CN107056781A - 一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法。主要解决现在未见其有效合成方法的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤:2‑氨基‑5‑甲基吡啶的溴化,得到化合物1;化合物1在Sonogashira偶联反应条件下,和三甲基乙炔基硅反应生成化合物2;化合物2和氢化钠反应,形成吡咯环,生成化合物3;化合物3和乌洛托品反应,生成化合物4;化合物4和盐酸羟胺、乙酸钠反应得到目标产物(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟。作为医药中间体,在制药行业中得到广泛应用。
Description
技术领域
本发明涉及到(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成。
背景技术
(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟(CAS:1198098-52-0)作为医药中间体,在制药行业中得到广泛应用。但是迄今为止关于其合成方法未见公开报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法,主要解决现在未见其有效合成方法的技术问题。
本发明技术方案为:一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法,其特征是包括下步骤:第一步,2-氨基-5-甲基吡啶在二氯甲烷中和溴反应,室温反应,饱和亚硫酸钠溶液除去多余的溴,得到化合物1;第二步,化合物1在薗头(Sonogashira)偶联反应条件下,二异丙胺(DIPA)作为溶剂和碱,双三苯基磷二氯化钯和碘化亚铜作为催化剂体系,和三甲基乙炔基硅加热搅拌过夜,得到化合物2,产品无需纯化,直接用于下一步反应;第三步,在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中,化合物2和氢化钠加热搅拌反应,生成化合物3,产品经过重结晶纯化;第四步,水和乙酸的混合液作为溶剂,化合物3和乌洛托品反应,反应液加热回流,生成化合物4,产物经过硅胶柱色谱分离;第五步,化合物4先在甲醇中加热溶解,然后冷却至室温,加入盐酸羟胺和乙酸钠,室温下反应,得到目标产物5, 目标产物经过重结晶纯化。
合成线路如下:
。
第一步反应时间为10-30分钟,优选20分钟;第二步反应温度70-90℃,优选80℃;第三步反应时间为5-15分钟,优选10分钟,第三步反应温度70-90℃,优选80℃;第四步反应时间为3-5小时,优选4小时;第五步反应,化合物4先在甲醇中加热60-70℃溶解,加入盐酸羟胺和乙酸钠,室温下反应5-15分钟,优选10分钟。
本发明的有益效果是:在整个合成过程中,原料便宜,中间体和目标产物纯化简单。
具体的实施方式
实施例1:
步骤1:
向三口烧瓶中加入2-氨基-5-甲基吡啶 (70.0 g, 654 mmol), 二氯甲烷 (150 mL);在冰浴中加入液溴 (36.0 mL, 698 mmol)。 反应液室温搅拌30分钟。加入饱和亚硫酸钠溶液 (100 mL);水相用二氯甲烷(100 mL x 3)萃取,有机相合并,用水(100 mL)和饱和食盐水(100 mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤。旋干得到黄色固体,化合物1 (103.0 g, 550 mmol,84 %)。产物直接用于下一步反应。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.18 (s, 3H), 4.89 (br,2H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm;
步骤2:
向三口烧瓶中加入化合物1 (55.4 g, 300 mmol), 二异丙胺 (60 mL),三甲基乙炔基硅(60 mL, 420. 0 mmol), 双三苯基磷二氯化钯(2.04 g, 2.9 mmol) 和碘化亚铜(0.55g, 2.9 mmol);反应液在氮气保护下,80摄氏度搅拌过夜。反应液冷却至室温,过滤除去催化剂。旋干得到粗产物,在乙酸乙酯(50 mL)中重结晶得到棕色固体,化合物2 (49.2 g,241.2 mmol, 80 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.26 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 4.95(br, 2H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H) ppm;
步骤3:
向三口烧瓶中加入化合物2 (9.8 g, 48.0 mmol)和N-甲基吡咯烷酮(50 mL);在冰浴中加入氢化钠(60 %, 2.8 g, 59 mmol),100摄氏度搅拌10 分钟。冷却至室温,加入饱和氯化铵溶液(50 mL),乙酸乙酯萃取 (50 mL x 3);有机相合并,用水 (100 mL)和饱和食盐水(100 mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤。 滤液旋干得到粗产物,在乙酸乙酯(10 mL)中重结晶得到白色固体,化合物3 (5.1 g, 38.6 mmol, 80 %)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.34 (s,3H), 6.34 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),11.48 (s, 1H) ppm;
步骤4:
向三口烧瓶中加入化合物3 (0.50 g, 3.8 mmol),乌洛托品(0.8 g, 5.7 mmol),水(5mL)和乙酸(2.5 mL);反应液加热回流4小时。反应液冷却至室温,乙酸乙酯萃取 (30 mL x3);有机相合并,用饱和食盐水 (30 mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤。 滤液旋干,粗产物用硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯体积比 = 1:2),得到淡黄色固体,化合物4 (0.3 g, 1.9mmol, 49 %)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.42 (s, 3H), 8.25 (m, 2H), 8.41 (s,1H), 9.89 (s, 1H), 12.60 (br, 1H) ppm;
步骤5:
向三口烧瓶中加入化合物4 (1.8 g, 11.2 mmol),甲醇(20 mL),加热至65摄氏度溶解;冷却至室温,加入盐酸羟胺(1.0 g, 14.4 mmol)和乙酸钠(1.2 g, 15. 0 mmol),反应液室温搅拌10分钟。加入水(40 mL),白色固体过滤收集,用二氯甲烷(10 mL x 3)洗涤,干燥,得到目标化合物5 (1.4 g, 8.0 mmol, 71 %)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.39 (s,3H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 10.63 (s, 1H), 11.81 (br, 1H) ppm。
实施例2:第一步反应时间为10分钟;第二步反应温度90℃;第三步反应时间为15分钟,第三步反应温度70℃;第四步反应时间为3小时;第五步反应,化合物4先在甲醇中加热60℃溶解,加入盐酸羟胺和乙酸钠,室温下反应15分钟。其余同实施例1。
实施例3:第一步反应时间为30分钟;第二步反应温度70℃;第三步反应时间为5分钟,第三步反应温度90℃;第四步反应时间为5小时;第五步反应,化合物4先在甲醇中加热70℃溶解,加入盐酸羟胺和乙酸钠,室温下反应5分钟。其余同实施例1。
Claims (9)
1.一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法, 其特征是包括以下步骤:第一步,2-氨基-5-甲基吡啶的溴化,得到化合物1;第二步,化合物1在薗头偶联反应条件下,和三甲基乙炔基硅反应生成化合物2;第三步,化合物2和氢化钠反应,生成化合物3;第四步,水和乙酸的混合液作为溶剂,化合物3和乌洛托品反应,生成化合物4;第五步,化合物4和盐酸羟胺、乙酸钠反应,得到目标产物5;合成线路如下:
。
2.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法, 其特征是第一步在二氯甲烷中反应。
3.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法, 其特征是第一步和液溴在室温下反应10-30分钟。
4.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法, 其特征是第二步在二异丙胺中70-90℃反应。
5.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法, 其特征是第二步在双三苯基磷二氯化钯和碘化亚铜催化下反应。
6.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法, 其特征是第三步在N-甲基吡咯烷酮中,70-90℃反应5-15分钟。
7.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法, 其特征是加热回流反应3-5小时。
8.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法, 其特征是第五步化合物4在甲醇中加热60-70℃溶解。
9.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法, 其特征是第五步化合物4和盐酸羟胺和乙酸钠室温下反应5-15分钟。
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