂

通过将100mg如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物与100mg乳糖混合，并将所得混合物填充至标准的不透明硬明胶胶囊中，来制备胶囊制剂。

(iii)注射制剂I

可以通过将如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物溶解于含有10％丙二醇的水中，得到活性化合物浓度为1.5％重量，来制备注射给药的肠胃外组合物。然后将溶液过滤灭菌，装入安瓿中并密封。

(iv)注射制剂II

通过将如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶解于水中，无菌过滤该溶液并装入可密封的1毫升小瓶或安瓿中，来制备注射用肠胃外组合物。

v)注射制剂III

可以通过将如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物(例如盐形式)以20mg/ml溶解于水中，来制备通过注射或输注进行i.v.递送的制剂。然后将小瓶密封并通过高压灭菌。

vi)注射制剂IV

可以通过将如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物(例如盐形式)以20mg/ml溶解于含有缓冲剂(例如0.2M乙酸盐pH 4.6)的水中，来制备通过注射或输注进行i.v.递送的制剂。然后将小瓶密封并通过高压灭菌。

(vii)皮下注射制剂

通过将如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)化合物与药物级玉米油混合以得到5mg/ml的浓度，来制备用于皮下给药的组合物。将组合物灭菌并装入合适的容器中。

viii)冻干制剂

将如实施方式1.0至1.116中任一项所定义的式(1)的配制的化合物的等分试样放入50ml小瓶中并冻干。在冻干期间，使用一步冷冻方案在(-45℃)下冷冻组合物。将温度升高至-10℃进行退火，然后降至-45℃冷冻，然后在+25℃下初步干燥约3400分钟，随后如果温度升至50℃则用增加的步骤进行二次干燥。初次和二次干燥过程中的压力设置为80毫托(millitor)。

等效物

前述实施例是为了说明本发明的目的而提出的，不应该解释为对本发明的范围施加的任何限制。显而易见的是，在不脱离本发明的基本原理的情况下，可以对本发明以上描述的和在实施例中示出的具体实施方式进行许多修改和改变。所有这些修改和改变都旨在涵盖在本申请中。

Claims

1.一种式(1)的化合物：

或其盐或互变异构体；

其中：

Y是Ar²；

Z是R³；

Q¹是任选地经选自羟基的一种取代基取代的C_1-4亚烷基，条件是当存在羟基取代基时，在该羟基取代基和Q²所连接的氮原子之间存在至少两个碳原子；

Q²是键或C_1-3亚烷基；

R¹选自氢、NR^xR^y和基团Cy¹；

R^x和R^y相同或不同，并且各自都是C_1-4烷基；

Cy¹是含有第一环成员和任选的第二环成员，并且任选地经选自C_1-3烷基、环丙基、氟和羟基中的一种或两种取代基取代的C连接的4至7元饱和杂环基团，所述第一环成员为氮，所述第二环成员选自N、O和S；

R²、R³和R⁴都是氢；

Ar¹是任选地经1、2或3个相同或不同的取代基R⁵取代的苯环，该取代基R⁵选自卤素、氰基和基团R^a-R^b；

R^a是键、O、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；R^c是氢或C_1-4烃基；

R^b是：

·氢；和

·任选地经一个或多个羟基取代基取代C_1-8烷基；

Ar²是与五元环稠合的六元环的双环杂芳基，所述双环杂芳基含有1、2、3或4个氮杂原子环成员的、并且任选地经1或2个取代基R⁷取代，所述取代基R⁷选自：氟；氯；C_1-4烷基和氰基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Q¹选自CH₂、CH(CH₃)、CH(CH₂OH)和CH(CH₂CH₂OH)。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R¹是氢。

4.一种式(3)的化合物：

或其盐或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、Q¹、Q²和Ar¹是如权利要求1所定义的。

5.一种式(4)的化合物：

或其盐或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Q¹和Q²是如权利要求1所定义的并且x是0、1或2。

6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

((R)-1-(3-氯-苯基)-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

((R)-1-(3-氟-苯基)-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

((R)-1-(4-氟-苯基)-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

苄基-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基-甲胺；

(3-氟苄基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

苄基-(S)-1-吗啉-3-基甲基-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

[(R)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

苄基-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

(3,4-二氟-苄基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

N-(3-{[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-甲基}-苯基)-甲烷磺酰胺；

[(R)-1-(3-甲氧基苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

N-(3-{(R)-1-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙基}-苯基)-甲烷磺酰胺；

(R)-3-苯基-3-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-丙-1-醇；

[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺；

2-{(R)-1-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙基}-苯酚；

3-{(R)-1-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙基}-苯酚；

4-{(R)-1-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙基}-苯酚；

(S)-2-(2-氟-苯基)-2-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙醇；

(S)-2-(3-氟-苯基)-2-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙醇；和

(S)-2-(4-氟-苯基)-2-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基氨基]-乙醇；

以及它们药学上可接受的盐。

7.((R)-1-苯基-乙基)-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺或其药学上可接受的盐。

8.[(R)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-喹唑啉-2-基]-胺或其药学上可接受的盐。

9.一种药物组合物，含有如权利要求1～8中任一项所定义的化合物，和药学上可接受的赋形剂。

10.如权利要求1～8中任一项所定义的化合物或权利要求9所定义的药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于：

·治疗三阴性乳腺癌；

·预防或治疗转移瘤；

·治疗神经胶质瘤和成胶质细胞瘤；

·治疗神经发育障碍；或

·治疗神经退行性疾病。

11.根据权利要求10所述的用途，所述药物用于预防或治疗在脑、骨、肺、肝、胰腺、肾、膀胱和胆囊中的转移瘤。

12.根据权利要求10所述的用途，所述药物用于预防或治疗由三阴性乳腺癌引起的脑转移瘤。

13.根据权利要求10所述的用途，所述药物用于治疗脆性X综合征。